NEUROENDOCRINOLOGIA NEUROENDOCRINOLOGIA DELLA RIPRODUZIONEDELLA RIPRODUZIONE

Prof. Maurizio MarlettaProf. Maurizio Marletta

Definizione della NeuroendocrinologiaDefinizione della Neuroendocrinologia

La neuroendocrinologia comprende lo studio di

molti fenomeni importanti per noi, come obesità,

disfunzioni sessuali, depressione, regolazione

cardiovascolare, risposte immunitarie, stress,

disordini comportamentali.

In poche parole: riscrive il significato del sistema

nervoso centrale in una maniera che altera

profondamente la visione classica della

neurofisiologia.

Evoluzione della neuroendocrinologiaEvoluzione della neuroendocrinologia

La neuroendocrinologia è stata per lungotempo la “cenerentola” delle neuroscienze,oscurata dalle sue sorelle, il cervelletto el’ippocampo. L’ippocampo ci ha permesso lacomprensione del fenomeno della memoria,mentre il cervelletto ci ha permesso di spiegarel’apprendimento. Insieme hanno impresso innoi il messaggio che il processamento delleinformazioni avviene attraverso le sinapsi cheinterpretano segnali inviati attraversoneurotrasmettitori che funzionano ad altavelocità e che l’esperienza può alterare taleprocesso (plasticità sinaptica).

Evoluzione della neuroendocrinologiaEvoluzione della neuroendocrinologia

A poco a poco lo scopo della

neuroendocrinologia si è dilatato

comprendendo i sistemi peptidergici

dell’ipotalamo, e le interazioni tra il sistema endocrino ed il comportamento. In questo modo si è sviluppata una visione “ipotalamocentrica” del SNC che inizia ad apparire molto diversa dalla visione classica del funzionamento dell’encefalo.

SISTEMA NERVOSO ED ENDOCRINOSISTEMA NERVOSO ED ENDOCRINO

• Il sistema endocrino ed il sistema nervoso

coordinano le attività dell’organismo.

• Il sistema nervoso svolge una funzione regolatoria a brevissimo termine, mentre il sistema endocrino ha effetti a medio e lungo termine.

• Il sistema endocrino è caratterizzato dalla capacità di produrre messaggeri chimici in grado di agire a distanza (ormoni)

• L’attività dei circuiti nervosi è modulata anche da fattori interni tra i quali vengono annoverati

anche gli ORMONI

Azione a brevissima distanza (neurotrasmettitori)

Azione a distanza: sistema ghiandola endocrina – organo bersaglio (ormoni)

Azione tra conspecifici (feromoni) Azione tra vegetali ed animali (allomoni)

Sinapsi - Ormoni - FeromoniSinapsi - Ormoni - Feromoni

Differenze ormoni-neurotrasmettitoriDifferenze ormoni-neurotrasmettitori

• Gli ormoni sono rilasciati nel sangue.

• Agiscono su bersagli distanti.

• Hanno un’azione lenta.

• I neurotrasmettitori sono rilasciati nelle sinapsi.

• Agiscono rapidamente.

• Si legano a recettori specifici ed hanno meccanismi di inattivazione specifici.

Comunicazione intercellulareComunicazione intercellulare

SNC = Organo bersaglioSNC = Organo bersaglio

Nell’encefalo e nel midollo spinale sono presenti recettori per numerosi ormoni.‾ Steroidi sessuali‾ Glucocorticoidi‾ Ormoni tiroidei‾ Melatonina‾ Ormone della crescita e fattori insulino-simili

Il sistema nervoso centrale è quindi un bersaglio per l’azione di questi ormoni

SNC = Ghiandola endocrinaSNC = Ghiandola endocrina

• Scoperta negli anni 30 del secolo scorso del

fenomeno della NEUROSECREZIONE

• Relazione funzionale privilegiata IPOTALAMO-IPOFISI

• I releasing factors

• I sistemi peptidergici

ENCEFALOENCEFALO

Sezione sagittaleSezione sagittale

dell’encefalo che dell’encefalo che mette in risalto la mette in risalto la

regione ipotalamicoregione ipotalamico

ipofisaria e le sue ipofisaria e le sue connessioniconnessioni

Ipotalamo come ghiandolaIpotalamo come ghiandola

• Produzione di vasopressina e ossitocina cheProduzione di vasopressina e ossitocina chehanno principalmente bersagli perifericihanno principalmente bersagli periferici

• Produzione di fattori che regolano la secrezioneProduzione di fattori che regolano la secrezionedell’ipofisidell’ipofisi

• Inserito in un circuito a feedback:Inserito in un circuito a feedback:– Ghiandola perifericaGhiandola periferica– IpotalamoIpotalamo– IpofisiIpofisi– Ghiandola perifericaGhiandola periferica

NUCLEI IPOTALAMICINUCLEI IPOTALAMICI

GnRH PULSE GENERATORGnRH PULSE GENERATOR

• Il concetto di un generatore neuronale disegnali nel SNC che causa la secrezione ritmicadi GnRH nel circolo portale ipofisario e laconseguente secrezione pulsatile di gonadotropine èstata ipotizzata e proposta già trenta anni fa.

• Consiste in un ritmico aumento di attività elettrica apartenza da multipi punti (neuroni) che sono invariabilmente sincrone con l’inizio della secrezione pulsatile di LH

GnRH pulse generatorGnRH pulse generator

• Il “GnRH pulse generator” ipotalamico regola lasecrezione intermittente di GnRH ipotalamiconel circolo portale ipofisario e quindi modula lasecrezione pulsatile di LH che è statariconosciuta come determinante della funzioneriproduttiva dei mammiferi. Così, vari stimoli efattori interni, ed esterni, dapprima modificanol’attività elettrica del “GnRH pulse generator”,che a sua volta modifica i pattern pulsatili dellasecrezione di gonadotropine e, di conseguenza,influenza la funzione riproduttiva.

GnRH pulse generatorGnRH pulse generator

Fattori che influenzano il “GnRH pulseFattori che influenzano il “GnRH pulsegenerator” e l’avvio della pubertà:generator” e l’avvio della pubertà:

• Fattori geneticiFattori genetici (early e late puberty hanno pattern familiari)• Crescita encefalo e corpoCrescita encefalo e corpo (peso?)• Attività SNC:Attività SNC: neuroamine, imprinting, esposizione ad ormoni ed a stimoli sessuali, benessere psicolog.• Fattori ormonali:Fattori ormonali: leptina, inibina, IGF-1, steroidi sessuali, oppioidi• Fattori esogeni:Fattori esogeni: alimentazione, luce, benessere fisico e psicologico, stress, digiuno, attività fisica intensa

REGOLAZIONE CORTICO-IPOTALAMICAREGOLAZIONE CORTICO-IPOTALAMICA

REGOLAZIONE CORTICO-IPOTALAMICAREGOLAZIONE CORTICO-IPOTALAMICA

GnRH PULSE GENERATORGnRH PULSE GENERATOR

• Pulsatile administration of GnRH at the

physiological frequency of one pulse/in,

however, re-established the prelesion levels of LH and FSH. GnRH pulse generator plays but a permissive role in the regulation of the female reproductive cycle, with peripheral

factors (notably the ovaries) being responsible

for the timing of the phases of the menstrual

cycle ("pelvic clock").

GnRH PULSE GENERATORGnRH PULSE GENERATOR

• In addition, a number of neurotransmitters andneuropeptides modulate pulse generator activity. Someof them mediate the actions of steroid hormones whileothers mediate the inhibitory effects of environmentalfactors (e.g. "stress," severe excercise, caloricdeprivation). GnRH pulse generator activity is alsoarrested during pregnancy and lactation. Intermittencyof gonadotropin secretion is well conserved, having beendescribed in most vertebrates. Although recent in vitroevidence suggests that the rhythmic signals mayoriginate from the GnRH cells themselves, the actualhypothalamic Zeitgeber remains to be identified

REGIONE IPOTALAMICO-IPOFISARIAREGIONE IPOTALAMICO-IPOFISARIA

Controllo neuroendocrino della secrezione di GnRHControllo neuroendocrino della secrezione di GnRH

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI GHIANDOLE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI GHIANDOLE ENDOCRINEENDOCRINE

Distretti endocriniDistretti endocrini

controllati dall’assecontrollati dall’asse

ipotalamo-ipofisiipotalamo-ipofisi

SISTEMA FEED-BACKSISTEMA FEED-BACK

RUOLO DELLA PROLATTINARUOLO DELLA PROLATTINA

Il controllo inibitorio che la dopamina (PIF) esercita sulla secrezione di prolattina, in alcune condizioni funzionali può venire a mancare con induzione

di ipogonado-

tropinemia

per inibizio-

ne sui nuclei

ipotalamici

(GnRH)

e sull’ipofisi

(FSH,LH).

Asse ipotalamo-ipofisi-gonadiAsse ipotalamo-ipofisi-gonadi

A) Controllo della funzione ovaricaB) Rappresentazione schematica della funzione

intragonadica di inibina, activina, TGF e follistatina

A B

OVAIOOVAIOL’ovaio ha una funzione gametogenetica (produzione di ovociti) ed una endocrina (secrezione di estrogeni, progesterone ed androgeni). La prima comporta la produzione di un solo ovocita dopo due divisioni meiotiche, con lo scoppio del follicolo maturo.

La seconda avvi-ene a livello del-la teca interna edelle celluledella granulosa delfollicolo (teoria delle due cellule).

STEROIDOGENESISTEROIDOGENESI

AROMATIZZAZIONE DEGLI STEROIDIAROMATIZZAZIONE DEGLI STEROIDI

Regolazione Regolazione ormonale ormonale della della funzione funzione riproduttiva riproduttiva femminilefemminile