Neuropathies priphriques au coursdes dysglobulinmies

D AdamsG Said

R s u m . Les neuropathies dysglobulinmiques sont le plus souvent en rapport avecdes immunoglobulines M (IgM) bnignes. Il sagit alors dune polyneuropathie prdominance sensitive, essentiellement proprioceptive, avec ataxie frquente ettremblement : elle correspond habituellement un processus de dmylinisation. Ellesvoluent de faon lentement progressive avec une majoration des troubles de la sensibilitprofonde sur plusieurs annes. Les IgG sexpriment avant tout sous la forme dunepolyneuropathie axonale prdominance sensitive, plus rarement dune polyradiculonvriteaigu ou subaigu. Dans la premire ventualit, on assiste une majoration progressivedes troubles de la sensibilit globale, dans la seconde une volution rechutes. Lesplasmocytomes solitaires et les mylomes ostosclrosants, parfois dans le cadre depolyneuropathie, organomgalie, endocrinopathie, protine monoclonale, anomaliescutanes (skin changes) (POEMS), sassocient essentiellement des polyradiculonvriteschroniques, dont le dficit moteur, par son importance, domine le tableau neurologique. Lesneuropathies amylodes associes aux gammapathies monoclonales sont principalementsensitives et axonales ; la gammapathie monoclonale est le plus souvent bnigne, plusrarement maligne. Leur volution est caractrise par la progression ascendante delhypoesthsie thermoalgique aboutissant un tableau de polyneuropathie axonaleascendante progressive avec dficit moteur et atteinte constante du systme vgtatif. Lesneuropathies dues aux IgM et aux IgG sont inconstamment influences par lesthrapeutiques, alors que celles associes aux plasmocytomes solitaires et aux mylomesostosclrosants sont sensibles la radiothrapie. Lassociation de melphalan-prednisoneest proposer en cas de neuropathie amylode, latteinte cardiaque et rnale conditionne lasurvie. Toutes ces neuropathies peuvent tre, pendant plusieurs annes, le seul symptmedune gammapathie monoclonale. Lorsquelle est initialement ngative, sa recherche doitalors tre priodiquement rpte. 1999, Elsevier, Paris.

Introduction

La gammapathie monoclonale est dfinie par la scrtion duneimmunoglobuline de structure normale par un clone de cellules lymphodes.Elle rvle le plus souvent une maladie hmatologique bnigne appele parles auteurs anglo-saxons, en raison dune potentialit de transformationmaligne (24 % en 22 ans [30]), gammapathie monoclonale de significationindtermine (MGUS, monoclonal gammopathy of undeterminedsignificance). Plus rarement, elle rvle une gammapathie maligne (mylome,maladie de Waldenstrm). Lassociation dune neuropathie priphrique une dysglobulinmie est une situation peu frquente. La gammapathiemonoclonale est gnralement dcouverte au cours du bilan tiologique duneneuropathie priphrique ; il sagit plus frquemment dune IgM. La prise en

David Adams : Professeur des Universits, praticien hospitalier.Grard Said : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service.Service de neurologie, centre hospitalier de Bictre, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94275 LeKremlin-Bictre cedex, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Adams D et Said G. Neuropathiespriphriques au cours des dysglobulinmies. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris),Neurologie, 17-101-A-10, 1999, 6 p.

charge de ces neuropathies est dlicate, devant faire discuter lintrt dunebiopsie nerveuse, le mcanisme en cause et le traitement, ce dernier vise leplus souvent dtruire le clone plasmocytaire.

Dfinitions et cadre nosologique

Gammapathies bnignes

Elles sont dfinies par la prsence dune protine monoclonale chez despatients en labsence darguments pour un mylome multiple, unemaladie de Waldenstrm, une amylose ou une autre affection associe(lymphome, leucmie lymphode chronique [LLC],...). Elle se caractrisedonc par une protine monoclonale srique de taux infrieur 3g/L, uneplasmocytose infrieure 10 % dans la moelle osseuse, labsence delsions osseuses lytiques, danmie, dhypercalcmie et dinsuffisancernale.La prvalence dans la population gnrale est de 1,25 %, augmentant aveclge (4 % au-del de 80 ans). Dans trois quarts des cas, il sagit dIgG, dans14 % des cas une IgM, dans 11 % une IgA. La chane lgre est, dans deuxtiers des cas, de type kappa.Les neuropathies priphriques sont plus volontiers associes une IgM(75 % des cas) ; dans 15 20 % des cas, il sagit dune IgG, rarement duneIgA ; la chane lgre est le plus souvent de type kappa.

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Gammapathies malignesLe mylome multiple est dfini par une protine monoclonale sriquesuprieure 3g/L, la prsence de plus de 10 % de plasmocytes anormaux dansla moelle osseuse et des lsions ostolytiques. Les neuropathies sobserventdans 3,6 % des cas de mylome multiple [59].Le plasmocytome solitaire est une prolifration plasmocytaire unique, delocalisation le plus souvent osseuse, avec biopsie ostomdullaire normale.Les mylomes ostocondensants ont une dfinition radiologique etsobservent au cours de mylome multiple ou dun plasmocytome solitaire.La maladie de Waldenstrm correspond un syndrome clinique de typelymphoprolifratif, avec une IgM monoclonale srique suprieure 3g/L etune infiltration lymphoplasmocytaire de la moelle. Lventuelle prcipitationau froid de ces gammapathies monoclonales dfinit la cryoglobulinmie.

Amylose de type ALElle se caractrise par des dpts amorphes extracellulaires colors par descolorations spcifiques (rouge Congo) ; de structure fibrillaire en microscopielectronique faite de fibrilles non branches de longueur variable et dediamtre fixe de 7 10 nm. Elles sont associes une gammapathiemonoclonale bnigne, plus rarement maligne, ou des chanes lgresmonoclonales. Les neuropathies sobservent dans 15 % des amyloses AL [31].

Neuropathies avec dysglobulinmie IgM

Neuropathies IgM bnignes

Manifestations cliniquesSymptmesLes neuropathies sont le plus souvent rvles par des paresthsies distalesdes membres infrieurs, plus rarement de crampes et de douleurs. Lessymptmes peuvent prcder lidentification de la gammapathie de plusieursannes.

Examen clinique lexamen, les troubles sensitifs superficiels sont discrets, distaux, en gants et en chaussettes ; latteinte de la sensibilit profonde,frquemment retrouve, est beaucoup plus marque avec des troublesimportants de la sensibilit proprioceptive, vibratoire en particulier et, dansla moiti des cas, une ataxie gnante. Le dficit moteur apparat de faontardive, parfois plusieurs annes aprs les premiers signes sensitifs. Il estmodr, de sige distal, intressant surtout les loges antroexternes desjambes, symtrique, avec arflexie ostotendineuse, et parfois amyotrophie.Un tremblement dattitude, parfois rvlateur, est not dans 7 % [45] 75 %des cas [67] selon les sries. Il est indpendant de latteinte sensitive et d unemajoration du tremblement physiologique par un dficit moteur minime [54].Il sagit le plus souvent dun tremblement dattitude, rarement de repos oudaction et dintention. Latteinte de nerfs crniens est exceptionnellementassocie. Un syndrome de Raynaud sans cryoglobulinmie est souventassoci la neuropathie [33, 61].

Formes cliniques Forme habituelleLe groupe le plus important est relativement homogne, fait de neuropathiesassocies aux IgM bnignes : faible dficit moteur, atteinte dominante de lasensibilit profonde avec ataxie, arflexie ostotendineuse, tremblementdattitude. Il sagit dune polyneuropathie lentement volutive, prdominance sensitive, dont lhistologie prcise le plus souvent le caractredmylinisant.

Formes plus raresDes formes atypiques ont t dcrites : avec atteinte motrice pure typedamyotrophie spinale progressive ou de polyradiculonvrite motrice pure,parfois tableau clinique suggrant une sclrose latrale amyotrophique, ousyndrome de Guillain-Barr.

Examens biologiques

ImmunolectrophorseLa gammapathie monoclonale est le plus souvent dcouverte lors du bilantiologique de la neuropathie priphrique mais peut parfois tre dcouverteplus tard (10 %). Elle peut prcder lapparition des premiers symptmes,surtout en cas de maladie de Waldenstrm. Il sagit dans la majorit des cas

(> 80 %) dun pic monoclonal chane lgre kappa. Une gammapathiebiclonale (de type IgM ou IgG) est prsente dans 0 10 % [9, 16].

Liquide cphalorachidienLa protinorachie du liquide cphalorachidien est leve dans la majorit descas (> 80 % des cas), en moyenne de 1 g/L sans raction cellulaire.

Activit anticorps antimyline de lIgMUne activit anticorps antimyline de lIgM monoclonale a t identifie en1980 au cours des neuropathies associes une gammapathie IgM [35].Lantigne situ sur la myline a t appel par les auteurs anglo-saxons MAG(myelin associated glycoprotein). Il sagit dune glycoprotine dun poidsmolculaire voisin de 107 000 Da, composant mineur de la mylinepriphrique (moins de 0,1 % des protines membranaires) et majoritaire dela myline centrale (0,5 1 % de lensemble des protines). Elle est situe surles incisures de Schmidt-Lantermann, les rgions priaxonales et paranodaleset la partie externe de la myline. Sa localisation suggre quelle puisse avoirun rle dans les diffrentes tapes de la mylinisation, dans les interactionsmyline-axone et dans le maintien de la cohsion de la myline.Retrouve positive dans 50 % [34, 43] 90 % [65, 67] des neuropathies associes une IgM, cette activit anti-MAG correspond un processus dedmylinisation, parfois une atteinte mixte dmylinisante et axonale.Elle est rarement retrouve en labsence de neuropathie et na jamais tidentifie au cours des autres gammapathies [5]. Sa correspondance cliniqueest incertaine, bien quon ait pu noter une atteinte proprioceptive plus svreet une volution plus lente au cours des neuropathies MAG+.

lectromyographieLes tracs lectromyographiques sont modrment altrs, de typeneurogne, avec parfois des activits de fibrillation spontane. Il existe le plussouvent des signes tmoignant dune dmylinisation : allongement desondes F et des latences distales motrices. Les ralentissements des vitesses deconduction motrice sont proportionnellement moins importants avec parfoisblocs de conduction. Les potentiels daction sensitifs sont le plus souventabsents [9]. Plus rarement, le trac est axonal ou mixte. Une caractristiquelectrophysiologique des patients avec une neuropathie due une IgM anti-MAG, est la prdominance distale des ralentissements de la conductionnerveuse [24].

Biopsie nerveuseElle peut parfois montrer des infiltrats de cellules mononucles, endo- ouprineuraux [33]. Il existe frquemment une rarfaction importante des fibresmylinises de gros diamtres, avec respect des fibres amyliniques. Ellemontre, dans la grande majorit des cas, des lsions nerveusesdmylinisantes ou axonodmylinisantes. Dans les atteintes chroniques, onpeut observer une prolifration schwannienne en bulbe doignon avecparfois hypermylinisation et aspect tomaculaire des fibres isoles. Deslsions de dmylinisation segmentaire sont frquemment associes desphnomnes de remylinisation. lexamen en microscopie lectronique, onnote, dans prs de la moiti des cas, un largissement de lespace entre leslamelles de myline [65], mais cet aspect est non spcifique.Llargissement de la priodicit des lamelles myliniques correspond unespacement anormal des lignes denses majeures, du fait de la dilatationrgulire des bandes claires, et intresse le plus souvent les rgionsparanodales et les spires priphriques.Des dpts dIgM visualiss par immunofluorescence sont frquents au coursdes neuropathies dmylinisantes [65, 67]. Ils sont situs le plus souvent le longdes gaines de myline, parfois dans lendonvre.Une atteinte axonale importante est inhabituelle dans les neuropathiesassocies aux IgM bnignes. Elles peuvent tre en rapport avec unevascularite, essentiellement dans un contexte de cryoglobulinmie [33], ousecondaire laccumulation de matriel anormal tubulaire ou corps lamellairevisible en microscopie lectronique.

Indications de la biopsie nerveuseLa biopsie nerveuse est indique chez les patients ayant une neuropathieassocie une IgM monoclonale trs volutive et/ou axonale, multifocale,pour carter une ventuelle vascularite ou une amylose qui modifierait lepronostic.

Neuropathies au cours de la maladie de WaldenstrmDes neuropathies peuvent survenir dans 5 % des cas de maladie deWaldenstrm.Elles sont plus htrognes que les neuropathies des IgM bnignes [33]. Il peutsagir de polyneuropathies sensitives ou sensitivomotrices similaires aux

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neuropathies des IgM bnignes. Dautres tableaux cliniques ont trapports : neuropathie motrice pure, multinvrite [7], syndrome de Guillain-Barr, atteinte de nerfs crniens, polyneuropathies sensitives avecdysautonomie voquant une neuropathie amylode.Les neuropathies comportent le plus souvent un processus de dmylinisationsemblable aux neuropathies des IgM bnignes, avec une atteinte axonalemodre (fig 1) [66]. Aux atteintes axonales pures sassocient des dpts para-amino-salicyliques+ (PAS+), des infiltrats lymphocytaires prineuraux, ou desdpts amylodes [4, 42]. Une dizaine de cas de neuropathies amylodes au coursde maladie de Waldenstrm ont t rapports dans la littrature.

Mcanisme des neuropathies associes aux IgM

Il existe vraisemblablement plusieurs mcanismes possibles dans lesneuropathies priphriques associes aux dysglobulinmies IgM. On avoqu le rle jou par une ventuelle infiltration du prinvre ou descapillaires par des cellules hmatopotiques, en particulier en cas de maladiede Waldenstrm. Le rle pathogne des dpts dimmunoglobulines estfortement suspect pour les neuropathies dmylinisantes desdysglobulinmies IgM suggrant une origine auto-immune. Cetteinterprtation repose sur la prsence de lactivit anti-MAG retrouve dansdeux tiers des cas [50, 65, 67] et de la prsence frquente de dptsdimmunoglobulines sur la myline en microscopie optique [65]. Il nen restepas moins que lon explique mal le passage de macromolcules telles que lesIgM travers la barrire sang-nerf, sauf si lon admet des altrations de cettedernire ou la scrtion dimmunoglobulines dans lespace endoneural pardes lymphocytes endoneuraux [25].Pour les neuropathies axonales, plus rares, on voque un rle jou par unevascularite [7] associe une cryoglobuline ou par des dpts amylodes [42].

volutionLes neuropathies dmylinisantes voluent le plus souvent de faonprogressive, sur plusieurs annes, avec majoration lente du dficit moteur,sans quil y ait de diffrence nette entre les dysglobulinmies bnigne etmaligne [60].

Traitement

Il est difficile dapprcier lefficacit des traitements, tant donn laprdominance sensitive de la neuropathie et sa lenteur dvolution avec, pourcertaines dentre elles, une stabilit spontane. Plusieurs traitements ont tessays : changes plasmatiques, chimiothrapie et, plus rcemment,immunoglobulines intraveineuses. Une amlioration a t observe chezcertains patients avec le chlorambucil, prfrentiellement pour desneuropathies de survenue rcente. Les plasmaphrses sont parfois efficacesmais le seraient moins que dans les neuropathies des gammathies IgA ouIgG [15], lassociation dchanges plasmatiques au chlorambucil napportantpas de bnfice supplmentaire [46]. Les immunoglobulines intraveineusessavrent trs rarement efficaces daprs une tude contrle rcente [11]. Untraitement est proposer aux neuropathies svres.Le tremblement peut diminuer en cas de rgression de la neuropathie ou parles btabloquants.

Neuropathies avec dysglobulinmie IgG

Neuropathies dysglobulinmiques IgG bnignesIl sagit le plus souvent de polyneuropathies sensitives ou prdominancesensitive, plus rarement de polyradiculonvrites [33, 67]. Les polyneuropathiessensitives sont rarement proprioceptives, contrairement aux neuropathiesavec IgM, les polyradiculonvrites pouvant tre aigus, subaigus ouchroniques [33]. Ltude du LCR montre le plus souvent unehyperprotinorachie avec parfois mise en vidence de lIgG, correspondantau transsudat de limmunoglobuline. Sur le plan lectromyographique, lestudes montrent des aspects datteinte axonale, dmylinisante ou mixteaxonal et dmylinisant [33, 45]. Une atteinte de nerfs crniens est possible dansles formes polyradiculonvritiques [67]. Cest la neuropathie priphrique quiconduit, dans plus de la moiti des cas, la dcouverte de la gammapathiemonoclonale. Les tudes histopathologiques montrent selon les cas desaspects de neuropathies axonales, axonodmylinisantes ou dmylinisantes[33, 67]

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Les polyneuropathies sensitives ou sensitivomotrices sont stables oulentement volutives, mais une aggravation rapide de latteinte motrice peutrvler un syndrome lymphoprolifratif malin [45]. Les polyradiculonvritespeuvent voluer en marche descalier [23, 67], ou par pousses [23, 33, 67].Un traitement doit tre propos dans les formes svres et/ou volutives ;il fait appel aux immunosuppresseurs (Chloraminophnet,cyclophosphamide), aux corticodes, aux plasmaphrses [15]. Les changesplasmatiques permettraient damliorer les neuropathies associes aux IgAetIgG selon une tude qui a valu court terme leffet de six changesplasmatiques en 3 semaines [15]. Le cyclophosphamide mensuel associ auxcorticodes permettrait damliorer les neuropathies IgG [44]. Aucune tuderandomise na permis de prciser le meilleur choix thrapeutique.

Neuropathies au cours des IgG malignesMylomes multiples ostolytiquesLincidence des polyneuropathies au cours des mylomes multiples est trsfaible, estime entre 1,7 % [38] et 3,5 % [59]. Il sagit essentiellement depolyneuropathies sensitivomotrices prdominant aux membres infrieurs etdvolution trs progressive. Il sagit le plus souvent dune neuropathieaxonale. Celle-ci peut tre en rapport avec une amylose [12, 27, 57]. Kelly et alont montr quune amylose tait responsable de la neuropathie dans trois desdix cas de polyneuropathies au cours de mylome multiple [27]. La prsencedune polyneuropathie sensitive avec atteinte prdominante des petites fibresassocie des signes de dysautonomie doit faire voquer une amylose.Latteinte des nerfs crniens a t parfois rapporte et correspond le plussouvent une ostolyse de la base du crne.

Plasmocytome solitaireLassociation dune polyneuropathie un plasmocytome solitaire est rare,une cinquantaine de cas ont t rapports dans la littrature [14, 26, 51]. Lapolyneuropathie permet la dcouverte dune lsion osseuse, le plus souventostocondensante ou mixte lytique et ostocondensante qui sigeprfrentiellement sur le rachis, le bassin ou les ctes. La neuropathie seprsente comme une polyradiculonvrite subaigu ou chronique. Ltudelectrophysiologique montre un aspect de dmylinisation ou datteinteaxonomylinique. Ltude du LCR montre le plus souvent unehyperprotinorachie. La biopsie nerveuse montre un aspect de lsions mixtesaxonales et dmylinisantes. La dysglobulinmie est le plus souvent de typeIgA- ou IgG- et est prsente dans 75 % des cas [14], elle est en gnral tauxfaible et peut tre dcouverte en retard. La biopsie osseuse de ces lsionspermet de dmontrer la prolifration plasmocytaire maligne. La neuropathieest en rgle svre, volue en quelques mois ou annes, sans traitement, dunseul tenant vers une ttraplgie.Le traitement de choix est lirradiation de la lsion osseuse qui permetdobtenir une rmission clinique et hmatologique pouvant tre prolonge etsuprieure 10 ans [13]. Les corticodes seuls sont partiellement efficaces et lachimiothrapie seule est sans effet. La rcupration motrice est lente etprogressive, avec toutefois des squelles motrices type de steppage. Larechute de la neuropathie doit faire rechercher une rechute plasmocytairepouvant correspondre soit une autre localisation du plasmocytome ou unevolution vers un mylome multiple [14, 26].

Neuropathies avec dysglobulinmie IgAIl sagit dun groupe htrogne comprenant des polyneuropathies sensitivesou sensitivomotrices, des polyradiculonvrites, voire des neuropathiesmotrices pures. Elles peuvent se rencontrer au cours de dysglobulinmiesbnignes, malignes, parfois dans le cadre de syndrome de POEMS, ou tresecondaires une amylose AL [33].

1 Coupe transversale en microscopie lectronique dune fibre mylinique provenant dela biopsie de patient ayant une neuropathie dmylinisante associe une maladie deWaldenstrm. Noter lespacement des lamelles de myline, frquent dans ce contexte.Actate duranyle et citrate de plomb.

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Neuropathies dysglobulinmiques IgA bnignesElles sont plus rares que les neuropathies associes aux IgM ou IgG. Despolyneuropathies sensitives ou sensitivomotrices, voire motrices, ont trapportes [33, 67]. Elles sont lies une atteinte axonale ouaxonodmylinisante. Dvolution chronique, ces neuropathies ont pu treamliores dans quelques cas par des corticodes [67], des plasmaphrses [15]ou une chimiothrapie.

Neuropathies au cours des IgA malignesElles surviennent soit au cours de mylomes multiples ostolytiques ou deplasmocytome solitaire parfois dans le cadre de syndrome de POEMS(Polyneuropathie, Organomgalie, Endocrinopathie, protine Monoclonale,anomalies cutanes).

Syndrome de POEMSIl a t dcrit en 1956 par Crow au cours dun mylome [10]. Il comporte lafois des critres cliniques et paracliniques avec une polyneuropathieconstante, des manifestations systmiques et une gammapathie monoclonalequasi constante. Prs de 300 cas ont t rapports dans la littrature, lamajorit au Japon. Les sujets sont le plus souvent de sexe masculin (sex-ratio : 2/3) et un quart dentre eux ont moins de 40 ans. La polyneuropathieest rvlatrice dans plus de la moiti des cas. Il existe dans la moiti des casune gammapathie monoclonale maligne (plasmocytome solitaire ou multiple,mylome multiple), dans un tiers des cas une gammapathie monoclonalebnigne, parfois une augmentation polyclonale des immunoglobulines. Dansla majorit des cas, la gammapathie monoclonale est de type IgG ou IgA et lachane lgre de type lambda. Les lsions radiologiques correspondent le plussouvent des lsions osseuses ostocondensantes uniques ou multiples.Limagerie par rsonance magntique (IRM) savre particulirement utileet sensible pour mettre en vidence les lsions rachidiennes.

Aspects cliniques

Neuropathie priphriqueElle est constante. Il sagit gnralement dune polyradiculonvrite chroniqueavec dficit moteur prdominant. Latteinte de la sensibilit superficielle estlimite en gants et chaussettes , avec une atteinte frquente de lasensibilit proprioceptive. Il peut exister un tremblement dattitude. Plusrarement a t rapporte une paralysie des nerfs crniens. Cette neuropathieest gnralement svre, 60 % des patients deviennent grabataires selon uneimportante srie japonaise [40].Manifestations systmiquesLes symptmes les plus frquents sont cutans (hyperpigmentation,hypertrichose, sclrodermie), une organomgalie (hpatomgalie,splnomgalie, adnopathie), des troubles endocriniens (gyncomastie,impuissance, amnorrhe, diabte sucr), un anasarque (dme des membresinfrieurs, ascite, panchement pleural). Le syndrome de POEMS estvolontiers complet au Japon, comportant, outre la polyneuropathie et ladyscrasie plasmocytaire, trois des manifestations extraneurologiquesmajeures ; en Occident, le tableau est moins complet. Dautres manifestationssont plus rares : ongles blancs, fbricule, crises sudorales [40], artriopathieobstructive [37], syndrome de Raynaud, atteinte rnale [39].

Aspects paracliniques

Neuropathie

Biopsie nerveuseElle montre gnralement un aspect de neuropathie mixte axonale etdmylinisante avec rduction de la densit des fibres mylinises. Desdpts dimmunoglobuline ont t parfois mis en vidence dans lendonvreau cours dtudes dimmunomarquage optique [19], ou ultrastructural lorcollodal [2].

tude lectrophysiologiqueElle montre gnralement des aspects de dmylinisation.

Anomalies biologiquesElles sont frquentes et varies : acclration de la vitesse de sdimentationdans un tiers des cas [40], hmatologiques avec polyglobulie dans 12 19 %des cas [40, 62], thrombocytose dans 39 % [14] 84 % des cas [62] ouhyperleucocytose, perturbation du bilan hpatique, troubles endocriniens :

diabte, hypothyrodie, hyperprolactinmie, insuffisance gonadotrope :hypotestostronmie, diminution de la FSH (follicle stimulating hormone),LH (luteinizing hormone), insuffisance surrnale [22]. La protinorachie est leplus souvent leve.

Syndrome lymphoprolifratifLe bilan rvle un plasmocytome solitaire dans un quart des cas ; plusrarement un mylome multiple. Le plus souvent, le bilan est en faveur dunegammapathie bnigne.

Mcanisme des neuropathies et du syndromeLe mcanisme de la neuropathie priphrique au cours du syndrome dePOEMS reste non lucid. En faveur du rle pathogne de la gammapathiemonoclonale est la mise en vidence de dpts dimmunoglobulinesendoneuraux qui a t parfois rapporte en immunomarquage optique [19] ouultrastructural [2]. Mais aucune activit anticorps dirige contre un composantde la myline na t identifie [52].Le rle de certaines cytokines pro-inflammatoires dans la pathognie dusyndrome de POEMS a t soulev [20]. En effet, des taux sriques levsdinterleukine 1, de TNF (tumor necrosis factor), et dIL6 ont t trouvschez les patients ayant un syndrome de POEMS, avec des concentrationssuprieures comparativement des patients ayant un mylome multiple sansneuropathie ; une production dIL1 dans les ganglions et la moelle osseusetumorale a pu tre galement observe. Lhyperscrtion de ces cytokinespouvant expliquer plusieurs manifestations systmiques [21].

Aspects nosologiquesLe nombre de critres minimal requis pour parler de syndrome de POEMSest pour certains auteurs de quatre [62], cest--dire, la polyneuropathie et lagammapathie et deux autres manifestations systmiques : organomgalie,endocrinopathie, atteinte cutane, anasarque. La frontire entre lesneuropathies associes au plasmocytome solitaire ou multiple et le syndromede POEMS nest pas clairement tablie. Il existe vraisemblablement uncontinuum entre ces deux entits. Les formes de passage de formesincompltes du syndrome de POEMS des formes compltes comportanttous les lments existent. Cest le cas dune des observations princeps deBardwick qui comportait initialement une neuropathie, un plasmocytomesolitaire et un diabte (cest--dire trois critres) qui a volu secondairementvers un syndrome de POEMS complet associant en plus une atteinte cutane,une anasarque et une organomgalie [6]. Un cas de neuropathie associe unplasmocytome solitaire a volu 18 ans plus tard lors dune rechutemylomateuse vers un syndrome de POEMS [56].

TraitementPour les formes volutives et/ou invalidantes, cas le plus frquent, letraitement fait appel lirradiation de la lsion de plasmocytome solitaire, ousinon une chimiothrapie comportant un agent alkylant (cyclophosphamide,Alkrant). Le traitement permet de faire rgresser la neuropathie, parfois defaire disparatre le pic monoclonal et un certain nombre des manifestationssystmiques associes. Certains proposent une chimiothrapie au long coursqui permettrait daugmenter la survie globale de ces patients [29].

Neuropathies amylodes dysglobulinmiques

Dfinition, classificationsLamylose se dfinit par un dpt amorphe, extracellulaire, de protines structure fibrillaire, -plisse, de 10 nm de diamtre, donnant un aspectbirfringent en lumire polarise aprs coloration par le rouge Congo.Lamylose AL regroupe lensemble des amyloses dont la protine amylode,appeleAL, drive des chanes lgres dimmunoglobulines ou des fragmentsterminaux variables (NH2). Lamylose complique 3,3 % des gammapathiesbnignes, suivies par Kyle sur une priode de 20 ans, 10 % des mylomes,plus rarement la maladie de Waldenstrm [4, 36, 42].

Aspects cliniquesLa neuropathie est initialement sensitive, essentiellement douloureuse(douleurs en clair , brlures, sciatalgie). lexamen, les troubles de lasensibilit superficielle sont le plus souvent dissocis concernant plus lasensibilit thermoalgique que tactile. Le dficit moteur est plus tardif. Il existesouvent une dysautonomie qui peut tre, au premier plan, responsabledhypotension orthostatique, de troubles digestifs (troubles du transit,gastroparsie), de troubles gnitosphinctriens, etc. Un syndromenphrotique, une insuffisance cardiaque peuvent accompagner la neuropathie.

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Aspects paracliniques

NeuropathieLa biopsie nerveuse permet de caractriser une neuropathie axonale volutiveet la prsence de dpts endoneuraux de substance amylode (fig 2). Lararfaction des fibres nerveuses prdomine sur les fibres myliniques de petitdiamtre et les fibres non mylinises. Ces dpts sont inconstammentretrouvs en microscopie optique, sous la forme damas congophiles. Ils sontcaractriss en microscopie lectronique par une structure fibrillaire. Ils sontfrquemment disposs autour des vaisseaux ou dans les parois des vaisseauxde lendonvre ou du prinvre. Ils peuvent tre mis en vidence galementdans dautres tissus : muscles, biopsie rectale, tissus adipeux abdominal.

BiologiquesLimmunolectrophorse srique montre une gammapathie monoclonale detype IgG, IgA, ou une chane lgre isole parfois trs faible taux. Lagammapathie monoclonale peut tre dj connue, ou tre rvle cetteoccasion. Elle peut tre bnigne (amyloseAL primaire) [28, 64] ou maligne dansle cadre dun mylome multiple [12, 57], ou dune maladie de Waldenstrm [4, 42].La gammapathie monoclonale peut manquer dans 10 15 % des cas.

volutionNeuropathieLa neuropathie sensitive superficielle stend de faon progressive etcentripte selon un mode ascendant. Plus tard, le dficit moteur apparat lapartie distale des membres infrieurs pouvant raliser une ttraplgiedextension centripte. Un dficit moteur parfois asymtrique voquant uneatteinte multinvritique et mme un syndrome de la queue de cheval a tdcrit. Le syndrome du canal carpien est prsent dans 25 % des cas. Les nerfscrniens sont rarement touchs [63].

Affection gnraleLa survie est courte de quelques annes, dautant plus quil existe une atteintecardiaque ou rnale. La survie alors nest que de 6 18 mois. Les patientsdcdent dinsuffisance cardiaque irrversible, ou subitement de troublesmajeurs de conduction.Mcanisme des lsionsUne hypothse est celle dun processus mcanique qui tient compte de lacompression des fibres nerveuses par les dpts damylose. Les lsionsmultifocales tages des fibres nerveuses au niveau des racines postrieuresrachidiennes, des plexus et des troncs distaux pourraient expliquer unedgnrescence axonale distale des fibres au prorata de la longueur des fibres.Enfin, on ne peut carter un effet toxique ou mtabolique des dptsamylodes sur les structures endoneurales. Latteinte prfrentielle des fibresnon myliniques est inexplique, mais la myline a peut tre un effetprotecteur lgard des modifications du contenu de lespace endoneural.

TraitementUn traitement au long cours (fig 3), comportant Alkrant et prednisone,permet daugmenter la survie des patients et savre suprieur lacolchicine [32]. Une chimiothrapie intensive par melphalan fortes doses etautogreffe de cellules souches priphriques est actuellement en cours

dvaluation. La place du traitement symptomatique est importante pourcontrler les douleurs, les manifestations dysautonomiques (hypotensionorthostatique, troubles digestifs,...). Une intervention sur un canal carpienpeut savrer utile en cas de syndrome de canal carpien svre et net.

Aspects nosologiquesLe bilan tiologique des neuropathies amylodes apparemment acquises doitcomporter une immunolectrophorse srique et une recherche de protinede Bence-Jones mais, en cas de ngativit, une tude gntique molculaire la recherche de mutation du gne de la transthyrtine (TTR) est ncessaire.En effet, deux tiers des neuropathies amylodes hrditaires doriginefranaise ont une prsentation apparemment sporadique et sont secondaires une mutation du gne de la TTR, avec une dizaine de mutations du gne de laTTR distinctes identifies en France [1, 49].

Neuropathies au cours des cryoglobulinmiesLes cryoglobulines sont des protines de type globuline, ayant la proprit deprcipiter au froid (+ 4 C) et de se dissoudre 37 C. Elles sont classes entrois groupes. Le premier correspond une cryoglobuline monoclonale detype IgM ou IgG ; le type 2 des cryoglobulines mixtes avec composantmonoclonal de type IgM-IgG ; le type 3, le plus frquent, des cryoglobulinespolyclonales. Cette classification ne tient pas compte du caractre essentielou secondaire. Les neuropathies surviennent plus volontiers associes auxcryoglobulines mixtes de type 2 ou 3 que de type 1 [8].Les cryoglobulines peuvent saccompagner de polyneuropathies chroniques prdominance sensitive [18] ou de mononvrites ou multinvrites [41],dinstallation aigu ou subaigu, souvent douloureuses, aggraves de faoninconstante par le froid. Elles surviennent parfois dans un contexte vocateur(purpura, ecchymoses, phnomnes de Raynaud, ulcrationscutanomuqueuses, atteinte rnale ou hpatique). La responsabilit directe dela cryoglobuline peut tre difficile affirmer en cas dassociation unegammapathie monoclonale. Llectromyogramme (EMG) est en faveur duneatteinte axonale, avec dnervation et respect des vitesses de conduction. Labiopsie montre le plus souvent une atteinte axonale, intressant surtout lesgrosses fibres ; il sy associe parfois une vascularite avec infiltrationprivasculaire de cellules mononucles, stendant au prinvre et lpinvre. Parmi les diffrentes hypothses, seul le mcanisme ischmiqueest suffisamment document [17]. Le traitement fait appel aucyclophosphamide ventuellement associ aux plasmaphrses.

Neuropathies motrices puresau cours des dysglobulinmiesCes cas restent exceptionnels. Ces neuropathies motrices pures peuvent seprsenter comme une polyradiculonvrite [53] ou comme une amyotrophiespinale progressive.Des cas voquant une forme motrice de polyradiculonvrite par leralentissement des vitesses de conduction nerveuse et lhyperprotinorachieont t rarement rapports, ltude histopathologique a pu montrer unedgnrescence des racines antrieures et dorsales et un aspect dechromatolyse des motoneurones [53].Dans dautres cas, le tableau est celui dune amyotrophie spinale progressiveavec paralysie progressive, arflexie ostotendineuse, amyotrophie,fasciculations diffuses, sans troubles objectifs de la sensibilit. Les vitessesde conduction nerveuse sont normales ; lexamen du muscle montrelatrophie neurogne isole. Il a t retrouv lors dautopsie un discretappauvrissement des racines antrieures [47, 48] avec aspect de chromatolysecentrale des motoneurones, parfois un infiltrat lymphocytaire endoneural desracines motrices et de la queue de cheval [47]. Ces tableaux sont associsgnralement une IgM monoclonale bnigne ou maligne [48]. Sur le plan

2 Dpts de substance amylode autour des capillaires endoneuraux chez un patientprsentant une neuropathie svre associe une gammapathie monoclonale chaneslgres.

IgM IgG, IgA

BnigneBnigne Mylome multipleMaladie deWaldenstrm

Polyradiculonvrite Polynvrite

Plasmocytome solitaire ?Syndrome de POEMS ? Amylose AL ?

DmylinisanteSensitive ataxiante Axonale

Amylose ?Abstention ou

Chloraminophne

Chimiothrapie Cyclophosphamide Radiothrapieou chimiothrapie

Alkran + corticodesAutogreffe de moelle ?

+-

3 Traitement des neuropathies avec dysglobulinmie.

NEUROPATHIES PRIPHRIQUES AU COURS DES DYSGLOBULINMIESNeurologie 17-101-A-10

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thrapeutique, ces formes de polyradiculonvrite motrice ou damyotrophiespinale progressive avec gammathie monoclonale justifient un traitementimmunosuppresseur dautant plus que la dysglobulinmie est maligne, carune amlioration a t parfois rapporte aprs chimiothrapie [47, 48, 58].

Les gammapathies monoclonales peuvent sobserver au cours de tableauxvocateurs cliniquement dune sclrose latrale amyotrophique (SLA) parlassociation dune atteinte de la corne antrieure et de signes pyramidaux[3, 58]

. Parfois des altrations lectrophysiologiques et/ou histopathologiques

des nerfs sensitifs ont t dcrits. Les rares vrifications autopsiques de telscas ont montr soit des lsions typiques de SLA soulevant le problme dunecoexistence fortuite [58], ou parfois une infiltration lymphoplasmocytaire desracines ou de la leptomninge, endoneurale proximale sans dgnrescencedu faisceau pyramidal [3]. Il sagissait, dans huit des 12 cas dcrits par Bady etal, de syndromes lymphoprolifratifs malins ; latteinte bulbaire y tait rare,avec parfois lapparition secondaire de troubles sensitifs. Dans ces cas, uneamlioration aprs chimiothrapie na t quexceptionnellementrapporte [3].

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