NEUROPROTECCIÓN FARMACOLOGICA: RESULTADOS FUNCIONALES LUEGO DE TCE. REVISION SISTEMATICA

TCE: Causa muerte y discapacidad

Manejo médico: Optimizar PPC - < PIC

Hasta el momento no terapias farmacológicas

que mejoren resultados neurológicos

NEUROPROTECCIÓN FARMACOLOGICA: RESULTADOS FUNCIONALES LUEGO DE TCE. REVISION SISTEMATICA

Estudios clínicos enero 2013 – Noviembre 2015. Resultados funcionales – Fármacos

neuroprotectores

MEDLINE, Embase, material no indexado PubMed (National Library of Medicine /

Institutos Nacionales de Salud [NLM / NIH]).

Estudios clínicos completos, serie de casos. Resultados clínicos funcionales.

527 Estudios – 25 criterios de inclusión – 15 terapias farmacológicas independientes

8 terapias neuroprotectoras

3 no demostraron efectos 7 / 4 Efectos mixtos

MORBIMORTALIDAD EN

JOVENES

PRONOSTICO

NEUROLOGICO:

GRAVEDAD LESION

PRIMARIA

MECANISMO DE LA LESION

CAMBIOS EN DEMOGRAFIA

(42 A 53 AÑOS)

COMORBILIDADES

VULNERABILIDAD LESION

CEREBRAL

LESION PRIMARIA

LESION SECUNDARIA (FSC,

PIC, O2, TA, Edema cerebral)

ESTRATEGIASNEUROPROTECTORAS

TCE

REDUCCION DE LA PIC Y OPTIMIZACION DE PPC

LESION CEREBRAL SECUNDARIA

CASCADA BIOQUIMICA: AGENTES

NEUROPROTECTORES

Ningún agente farmacológico mejora resultados neurológicos (McConeghy 2012)

- PG / Ciclosporina (Fase III)

METODOLOGIA

MEDLINE, Embase, material no indexado PUBMED 2013 a 2015

- Ensayos clinicos controlados

- Ensayos clinicos controlados aleatorizados

- Estudios multicentricos, observacionales

INCLUSIONEstudios clínicos completos

Series de casos (al menos 5 pacientes)

Resultados clínicos funcionales

SELECCIÓN DEL ESTUDIODos revisores

Evaluación independiente - elegibilidad

EXTRACCION Y ANALISIS DE DATOSDiseño del estudio, tamaño de la muestra, intervención farmacológica, protocolo de tratamiento.

Medidas de resultado, los resultados y las conclusiones. RESUMEN CUALITATIVO

METODOLOGIA

RESULTADOS662 articulos

527 ( - duplicados)

502 irrelevantes

25 estudios (12 ECA, 10 retrospectivos, 1 casos y controles, 1 analisis prospectivo de

cohortes y 1 serie de casos.

15 terapias farmacológicas (PG, etanol, GH, EPO, barbitúricos, estatinas, NAC, BB,

ciclosporina, anticonvulsivantes)

Ø Beneficio neuroprotector ocho terapias: GH, estatinas, NAC, marihuana, Enzogenol,

b-bloqueantes, Cerebrolysin y VAS203.

Ø Ningún beneficio : Glibenclamida, ciclosporina o anticonvulsivos.

Ø Resultados mixtos: progesterona, etanol, barbitúricos y eritropoyetina

AGENTES FARMACOLOGICOS CON EFECTOS NEUROPROTECTORES LUEGO

DEL TCE

HORMONA DEL CRECIMIENTO

TCE – Hipófisis anterior – deterioro cognitivo y conductual.

Reducción de GH

GH: Neurogénesis, diferenciación neuronal, supervivencia neuronal - recuperación neuronal

Reemplazo GH en pacientes con TCE – Mejora fx cognitiva y motora

Pequeño numero de pacientes, falta de aleatorización, no ECA

NO diferenciaba si efecto por deficiencia GH o neuroprotector

1 estudio TCE sin deficiencia GH (8 pacientes) – Mejora en fx cognitiva y motora

Impide sacar conclusiones con respecto a los potenciales neuroprotectores

HORMONA DEL CRECIMIENTO

Animales: Mejora resultados funcionales después del TCE y mejora la supervivencia neuronal en el hipocampo

Neurogénesis y angiogénesis – efectos neuroprotectores

ECA Rosuvastatina en las primeras 24h en TCE moderado a severo R/C < citocinas inflamatorias

19 rosuvastatina (20mg / dia – 10 dias) VS 17 placebo

TNF, IL1b, EL6, IL10 (Medición antes y después del tratamiento – 72h del TCE)

< TNF, sin cambios en las IL

Resultado funcional favorable a los 3 y 6 meses post TCE

Disminuyen mediadores proinflamatorios – mejores resultados funcionales (n = 36)

Revisión retrospectiva Pronostico 93 pacientes – tratamiento crónico con estatinas

Continuación tto 48h posteriores al ingreso n=46 VS suspenderlo n=15

Mortalidad intrahospitalaria, incidencia de al menos una complicación y la duración hx > 1 semana

Interrupcion mortalidad 4 veces > (sin cambios en complicaciones o estancia hx)

Discontinuación abrupta de las estatinas – NO implica que las estatinas son neuroprotectoras o mejoren resultados funcionales. Diseño de estudio retrospectivo, no aleatorización, pequeño tamaño de la muestra.

ESTATINAS

ESTATINAS

INVESTIGACIÓN ESTATINAS – PAPEL POTENCIAL – DOSIS OPTIMA – BENEFICIOS CLINICOS

MARIHUANA

INVESTIGACIÓN BENEFICIOS POTENCIALES DE CANNABINOIDES EN SERES HUMANOS CON TCE

Análogos cannabinoides – neuroprotección – reducción neurotoxicidad por glutamato, RL e inflamación

Estudios preclínicos – dexanabinol- Altamente neuroprotector

Fase I y II – Seguridad y control PIC

ECA multicentrico Fase III (861 pacientes): Administración dentro de 6h de TCE – Seguridad, pero NO eficacia

ESTUDIO RETROSPECTIVO: THC + R/C < MORTALIDAD?

446 pacientes – 18% THC +

Mortalidad THC 2.4% vs 11.5%

Limitaciones y sesgos (admon antes de TCE)

BETABLOQUEADORES

ECA PROSPECTIVOS – BENEFICIO BB

TCE – “tormenta simpática paroxistica” - Daño cerebral secundario / Falla multiorgánica

Aumento epinefrina y NE - 1 semana - vasoconstricción patológica de los vasos cerebrales, una reducción de la

perfusión cerebral y un posterior empeoramiento de la daño cerebral.

Regulación negativa de catecolaminas que se produce después del TCE.

ESTUDIO RETROSPECTIVO: MORTALIDAD CON O SIN BB662 pacientes – 159 CON BB

Tasa de mortalidad de 13 (con BB) y 22% (sin BB) (p = 0,01)

Limitaciones y sesgos

NAC

ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES, OTROS MECANISMO DE LESIÓN

Beneficios neuroprotectores en animales (ACV, TCE) - propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias

ECA: TCE leve después de lesión por explosiónResultado primario: Resolución síntomas 7d post explosión

Aleatorización: NAC vs placebo (4g-4g-3g)

7 días: > resolución en grupo de NAC

24h: NAC 86% probabilidad de resolución completa de SS VS 42% placebo

ENZOGENOL

ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES

Propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias

ECA: Eficacia para mejorar función cognitiva luego de TCE leve60 pacientes

Aleatorización enzogenol vs placebo 6 sem

< fallos cognitivos autopercibidos 3 – 12 meses luego de TCE leve

CEREBROLYSIN

Agente neurotrófico – neuroprotección y reparación posterior a lesión (Alzheimer – ECV)

ECA: Eficacia Infusión IV 30ml por 60 min – 5 días VS placebo SSN

ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES

VAS203 (Inhibidor ON sintasa)

ON – lesión cerebral secundaria (vasodilatación, ROS)

ECA: Eficacia Fase IIa - ON sintasa 4-amino-tetrahidrobiopterin inhibidor (VAS203)

ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES

AGENTES FARMACOLOGICOS QUE NO HAN MOSTRADO EFECTOS

NEUROPROTECTORES LUEGO DEL TCE

GLIBENCLAMIDA

Importantes limitaciones: tamaño, seguimiento, restrospectivo.

Efectos neuroprotectores bloqueando receptor de sulfonilurea 1 (SUR1)

Canal de agua no específico que desempeña un papel importante en el desarrollo del edema cerebral citotóxico

tras el TCE

Mejora lesión cerebral secundaria en modelos animales

Estudio retrospectivoTto con glibenclamida en diabéticos pre y post TCE (vs insulina) – Ninguna mejoria con glibenclamida

CICLOSPORINA - A

Neuroprotección inhibiendo la calcineurina – inhibiendo neurotoxicidad del glutamato mediada por

ON

ECACiclosporina 5 mg / kg / 24 h VS placebo

ANTICONVULSIVANTES

Profilaxis convulsiones

Fenitoína

Levetiracetam (Dosificación más simple, < efectos secundarios)

- F vs L (Mejores resultados funcionales) – Efectos neuroprotectores??

NO mejoría funcional con anticonvulsivantes.

AGENTES FARMACOLOGICOS CON RESULTADOS MIXTOS LUEGO DEL TCE

AGENTES FARMACOLOGICOS CON RESULTADOS MIXTOS LUEGO DEL TCE

FARMACO RESULTADO

PROGESTERONA Efectos antioxidantes, antiinflamatorios y remielinizantes post lesión

Atraviesa BHE

2 ECA – 2008 ECA (159) – EcA 2007: MEJORES RESULTADOS

Medroxiprogesterona 1 mg kg-1 o placebo (control) cada 12 H – Mejor GOS en pacientes con GCS 5

– 8. (< 5 = )

- Ensayo multicentrico SYNAPSE (1195 pacientes) TCE severo – aleatorizacion – GOS. NO

BENEFICIO CLINICO.

- Estudio doble ciego, fase III, controlado con placebo (PROTECT III)

Aleatorización bolo + infusion.

Detuvo el ensayo por no mejoría funcional con PG.

NO SE RECOMIENDA

BARBITURICOS Reducción de PIC

Fenómeno de robo inverso, < CMO2 y > eliminación de RL

- Aumento de riesgo de infeccion?, complicaciones CV y R

NO USO RUTINARIO – HIC refractaria

EPO Propiedades antiinflamatorias y antiapópticas,

- EPO / umbrales de transfusion 7 vs 10

- No beneficio neuroprotector, > complicaciones tromboembólicas

CONCLUSIONES

• TCE – Discapacidad – carga sociedad

• Necesidad medidas farmacológicas neuroprotectoras

• 25 estudios clinicos (15 farmacos)

• NINGUNA TERAPIA FARMACOLOGICA ha mostrado beneficio

contundente

• Algunos beneficios clínicos – requieren más estudios (limitaciones)

• ECA (F vs placebo) – Poca “validez externa”