Dr. Norbert Utzig

Neuromuskuläre Erkrankungen

im Kindes- und Jugendalter

Muskeldystrophie,

Dermatomyositis,

Myositis

Spinale Muskelatrophie

Poliomyelitis

Myasthenie

Neurale Muskelatrophie,

GBS

Formen neuromuskulärer Erkrankungen

degenerativ – immunvermittelt – infektiös – traumatisch – Tumor etc.

Friedreich-Ataxie

Multiple Sklerose

Myelitis

Neuromuskuläre Erkrankungen - Symptome

• Intrauterin: verminderte Kindsbewegungen

• Neonatal: Hypotonie, Ateminsuffizienz, schwaches Schreien,

Trinkschwäche

• Säugling: statomotorische Retardierung, Hypotonie

• Später: Gangstörung, Stolpern, verminderte grobe Kraft (Treppensteigen),

Ausdauer, verschmächtigtes Muskelrelief, Skoliose

Neuromuskuläre Erkrankungen - Diagnostik

• Anamnese

• Untersuchung

• CK, Transaminasen, Antikörper

• EMG / NLG

• Sonographie

• Liquordiagnostik

• Molekulargenetik

• (Nerv-) Muskelbiopsie

Nervenleitgeschwindigkeit

NG: > 27 m/s

Ab 2J: > 50 m/s

Elektromyographie

Max B. 1J, Hypotonie, normales EMG

Eduard U. 8 Jahre, Muskeldystrophie Duchenne

Alexander S. 4 Mo, spinale Muskelatrophie

EMG-Kriterien normal neurogen myopathisch

Spontanaktivität - + -

Amplitude 1-2mV

Polyphasie < 10% + +

Interferenzmuster dicht gelichtet vorz. dicht

Spinale Muskelatrophie

Fehlen des neuronal apoptosis inhibiting protein (NAIP), rezessiv, Chr. 5q11, ->

Verlust der Vorderhornzellen (2. Motoneuron), Deletion im SMN1-Gen,

Copienzahl SMN 2 bestimmt Schwere.

SMA1: infantil (Werdnig-Hoffmann), Häufigkeit 1:10000 – 1:20000. Manifestation

0 - 2 J, extreme Hypotonie und Bewegungsarmut, distal etwas besser, dabei

Kontrast zu wachem Gesichtsausdruck (DD Postasphyxiesyndrom).

Keine Eigenreflexe, paradoxe Atmung, evtl. Fibrillieren der Zunge. Schwaches

Schreien, oft bereits intrauterin wenig Kindsbewegungen. Lebenserwartung

Jahre.

SMA 2: intermediär: freies Sitzen möglich

SMA3: juvenil (Kugelberg-Welander), Manifestation 1 - 30 Jahre, eher

schleichender Beginn und langsame Progredienz

SMA4: > 30 Jahre, wohl anderer Gendefekt

Spinale Muskelatrophie

EMG Spontanaktivität (Fibrillationen) und eher große Myopotentiale.

Nervenleitgeschwindigkeit normal. Fermente (CK, Leber, LDH, Aldolase) normal

bis leicht erhöht.

Diagnosesicherung in 94% durch Molekulargenetik (homologe Deletion im SMN1-

Gen). Selten Muskelbiopsie, dabei gruppierte Atrophie der Typ II Fasern.

Pränatale Diagnostik mit direkter Genanalyse.

Therapieversuche zur Erhöhung der Transkription von SMN2 (z.B. Valproat)

zunächst kein Erfolg. Jetzt Phase III Studie mit Olesoxime (Ansatz

Mitochondrienmembran).

Ganz aktuell: Nusinersen intrathekal (moduliert Splicing SMN2).

Motorisches Training im Mausmodell effektiv

(Überleben, Erhalt der Vorderhornzellen)

Spinale Muskelatrophie

Olesoxime bei SMA

Cholesterol-Oxim

Wirkung auf Mitochondrienmembran

10 mg/kg/d oral

Gute Verträglichkeit

Phase III – Studie: 165 Pat. SMA 2 und 3, Aufhalten der Progression gegenüber

Placebo

Nusinersen (Spinraza) bei SMA

Antisense-Oligonucleotid

moduliert Splicing SMN2

erhöht Gehalt an SMN1-Protein

intrathekale Anwendung

HWZ 160 Tage

Orphan Drug Status seit 12/2016 in EU / USA

EMG bei SMA (O.R. m. 7Mo)

Neurale Muskelatrophie (Hereditär sensorisch-motorische Neuropathie)

Häufigster Typ HSMN I (Charcot-Marie-Tooth). Autosomal dominant (Trisomie

PMP22-Gen Chr.17), u.U. SMRet im Sgl.Alter, Hypotonie, später oft Fußprobleme

durch Hohlfuß, Fehlbelastung, “Storchenbeine”, auch ataktische Komponente.

Diagnostik: Klinisches Bild, FA, NLG vermindert (10-20m/s), NLG der Eltern,

Molekulargenetik, Suralisbiopsie mit De/Remyelinisierung (Zwiebelschalen). DD

Friedreichsche Ataxie.

Therapie: KG, Orthesen, op. Korrektur der Fußfehlstellung

Muskelerkrankungen

MYOPATHIEN

Angeborene Myopathien

Erworbene Myopathien

MYOPATHIEN

Angeborene Myopathien

- Metabolische Myopathien

- Progressive Muskeldystrophien

- Strukturmyopathien

MYOPATHIEN

Angeborene Myopathien

- Metabolische Myopathien

- Progressive Muskeldystrophien

- Strukturmyopathien

Myopathien i.e.S. im Verlauf langsamer als Muskeldystrophien,

teils keine Progredienz

Diagnose durch Stoffwechseluntersuchung und Biopsie

Beispiele:

Myotubuläre Myopathie

Glycogenose VI

Muskel-Carnitin-Defizit

Endokrin

Mitochondrial

Fasertypendisproportion.

MYOPATHIEN

Erworbene Myopathien

- Entwicklungsstörungen

- traumatische, toxische Myopathien

- Endokrine Myopathien

- Entzündliche Myopathien

Muskeldystrophien

- Muskeldystrophie Typ Duchenne

- Muskeldystrophie Typ Becker

- Muskeldystrophie Emery-Dreifuss

- Fazio-skapulo-humerale Muskeldystrophie

Erb-Landouzy-Déjerine

- Myotone Muskeldystrophie Steinert-Curshmann-Batten-Gibb

- MD Batten-Turner

- MD Cornelia de Lange

- MD Fukayama

- MD Santavuori

- MD Leyden-Möbius

- MD Erb

- Okuläre MD

- Distale MD

Muskeldystrophien

Muskeldystrophie

Degenerativer Prozess der Muskelzelle, z.B. Wandbestandteil fehlt oder

verändert (z.B. Dystrophin).

Muskeldystrophie

M. Duchenne: "Muskelschwund", Xp21 rezessiv, Leseraster der DNA ist

verschoben -> Dystrophin fehlt (Deletion, Nonsense oder Stopp-Codons).

Häufigkeit 1:3500 mNG, ca. 1/3 Neumutationen

Beginn meist Ende Kleinkindzeit bis Schulalter, manchmal bereits verzögerte

statomot. Entwicklung als Säugling. Schwäche der gesamten Muskulatur,

besonders Haltemuskulatur Rumpf und Oberschenkel, Hyperlordose mit

Spitzfußhaltung, Gowers-Zeichen (Emporklettern an sich selbst) positiv.

Pseudohypertrophie der Waden.

Gefährdung bez. Skoliose und Kontrakturen, besonders Achillessehnen,

Kniebeuger, Hüftbeuger. Rollstuhl ab 10.-14.LJ. Frühzeitige OP (Rideaukonzept)

verlängert Gehfähigkeit und verzögert damit Skolioseentwicklung. Etwa 1/3 der

Kinder auch mental beeinträchtigt.

Auch der Herzmuskel ist betroffen: Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz und

Rhythmusstörungen

Muskeldystrophie

Massive Erhöhung der Muskelfermente (CK), bereits im Säuglingsalter, auch

Leberfermente und LDH hoch.

Im EMG kleine aufgesplitterte hochpolyphasische Potentiale.

Diagnosesicherung durch Molekulargenetik (ca.2/3 Deletion 1/3 Punktmutationen

im Dystrophin-Gen), wenn nicht diagnostisch Biopsie und Histologie

(Muskelfasernekrosen mit fettig-bindegewebigem Umbau, Dystrophin fehlt).

M. Becker – Kiener: DNA-Leseraster erhalten, Dystrophin teilweise vorhanden,

benignere Form mit Beginn im Schul/Jugendlichenalter, sehr variable

Progredienz. Gefahr: Herzrhythmusstörungen.

EMG bei MDD (A.M.m. 10Mo)

HE-Färbung: Eduard U.; 8 J. MDD

Dystrophinfärbung: normale Kontrolle

Eduard U.; 8 J. MDD

Panel-Diagnostik bei Muskelerkrankungen

(MGZ München)

Therapieansätze bei Muskeldystrophie Duchenne

Heilung derzeit nicht möglich. Steroide verlangsamen die Progredienz

(Gehfähigkeit + 2 - 5 Jahre) aber mit erheblichen Nebenwirkungen

Physiotherapie

Orthesen zur Stabilisierung und Kontrakturprophylaxe, Hilfsmittel für Mobilität und

Kommunikation (E-Rollstuhl, Schreibcomputer)

Operative Korrektur von Fehlstellungen (Skoliose) und Kontrakturen (Rideau)

Therapie der Kardiomyopathie

(Prophylaxe mit ACE-Hemmern frühzeitig, ab 5 – 6 Jahre)

Nicht-invasive Beatmung (bei nächtlicher Hypoventilation)

Gentherapie

Steroidtherapie bei Muskeldystrophie Duchenne

Beginn mit 4 - 6 Jahren (Plateauphase)

Prednisolon initial 0,75mg/kg/d

Deflazacort initial 0,9mg/kg/d

Gehfähigkeit + 2 - 5 Jahre

Weniger WS-Chirurgie

Verbesserte Herz/Lungenfunktion

Spätere nichtinvasive Beatmung

Höhere Lebensqualität

Höhere Lebenserwartung

Nebenwirkungen der Steroidtherapie

Gewichtszunahme (häufigster Abbruchgrund)

Frakturen (Prednison), teils subklinisch

Linsentrübung (Deflazacort), teils subklinisch

Kleinwuchs

Bluthochdruck

Exon-Skipping bei MDD

Bei ca. 13% prinzipiell anwendbar

Antisense-Nucleotide blockieren Lesevorgang der DNA

v.a. Exon 51

Keine Heilung, aber milderer Verlauf wie MD Becker

Substanz Wirkung Studie Phase 6-min Gehtest Häufigkeit

Ataluren a Überlesen

Stoppcodons

40mg/kg oral

III

Orphan

-/ +

+ 31m

10 %

Drisapersen b Skip. Ex.51

wöchentlich

i.v.

III n.s. 13 %

Eteplirsen b Skip. Ex.51

wöchentlich

i.v.

II b Stabilisierung,

+ 67m

13 %

Splicing-modulierende Therapie bei MDD

Mercun E. Curr Opin Pediatr. 2013 a Disterer P, Human Genetic Therapy 2014 b

Operative Maßnahmen bei Muskelerkrankungen

Prophylaxe/Therapie von Kontrakturen

(Rideau-Konzept): Achillessehen, mediane Kniebeuger, M. rectus femoris,

M. tensor fasciae latae , evtl. Tractus iliotibialis (Gehfähigkeit + 3J)

Skoliose-Korrektur (Cobb 20-40°): Luque-Rahmen ab 10J, Teleskopstab n.

Naumann.

Interdisziplinäre Betreuung bei progredienten

neuromuskulären Erkrankungen

Krankengymnastik

Ergotherapie

Sozialpädagogik

Psychologie

Orthopädie

Orthopädietechnik

Humangenetik

Neuropädiatrie

Genetik

Genetik

G G

Rezessive Vererbung -> Wiederholungsrisiko 1:4

G K K G K K

G KG K

Genetische Beratung

• Informationspflicht des Arztes über das Wiederholungsrisiko bei

hereditären Erkrankungen

• Information über den voraussichtlichen Verlauf und

Therapiemöglichkeiten

• Information über Möglichkeiten einer pränatalen Diagnostik

• keinerlei Wertung

• Non-direktiv, Entscheidung über Erhalt oder Abbruch einer

Schwangerschaft liegt allein bei den betroffenen Eltern

• Präimplantationsdiagnostik (in Deutschland nach Ethikvotum

ab 1.2.2014)

Methoden der pränatalen Diagnostik

Chorionzottenbiopsie: 10. Woche p.m.

Amniozentese: 15. Woche p.m.

Stefanie N., 8 Jahre

Anfang 12/03: afebrile Infektion der oberen Luftwege

Mitte 12/03: zunehmende Schwäche der Beine, mehrfach Sturz beim

Treppensteigen, Inappetenz und Gewichtsabnahme 5 kg

Extern LP: 9 Leuko, Alb 548, Verlegung wegen Zittrigkeit (Myoklonien?) und

zunehmender Paresen

Ende 12/03: (Kinderneurologie HGW): Hypotonie, kein freies Stehen, Ataxie,

PSR, ASR, TSR neg., Blasenentleerungsstörung

V.a. Polyradikuloneuritis (Guillain-Barré-Syndrom)

N.peronaeus

Stefanie N. 8 J., GBS

Stefanie N., 8J

NLG: vermindert mit erhöhter distaler Latenz

Liquor: 7 Leucos, Protein mit 3,5 g/l extrem erhöht

Therapie: i.v. Immunglobuline 0,4g/kg/d für 5 Tage

Ende 1/04: steht frei, kurze Gehstrecken möglich, Ataxie rückläufig

2/04: Verlegung in Reha-Klinik

Akute Polyradikuloneuritis I

(Guillain-Barre-Syndrom)

Oft vorausgehende Infektion (CMV, Mycoplasmen), zelluläre und humorale

immunologische Kreuzreaktion mit Myelin des peripheren Nervensystems, nach

1-4 Wo aufsteigende Lähmungen, aber auch Atemlähmung innerhalb 24h

möglich!

Begleitende Rücken/ Beinschmerzen und Sensibilitätsstörungen möglich.

Bei Kindern oft zunächst vermehrtes Stolpern. MER erloschen.

Diagnostik: NLG mit Desynchronisierung, Reizschwelle , auch

Leitungsblock. Liquor-EW .

NLG bei GBS (K.S., w., 12 J.)

46 m/s

53 m/s

Befundnormalisierung

Myasthenie I

Myasthenie I

Störung der neuromuskulären Übertragung durch Antikörper gegen

Acetylcholinrezeptoren.

Muskelähnliche Zellen (Myoidzellen) im Thymus später auch in Lymphknoten

rufen Antikörperbildung hervor, Kreuzreaktion mit AChRezeptoren.

Beginn eher rasch, mitunter nach einem unspezifischen Infekt, verschiedene

Formen mit Schwäche der Haltemuskulatur (generalisierte M.),

Augenmuskelparesen (okuläre M.), Schluck- und Sprechstörung (Dysarthrie),

kann bis zur Ateminsuffizienz gehen als myasthenische Krise.

Typisch sind Belastungsabhängigkeit und tageszeitliche Bindung. Abends

und nach Belastung schlechter.

Passive Übertragung der AK von Mutter auf Kind führt zu passagerer

neonataler (“Leih”) Myasthenie.

Acethylcholin Rezeptor Spaltung

Myoidzellen im Thymus Entfernung

Antikörper gegen Entfernung

Acethylcholinrezeptoren

Therapeutische Ansätze bei Myasthenie

Cholinesterasehemmer

(Edrophoniumchlorid, Pyridostigmin)

Immunsuppression

Plasmapherese

Cholinesterase

Thymektomie

Immunglobuline

Myasthenie II

Diagnose:

Nachweis von AK gegen Ach-Rezeptoren und Skelettmuskel

Bei Neurographie evtl. Dekrement

Beweis durch Tensilon-Test, Hemmer der ACholEsterase, Wirkung nur wenige

Minuten. Monitoring und Beatmungsbereitschaft, Atropin bereithalten!

Therapie:

Cholinesterasehemmer (Mestinon)

Kortikoide

Thymektomie (muß frühzeitig durchgeführt werden sonst wirkungslos)

Biopsie nicht erforderlich

DD: Kongenitale Myasthenie = Rezeptordefekt für Acetylcholin

Antikörper negativ

> keine Thymektomie

EMG bei Myasthenia gravis (J.K., w., 12 J.)

Dermatomyositis I

5 – 15 J., Mädchen doppelte Häufigkeit

primär humoral vermittelte Immunreaktion (molekulares Mimikri) führt zum

Verlust von Kapillaren und zu Atrophie von Muskelfaszikeln

-> proximal betonte Muskelschwäche und Schmerzen.

Beginn mit Fieber, Müdigkeit, livide Verfärbung und Ödem der Oberlider,

Schmetterlingsförmiges Gesichtsexanthem, V-förmiges Erythem am Stamm,

Rötung über Gelenken, Teleangiektasien parungual.

Schluck- und Atemstörung möglich.

Verkalkungen subkutan und intramuskulär bei längerem Verlauf in 30-70%.

VERLAUF

29,2518,007,25,30

Wer

t200

100

0

HANDKR

BKS1

STEROID

AZA10

CHLORO10

MTX

Christin K., Therapieverlauf bei Dermatomyositis

i.v. IG

Dermatomyositis II

Diagnose: BKS , CK , EMG (myopathisch und neuropathisch), Biopsie.

Therapie: Im akuten Stadium Ruhigstellung, frühzeitige und langanhaltende

Gabe von Kortikoiden (über 2 Jahre), weitere Optionen MTX, AZA, CSA, CPA,

IvIG, Plasmapherese. Nach Abklingen der Akutsymptomatik KG zur

Kontrakturprophylaxe.

Komplikationen: artikulär, gastrointestinal, pulmonal, kardial, retinal.

Polymyositis

Zellgebundene Immunreaktion

seltener als DM

bei Kindern meist kein paraneoplastisches Phänomen

ab 14 Jahren

symmetrische proximale Schwäche

langsame Progression.

Diagnose und Therapie wie DM

Poliomyelitis

Typ I-III, Enterovirus, RNA, Picorna

Endemiegebiete in Afrika und Asien, keine Lebendimpfung mehr empfohlen

(Impfpolio 1:106), Prophylaxe mit Salk-Impfung

Asymptomatisch in 90-95%

Zunächst grippales Krankheitsbild, nach 14T 2. Fieberphase und Paresen

durch Schädigung der Vorderhornzellen. Disposition nach Abwehrlage. 2/3

spinal, 1/3 bulbär. Überwiegend untere Extrem, asymmetrisch

Besserung in ersten 4-6 Wo, anschließend nur noch in 1-2% möglich

Bleibende Paresen in 0,001 – 0,1%.

Diagnose: Liquordiagnostik (seröse Meningitis), PCR, Virusisolierung,

Serologie. EMG, NLG.

DD: Myelitis durch andere neurotrope Enteroviren, Borrelien, GBS

Läsion des Plexus brachialis

Neonatal: 1:1000, bei Schädellage z.B. durch Lateralflexion des Kopfes, bei BEL

durch Zug am Arm.

Oberer Plexus C5- C7 fast immer betroffen, Arm adduziert, innenrotiert,

Ellenbogen gestreckt, UA proniert, Hand geschlossen, keine Dorsalextension. Bei

oberer + unterer Parese (+ C8-Th1) Arm schlaff, auch keine Fingerbeweglichkeit.

Oft begleitende Klavikulafraktur.

Späteres Trauma: Verkehrsunfälle, Lagerung OP. Erholung wenn Kontinuität

erhalten, sonst OP erforderlich. Regeneration 1mm/d, (Plexus lumbalis selten

betroffen).

Diagnose: Untersuchung, EMG, MRT, Myelo-CT (leere Tasche bei Wurzelausriss).

Therapie: KG zur Vermeidung von Kontrakturen, teils Elektrostimulation,

Vermeidung von Zug auf Plexus, Spontanremission bis 70%, falls in 3 Monaten

keine Besserung bei kompletten Paresen Mikrochirurgische OP.

Multiple Sklerose

Encephalomyelitis disseminata

Multilokuläre, demyelinisierende Gehirn- und Rückenmarkserkrankung

ungeklärter Ätiologie

Autoimmunreaktion gegen Myelinprotein (aMBP) nach Virusinfektion (?)

(HHV6, Polyomaviren, Chlamydien)

Genetische Disposition ? (HLA-System, T-Zell-Rezeptoren,

Bcl-2-Expression in Oligodendrozyten)

Umweltfaktoren ? (Einfluss des geographischen Aufenthaltes)

Hohe Prävalenz in Europa/USA, Nord-Süd-Gefälle polwärts

Prävalenz in Deutschland 50 / 100 000, F : M = 2 : 1

Manifestation v.a. 2. und 3. Lebensjahrzehnt

Manifestation vor dem 10. Lj. in 0,2 – 2 % der Fälle

Verlaufsformen:

schubförmig rezidivierend-remittierend (ca. 70%)

schubförmig progredient (ca. 25%)

primär chronisch-progredient (ca. 1 – 5%)

Prognose:

30% benigner Verlauf

10% maligner Verlauf

Leitsymptome:

zentrale Paresen (45 / 85 %)

Sensibilitätsstörungen (42 / 86 %)

Optikusneuritis (33 / 62 %)

zerebelläre Symptome (24 / 79 %)

Augenmotilitätsstörungen (14 / 36 %)

Andere Hirnstammsymptome (10 / 29 %)

Blasen/Mastdarmstörungen (9 / 61 %)

Psychische Störungen (4 / 39 %)

Differentialdiagnosen bei multilokulärem ZNS-Befall:

Neuroborreliose

Neurosyphilis

Sarkoidose

Kollagenosen und Vaskulitiden (Antiphospholipidsyndrom)

Rezidivierende Ischämien

AIDS

Gefäßmalformationen

Diagnostik:

Labor: Serologie, Auto-AK, ACE

Liquor: lymphozytäre Pleozytose, oligoklonale IgG-Banden

MRT: Entmarkungsherde

Evozierte Potentiale: VEP, MEP, SSEP, AEP

Urinstatus, Uroflowmetrie, Urographie, Blasendruck

MS – Therapie:

im Schub Glukokortikoide

Langzeitmedikation bei schubförmigen Verlauf

Beta-Interferon (hIFN-ß)

Azathioprin

Mitoxantrone

Monoklonale Antikörper

bei chronisch-progredientem Verlauf Cyclophosphamid, Methotrexat

Versuch: Linomide (synthet. Immunmodulator), Immunglobuline

Physiotherapie, Hilfsmittel, Blasentraining, HWI-Prophylaxe

Regelmäßige Lebensführung, keine Hitze, kein Alkohol

psychotherapeutische, soziale Unterstützung