Neurofibromatose Perspetiva de um neurocirurgião - apnf.euapnf.eu/docs/apnf_13_encontro/Neurofibromatose2016.21.5_Jose... · Derivação ventrículo-peritoneal Sem indicação para

Neurofibromatose

perspetiva de um neurocirurgião

José Miguens

Serviço de Neurocirurgia HSM – CHLN

Neurofibromatose

1882 – Frederick von Recklingausen

Coexistência de alterações cutâneas e do sistema nervoso (tecidos com origem comum, ectodérmica)

Facomatoses

Neurofibromatose – identificação de patologias distintas:

• Neurofibromatose 1 (NF 1)

• Neurofibromatose 2 (NF 2)

• Schwannomatose

Neurofibromatose

Predisposição para tumores com origem nas células de Schwann – neurofibromas, schwannomas

Predisposição (menor) para outros tumores, benignos e malignos

Origem em alterações genéticas especificas – ausência de genes supressores tumorais

• NF-1 – mutação cromossoma 17q11.2 (codifica Neurofibromina)

• NF-2 – mutação cromossoma 22q11.2 (codifica Merlina)

• Schwannomatose – mal definida, mutação genes SMARCB 1, LZTR 1, cromossoma 22

Afeção = ausência congénita de 1 alelo; se houver perda do 2º alelo > tumor

Diagnóstico de NF

Definição de risco para patologias associadas

• Diagnóstico e orientação precoces

• Avaliação multidisciplinar

• Aconselhamento genético

Definição prognóstica

Orientação terapêutica especifica

• Patologias com evolução e resposta a tratamento diferentes de quando não associadas a NF

Neurofibromatose 1

Incidência: 1/3000 – 1/4000 (Portugal: 2500-3500 afetados ?)

Transmissão autossómica dominante

50% dos casos – novas mutações

Mutação cromossoma 17q11.2 (codifica proteína Neurofibromina)

Expressão fenotípica muito variável

Aumento progressivo de alterações ao longo da vida – diagnóstico inicial difícil na ausência de história familiar

Little et al, Pediatric Ann, 2015

Neurofibromatose 1

Expressão fenotípica muito variável, mesmo entre gémeos monozigóticos

• Extensão de deleções dos genes? genes modificadores ?

Correlação genótipo-fenótipo limitada

Formas segmentares: alterações limitadas a um segmento do corpo – 5% dos doentes

• Resultante de mosaicismo, por mutações tardias durante desenvolvimento embrionário

Neurofibromatose 2

Incidência: 1/25000 (Evans et al, Otol Neurol, 2005) – Portugal: 200-400 ?

Transmissão autossómica dominante

Mutação cromossoma 22q12 (codifica proteína Merlina)

Expressão fenotípica variável, correlação genótipo-fenótipo muito reduzida

Wang et al, Orthopedics, 2010

Schwanomatose

Descrição inicial: Niimura, 1973 (“NF 3”)

Prevalência: 1:40000 (Plotkin et alt, Am J Med Genet, 2014)

Schwannomas múltiplos em nervos cranianos, espinhais e periféricos na ausência de schwannomas do acústico bilaterais

Dor crónica, alterações da sensibilidade (disestesias, parestesias) e força

Formas segmentares (1/3 casos), limitada a uma parte do corpo

Origem genética mal definida – genes SMARCB1, LZTR 1,cromossoma 22

(alteração não constante, casos familiares raros, mosaicismo possivelmente frequente)

Neurofibromatose 1 – alterações sistémicas

Alterações cutâneas – manchas, efélides

Alterações esqueléticas

Displasia ossos longos – deformação tíbia / fraturas patológicas

Deformação do crânio – displasia do esfenoide

Deformações da coluna

• Escoliose

• Deformações corpos vertebrais

• Alargamento canal raquidiano e espaços durais

Hipertrofia segmentar de parte do corpo



Neurofibromatose 1- Alterações sistémicas

Alterações endócrinas – independentes de lesões hipotalâmicas

• Puberdade precoce

• Défice hormona do crescimento

Risco aumentado de tumores sistémicos – leucemia, linfoma não Hodgkin, melanoma,

feocromocitoma, rabdomiossarcoma, adenocarcinoma da ampola de Vater

Neurofibromatose 1 – alterações neurais

1 – Áreas focais encefálicas de alteração de sinal em RM – “Unidentified bright objects – UBOs”

2 – Gliomas opto-quiasmáticos

3 – Gliomas cerebrais e cerebelosos

4 – Gliomas do tronco cerebral

5 – Neurofibromas

6 – Tumores malignos das bainhas dos nervos periféricos


Áreas focais de alteração de sinal em RM – “Unidentified bright objects – UBOs”


Áreas focais de alteração de sinal em RM – “Unidentified bright objects – UBOs”

Hipersinal nas ponderações RM com Tlongo (T2, Flair)

• 60-80 % dos afetados

• Solitárias, múltiplas ou confluentes

• Sem efeito massa, sem captação contraste

• Aumento no inicio da infância, regressão posterior, evolução flutuante

• Correlação com défices aprendizagem – discutível (Hachon, Brain Dev, 2011)

• Sem relação com desenvolvimento tumores (Szudek, J Pediatr Neurol, 2002)

Natureza – alterações mielinização? hamartomas?


Gliomas do nervo óptico

15% dos afetados

Várias lesões características:

• Espessamento nervo (hiperplasia? glioma?)

• Alargamento globular do nervo – por xs alterações sinal ao longo do nervo e quiasma

Evolução mais lenta do que em lesões não associadas a NF

• Défice visual ausente ou ligeiro > vigilância – oftalmológica (OCT) e imagiológica

• Défice visual significativo > tratamento


Gliomas do nervo óptico

Lesões volumosas envolvendo nervos, quiasma e hipotálamo

• Evolução mais lenta que em tumores não associados a NF1 (Deliganis et al, Neurosurgery, 1996)

• Défice visual habitual (por xs muito grave)

• Indicação para tratamento

Diagnóstico frequentemente tardio em crianças < 4-5 anos – défice visual grave


Gliomas do nervo óptico – tratamento

Cirurgia – indicações limitadas:

Remoção de gliomas limitados a um nervo (intraorbitários), volumosos, com proptose e défice visual marcado – muito raros (normalmente extensão ao quiasma em RM)

Remoção parcial de tumores volumosos – beneficio discutível, riscos

Confirmação diagnóstica – habitualmente dispensável, mas podendo ser útil para caracterização de alterações genéticas

Tratamento de complicações – hidrocefalia (colocação de válvula ventrículo-peritoneal)


Gliomas do nervo óptico – tratamento de hidrocefalia (derivação ventrículo-peritoneal)



Quimioterapia – modalidade primária (+ < 5-10 anos)

• Diminuição ou estabilização em 75-100%

• Resultados melhores em crianças com NF 1 (Ater et al, J Clin Oncol, 2012)

Terapêuticas biológicas

Bevacizumab (Avery et al, JAMA Ophtalmol, 2014)

Interferão α



Radioterapia

Eficácia

Riscos significativos:

• Défices cognitivos e endocrinológicos

• Neoplasias secundárias

• Vasculopatias (síndrome de moyamoya)

Terapêutica de recurso


Gliomas cerebrais e cerebelosos

Maioria gliomas benignos (“de baixo grau de malignidade”), fibrilhares, grau II OMS

• Lesões circunscritas, hipointensas T1, hiperintensas T2, com captação de contraste variável

Terapêutica primária – cirurgia

Remoção completa > habitualmente curativa

Remoção subtotal > vigilância ? QT ?

QT – resposta superior a crianças sem NF 1 (Ater et al, Cancer, 2016)

> RT – risco malignização? Tumores secundários ? > Radiocirurgia ??


Gliomas cerebrais e cerebelosos

Gliomas malignos

Incidência 5x superior a geral ? (Korf, Oncologist, 2000)

• Orientação similar a tumores não associados a NF

• Remoção cirúrgica máxima + RT (> 3 anos) + QT

Número limitado de casos reportados – 12 até 2010 ? (Huttner et al, Pediatr Blood Cancer, 2010)

Características patológicas indicando agressividade

Relação com RT prévia?

Prognóstico desfavorável – semelhante a gliomas não associados a NF ??

Neurofibromatose 1- Alterações neurais

Gliomas do tronco cerebral

Distintos dos não associadas a NF:

Lesões difusas

Hipersinal Tlongo, com efeito de massa

Possível associação a alterações neurológicas

Evolução habitualmente indolente (distinta de gliomas difusos do tronco sem NF)



Lesões difusas – Gliomas ? UBOs ?

• Regressão espontânea reportada

• Bons resultados de “tratamento”…

Orientação conservadora:

• Vigilância clínica e imagiológica

• Biopsia e tratamento se progressão



Tumores focais nodulares

• Bem delimitados, captação contraste variável, possível componente quístico, por xs exofiticos

• Frequentemente gliomas benignos – astrocitomas pilocíticos (grau I OMS), gangliogliomas, por xs características anaplásicas

• Evolução variável – estabilidade / crescimento lento / regressão espontânea

• Resposta limitada a QT / RT

• Indicação cirúrgica – remoção total curativa


Gliomas do tronco cerebral focais nodulares


Gliomas do tronco cerebral focais nodulares



Gliomas periaquedutais

• Espessamento lâmina quadrigémea com estenose aqueduto Sylvius > hidrocefalia

• Evolução indolente com progressão rara

Indicação para tratamento de hidrocefalia

Ventriculostomia endoscópica IIIº ventrículo

Derivação ventrículo-peritoneal

Sem indicação para biópsia ou tratamento da lesão, excepto se progressão


Gliomas do tronco cerebral periaquedutais


Gliomas do tronco cerebral periaquedutais


Neurofibromas

Crescimento em nervos paraespinhais ou periféricos

• Fusiformes – crescimento circunscrito

• Plexiformes – envolvimento difuso de vários nervos

Localização:

• Subcutâneos

• Espinhais/paraespinhais

• Craniofaciais

• Viscerais


Neurofibromas espinhais / paraespinhais

Remoção de lesões intracanalares se compressão medular ou crescimento progressivo

• Por xs necessária resseção de raiz envolvida – monitorização neurofisiológica intra-operatória

Lesões paravertebrais > vigilância posterior – risco de escoliose progressiva


Neurofibromas plexiformes

Tratamento – cirurgia

Origem a partir de vários feixes nervosos, difícil remoção sem sacrifício de nervos > compromisso

funcional

Remoção “total” difícil / impossível, e implicando défices mesmo com enxertos nervosos

Utilidade de monitorização neurofisiológica intraoperatória

Terapêuticas adjuvantes “clássicas” (RT / QT) ineficazes



Orientação:

Vigilância clínica e imagiológica

Tratamento se défices neurológicos em agravamento ou aumento lesional

• Remoções cirúrgicas parciais tentando preservação nervos (monitorização)

Remoções subtotais > vigilância

Malignização – aumento rápido, dor, sinais inflamatórios > tratamento multidisciplinar



Comportamento variável, por xs indolente, regressão na idade adulta



Indicação para vigilância, remoções parciais

Tratamento ativo só se alterações neurológicas progressivas

Terapêuticas biológicas – Tipifarnib, sirolimus, imatinib, interferon-α-2b, selumetinib


Tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (Malignant Peripheral Nerve Sheath

Tumors – MPNST)

Sarcomas malignos com origem num nervo periférico, num neurofibroma prévio e/ou com

diferenciação em células de Schwann (antes schwannoma maligno, neurofibrosarcoma, sarcoma

neurogénico)

50 % em afetados com NF-1

Ocorrem em 1-2% dos doentes com NF-1; 10% risco ao longo da vida ?

(Evans et al, J Med Genet, 2002)


Tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (Malignant Peripheral Nerve Sheath

Tumors – MPNST)

Sobrevidas a 5 anos: 16-52%

Prognóstico reservado, muito dependente de possibilidade de remoção cirúrgica total (“margens

livres”)

Pior prognóstico em NF 1 ? (Watson et al, J Neurosurg, 2016)

Tratamento multimodal – cirurgia, RT, QT, idealmente em “Centro de sarcomas”

Wang et al, Orthopedics, 2010

Neurofibromatose 2

Tumores bilaterais do VIIIº nervo craniano – Neurinomas do acústico / vestibulares

AP – schwannomas / neurilemomas

Frequentemente sintomáticos na idade adulta; quando sintomáticos na infância – curso mais

agressivo

Alterações sistémicas: cataratas subcapsulares posteriores (85 % afetados), agravamento com idade

Neurofibromatose 2

Neurinomas do acústico

Tendência para aumento progressivo (média: 1-1,8 mm/ano Ø) (Peyre et al, Neurosurgery 2013)

Tendência para perda da audição – 16% dos d./ 3 a (Plotkin et al, Otol Neurotol, 2014)

Evolução muito variável caso a caso

Pior prognóstico: menor idade, maior volume inicial, lesões espinhais (Li et al, Acta Neurocir, 2015)

Fenótipos “clássicos” – Wishart (agressivo), Feiling-Gardner (indolente)

Correlação genótipo-fenótipo limitada

Neurofibromatose 2

Neurinomas do acústico

Orientação terapêutica controversa

Lesões volumosas com compressão do tronco cerebral > Indicação cirúrgica

Lesões pequenas assintomáticas??

• Intervenção precoce – cirurgia / radiocirurgia tentando preservação da função ?

• Vigilância até inicio de agravamento ?

Tratar a maior lesão ? Tratar a menor tentando preservar função ?

Neurofibromatose 2

Neurinomas do acústico – tratamento

Cirurgia

• Preservação da audição – 0-20%

• Lesão do nervo facial – 10-50 %

Muito dependente do cirurgião

Resultados piores em NF 2 – tumor mais aderente e infiltrando entre fascículos nervosos

Possibilidade de cirurgia “conservadora”, deixando resíduo de tumor aderente ao nervo

Controlo local mais baixo em NF 2 – 0% (Kim et al, Neurosurg Rev, 2016)

Neurofibromatose 2


Radiocirurgia

Controlo lesional – 75-85% (Sun et al, J Neurosurg, 2014, Kim et al, Neurosurg Rev, 2016)

Preservação da audição – 32-60% (Sun et al, J Neurosurg, 2014)

Lesão do nervo facial – 10-30%

Resultados piores que em neurinomas não associados a NF

Défices retardados meses / anos

Risco de neoplasias secundárias (2 % a 10 anos?)

Neurofibromatose 2

Neurinomas do acústico na NF 2 – evolução muito variável caso a caso

Casos graves (“Wishart”) – reservado

Surdez

Lesão bilateral nervos faciais – diplegia facial

• Dificuldade de articulação verbal

• Lesões bilaterais da córnea por exposição > ambliopia

Défices neurológicos por compressão tronco ou outros tumores

• Tetraparésia

• Dificuldade de deglutição

Esperança de vida – 30-35 a.?

Neurofibromatose 2


Terapêuticas biológicas

Bevacizumab – controlo de progressão ? 60 % doentes com redução tumor, 57% d. melhoria audição

(Plotkin et al, N Engl J Med, 2009)

Everolimus – estabilização em 60% d. / 1 ano (Goutagny et al, J Neurooncol, 2015) ,

– sem resposta (Karajannis et al, Neuro Oncol, 2014)

Controlo a prazo?

Efeitos secundários??

Neurofibromatose 2

Neurinomas do acústico - Orientação

Decisão individualizada

Idade

Ritmo de progressão

Tolerância ao risco do doente e família

• Vigilância

• Tratamento ativo de um ou dos dois tumores

Vigilância audiológica regular e imagiológica (RM)

Neurofibromatose 2

Meningiomas (50 % dos afetados), schwannomas não vestibulares (30 %)

Manifestação mais precoce em doentes com NF 2

Quando sintomáticos na infância > curso mais agressivo – crescimento, recidivas

Subgrupo especifico?

Discrepância genótipo – fenótipo: variabilidade entre pessoas com mutação idêntica, incluindo

gémeos monozigóticos

> Dificuldade em estabelecer prognóstico

> Vigilância imagiológica regular

Neurofibromatose 2

Gliomas / lesões neuroepiteliais

Lesões encefálicas – menos comuns que na NF 1

Tumores medulares – mais comuns, principalmente ependimomas (NF 1 – astrocitomas)

> Indicação cirúrgica (frequentemente bem circunscritos)

Neurofibromatose 2

Meningiomas, schwannomas intrarraquidianos

Evolução variável

Indicação para tratamento – agravamento neurológico, compressão neural imagiológica, crescimento,

Tratamento - cirurgia

> Possibilidade de remoções completas (schwannomas – origem num só feixe nervoso > maior

possibilidade de remoção que neurofibromas; meningiomas – extra-neurais)

Neurofibromatose 2


Tratamento - cirurgia

Possibilidade de remoções completas (schwannomas – origem num só feixe nervoso > maior

possibilidade de remoção que neurofibromas; meningiomas – extra-neurais)

Radiocirurgia – menor morbilidade, principalmente schwannomas dos nervos cranianos inferiores

(Aboukais et al, Br J Neurosurg, 2014, Neurochirurgie, 2015)

Neurofibromatose 2


Orientação terapêutica geral

Vigilância clinica e imagiológica

Remoção faseada de lesões sintomáticas ou em crescimento

Lesões sem défices neurológicos ausentes ou ligeiros > possibilidade de melhoria ou ausência de

défices acrescidos

Se défices acentuados > possibilidade reduzida de melhoria funcional

Neurofibromatose - Conclusões

Afeção multissistémica

Grande variabilidade individual, difícil de prever inicialmente

Decisões terapêuticas individualizadas, salvaguardando possibilidade de intervenções posteriores

Necessidade de conhecimento especifico, não substituível por “experiência” genérica, “bom senso”

ou analogias com patologias semelhantes fora do contexto da NF

Documents

Neurofibromatose Perspetiva de um neurocirurgião - apnf.euapnf.eu/docs/apnf_13_encontro/Neurofibromatose2016.21.5_Jose... · Derivação ventrículo-peritoneal Sem indicação para