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NEUROLEPTIKA (ANTIPSYCHOTIKA) historisch: 1931 Rauwolfia serpentina bei Schizophrenie 1933/34/37 Insulin-/Pentetrazol-/Elektroschock 1950/2 Chlorpromazin 1958 Haloperidol

NEUROLEPTIKA (ANTIPSYCHOTIKA) historisch: 1931 Rauwolfia ... · Hippocampus, Cortex); post- und präsynaptische (Autorezeptoren) D 3 , D 4 : limbisches System, Cortex → Clozapin

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NEUROLEPTIKA (ANTIPSYCHOTIKA) historisch: 1931 Rauwolfia serpentina bei Schizophrenie 1933/34/37 Insulin-/Pentetrazol-/Elektroschock 1950/2 Chlorpromazin 1958 Haloperidol

Schizophrenie: chronisch progredient mit psychotischen Episoden; 1% der Bevölkerung • negative Symptome im Prodromal & Residualstadium: Rückzug & Vernachlässigung der Sozialkontakte, persönlichen Hygiene.. → soziale Isolation reduzierte Aufmerksamkeitsspanne & Affizierbarkeit • positive Symptome in psychotischen Episoden: 1.bizarre Wahnvorstellungen (z.B. äußere Kontrolle der

Gedanken) 2.Halluzinationen: (Stimmen; seltener visuell) 3.inkohärente Gedanken, abnorme Assoziationen, Sprach-

& Affektarmut genetische Prädisposition: Zwillingskonkordanz (30-50% vs. 15%)

Schizophrenie – Symptome

Schizophrenie – Verlauf

D opam in-H ypothese: 1) D opam inrezeptor-B locker und R eserp in w irksam 2) D opam inerhöhung/fre isetzung: Psychotische R eaktionen (L -D O PA , C ocain , A m phetam in) 3) D 2-R ezeptoren ↑bei Sch izophrenen: N . accum bens, Tubercu lum o lfact. H yperaktivität des m esolim bischen System s (VTA → N . accum bens, A m ygdala , entorh inaler C ortex etc) =positive Sym ptom e? H ypoaktivität des m esocortica len System s (VTA → p räfrontaler C ortex) = negative Sym ptom e andere Transm itter/R ezeptoren: N M D A -R ezeptor-B lockade (Phencyclid in )→ H alluzinationen und W ahn 5H T 2-R ezeptor-S tim ulation: LSD etc .; -B lockade: R isperidon w irksam

Dopamin im Gehirn

NEUROLEPTIKA Einteilung: nach den pharmakologischen Eigenschaften A) Typische Neuroleptika: - mit niedriger Potenz (=extrapyramidal-motorischen Störungen⇓) -mit hoher Potenz (=extrapyramidal-motorischen Störungen⇑) B) Atypische Neuroleptika: geringstes Risiko für EPS Risperidon, Olanzapin, Quetiatepin, Zotepin, Sertindol, Amisulpirid, Clozapin

NEUROLEPTIKA Einteilung nach Substanzklassen: 1) Phenothiazine: aliphatische Seitenkette: Chlorpromazin/ Piperidinseitenkette: Thioridazin (EP Sympt.↓) Piperazinseitenkette: Fluphenazin (Potenz↑, EP Sympt.↑) 2)Thioxanthene: aliphatische Seitenkette:Chlorprothixen Piperazinseitenkette: Clopenthixol, 3) Butyrophenone: Haloperidol, Spiperon, Droperidol, Benperidol 4) Diphenylbutylpiperidine: Pimozid, Fluspirilen 5) Dibenzodiazepine: Clozapin 6) substituierte Benzamide: Metoclopramid, Sulpirid, 7) viele andere Strukturen: z.B. Risperidon nur peripher wirksam: Domperidon

Neuroleptika

Andere Neuroleptika

typische

atypische

NEUROLEPTIKA

pharmakologische Wirkungen: • neuroleptisch: Unterdrückung von Spontanmotorik und komplexem Verhalten, teilnahmslose Sedierung; selektive Unterdrückung von konditionierten Reflexen bei psychotischen Patienten: Dämpfung von Erregung und Unruhe über mehrere Tage Abnahme von produktiven Symptomen: Halluzinationen, Wahnvorstellungen, inkohärente Gedanken Abnahme der negativen Symptome (Autismus & Katatonie) • motorisch: Erhöhung des Mukeltonus, Bradykinesie =Parkinson-ähnlich Akathisie bei hohen Dosen Katalepsie Erniedrigung der Krampfschwelle vor allem bei nieder potenten Phenothiazinen/Thioxanthenen mit aliphatischen Seitenketten → cave (unbehandelte) Epilepsie, Alkohol- & Schlafmittelentzug • Enthemmung der Prolaktinsekretion: Amenorrhoe, Libido⇓ (Galaktorrhoe) • antiemetisch • Kreislauf: Blutdruck ↓, orthostatische Hypotonie (Droperidol>Chlorpromazin >Haloperidol>Clozapin>Pimozid)

NEUROLEPTIKA Angriffspunkte: 1) Dopaminrezeptoren [D1-Gruppe: Gs- cAMP↑ D1, D5: vor allem Cortex, Hippocampus] D2-Gruppe: Gi/o- cAMP↓; Ca2+- Kanäle↓; K+-Kanäle↑ D2: N. caudatus, limbisches System (N. accumbens, Amygdala, Hippocampus, Cortex); post- und präsynaptische (Autorezeptoren) D3, D4: limbisches System, Cortex → Clozapin D2: Affinität korreliert mit Extrapyramidalen (EP)-NW Clozapin geringe Affinität zu D2, und höhere Affinität zu D3, D4 2) zusätzlich in unterschiedlichem Ausmaß Blockade von: α1-adrenergen-Rezeptoren (RR) M-cholinergen-Rezeptoren (Obstipation..; +Glaukom&Prostata!) schützt z.T. vor EP-NW H1-Histaminen-Rezeptoren: (Sedation) 5HT2-Rezeptoren: (Gewichtszunahme) Ionenkanäle: Klasse Ia (EKG → Intoxikation!! → Krampfanfälle)

D2-Affinität und Dosierung

Konsequenzen der D2 Blockade

Alle Wirkungen mit Ausnahme der antipsychotischen Wirkung treten sofort nach Aufnahme der Neuroleptika auf. Die antipsychotische Wirkung stellt sich erst mit einer Latenz von einigen Wochen ein.

Rezeptorblockade durch Atypika

Konsequenzen der Rezeptorblockade

NEUROLEPTIKA Pharmakokinetik: • meist lipophil→ gute orale Resorption,

Bioverfügbarkeit (20-60%) , meist lange t/2= 20h-40h • Verteilungskinetik für Wirkungsabschwächung im ZNS

relevant; Wirkdauer typischerweise 1d • Proteinbindung>90% • Veresterung - i.m. injizierbare Depotpräparate (1-3

Wochen wirksam) z.B. Decanoat von Fluphenazin, Haloperidol, Fluspirilen,)

abweichend: kurze t/2 (6h): Droperidol geringe Lipophilie/zentraler Effekt: Sulpirid praktisch kein zentraler Effekt: Domperidon

Neuroleptika therapeutische Anwendung: • (Akute) schizophrene Psychosen: höhere Dosen anfangs: innerhalb von 2-3(-6) Wochen

Regression der Symptomatik (zunächst Sedierung, → Abnahme der produktiven Symptome, → Distanzierung und Krankheitseinsicht)

Responderrate 80%; bei Versager: Clozapin, Risperidon etc.

chronisch: Dosisreduktion anstreben (→ + andere Maßnahmen der Rehabilitation)

Relaps: ohne Pharmakotherapie 60%, mit Therapie 30% und leichter

daher 1. Episode: 1-2 Jahre vor Auslaß; nach 2. Episode: 5 Jahre

Neuroleptika therapeutische Anwendung: • Akute psychotische Reaktionen (Halluzinationen,

Agitiertheit, delirante Zustände...) im Rahmen von organischen Psychosyndrom, Intoxikationen..

cave: bei älteren Patienten niedrige Dosen!! • Paranoia; auch Wahnvorstellungen bei Depressionen • manische Episoden: raschere Antwort als Lithium • motorisch: Tics (Gilles de la Tourette-Syndrom); Chorea,

Hemiballismus, Torticollis spasticus, chronischer Schluckauf

• Infantiler Autismus • “borderline Psychosen“ • Emesis; propulsive Peristaltik: Metoclopramid, Domperidon • Neuroleptanalgesie; adjuvant: chronische Schmerztherapie

Hospitalisierung

Wirksamkeit

UAWs durch Rezeptorblockade

NEUROLEPTIKA UEW: viele, aber: akut hohe therapeutische Breite - selten fatale Intoxikationen 1) Neurologisch: • Akute Dystonien (Mechanismus ?): maximales Risiko nach 1-5d, bizarre

Verdrehungen, Spasmen der Zungen-, Schlund-, Gesichtsmuskulatur; (→ Dosisreduktion +) anticholinerge Medikation

• Parkinson-ähnlich (D2-Blockade): nach 3-30 d, Rigor, Akinese, Gangstö-rung, Tremor→(Dosisreduktion +) anticholinerge Medikation

• Akathisie (Unfähigkeit ruhig zu sitzen): nach 5-60 d, motorische Unruhe (keine Agitiertheit) - (D2-Blockade ?) →(Dosisreduktion +) β-Blocker, Benzodiazepine

• Malignes neuroleptisches Syndrom: nach Wochen (auch nach Absetzen möglich), Hyperthermie, Rigor-Katatonie, Stupor, Blutdruck↑, Leukocy-tose; Mechanismus ?; → Absetzen, Dantrolen, Intensivtherapie: 10% letal

• Perioraler Tremor: nach Monaten/Jahren-Therapie, →(Dosisreduktion +) anticholinerge Medikation

• tardive Dyskinesie: nach Monaten/Jahren-Therapie; orofaciale Dyskine-sien ± choreoathetotische Bewegung von Rumpf/Extremitäten; (Mecha-nismus ?: chronische Rezeptorblockade → Rezeptor-Upregulation und Hypersensitivität für Dopamin); → graduelle Dosisreduktion Verschlech-terung durch Anticholinergika; Prävention durch niedrige Dosis; atypische Neuroleptika: geringes Risiko

NEUROLEPTIKA UEW: 2) vegetativ: • vor allem bei Substanzen mit niedriger Affinität/hoher

Dosis: orthostatische Dysregulation (α1-adrenerg); Potenzstörungen; EKG-Veränderungen (QT-Verlängerung, ST-Senkung)

• M-cholinerg: Mundtrockenheit, Obstipation, Visus...; Gedächtnis↓; (cave: Glaukom&Prostata!)

• D2-Blockade: Prolaktin↑; Zyklus/Fertilitätsanomalie; (Galaktorrhoe)

• Gewichtszunahme: bis zur diabetischen Stoffwechsel-lage (Olanzapin & Co)

NEUROLEPTIKA UEW: 3) allergisch/toxisch: • Agranulocytose: CLOZAPIN (1-2%)! selten bei anderen

(1/10000) • Hepatitis mit Ikterus (meist mild) • Exantheme (alle Formen); Kontaktdermatitis;

Photosensitivität • in hoher Dosis: Thioridazin - Retinitis pigmentosa;

Chlorpromazin - Hornhaut/Linsentrübung Interaktionen: Potenzierung von Sedativa und Analgetika (auch Atemdepression)