NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL Paulo R. Margotto [email protected] Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências

NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL

Paulo R. [email protected]

Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da

Saúde (ESCS) – Hospital de Ensino-Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

21ª Jornada de UTI (Neonatal e Pediátrica) da Maternidade Sinhá Junqueira (28-

29/9/2012)4ª Jornada de UTI (Pediátrica e Neonatal)

da SPSPRibeirão Preto

Congresso de Cooperativismo em Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João

Pessoa, PB)

http://www.paulomargotto.com.br/

mailto:[email protected]

No recém-nascido todos os caminhos conduzem ao cérebro.

Na UTI Neonatal cuidamos de cérebros

Zaconeta,2009


UTI NEONATAL: SALA DE INTENSODESENVOLVIMENTO CEREBRAL!

ME RESPEITEM! Só temos um cérebro!

...amanhã sereium adulto!Quero ser feliz!

Na UTI Neonatal cuidamos de cérebros!


• Síndrome hipóxico-isquêmica


1 milhão de mortes por ano decorrentes de asfixia

PRN, 2005-2006

No Brasil, morrem 15 crianças por dia devido a asfixia perinatal (5 a termo/sem malformações)

Síndrome hipóxico-isquêmica Sequelas

• Moderada Mortalidade 10% Sequelas 30% dos sobreviventes

• Grave Mortalidade 60% Sequelas 100% dos sobreviventes


Volpe,2005

FISIOPATOLOGIA-FASE ISQUÊMICAFISIOPATOLOGIA-FASE ISQUÊMICA fluxo sanguíneo cerebralfluxo sanguíneo cerebral → → metabolismo metabolismo

anaeróbicoanaeróbico→ → ↓↓produção ATP e ↑produção ATP e ↑produção lactato produção lactato acidose metabólica→ acidose metabólica→ acúmulo de radicais livresacúmulo de radicais livres → →

alterações celulares →alterações celulares →liberação de liberação de neurotransmissores excitatóriosneurotransmissores excitatórios ( ( glutamato no glutamato no receptor NMDA e AMPA) receptor NMDA e AMPA)

• entrada de íons cálcio e sódio e entrada de íons cálcio e sódio e falência da bomba falência da bomba NaKATPaseNaKATPase → →

• edema celular citotóxico e morte neuronaledema celular citotóxico e morte neuronal

NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL LESÃO PRIMÁRIA

• FISIOPATOLOGIA-FASE DE REPERFUSÃOFISIOPATOLOGIA-FASE DE REPERFUSÃO (ALGUMAS HORAS DEPOIS)(ALGUMAS HORAS DEPOIS)

Explosão de radicais livres!Explosão de radicais livres!


• Acumulo de cálcio intracelular causaAcumulo de cálcio intracelular causa:: ativação fosfolipases.ativação fosfolipases. ativação óxido nítrico sintetase.ativação óxido nítrico sintetase. ativação proteases.ativação proteases. NucleasesNucleases Xantina oxidaseXantina oxidase• Geração de radicais livresGeração de radicais livres:: pela a atividade inflamatória pela a atividade inflamatória

celular(neutrofilos e micróglia) e celular(neutrofilos e micróglia) e acelular(interleucinas e FNTacelular(interleucinas e FNTαα) que ) que aumentam a destruição celularaumentam a destruição celular

• Liberação de AA excitatóriosLiberação de AA excitatórios: : com com maior afluxo de cálcio e liberação de maior afluxo de cálcio e liberação de radicais livresradicais livres

● ● Morte neuronalMorte neuronal por necrose ou apoptose por necrose ou apoptose

o aumento do cálcio intracelular, a liberação de radicais livres e de aminoácidos excitatórios vão acabar levando à desintegração celular por necrose e por apoptose.

• O aumento do Ca++ nuclear é o mecanismo central da morte celular programada, seguindo a hipoxia tecidual cerebral no recém-nascido. É o início da tragédia.

LESÃO SECUNDÁRIA

Síndrome hipóxico-isquêmica (JANELA TERAPÊUTICA)-Evitar a hipertermia-Monitorização hemodinâmica (circulação (cerebral

pressão-passiva)-Ecocardiografia funcional-Evitar a hipercapnia ( fluxo sanguineo cerebral)-Evitar hipocapnia ( fluxo sanguineo cerebral)-Evitar hipoglicemia ( fluxo sangupneo cerebral)-Evitar hiperglicemia :promove acidose láctica-Controlar edema cerebral: restrição hídrica-Tratar convulsões


Kluckow, 2012;Guinsburg, 2002;Legido, 2003

Síndrome hipóxico-isquêmicaHIPOTERMIAOs mecanismos -Redução no metabolismo energético cerebral, -Supressão da morte celular programada, -Supressão da acumulação de citotoxinas pós-

isquêmica (por exemplo,radicais livres de oxigênio e óxido nítrico),

-Preservação de antioxidantes endógenos, proteção contra a peroxidação lipídica e

-Redução da acidose intracelular.


Síndrome hipóxico-isquêmica- HIPOTERMIA Duração da janela terapêutica:limite de tempo em que

a intervenção terapêutica pode ser eficaz (6 horas)

-Resfriamento após convulsão (8,5 horas): sem diferenças


grupo resfriado (barras negras) versus normotermia (barras brancas) Gunn et al, 1999

Estudo em animais(ovelhas fetais)

Síndrome hipóxico-isquêmica- HIPOTERMIA


significante redução da perda neuronal em todas as regiões

hipotermia (barra preta) normotermia (p<0.0001

Resfriamento iniciado aos90 minutos por 72 hs

Gunn et al, 1999

Síndrome hipóxico-isquêmicaHIPOTERMIA

• ESTUDO COOL CAP: Gluckman, 2005 -234 RN com moderada a grave SHI (116 RN-hipotermia;118 RN: controles) -temperatura retal:34-350C -duração: 72 horas

Morte ou incapacidade neuromotora


RN com alterações grave no EEG: sem benefícios

66% 55%

controle hipotermia

Síndrome hipóxico-isquêmicaHIPOTERMIA ESTUDO DA NICHD: Shankaran, 2005 (Whole body)-239 RN com moderada a severa SHI (102-hipotermia/106: controles)-Duração:72 horas-temperatura esofágica:33,5oC

Morte ou moderada a severa desabilidade (18-24 meses)


44%62%

controle hipotermia

Síndrome hipóxico-isquêmicaHIPOTERMIAESTUDO TOBY (total body hypotermia) Azzopardi

DV, 2009-Moderada hipotermia-325 RN-163:hipotermia; 162 RN: controles-duração: 72 horasTemperatura; 33-34oC

Sobrevivência sem déficit neurológico


28%44% 1,57(1,16-2.12) 0,003

0.67 (0,47-0,96 0,00328%41%

hipotermiacontrole

Paralisia cerebral

Síndrome hipóxico-isquêmica HIPOTERMIA TERAPEUTICA


Morte ou desabilidade

Síndrome hipóxico-isquêmica HIPOTERMIA TERAPEUTICA


Sobrevivência com função neurológica normal

Síndrome hipóxico-isquêmica

ERITROPOIETINAZhu C et al, 2009167 RN (84 controles; 83RN:300 ou 500U/kg)

Morte ou desabilidade noderada/severa aos 18 meses:43,8% (controle) x 24,6% (eritropoetina) – p=0,0017

Análise de subgrupo: melhora na SIH leve a moderada, mas não na graveSem efeitos colaterais

• eficaz para impedir a apoptose neuronal,

• Promoção da neurogênese,

• Indução de proliferação celular

• Diminuição da inflamação cerebral;

Outros estudos tem identificado o papel da eritropoetina

-na remodelação neurovascular após episódio hipóxico-isquêmico em RN -com promoção de proteção tecidual, -revascularização neurogênica.


Wu YW et al (2012):Segurança e farmacocinética 1000U/kg/dia (início >24h):6 doses cada 48/48 h

• bem tolerada• cruza a barreira hematoencefálica• níveis neuroprotetores demonstrados em animais• aumenta a neurogênese• diminui a perda da substância branca• aumenta a angiogênese• aumento de axônios• Maior janela terapêutica MAIOR JANELA TERAPÊUTICA

(anti-ético não fazer a hipotermia nos EUA)(mas os que perderam a janela de tempo (6 horas)?)

NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATALSíndrome hipóxico-isquêmica:Hipotermia + Eritropoietina

Prognóstico? Necessário grande ensaio

• Dose = 40mg/Kg infusão 1 hora

• 1-6 horas após o evento asfíxico

• Apresentou um efeito protetor aos 36 meses (follow-up normal em 11 de 15 tratados versos 3 de 16 do grupo controle)

• Sem diferença na incidência de convulsões entre os grupos tratados e controles.

Não existe mais nenhuma evidência que favoreça o uso profilático do fenobarbital.

Tratamento agressivo das convulsões está plenamente indicado

NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATALSíndrome hipóxico-isquêmica- HIPOTERMIA

Cafeína: Neuroprotetora? Aos 18 a 21 meses:

• Paralisia cerebral, atraso cognitivo, perda auditiva ou cegueira bilateral

OR ajustada: 0,77 (0.67-0,93) Aos 5 anos:

• Somente a melhora motora se manteve (melhora no escore Gross Motor Function Classification System (GMFCS)-preditor de função na vida adulta


Maitre, 2012;Schimidt, 2012

• Estudos animais: a cafeína potencializa a plasticidade cerebral (via receptores NMDaspartato), mudando a morfologia das sinapses neurais, potencializando novas vias conectivas

CAFEÍNA: AUMENTA A HABILIDADE INATA DE RECUPERAÇÃO CEREBRAL

• Portanto: os neonatologista estavam usando o primeiro neuroprotetor seguro

Para todo RN<34 semanas: metilxantina, mesmo em assistência ventilatória (Ventilação mecânica/CPAP)

• Reduz displasia broncopulmonar

• Reduz canal arterial patente

• Reduz tempo de ventilação

NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL Cafeína: Neuroprotetora?

Maitre, 2012;Schimidt, 2012

Efeitos da exposição pré-natal ao sulfato de magnésio na neuroproteção e Efeitos da exposição pré-natal ao sulfato de magnésio na neuroproteção e mortalidade em pré-termosmortalidade em pré-termos

Paralisia cerebralParalisia cerebral (PC):-Prevalência: 3,6/1000 crianças ( ± 1 : 276)

-Influenciada pelo crescente nº de prematuros -Impacto econômico e psicossocial

• Custos estimados(2000): 11,5 bilhões de dólares durante a vida (Centers for Disease Control and Prevention)

Constatine, Weine, 2009-Metanálise:32-34 semanas (5235 RN) <30 semanas (3107 RN

Magnésio:potente antagonista do receptor NMDA e, portanto, bloquear o influxo neuronal de cálcio durante a evolução da agressão hipóxico-isquêmica, alem de se constituir em antioxidante, vasodilatador cerebral e regulador da concentração cerebral de ATP



Quando o MgSO4 foi dado exclusivamente para a neuroproteção fetalexclusivamente para a neuroproteção fetal, o desfecho composto de paralisia cerebral ou de morte infantil ou perinatal

foi significativamente reduzidosignificativamente reduzido no grupo alocado com magnésio sem evidência sem aumento do risco de morte perinatal e infantil ou

prematuridade Constatine, Weine, 2009

• O número necessário para tratamento (NNT) para prevenir um episódio de eclâmpsia é 400400 para mulheres com pré-eclâmpsia levepré-eclâmpsia leve e 7171 para mulheres com pré-eclampsia gravepré-eclampsia grave

• Baseado nos resultados desta metanálise calculamos que 46-5646-56 fetos (IC 95% 26-187) teriam que ser expostos ao MgSO4 intra-útero antes de 30 ou 32-34 antes de 30 ou 32-34 semanas de gestação, respectivamente, para prevenir um caso de PCum caso de PC


Constatine, Weine, 2009

UTI NEONATAL: BARULHENTA, ESTRESSANTE E DOLOROSA.

Podemos mudar !

UTI NEONATAL: Sala de Intenso desenvolvimento cerebral

Estresse!!!


O Nascimento prematuro desvia para UTI o crescimento do cérebro fetal (período rápido e crítico do desenvolvimento cerebral)

rompe a progressão do desenvolvimento das estruturas cerebraisAfeta várias áreas críticas do cresc.cerebral:

Migração celular Sinaptogênese Mielinização Organização do cérebro

Cérebro sem habilidade de interaçãoCom o estress, ruido, luz

O desenv. Sensorial neonatal amadurece em uma seqüência especifica:audição visão

Na UTI: desenvolvimento ao mesmo tempo

VandenBerg KA, 2007

AMBIENTE DA UTI NEONATAL: Podemos mudar!


O caminho é longo..... Dragão do Mar, Fortaleza

AMBIENTE DA UTI NEONATAL: Podemos mudar!


UTI NEONATAL: SALA DE INTENSODESENVOLVIMENTO CEREBRAL!

ME RESPEITEM! Só temos um cérebro!

Pense agoraem tudo isso...Vou ficar de olho!

...amanhã sereium adulto!Quero ser feliz!

AMBIENTE DA UTI NEONATAL: Podemos mudar! COM CERTEZA!

“Na UTI Neonatal cuidamos de cérebros!”


-O Cuidado Intensivo é uma experiência dolorosa com repercussões no amanhã para o RN prematuro

-Devemos estar atentos ao intenso desenvolvimento cerebral que está ocorrendonestes prematuros

Devemos ser facilitadores nesta difícil travessia:-ser menos invasivos

-propiciar ambiente sem ruído, sem luz excessiva-menos agressivos nas drogas

A DIFERENÇA ESTÁ NO AMANHÃ: SÃO INDIVÍDUOS COM POTENCIALDE 70-80 ANOS DE VIDA!


OBRIGADO!

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