22
Hlavná téma: Agresívne B-NHL 9. ročník 2014 21. – 23. marca 2014 Hotel DoubleTree by Hilton, Bratislava Zborník posterov

New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

  • Upload
    others

  • View
    4

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

Hlavná téma:

Agresívne B-NHL

9. ročník 2014

21. – 23. marca 2014Hotel DoubleTree by Hilton, Bratislava

Zborník posterov

Page 2: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

OBSAHAUTOLÓGNA TRANSPLANTÁCIA V LIEČBE PACIENTA S VČASNÝM RELAPSOM BURKITTOVHO LYMFÓMUM. Ladická, E. Mikušková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

REAKTIVÁCIA HEPATITÍDY B POČAS LIEČBY B-NON HODGKINOVHO LYMFÓMU TYPU DLBCL CHEMOTERAPIOU A RITUXIMABOM (R-CHOP)R. Greksák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

KAZUISTIKY PACIENTOV S DLBCL, SKÚSENOSTI PRACOVISKAA. Vallová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

ALOGÉNNA TRANSPLANTÁCIA U PACIENTA S DIAGNÓZOU DIFÚZNEHO VEĽKOBUNKOVÉHO LYMFÓMU B-PÔVODU A RENÁLNEHO KARCINÓMUV. Ballová, M. Ladická . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

LIEČBA STARŠIEHO KOMORBÍDNEHO PACIENTA S DLBCL O. Rosinská . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

LIEČBA B-NHL LYMFÓMU (DLBCL) V 1. LÍNII M. Fečerová, B. Vertáková Krakovská, J. Tomeková, V. Ušáková, S. Špánik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

PRIMÁRNY EXTRANODÁLNY B-NHL (DLBCL)B. Vertáková Krakovská, M. Fečerová, V. Ušáková, S. Špánik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

LIEČBA B-NHL (DLBCL) V 1. LÍNIIV. Ušáková, B. Vertáková Krakovská, M. Fečerová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

TRANSFORMÁCIA INDOLENTNÝCH B – LYMFÓMOV B-SLL/FL → DLBCL, KAZUISTIKAJ. Kubala . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

PRIETOKOVÁ CYTOMETRIA V HODNOTENÍ EFEKTU LIEČBY BURKITTOVHO LYMFÓMUM. Fedor, J. Fedorová, Ľ. Váleková, L. Lisá, J. Sokol, Z. Jedináková, J. Hudeček, P. Kubisz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

AGRESÍVNY BLASTICKÝ B-NHL - DLBCLH. Šajgalíková, Z. Behúnová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

AGRESÍVNE LYMFÓMY- MCL AKO TRETIA ONKOLOGICKÁ DIAGNÓZAA. Rosík, F. Kohútek, B. Bystrický, S. Zavřelová, Z. Hatalová, J. Chudej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

AGRESÍVNY B-NHL TYPU DLBCL CNS VERSUS AGRESÍVNA SYSTÉMOVÁ CHEMOTERPIAZ. Jedináková, J. Sokol, I. Plameňová, J. Chudej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

PRIMÁRNE LYMFOPROLIFERATÍVNE OCHORENIE CNS (CENTRÁLNY NERVOVÝ SYSTÉM)J. Chudej, J. Sokol, L. Lisá, Z. Jedináková, I. Plameňová, P. Hollý, L. Čingerová, M. Kučeráková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

ÚSPEŠNÁ LIEČBA IMOBILNEJ PACIENTKY S ROZSIAHLYM ATYPICKÝM POSTIHNUTÍM NHL TYPU DLBCL R. Pizurová, P. Hollý, L. Lisá . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

VÝZNAM UDRŽIAVACEJ LIEČBY RITUXIMABOM U PACIENTOV S DG. DLBCL – ÁNO ALEBO NIE? (súbor pacientov z KHaT UN Martin)R. Pizurová, J. Hudeček . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

GENETICKÝ DÔKAZ TRANSFORMÁCIE CLL DO MCLR. Tomášová, G. Pavlíková, I. Hojsíková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

DOUBLE HIT LYMFÓMA. Žákovičová, Z. Svoreň, M. Čermák, R. Ružbacký, P. Janíková, K. Letavayová, D. Maňasová, L. Wagner, M. Matúšková, J. Gyarfáš, A. Mlčáková, L. Copáková . . . . 20

ANALÝZA PACIENTOV S DIAGNÓZOU PRIMÁRNEHO CNS LYMFÓMU LIEČENÝCH V NÁRODNOM ONKOLOGICKOM ÚSTAVE (v rokoch 2002-2013)Š. Lišková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Page 3: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

ÚvodBurkittov lymfóm (BL) je agresívne ochorenie, pre ktoré je typický rýchlypriebeh, časté extranodálne postihnutie a prítomnosť bulky masy. Hoci in-tenzívnou chemoimunoterapiou sa u väčšiny pacientov dosiahne dlhotrva-júce prežívanie bez ochorenia, vážnym terapeu tickým problémom súpacienti s refraktérnym ochore ním alebo s relapsom BL. Relaps zvyčajnenastáva v priebehu prvého roka.

Kazuistika35-ročná pacientka s 3-mesačnou anamnézou abdominálnych bolestí savo februári 2006 podrobila laparotómii s nálezom infiltrácie a perforáciežalúdka, purulentnej peritonitídy a početného nádorového postihnutiačriev, peritonea, omenta, adnex a vnutorného genitálu. Bola zrealizovanáresekcia nádorových más, sutúra žalúdka, omentektómia, apendektómiaa adnexektómia. Pre arytmiu bola pacientka v pooperačnom priebehu de-fibrilovaná. Predbežný nález rajónneho patológa bola diagnóza difúznehoveľkobunkového B-bunkového lymfómu (DLBCL). Pacientka bola na našepracovisko preložená v 13. pooperačný deň. Pri príjme mala zavedený drén,ktorý odvádzal výrazné množstvo skaleného do žlta sfarbeného ascitu, v ktorom sa cytologicky dokázali bunky morfologicky typické pre BL. Hocikonvenčná cytogenetika bola negatívna, FISH metódou sa dokázala 85%pozitivita myc dual génu (obr. 1). Laboratórnymi vyšetreniami sa zistilinasledujúce patologické hodnoty: Erytrocyty 3,55x1012/l; hemoglobín 111 g/l; MCV 94,4 fl; MCH 29,9 pg; leukocyty 13,18x109/l a trombocyty772x109/l; laktátdehydrogenáza (LDH) 21,56 μkat/l; albumín 26,6 g/l;celkové bielkoviny 51,9 g/l; IgG 5,16 g/l a IgA 0,64 g/l. CT vyšetrením sapred zahájením liečby zistil fluidotorax vpravo, ascites, infiltrácia kľučiektenkého a hrubého čreva, infiltrácia mezentéria. Pacientke sa aplikovalacytoredukčná predfáza pozostávajúca z prednizónu a cyklofosfamidu a následne sa pokračovalo v A1 fáze GMALL (German multicenter studygroup for treatment of adult ALL) 2002 protokolu (pozri tabuľku). V priebehu liečby sme obdržali definitívny výsledok histológie, ktorýpotvrdil diagnózu BL. Podanie metotrexátu bolo sprevádzané jeho poma-lým vylučovaním, preto pacientka dostávala masívnu hydratáciu s forsí -rovanou diurézou. Pre vývoj febrilnej neutropénie sa podala empirickáantibiotická liečba (ATB). Prítomná bola ťažká mukozitída, ktorá si vyža -dovala analgetickú liečbu opiátmi a plnú parenterálnu výživu. Pre vznik bi-laterálnej bronchopneumónie s kultivačným záchytom Enterococcusfaecium a Candida crusei sa ATB zmenili podľa citlivosti. Po úprave hod-nôt krvného obrazu a klinického stavu pacientka pokračovala v pro-tokolárnej liečbe fázou B1, po ktorej podľa CT vyšetrenia bola dosiahnutákompletná remisia. Nasledujúcu chemoterapiu (C1, A2 a B2 fázy GMALL2002 protokolu) až na stomatitídy pacientka absolvovala za profylaktic kéhopodávania G-CSF bez výraznejších komplikácií. Pri poslednej fáze C2 bolaopäť hospitalizovaná pre febrilnú neutropéniu so stomatitídou. Liečba boladefinitívne ukončená v auguste 2006, kedy bola podaná posledná 8. dávkarituximabu. V septembri 2006 bolo podľa pozitrónovej emisnej tomografie(PET) zistená zvýšená metabolická aktivita subhepatálne (obr. 2) a nejed-noznačný nález bol aj v oblasti týmusu. Patologický nález bol v októbri 2006potvrdený aj CT vyšetrením, kedy sa v mezentériu potvrdila masa veľkosti58x50 mm. V čase relapsu bola hodnota sérového LDH 8,13 μkat/l. Pa-cientke boli v nasledujúcich dvoch mesiacoch podané dva cykly systémovejchemote rapie zloženej z vysokodávkovaného AraC, mitoxantrónu a rituxi -mabu. Koncom novembra 2006 (po dvoch cykloch liečby) bola podľa CT prí-tomná reziduálna masa veľkosti do 20 mm. Po druhom cykle liečby sazrealizovala aferéza periférnych kmeňových buniek (PKB) a v decembri2006 pacientka dostala vysokodávkovanú chemoterapiu (high-dosechemotherapy - HD CHT), režim BEM (BCNU, etopozid a melfalan) s au-tológnou transplantáciou PKB. Skorý potransplantačný priebeh bol kom-plikovaný febrilnou neutropéniou. V januári 2007 sa PET vyšetrenímdokázala kompletná remisia (KR) ochorenia. Kontrolnými CT vyšetreniami(posledné bolo v marci 2009) sa KR opakovane potvrdila (obr. 3). Po trans-plantácii boli pacientke v júni a júli 2007 aplikované ešte dve dávky rituxi -mabu. U pacientky bola prítomná prolongovaná trombocytopénia, ktorá oddňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní erytropoetínu, ktorýsa podával do 5/2007, v ďalšom období nebola potrebná substitúcia ery-trocytov. Pre uvedené hematologické hodnoty mala zrealizované opako-vane vyšetrania kostnej drene, ktorými sa vylúčila jej infiltrácia BL. Predtransplantáciou bola v KD popisovaná dysplázia v megakaryocytárnomrade s megaloblastovou črtou a v 3/2007 mala pacienka nález susp. z evolúcie do myelodysplatického syndómu. Ten sa pri kontrole KD 10/2009nepo tvrdil. Neskoršie potrasplantačné obdobie bolo sprevádzané opako-vanými infekciami dýchacích ciest pri súčasne prítomnej ťažkej hypoga-maglobulinémii vo všetkých triedach. V 1/2009 prekonala broncho-penumóniu, pre ktorú bola na našom ústave hospitalizovaná. Pacientka jesledovaná na imunologickej ambulancii pre kombinovaný imunodeficit a doteraz dostáva substitúciu imunoglobulínmi.

Pri poslednej kontrole 10/2013 pretrvávala KR, bola prítomná trombocy-topénia G1 (Tr 122x109/l) a ťažká hypogamaglobulinémia (IgG 2,66 g/l; IgA<0,08 g/l; IgM <0,05 g/l).

DiskusiaPostavenie HD CHT v liečbe BL je nejasné. Dôvodom sú: 1. Zriedkavý výskytBL, iba 1-5% z non-Hodgkinovych lymfómov v dospelom veku. 2. Diagno-stické problémy v prípadoch, ktoré sa podľa WHO klasifikácie z roku 2008označujú ako B-bunkový lymfóm, neklasifikovateľný, s intermediárnymi črtami medzi DLBCL a Burkitovým lymfómom. 3. Je veľmi málo klinickýchštúdií hodnotiacich HD CHT pri liečbe BL, v ktorých pacienti s BL tvoria ibamalú časť z hodnoteného súboru. 4. Väčšina štúdií má retrospektívnycharakter. U pacientov s relapsom BL sa odporúča podať chemoimunote -rapiu s cieľom dosiahnuť druhú KR, s následnou včasnou HD CHT a trans-plantáciou. Autológnou transplantáciou PKB sa dosiahne remisia u 30-40%pacientov. Alogénnu transplantáciu PKB ako ďalšiu liečebnú modalitu,ktorú vzhľadom na vyššiu nerelapsovú mortalitu, možno indikovať iba se-lektovanej skupiny pacientov. V našej kazuistike, pacientka pred podanímHD CHT mala verifikovanú iba parciálnu remisiu ochorenia. I napriek tomuu nej pretrváva niekoľko rokov KR. U pacientky je prítomná protrahovaná hypogamaglobulinémia spojená s početnými respiračnými infekciami, ktorá vyžaduje opakovanú antibio -tickú liečbu a substitúciu imunoglobulínmi. Dlhodobú poruchu humorálnejimunity po liečbe rituximabom a vysokodávkovanou liečbou pozorovali voviacerých štúdiách. Tá však vo väčšine z nich neviedla k signifikatnémunárastu závažných či atypických infekcií.

ZáverHD CHT s autológnou transplantáciou je kuratívna modalita u pacientov s relapsom Burkittovho lymfómu v prípade dosiahnutia odpovede po zá -chrannej imunochemoterapii.

Poďakovanie Cytogenetickému oddeleniu a Rádiodiagnostickému oddele-niu Národného onkologického ústavu a pracovisku Pozitrónovej emisnejtomografie BIONT, a.s. za spoluprácu.

AUTOLÓGNA TRANSPLANTÁCIA V LIEČBE PACIENTA S VČASNÝM RELAPSOM BURKITTOVHO LYMFÓMUM. Ladická, E. MikuškováOddelenie klinickej hematológie a trasfuziológie, Národný onkologický ústav, Bratislava

Literatúra:SO. Ahmed, A. Sureda, M. Aljurf. The Role of hematopoietic SCT in adult Burkitt lymphoma. BMT 2013; 48: 617-629 Kasamon YL, et al. Immunologic recovery following autologous stem-cell transplantation with pre- and posttransplantation rituximab for low-grade or mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2010; 21: 1203-1210

Predfáza CFA prednizon

200 mg/m2 0,5-1 mg/kg

d1-5d1-5

rituximab DXM VCR

VCR

IFO MTX MTXVM 26

AraC MTX

AraC DXM

375 mg/m2 10 mg/m2 2 mg 800 mg/m2 1500 mg/m2 1/10 i.v. 30min, 9/10 KIVI 24 hod 500 mg/m2 vek >55 rokov 100 mg/m2 2x150 mg/m2 á12 hod 15 mg ith 40 mg ith 4 mg ith

d7d8-1 d8 d8d8

d11-12 d11-12 d8, 12 d8, 12 d8, 12

Blok B

Blok A

rituximab DXM

VCR CFA MTX MTXADR

MTX AraC DXM

375 mg/m2 10 mg/m2 2 mg 200 mg/m2 1500 mg/m2 1/10 i.v. 30 min, 9/10 KIVI 24 hod 500 mg/m2 vek >55 rokov 25 mg/m2 15 mg ith 40 mg ith 4 mg ith

d28d29-33 d29 d29-33 d29 d32-33 d29, 33 d29, 33 d29, 33

Blok C

rituximab DXM vindezin MTX MTX VP 16 HD AraC AraC

375 mg/ m2 10 mg/m2 3 mg/m2 1500 mg/m2 KIVI 24 hod 500 mg/m2 vek >55 rokov 250 mg/m2 2x2 g/m2 á 12 hod 2x1 g/m2 vek >55 rokov

d49 d50-54 d50 d50 d53,54 d54

Obrázok 1. Prestavba myc (8q24)Komentár: Materiál použitý soschválením pracoviska genetikyNárodného onkologického ústavuv Bratislave

Obrázok 2. PET CT vyšetrenie v čase relapsuKomentár: V dutine brušnej vpravo subhepatálne od oblasti S6 pečene smeromkaudálnym mediálne pozdĺž colon ascendens až po úroveň dolného okraja pravejobličky je rozsiahla a vysoko metabolicky aktívna patologická masa veľkosti47x58x59 mm (SUVmax 16,47). Materiál použitý so schválením pracoviska PET centra, BIONT a.s., Bratislava

Obrázok 3. CT nález 3 mesiace po ukončení liečbyKomentár: šípkou označené pôvodné miesto relapsu

Tabuľka. Prehľadná schéma protokolu GMALL 2002 pre vek 15-55 rokov a pre vekviac ako 55 rokov s dobrým klinickým stavom

Vysvetlivky: DXM, dexametazón; VCR, vinkristín; IFO, ifosfamid; CFA, cyklofosfamid;MTX, metotrexát; VM 26, vumon 26; ADR, doxorubicín; VP 16, vepezid; HD AraC,vyskodávkovaný cytozínarabinozid; KIVI, kontinuálna infúzia; i.v., intravenózne; min,minúty; hod, hodiny; ith, intratekálna liečba

Page 4: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

TO: 69-ročný pac. s dg.: B-non-Hodgkinov lymfóm (B-NHL), CD20+, typu DLBCL, anaplastický variant,non-GCB typ, difúzne rastúci, blastický, bez malobun -kovej komponenty, s LAP na krku bilat., supraklavikulybilat., infraklavikula vpravo, interné mamárne LUvpravo, v mediastíne, paratracheálne vpravo, v úrovnibifurkácie trachey, v pľúcnych hiloch bilat., fluidothoraxvpravo, paraaortálne, parakaválne, v oblasti malej kur-vatúry žalúdka 110x132mm, v retroperitoneu, v hile heparu, hepatosplenomegália s mts ložiskami a infil- trátmi v celom hepare a slezine, mnohopočetné hyper-metabolické mts infiltráty takmer v celom axiálnomskelete, humeroch a femure vľavo, prognostický indexIPI-5, vysoké riziko, štádium IV.B. C-83.3

OA: - Malígny melanóm kože regio femoris l.dx. ClarkIII, Breslow 2,5mm, mikrometastázy v inguinálnej LU,po radikálnej exstirpácii a biopsii SNB ing.l.dx.,následne po ilioingvinálnej a pelvickej disekcii LU a chemoperfúzii Alkeranom (melfalan) v 7/2004, t.č. v remisii. C-43.7- HbsAg-pozitivita. B-18.1

Začiatok choroby a prvé symptómy: od 5.4.2013 -denné subfebrility do 37,5˚C, výrazné nočné potenie,strata na váhe 4-5 kg (B-symptómy), nešpecifické žalúdočné ťažkosti, postupný nárast periférnej LAP

IPI-5: vek 69 rokov, LDH=13,68 μkat/l, performancestatus 2, štádium IV.B (podľa CT a PET-CT), extra nodálny postih heparu a skeletu

Stanovenie diagnózy: dňa 13.5.2013 vykonaná laparos -kopická bioptizácia hepatálnych ložísk s histologickýmnálezom B-NHL, typu DLBCL, anaplastický variant(ÚPA JLF MFN v Martine). Metastázy malígnehomelanómu nepotvrdené.

Liečba: terapeutický plán R-CHOP (rituximab, cyklofos-famid, doxorubicín, vinkristín, prednizón) + virostatickáprofylaxia Zeffix (lamivudin) 100 mg denne p.o.

Hepatálne testy pred liečbou [5.6.2013]: Bil 22,4 μmol/l;GMT 3,05 μkat/l; ALT 0,70 μkat/l; AST 1,74 μkat/l; ALP 3,36 μkat/l; LDH 13,68 μkat/l

Hepatálne testy po 2 cykle CHOP a 1. aplikácii rituximab(reaktivácia hepatitídy B) [13.8.2013]: Bil 81,1 μmol/l;GMT 10,36 μkat/l; ALT 38,09 μkat/l; AST 39,10 μkat/l;ALP 3,73 μkat/l; LDH 8,22 μkat/l. Indikovaná virosta -tická liečba Viread (tenofovir) 275 mg denne p.o.

Hepatálne testy na liečbe Viread (tenofovir) predpokračovaním v protokole R-CHOP bez prednizónu[15.10.2013]: Bil 8,9 μmol/l; GMT 2,60 μkat/l; ALT 0,55μkat/l; AST 0,67 μkat/l; ALP 1,48 μkat/l; LDH 2,81 μkat/l

Hepatálne testy a stav B-NHL po 6 cykloch R-CHOP[13.1.2014]: Bil 10,4 μmol/l; GMT 0,89 μkat/l; ALT 0,39 μkat/l;AST 0,50 μkat/l; ALP 1,19 μkat/l; LDH 2,47 μkat/l.

Záver CT: V mediastine pozorovať veľkostnú aj počtovúregresiu LAP. V hornom prednom mediastine LAP úplnezregredovala (predtým veľ. 22x19 mm), supradiafraga-maticky vpravo reziduum LAP veľ. 17x14 mm (predtým viacnásobná LAP s max. veľ. 37x28 mm). V axiláchtukovo degenerované LU. Bez fluidothoraxu a fluidope -rikardu. Hepar zväčšený v CC rozmere na 17 cm, hlad-kých kontúr, homogénnej štruktúry, bez ložiskovýchzmien a cholestázy. Stav po CHE. Pankreas nezväčšený,bez expanzie, dc.Wirsungi nedilatovaný. Slezinanezväčšená, bez patolog. zmien. Nadobličky bez expanzívnych zmien. Obličky primeranej veľkosti, bezinfiltrácie a stázy v dutom systéme. Intraabdominálneveľkostná aj počtová regresia rozsiahlej LAP, t.č. už lenreziduum LAP portokaválne veľ. 39x15 mm a dorzokau -dálne od hlavy pankreasu veľ. 31x22 mm (predtýmsamostatne meraná najväčšia LAP veľ. 77x56 mm). V panve bez jednoznačných expanzívnych zmien. MMslabšie naplnený, pri danej náplni bez intracystickejproliferácie. Parailicky vpravo LU v krátkej osi do 5 mma 7mm, vľavo bez LAP. V ingvinách tukovo dgenerovanéLU. Bez ascitu. Zobrazený skelet nehomogénnej štruk-túry, bez jednoznačných ložiskových zmien char. mts.

Záver: 69-ročný pac. s dg. B-NHL, typu DLBCL, vysokériziko, IPI-5, pokročilé štádium IV.B s generalizovanouLAP a ložiskami v hepare, slezine a axiálnom skelete, s reaktiváciou hepatitídy B s fulminantným nástupomnapriek virostatickej liečbe Zeffix (lamivudin). Na liečbeViread (tenofovir) do 1 mesiaca pokles a normalizáciahepatálnych testov a pokračovanie v onkologickej liečbeR-CHOP bez prednizónu. Po 6 cykloch podľa CT z LAPuž len reziduá LU, vymiznutie ložiskových zmien v hepare, slezine a skelete. T.č. pokračuje v liečbe, po 8 cykloch R-CHOP očakávame potvrdenie metabolickejremisie na celotelovom PET-CT.

Pokračovanie v kuratívnej chemoterapii s nežiadúcimimunosupresívnym účinkom spolu s rituximabom(Mabthera) možné pod virostatickou liečbou Viread(tenofovir). Pozitivita HbsAg nie je absolútnou kontra -indikáciou pre použitie chemoterapie alebo rituximabu(Mabthera).

REAKTIVÁCIA HEPATITÍDY B POČAS LIEČBY B-NON HODGKINOVHO LYMFÓMU TYPU DLBCLR. GreksákOddelenie klinickej onkológie, OKHT-C, Národný onkologický ústav, Bratislava

PET-CT pred zahájením liečby R-CHOP.

PET-CT nález v abdomene pred liečbou. LAP a hepatosplenomegália s infiltrátmi B-NHL.

Graf: Elevácia bilirubínu a hepatálnych transamináz v časovom slede pri reaktivácii hepatitídy B počas chemoterapie.

Page 5: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

Kazuistika č. 1• Muž narodený v 1958, v čase stanovenia diagnózy 53 ročný• Rodinná anamnéza: matka gynekologická malignita• Osobná anamnéza: gastritis, eozofagitis, operácie: stp extirpácii bazo-

celulárneho Ca kože v 2007, stp. TEP l. sin. v 2011• Hematologická anamnéza:V októbri 2011 stanovená Dg B-NHL, DLBCL, centroblastový variant s GCBfenotypom, IVBKS, E (omentum, peritoneum, tenké črevo, pľúca) IPI 3.Diagnóza stanovená na základe histológie omenta a peritonea, prvá ope-rácia proprer ileus, Histológia: difúzna blastická, nápadne pleomorfnáa proliferačne aktívna( Ki -67 cca 90%) nádorová lymfoproliferácia s pro-filom CD 20+,CD3-, CD10+, CD23-, bcl- 2 ojedinele +, bcl -6 (viac ako 80%)a MUM 1+v cca 10% buniek, bez monotypického c Ig. Podľa CT vyšetrenia:10 cm edém klučky TČ, presiaknutie omenta, peritonea, pred colon as-cendens masa 35x20x60 mm, mezenteriálne, retroperitoneálne LU 20 mm,obláčkovitý infiltrát pľúc bazálne l.dx. 30x8 mm, v prednom mediastine LU26x16 mm, parakardiálne, pod karinou LU do 20 mm fluidotorax l.dx. po 5rebro. Klinicky bez externej lymfadenopatie, malígna kachexia, výrazný vá-hový úbytok, nočné potenie, hemogram: Leu: 5,1 x 109/l ; Ery: 3,12x x 1012/l;HGB: 96g/l; MCV:93 fl; TR:105x 109/l; dif: Neu:73 %; Ly:12%; Mo: 6%;Eo:1%, biochémia: LDH: 5,6 ukat/l; B2MG: 4657 ug/l; trepanobioptickya cytologicky kostná dreň bez infiltrácie.

• 19.10.2011 - predfáza VCR + Prednizón• 24.10.2011 - prvá kúra CHOP, komplikovaná febrilnou neutropéniou• 21.11.2011 - druhá kúra CHOP, so sekundárnou prevenciou filgrastim,

komplikácia: hospitalizovaný v spáde pre subileózny stav, CT entero-klýza: pooperačné adhézie

• 16.12.2011 - tretia kúra CHOP, 1x Rituximab /po schválení poistovňou/,redukcia vinkristínu

• 06.01.2012 - štvrtá kúra CHOP, 2xR, redukcia vinkristínu, komplikáciasubileózny stav

Kontrolné CT: v preterminálnom ileu stenotizácia /nedá sa jednoznačnevylúčiť ani tumor, resp. pozápalová stenóza, subileózny stav väčšiny kľu-čiek tenkého čreva/ Chirurgické konzílium: konzervatívny postup, následnepo chemoterapii komplikácia – ileus. 20.1.2012 - druhá laparotómia pre ileus - s nálezom: zalomená kľučka ilea,pevne fixovaná k zadnej stene močového mechúra, retroperitoneálne naploche 2x2 cm, na omentum majus ojedinele fibrózne útvary 1-2 mm, zrea-lizovaná resekcia ilea, adheziolýza, histologicky bez nádorovej infiltrácie.

• 10.02.2012 -piata kúra CHOP, 3xR, redukcia vinkristínu

16.02.2012 tretia laparotómia pre ileus tenkého čreva, s  kompletnou adheziolýzou tenkého čreva

• 13.03.2012 - šiesta kúra CHOP, 4x R, redukcia vinkristínu, kompliko-vaná prolongovanou cytopéniou

• Intermitentne terapeutický pokus s Prednizónom 10-5 mg per deň presusp. autoimunitnú príčinu cytopénie, pokus s G SCF,EPO, klinicky pa-cient prosperuje - priberá. Pre zvažovaný MDS dopĺňame: 1.máj 2012zrealizovaná cytológia KD, kde parciálna megaloblastová prestavba,veľmi diskrétne dysplastické zmeny v hemopoéze v celkovo hypercelu-lárnej kostnej dreni, hladiny vitamínov B12, B9 v norme. 2. júl 2012 tre-panobiopsia kostnej drene, kde bez známok infiltrácie DLBCL, bezvýznamných dysplastických zmien. 3. Cytogenetické vyšetrenie kost-nej drene bez potvrdenia klonálnej abnormality.

• U vedenými vyšetreniami nepotvrdzujeme zvažovanú diagnózu MDS.• 3.10.2012 PET CT - metabolická remisia základného ochorenia. • Tabuľka č.1. Prehľad hodnôt v krvnom obraze od poslednej chemote-

rapie.

• 22.3.2013 suspektný relaps ochorenia KO: Leu: 12,6x109/l; Ery:3,09x109/l; HGB: 106g/l; MCV: 103, 5 fl; Tr: 55x109/l. Periférny náterkrvi: Neu: 1,6%; Ly:65%; Mo:0,5%; blasty 71%

Prehodnotenie diagnózy – sekundárna akútna myeloidná leukémia• Flowcytometricky kostná dreň: AML MF podľa FAB klasifikácie, bez

dôkazu reziduí patologického klonu B línie. Predpoklad koexpresie B líniového znaku CD19 na CD33+ bunkách, ktorá sa v daných analý-zach nedala dokázať. Pre dôkaz MRD je vhodná kombinácia CD123-PE/CD33-PC5

• Cytologicky kostná dreň: 82,6% infiltrácia anizomorfnými blastami• Cytochémia kostnej drene: Px negat., tuky myelo+ v 2%, monoidná+

v  1%,CAE hraničná pozitivita, BE negat., PAS: v  cca 50% blastov myeloidný typ pozitivity, NE 2+, NE+NaF 1+. Len PAS+ a  parciálna blokáda v NE svedčí pre myelo., resp. monoblasty.

• USG abdomenu: hepatomegália• Chemoterapia 28.3.2013 Daunorubicín 60 mg/m2+ AraC 200 mg/m2,

schéma 3+7V období poliekovej cytopénie dochádza k rozvoju subileózneho stavu, rie-šený konzervatívne (NGS, spazmoanalgetiká, antibiotiká, antimykotiká),pre respiračnú insuficienciu preklad na OAIM 16.4.2013, kde 17.4.2013 exi-tus letalis - septický šok.

Kazuistika č. 2• Žena narodená v roku 1958, v čase stanovenia diagnózy 54 ročná• Rodinná anamnéza: bezvýznamná• Osobná anamnéza: arteriálna hypertenzia WHO II, ISCHS kompenzovaná

so syndrómom AP, syndróm karpálneho tunela bilat., VAS.• Hematologická anamnéza:• 21.11.2012 - trepanobiopsia kostnej drene: blastický B-NHL,CD20+,

NOS, najskôr typu DLBCL, diagóza Burkitovho lymfómu je menej pravde-podobná. Rozsah infiltrácie 50%. Prítomné disperzné v mikrozhlukochplazmocyty CD138+, s expresiouc Ig kappa, v rozsahu menej ako 5%.

• 26.11.2012 - cytologicky kostná dreň bez lymfóvej infiltrácie• 26.11.2012 - flowcytometrické vyšetrenie kostnej drene: aktuálne bez

patologického nálezu, bez detekcie znakov, ktoré by mohli podporovaťavizovanú diagnózu DLBCL alebo Burkitov lymfóm

• 26.11.2013 - cytogenetické vyšetrenie kostnej drene: Záver 3.12.2013:vylúčené chromozómové aberácie , prestavba génu BCL-2, BCL-6 a týmnepriamo translokáciu t(14,18) popisovanú v 15-20% prípadov DLBCL,translokáciu t(3,V), popisovanú v cca 20-30% prípadov DLBCL, deléciugénu TP53. V rámci dif. Dg. Burkitovho lymfómu nepotvrdená prestavbagénu C-MYC a tým nepriamo t(8,14), prípadne variatné translokácie.

• 26.11.2012 - rebiopsia kostnej drene: Limitovaná vzorka kostnej drenes vysoko suspektnou iniltráciou blastickým B-NHL,CD 20+, s koexpre-siou BCL6, v.s. DLBCL,NOS, v rozsahu menej ako 10%.

• 26.11.2012 - hemogram: Leu:7,7x 109/; Ery:3,47x 1012/l; HGB:90g/l; MCV80,2 fl; Tr: 528x 109/l; ret. v abs. počte 110,9x 109/l; Dif: Neu:71%; Ly:26%;Mo:2%; Eo:0,5%; Ba:0,5

• 26.11.2012 - biochémia: LDH:5,9ukat/l; B2MG: 5400ug/l, zvýšené hepa-tálne markery, BJB negat., v sére paraproteín IgG Kappa, hyponatrémiav.s. paraneoplastický SIAD

• 30.11.2012 - biopsia krčnej LU (1-1,5 cm): obraz chronickej nešpecific-kej lymfadenitídy , bez známok primárnej , či sekundárnej malignity

• 7.12.2012 - GFS: tumorózne infiltráty duodena veľkosti 1-3 cm• Histologicky excízia duodena: blastický B-NHL, CD20+, DLBCL, NOS,

imunohistochemicky: fenotyp CK8/18-, CKAE1/3-, synaptofyzín-, CGA-,ale CD20+

• 6.12.2012 stagingové CT: generalizovaná lymfadenopatia max. 2cm, flu-dotorax bilat., hepatomegália, splenomegália, v oblasti nadobličiek bilat.sledovateľné lézie, nemožno vylúčiť infiltráciu pri základnom ochorení,lézie v oblasti prednej brušnej steny v dif. Dg. implantačné MTS.

Klasifikovná ako IVBKS E tenké črevo, nadobličky, predná brušná stena.IPI 3.

• 7.12.2012 - predfáza GMAL 2007 CFA+ DXT –diagnostické pochybnostisusp. BL, po obdržaní druhej rebiopsie definitívne uzatvárame akoDLBCL

• 14.12.2012 - 1x CHOEP, G SCF, komplikácia: nešpecifická enteritis, kachektizácia

• 9.1.2013 - 2x CHOEP, 1xR, G SCF, EPO • 30.1.2013 - 3x CHOEP, 2xR, G SCF, EPO • 16.2.2013 hospitalizovaná na psychiatrii ako organický amnestický syn-

dróm, vylúčená neuroinfekcia, 21.2.2013 preložená za účelom podaniachemoterapie na naše oddelenie

• 16.2.2012 CT mozgu: bez jednoznačných patomorfologických zmieninfra - a supratentoriálne na mozgovom parenchýme

• 25.2.2013 MRI mozgu: bez sýtiacich sa ložiskových infiltrátov, bez akút-nej ischémie. 2 hyperintezívne lézie juxtakortikálne vľavo O a F –pos tis-chemické ložiská staršieho dáta?

• Neurologické vyšetrenie: kompletná lézia n VII l.sin. • Lumbálna punkcia: elementy 1300/3uL, likvor cytologicky: takmer vý-

lučne blasty vo veľkých zhlukoch, flowcytometricky likvor: jednoznačnádetekcia infiltrácia CNS patologickými bunkami B línie, ktorých fenotypmôže zodpovedať avizovanej Dg blastický B-NHL v.s. DLBCL,CD 20+,ale do úvahy môže pripadať aj iný typ B lymfoproliferácie s negatívnymiznakmi CD5 a CD23.

• It. MTX, dexamethason iv, na uvedenej liečbe progresia počtu elemen-tov v likvore, progresívne klinické zhoršenie

• Kontrolné CT: pretrváva infiltrácia v pôvodnom rozsahu• 5.3.2013 exitus letalis pri základnom ochorení

Kľúčové body pre DLBCL z našich skúseností• Revidované IPI v ére R-CHOP

• Age-Adjusted IPI

• Režimy odporúčané pri vysoko rizikovom DLBCL:R-CHOP21 8x, R-CHOP14 8x, R-CHOP 6-8x+ASCT, R-CHOEP 14 6x podľa aaIPI 4 ročnéOS 75% v.s 62 % pre R-CHOP(p=0,04) OS 84,6% pre high rizikových, PFS 73,7%

• Profylaxia CNS – indikácie: vysoké IPI, infiltrácia testes, prínosnýchdutín, orbity, durálneho vaku, kostnej drene

• Tabulka č. 2. Prehľad markerov v rámci difdg problémov DLBCL a BL.

Obrázok č.1. BCL2, and BCL6 rearrangements and protein expression re-garding cell of origin classification and their prognostic impact in patientswith DLBCL treated by R-CHOP.

KAZUISTIKY PACIENTOV S DLBCL, SKÚSENOSTI PRACOVISKAA. VallováFNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica

Literatúra:• Bellan C., Lazzi S, De Falco G. Burkitt lymphoma versus diffuse large B cell lymphom,Oct.2009• Sehn et., Blood 2007,107,1857.• Shipp et., NEJM 1993.• Thieblemont C, and Brière J Blood 2013;121:2165-2166

Page 6: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

ÚvodVysokodávkovaná chemoterapia (HD CHT) s autológnou transplantáciou kr-votvornými kmeňovými bunkami (KKB) je štandardný terapeutický postuppri relapse alebo refraktérnom difúznom veľkobunkovom lymfóme B-pôvodu(DLBCL). Zavedenie rituximabu do iniciálnej liečby pacientov s DLBCL viedlok poklesu výskytu relapsov a progresií po iniciálnej liečbe. Nedávno pub-likované výsledky klinických štúdií pacientov liečených pre relaps po iniciál-nej liečbe rituximabom poukazujú na horšie prežívanie pacientov povyskodávkovanej chemote rapii s autológnou transplantáciou KKB, čo otváraotázku postavenia autológnej transplantácie KKB, najmä u pacientov s refraktérnym ochorením a včasným relapsom DLBCL po iniciálnejchemoimunoterapii.

Kazuistika46 ročný pacient bez iných závažných ochorení bol vyšetrený pre bolesti v lumbálnej oblasti prítomné od novembra 2011. Vyšetrením computerovoutomografiou (CT) bol zistený tumor pravej obličky a retroperitoneálna (RP)lymfadenopatia (LAP) so zavzatím ľavej obličky. 9.1.2012 sa podrobil par-ciálnej resekcii obličky vľavo s histologickým nálezom svetlobunkovéhokarcinómu obličky (RCC). 26.1.2012 podstúpil ďalšiu operáciu, počas ktorejbola vykonaná nefrektómia (NE) vľavo, splenektómia a biopsia lymfatickejuzliny (LU) z retroperitonea. Histologicky bol zistený DLBCL. Priebeh podruhej laparotómii bol komplikovaný sekundárnym hojením rany. Na zák-lade vstupných vyšetrení sme stanovili rozsah malígnych ochorení: DLBCL,II.A klinické štádium podľa Ann Arbor, IPI 1, aaIPI 1 a RCC vpravo T1bN0M0.Zahájili sme liečbu R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, adriblastina,vinkristín a prednizón). Priebeh počas prvých štyroch cyklov bol opakovanekomplikovaný subileóznym stavom a febrilnou neutropéniou spojenou sosepsou (záchyt Escherichia coli, Enterococcus faecium, Klepsiela pneu-monie). Po 4 cykloch R-CHOP, v máji 2012, bola pri kontrolnom CT vyše-trení zaznamenaná regresia LAP a bolo vyslovené podozrenie na krytúperforáciu v oblasti lienálnej flexúry a fistulu hrubého čreva vyúsťujúcu doabscesu. Pacient bol odoslaný na revíziu na pracovisko mimo nášho ústa -vu, kde bol pôvodne operovaný. Dňa 15.5.2012 pacient podstúpil diagnos-tickú laparotómiu, počas ktorej operatér vylúčil perforáciu aj absces. Preteploty, ktoré vznikli 10 dní po operácii, sme vykonali opäť CT vyšetrenie s nálezom pretrvávania už predtým popisovaných zmien (obrázok 1).

29.5.2012 sa podrobil na našom ústave celkovo štvrtej laparotómii, priktorej bola potvrdená krytá perforácia hrubého čreva v mieste lienálejflexúry a bola vykonaná ľavostranná hemikolektómia s transverzosig-moanastomózou. Po 5. cykle R-CHOP bol pacient preliečený cielene an-tibiotikami pre záchyt stafyloccoccus aureus MRSA z operačnej rany.Celkove do augusta 2012 pacient dostal 8xR-CHOP. V októbri 2012 sa prikontrolnom vyšetrení pozitrónou emisnou tomografiou s fúznym CT(PET/CT) zistila prítomnosť metabolicky aktívnych lézií v oblasti lôžka ponefrektómii (paraaortálne vľavo, v lôžku po NE (obrázok 2 a 3) a ventrálne

od colon descendes) so SUVmax 5-6. U pacienta sme sa rozhodli pre prísnuobserváciu. O 3 mesiace neskôr, v januári 2013, bol na základe PET/CTvyšetrenia zistený relaps ochorenia s prítomnosťou LAP v mediastine, v pľúcnych híloch, retropankreaticky a portokaválne, infiltrátu v oblastilôžka po NE vľavo, infiltrátu hrudnej steny dorzálne vľavo, dvoch intrapul-monálnych lézií (obrázok 3).

Zvažovali sme ďalší diagnostický a terapeutický postup. Pre početné ope -rácie v predchádzajúcom období, ktoré boli sprevádzané závažnými kom-plikáciami, sme rebiopsiu neindikovali. Stav sme hodnotili ako včasnýrelaps DLBCL (IPI 3, aaIPI 2), pričom nebolo možné vylúčiť aj generalizá-ciu RCC. Vzhľadom k uvedenému sme sa rozhodli pre nemyeloablatívnualogénnu transplantáciu . Pacient mal HLA identického súrodenca (ses-tru). V rámci cytoredukcie sme podali 1x ICE (ifosfamid, carboplatina,etopozid) a v marci 2013 podstúpil pacient nemyeloablatívnu alogénnutransplantáciu. Ako prípravný RIC režim (režim s redukovanou intenzitouliečby ) sme podali FluCy (fludarabín a cyklofosfamid) a následne boli po-dané HLA identické periférne kmeňové krvotvorné bunky (KKB) od sestrys AB0 malou inkompatibilitou. Iniciálne pacient dostával imunosupresívnu(IS) liečbu cyklosporínom A, ktorú sme pre renálnu toxicitu zmenili namykofenolát mofetil (MM). V septembri 2013 pre rozvoj GVHD (graft versushost disease) s postihnutím kože, pečene, očí, spojenej s trombocytopénioua eozinofíliou (Eo 40-47%), sme do liečby pridali prednizón vo vysokýchdávkach. V tom čase mal pacient kontrolné PET/CT vyšetrenie, ktorépotvrdilo dosiahnutie kompletnej remisie (KR) s nálezom drobného reziduapo abscese v lôžku po NE vľavo (obrázok 2 a 3). U pacienta sme sledovalichimérizmus pomocou FISH metódy pričom nástup GVHD časove korelo-val s dosiahnutím kompletného chimérizmu (6/2013 XX 59% (obrázok 4) a 9/2013 XX 100%). Súčasne sme sledovali imunohematologicky priebehzmeny krvnej skupiny (4/2013 AB Rh negat. s diskrétnym obrazom dvoj -populácie erytrocytov (Ery) a 10/2013 A Rh pozit.). Úplná zmena KS pa-cienta na KS darcu bola zaznamenaná v čase potvrdenia kompletnéhocytogenetického chimérizmu.

U pacienta pretrváva obraz KR ochorenia s minimálnymi prejavmi GVHD.Aktuálne je IS monoterapiou MM v minimálnej dávke. Zaznamenali smenormalizáciu počtu trombocytov ako aj postupný pokles eozinofilov. Z hľadiska infekčných komplikácií prekonal pacient dvakrát bronchop-neumóniu (obrázok 5 a 6) aj s potrebou hospitalizácie (v auguste 2013 a januári 2014).

DiskusiaRituximab v 1. líniových režimoch viedol k zlepšeniu liečebných výsledkov,znížil výskyt relapsov a primárnych progresií DLBCL. Súčasne sa všakznížila pravdepodobnosť vyliečenia pacientov s relapsom/refraktérnymDLBCL štandardnou HD CHT s autológnou transplantáciou KKB. Zmenazáchranných režimov pred transplantáciu, ani udržiavacia liečba rituxi -mabom po autológnej transplantácii KKB neviedli k zlepšeniu prognózytýchto pacientov. Alogénna transplantácia KKB pri DLBCL s dokázanýmgraft versus lymfóm (GVL) efektom sa javí vhodnou terapeutickou alter-natívou, ktorá môže zlepšiť liečebné výsledky DLBCL. Jej význam narastánajmä u pacientov s vysokým rizikom relapsu po autológnej transplantáciiKKB (progresia na prvolíniovej liečbe, včasný relaps do 1 roka od diagnózy,aaIPI 2-3 v čase 2. línie liečby, predchádzajúca liečba rituximabom).Alogénna transplantácia KKB je aj jednou z terapeutických možností prirelapse RCC po biologickej liečbe (interferón, interleukín). Zavedenienových liekov (mTOR inhibítory a TK inhbítory), ktoré sú spojené s nižšoutoxicitou, viedlo k poklesu indikácií pacientov s metastatickým RCC naalogénnu transplantáciu KKB.

Prípad nášho pacienta, ktorý spĺňal kritéria pre vysoké riziko relapsu poautológnej transplantácii KKB a súčasne mal veľmi pravdepodobne ajmetastatický RCC, potvrdzuje efektivitu graft versus tumor (GVT) reakciealogénneho štepu proti obom malignitám.

ZáverPredpokladáme, že dosiahnutá pretrvávajúca KR je výsledkom GVT efektu.RIC s následnou alogénnou transplantáciou KKB je možné vykonať aj u pa-cientov, ktorí v predchádzajúcom období prekonali závažné komplikácie,ako to bolo v prípade nášho pacienta.Poďakovanie za spoluprácu: Cytogenetickému oddeleniu a Rádiodiagnos- tickému oddeleniu Národného onkologického ústavu a pracovisku Pozi -trónovej emisnej tomografie BIONT, a.s.

ALOGÉNNA TRANSPLANTÁCIA U PACIENTA S DIAGNÓZOU DIFÚZNEHOVEĽKOBUNKOVÉHO LYMFÓMU B-PÔVODU A RENÁLNEHO KARCINÓMU

V. Ballová, M. LadickáOddelenie klinickej hematológie a transfuziológie, Národný onkologický ústav, Bratislava

Literatúra:M. Bregni, et al. Allogeneic Stem Cell Transplantation for Metastatic Renal Cell Cancer (RCC). Journal of Cancer 2011; 2: 347-349 E.Klyuchnikov, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma: who, when and how? BMT 2014; 49: 1-7(Poznámka: NÚ popisované pri podávaní R-CHOP nie sú dávané do súvisu s liečbou rituximabom)

Obrázok 1. CT vyšetrenie máj 2012: nálezkavity s priemerom cca 38 mm, ktoránasadá na dorzálnu stenu hrubého črevaa v.s. cez fistulu komunikuje s ľavoučasťou kolonu. Presiaknutie tkaniva v okolí fistuly.

Obrázok 4. Stanovenie chimérizmuFISH metódou.

Obrázok 3. PET/CT vyšetrenia. Október 2012, lézie v oblasti po operačnom výkone (v retroperitoneu paraaortálne vľavo, v lôžku po nefrektómii vľavo a vo ventrálnejstene colon descendens, SUVmax 4,44-6,2). Január 2013, zvýšená metabolická aktivita s maximom v oblasti mediastinálnych LU (SUVmax do 15,5), skelete panvy a femurov bilaterálne (SUVmax do 10,3) a dist. časti lôžka po nefrektómii vľavo (SUVmax do 9,0). September 2013 mierne zvýšená aktivita s oblasti lôžka po nefrektómii vľavo intramuskulárne v priebehu m. psoas vľavo, (SUVmax 4,19).

Obrázok 6. CT vyšetrenie január 2014. Bilaterálne mnohopočetné, miestami splývajúce škvrnité opacity charakteru konsolidácií a GGO prevažne v centrilobulárnej a peribronchovaskulárnej distribúcii.

Obrázok 5. CT vyšetrenie august 2013. Zhrubnutie pľúcneho parenchýmu vľavobazálne peribronchovaskulárneho interstícia a patologický obsah v lumene segmentálnych a subsegmentálnych bronchov v S8, S9 a S10.

Obrázok 2. PET/CT vyšetrenia s nálezom zvýšenej metabolickej aktivity v lôžku poNE vľavo

Page 7: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

Pacient J.B., 79 roč.OA: ICHS NYHA III s AV blokom I.st. a intermit.bifascikulárnymblokom (PBPT+PBĽTR),art. hypertenzia WHO II, dyslipoproteinémia I typu, antrumgas-tropathia chron., st.p.opakovaných bronchopneumóniách bilat.TO:V 12/2008 hospitalizovaný na urológii pre pomerne náhle vznik -nuté kolikovité bolesti brucha a známky obštrukcie močovýchciest vpravo. Vyšetreniami zistený TU v oblasti hilu pravejobličky s LAP a útlakom pravého močovodu. Následne vyko-naná pravostr. nefrektómia s čiastočnou tumor ureterektómiou.Histol. vyš.: B-NHL typu DLBCL, anaplastický variant, fenoty -picky ABC podtyp, CD 20+, konzultované v UPA Martin.CT stagingové vyšetrenie 03/2009: st.p.nefrektómii vpravo s postoperačnými v.s. fibróznymi zmenami v mieste lôžka a op.jazvy, zmnožené, zväčšené parakaválne LU, intra- a retro -peritoneálne LU v pravom hypo až mezogastriu veľkosti do 20 mm. Ložisko later. ramienka ľavej nadobličky.Stanovené št. ochorenia IIAE (TU v hile pravej obličky s infiltrá-ciou panvičky a močovodu,RP LAP)IPI 1, aaIPI 0Vzhľadom na kardiálnu komorbiditu od podania antracyklínu upustené, pacient bol nastavený na CHT v kombinácii CVP + ritu -ximab,podaných 6 cyklov v čase od 04/2009 do 07/2009kontrolné CT vyš. 08/2009:známky pľúcnej fibrózy-novum oproti predch. vyšetreniu, soli -tárny atypický útvar pľúc vpravo bazálne, v.s. pozápalový stav,dif. steatóza pečene, podozrivý nález v obl. žlčníka - novum.,st.p.pravostr. nefrektómii, recidívu nevidno, drobné cysty ľavejobličky.Subj. sa pacient cíti slabý, kašle, je afebrilný, udáva tráviace ob-tia že, bolesti brucha, nafukovanie, chudnutie, obstipovanústolicu.S navrhovaným vyšetrením GIT-u pac. nesúhlasil.MRI vyš.: pečeň,MRCP 09/2009: st.p.nefrektómii vpravo, bez prítomnosti infiltratívnych a expanzívnych zmien v obl. lôžka,bez patolog. zmien na zobrazených parenchymatóznych orgá -noch abdomenu a bez patolog. zmien v MRCP obraze žlčovýchciest a pankreatických vývodov.Pneumolog. vyšetrenie: pneumónia vpravo bazálne, supleu -rálne, bronchitis subacuta. Pac. preliečený ATB, mukolytikami+ podporná th, stav pacienta postupne zlepšený.Kontrolné CT vyš. 02/2010: pľúcny parenchým bez ložiskových a infiltratívnych zmien, st.p. pravostr.nefrektómii, bez zn. recidívy, bez mediastinálnej, abdominálnej a pelvickej LAP.V r. 2011 popisovaná na CT vyš. plošná atelektáza v S10 a S7 pľ.vpravo, na okraji s drobnými nodulárnymi sferoidnými ložis -kami, inak bez zn. recidívy v mieste lôžka a bez LAP.Kontrolné CT vyš. s odstupom 3 mesiacov vykázalo regresiuveľkosti atalektázy a nález bez solídnych nodulárnych zmien v okolí.V r. 2012 pre opakujúce sa tráviace obtiaže absolvoval preše-trenie GIT-u: kolonoskopické vyš. a GFSbez patologického nálezu. Následné kontrolné CT vyš. vykazujú stacionárny nález bez zn. recidívy ochorenia, bez zn. LAP.

Stav pacienta stabilizovaný. Chodí pravidelne na kontroly.Napriek vyššiemu veku a závažnej komorbidite liečbu agre -sívneho lymfómového ochorenia toleroval pomerne dobre, s dl-hodobým priaznivým efektom a celkovou stabilizáciou stavu.

Rok 2009. Po liečbe. Rok 2013

LIEČBA STARŠIEHO KOMORBÍDNEHO PACIENTA S DLBCL O. RosinskáOddelenie klinickej onkológie, Komárno

Page 8: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

Diagnóza:B-NHL - DLBCL high grade, vysoká

proliferačná aktivita Ki 67viac ako 75% CD 20+

Iniciálne AA: IV B (febrility, nočné po -tenie) viacpočetné infiltráty v pľúcach,infiltrácia parafaryngeálnej ob lasti IPI 3/5 (vysoké intermediárne riziko)

Z anamnézy:TO: pretrvávajúce bolesti DK - celé

predkolenia, dlhodobo, bez zlep -šovania, dobrý efekt analgetík, dl-hšiu dobu nočné potenie, febrilitystriedavo - s výstupmi na 38 st.C.,pokles hmotnosti o 6 kg za trimesiace

OA: hypogamaglobulinémia, st.p. APEako 5 ročná

AA: neudávaLA: Flector p.p.GA: menštruácia pravid. 4/29, P:0,

UPT:0, Ab:0RA: matka aj jej sestra - Ca ŠŽ, ďalšia

sestra B-NHL, z otcovej stranyteta mala Ca prsníka, otcov bratCa obličky

SA: administratívny pracovníkAbúzy: negat.

Objektívny nález: bez patologickéhonálezu, bez hmatnej lymfadenopatie,bez hepatosplenomegálie

Predchorobie:• 2 roky - febrility nejasnej etiológie,

skeletálne bolesti, opakovane prešet -rovaná - infekčné vyšetrenie, CD, KD- bez jednoznačných záverov• 13/09/12 - lobectomia l.dx. et isth-mectomia, extirpatio lgll. CK l.dx. -histologicky: nodózna koloidná stru -ma, regresívne zmeny• 10/2012 - PET - roziahle vysoko viabilné ložiská prafaryngeálne vpravoa mnohopočetné až difúzne postihnu-tie skeletu, splenomegália s mapovitenehomogénne mierne vyššou meta-bolizáciou (suspektná infiltrácia)• 15/11/12 - endoskopia - s excíziouna histologické vyšetrenie - Tu para-faryngu ORL, FNsP Antolská • 12/12-05/13 - R-CHOP (8x) + i.th.profylaxia• 6/2013 - PET/CT Záver: výrazná regresia metabolického nálezu od10/2012- t.č. prítomné len viabilnékostné mts. v sakrálnej a ľ. ilickejkosti (nižšej intenzity ako v 10/2012)

• observácia - podľa klinických a la -boratórnych vyšetrení bez relapsuzákladného ochorenia

LIEČBA B-NHL LYMFÓMU (DLBCL) V 1. LÍNII

M. Fečerová, B. Vertáková Krakovská, J. Tomeková, V. Ušáková, S. ŠpánikOnkologickú ústav sv. Alžbety

0

10

20

30

40

50

IX.12X.12

XI.12

XII.12

I.13

II.13

III.13

IV.13V.13

VI.13

VII.13

VIII.13

IX.13X.13

XI.13

IX.12X.12I.13II.13IV.13VII.13XI.13

Obr. 3: PET/CT po liečbe (6/2013)

Obr. 2: PET po liečbe (6/2013)

Obr. 1: PET pred liečbou (10/2012)

Page 9: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

Pacient: muž, M.F., narodený 1980

Anamnéza: TO: od začiatku decembra 2012 bolesti zuba24, trvanie bolestí aj napriek stomatologic -kému ošetreniu, následne opuch v oblastitvrdého podnebia regio dentes 22-25 (opuchtuhý, livídnej farby, masívny, bolestivý). Pa-cient preliečený ATB, s miernym ústupomťažkostí, pretrvávanie subfebrilít do 38°C,vykonaný pokus o i.o. incíziu abscessu palatiduri - bez hnisavej secernácie. Zub násled -ne extrahovaný s pretrvávaním opuchu.

Z anamnézy:OA: alergická rinitída (tráva)AA: Erytromycin (ako dieťa), údajne žalú-dočná nevoľnosťLA: Clarinasine p.p.RA: bez onkologickej anamnézyAbúzy: neguje

Chirurgická liečba: 12/03/13: resectio maxillae l.sin. partialisregio dentes, extirpatio tumoris maxillaepalati duri, extractiones dentes 22,23,25stomatochirurgia OUSA

histologická dg.: B-NHL, - zo spektra DLBCL,NOS, centroblastový variant fenotypovenon-GCB, bez účasti malobunkovej zložky,CD 20+• Štádium AA: I AE - infiltrácia maxily• IPI: 0 (nízke riziko)

Systémová liečba:• od 04/2013 do 10/2013: 6x CHOP + RFNeulasta + 8x rituximab + i.th liečba metho -trexát• po podaní 3.cyklov liečby: negatívny nálezna kontrolných vyšetreniach: rozhodovanieo následnom terapeutickom postupe:

Vzhľadom na oblasť lokalizácie primárneholymfómu s možnými nežiaducimi účinkamipo RAT, rozhodnutie o predĺžení podávaniachemoterapie s rituximabom do celkovo 6xCHOP + 8x rituximab, bez následnej rá-dioterapie

Vyšetrenia - pred liečbou:21.3.2013: CT H+B+MP: St. po resekcii ma -xily v rozsahu d.21-26- bez CT evid. známokvčasnej lokorecidívy. Na krku a v mezenteriuzmnožné oválne LU, ktoré nedosahujúpatol. veľkosť.27.3.2013: punkcia kostnej drene: Záver:KD bez známok infiltrácie základným ocho -rením

Vyšetrenia - po ukončení systé-movej liečby: • zobrazovacie: PET/CT (28/11/2013): bezpatologickej fokálnej hypemetabolizácie 18FDG charakteru viabilného nádorovéhotkaniva - potvrdená kompletná metabolickáremisia

Záver: St.p. ukončení liečby R-CHOP pre B-NHL,typ DLBCL centroblastový variant, iniciálneIAE s infiltráciou maxily, po liečbe podľakontrolných vyšetrení dosiahnutá komplet -ná remisia ochorenia• zaradený do observačnej starostlivosti

PRIMÁRNY EXTRANODÁLNY B-NHL (DLBCL)

B. Vertáková Krakovská, M. Fečerová, V. Ušáková, S. ŠpánikOnkologický ústav sv. Alžbety

05

1015202530354045

IV.13 V.13 VI.13 VII.13 VIII.13 IX.13 X.13 XI.13

TK

Tymidínkináza (U/l) norma = 0-9 U/l Dátum: hodnota TK: 04.2013 20,3 05.2013 38,6 06.2013 6 07.2013 14,5 08.2013 10,2 09.2013 11,9 10.2013 3,7 11.2013 5,0

CT po vykonaní operácie

Page 10: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

Diagnóza: B-NHL - histologický typ: DLBCL high-grade, vysoká

proliferačná aktivitaKi 67 viac ako 75%, CD 20 pozit. KD - bez známok infiltrácie

Iniciálne štádium - IV. B -viacpočetné infiltráty v pľú-cach, postihnutie epi a oropharyngu rozmerovo 45 mm(+ nočné potenie)IPI: 3/5 (vysoké intermediárne riziko)

Z anamnézy: TO: bolesti v krku asi 2 mesiace, asi 5 dní sťažené

dýchanie, sťažené prehĺtanie, pocit dusenia a tlakuv krku, subfebrility vo večerných hodinách so zimni-cou, výrazné nočné potenie, úbytok hmotnosti 4 kg(za 2 mesiace)

OA: artériová hypertenzia, diabetes mellitus II, cysta ŠŽvľavo (tyreoid. cysta dľa PAB) st.p. CHE v 2004

AA: neudávaLA: Refluin l ráno, Concor 5 mg l-o-l, Lusopress l večerGA: menopauza ako 40 ročná, P: 1, UPT:0, Ab:0RA: otec mal CA žalúdkaSA: dôchodkyňaAbúzy: od 2004 roku nefajčí, alkohol negat.

Objektívne: bez patologického nálezu, bez hmatnej pe -riférnej lymfadenopatie, bez hepatosplenomegálie

Doterajšia liečba:• 28/04/10 - excízia z tonzily vpravo na ORL (FNsP An-tolská, BA) – histologizácia• 6/2010 - CT krk, hrudník, brucho, panva - Záver:Rozsiahly TU infiltrát postihujúci predilekčne ľavú stenuepi/orofaryngu. Zväčšená LU v parenchýme gl. parotisvpravo. Lymfómové infiltráty v oboch pľúcnych krídlach(v diff.dg.prichádza do úvahy menej pravdepodobne i zápalová etiológia). Ložisko malígneho vzhľadu v pra -vom laloku heparu, najskôr tiež prejav základéhoochorenia. Akcentované LU na oboch stranách panvy,viac vpravo. Splenomegália. Hraničné mediastinálneLU. Malý fluidoperikard. Veľká, štrukturálne nehomo -génna expanzia ľavého laloka štítnej žľazy.• 05-10/2010 - R-CHOP - 8x + i.th. profylaktická liečbametotrexátom (1. podanie bez rituximabu - pre opako-vanú výraznú alergickú reakciu G2 už pri prvých kvap-kách - (dýchavica, kašeľ)

• od 2. podania R-CHOP (s intenzívnou antialer-gickou premedikáciou antihistaminikami a korti -koidmi) - bez alergickej reakcie

• komplikácia po liečbe: febrilná neutropénia G4 s pneumóniou po VI. cykle liečby

8/2010 - CT krk, hrudník, brucho, panva - Záver:Výrazná regresia primárneho nálezu v Krku, kedy t.č.

bez známok pat. sýtenia v mieste pôvodného infiltrátu.Výrazná rezolúcia infiltrátov pľúc na ojedinelé GGObilat. Stacionárna masívna struma ľ. laloka štítnej žľazy. 11/2010 - CT krk, hrudník, brucho, panva Záver:Zlepšenie pľúcneho nálezu /výrazne/. T.č. len ojedinelézbytkové GGO, noduly, atelektatické a pleuroplastickézmeny. Bez patologickej LAP a bez infiltrátu v oblastipharyngu.3/2011 - PET/CT - Záver: Nález poukazuje v nad-bráničnej a podbráničnej oblasti na metabolickú remi-siu základného ochorenia. Susp.chronický zápalovýproces v hrudníku.

Efekt liečby: KR ochorenia - negat. nález na CT vyšetrení v 11/2010PET vyš. - metabolická remisia základného ochorenia

observácia: klinicky t.č. bez relapsu základného ocho -renia.

LIEČBA B-NHL (DLBCL) V 1. LÍNII

V. Ušáková, B. Vertáková Krakovská, M. FečerováOnkologický ústav sv. Alžbety

010203040506070

VI.1

0

X.10

II.11

VI.1

1

X.11

II.12

VI.1

2

X.12

II.13

VI.1

3

X.13

LDH(ukat/l)TK (U/l)

CT: obrázok 2 + obrázok 2 po liečbe (11/2010)

CT: obrázok 1 + obrázok 1 po liečbe (6/2010)

Page 11: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

TRANSFORMÁCIA INDOLENTNÝCH B – LYMFÓMOVB-SLL/FL → DLBCL, KAZUISTIKAJ. KubalaÚstav klinickej biochémie,imunológie a alergológie, Hematologická ambulancia, ÚVN Ružomberok-FN

Folikulový lymfóm CLL/SLL – Richterov syndróm Lymfoplazmocytový lymfóm vrátane WM Lymfóm marginálnej zóny vrátane MALT Nodulárny Hodgkinov lymfóm bohatý na lymfocyty

DLBCL Burkittov lymfóm Hodgkinov lymfóm Lymfoblastický lymfóm agresívny T-bunkový lymfóm

Kazuistika

B-NHL typu B-SLL – 25.10.2005 •  12/2004 extirpácia TU rezistencií z bukálnej sliznice obojstranne: histologicky negat.

•  5/2005 extirpácia submandibulárnej uzliny vľavo: reaktívna lymfoidná folikulová hyperplázia bez jednoznačných známok malignity

•  7/2005 uzlina submandibulárne a tumor intraparotickej oblasti v pravo: B-NHL zo spektra B-CLL/B-SLL s plazmocytoidnou diferenciáciou

•  podnebná mandľa vpravo: B-NHL typu B-CLL/SLL s plazmocytoidnou L+ diferenciáciou

• Trepanobiopsia: intersticiálna nádorová infiltrácia – rozsah min. 20-30%, zodpovedá procesu typu B-CLL/B-SLL

• Myelogram: Normocelulárna KD s ľahko zvýšeným počtom zrelých lymfocytov 34.4%.

• Prietoková cytometria: nedokázaná infiltrácia KD základným ochorením typu B-CLL/B-SLL

•  Krvný obraz a biochémia v norme, vrátane LD

B-NHL typu FL 25.04.08 ● rezistencia nad pravým lakťom: B- NHL typu FL ● uzlina zo stehna: folikulový lymfóm ● 12.10.09 v pravom líci 3 tumorózne útvary s potvrdeným B-NHL typu FL G1

● Krvný obraz a biochémia v norme, vrátane LD .

Sekundárny DLBCL s GCB fenotypom 20.12.2012 ● Histológia z ingiunálnej uzliny: Ťažko klasifikovateľný blastický B-NHL, ktorého profil aj v kontexte predošlých vyšetrení zodpovedá transformácii opakovane verifikovaného nízkomalígneho FL do sekundárneho DLBCL s GCB fenotypom. Imunohistochemicky sú nádorové bunky CD20+, CD3-, CD5-, CD10+, CD23-, bcl- 2+, bcl-6+

● FISH: IGH (14g32), 13q14/13q34, +12, ATM, P53 negat.

● Molekulová analýza: IGHV, polyklonalita, MTC BCLl/JH, Mbr t(14:18), 3´Mbr t(14:18), mcr t(14:18) negat

● Periférna LAP: ľavé líce, submandibulárne, pod pazuchami, "bulky" v pravej ingiune 105x95mm

● Trepanobiopsia : bez známok infiltrácie KD

● Krvný obraz a biochémia v norme, LD zvýšené

Liečba Leukeran v dávke 3x3 á 2 mg lx týždenne od 15.03.2006 do 27.08.2007

Liečba Sledovanie

Liečba CHOP 1.2.2013, 6.3.2013 R-CHOP-5.4.2013, R-CHP 6.5.2013 -neuropatia CHP 10.6.2013,30.7.2013

79 ročná pacientka dispenzarizovaná v HA RK od 04.11.2004 pre LAP submentálne, submandibulárne a nejasnú „leukoplakiu“ na bukálnej sliznici. Histológia bez potvrdenia malignity. Opakovaný odber submandibulárnej uzliny a tumoru zo slinnej žlazy potvrdil B-NHL zo spektra CLL/SLL, podobne aj histológia exofytického tumoru podnebnej mandle. Následne liečená Leukeranom (HA Martin). V ďalšom priebehu rozvoj rezistencií nad pravým lakťom, v lícach, submandulárne a v stehne, s histologicky potvrdeným B-NHL typu FL. V roku 2012 rozsiahly tumorózny infiltrát v pravej ingiune s histologicky potvrdenou transformáciu DLBCL. Rituximab v liečbe podaný len 2x, nakoľko pacientka nesúhlasila s ďalším podaním. Aktuálne 8 mesiacov po ukončenej CHT bez príznakov ochorenia.

Možné transformácie

Väčšina DLBCL transformovaných z FL, LMZ a LPL sú klonovo príbuzné transformácie. Pri Richterovej transformácii vznikajúci DLBCL môže byť klonovo príbuzný originálnej B – CLL (pravá Richterova transformácia, 78% prípadov), alebo môže byť klonovo nepríbuzný DLBC (20% prípadov). Príbuzná/nepríbuzná klonalita nie je len akademickou otázkou, ale má prognostický význam. Pacienti s klonovo nepríbuznou Richtorovou transformáciou majú dlhšie prežívanie ako pacienti s klonovo príbuzným DLBCL. Richterovu transformáciu treba diferencovať od prolymfocytovej transformácie a akcelerovanej CLL. Riziko transformácia B-NHL je približne 3% za rok, pre FL ~ 20%, CLL ~ 5-10%, SLL ~ 15%, LPL ~ 10%, splenický LMZ ~13% Prognóza pacientov s transformovaným lymfómom v pre-rituximabovej ére bola všeobecne nepriaznivá, ale v posledných rokoch čiastočne zlepšená v dôsledku používania chemo-imunoterapie a transplantácie.

Nízkomalígne B - lymfómy disponujú patologickým potenciálom transformácie do vysokomalígnych lymfómov. Histologická transformácia z indolentnej do agresívnej formy je spoločnou črtou virtuálne všetkých histologických podtypov indolentných non-Hodgkinových lymfómov. Najčastejšie popisovanou a študovanou entitou je transformácia folikulového lymfómu (FL) do difúzneho veľkobunkového lymfómu (DLBCL).

Diagnóza Richterovej a ostatných transformácií vyžaduje vždy histologické potvrdenie transformácie.

Page 12: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

ÚvodBurkittov lymfóm (BL) bol prvýkrát popísaný Dennisom Burkittom v roku 1958. Ide o vysokoagresívnynon-Hodgkinov lymfóm, ktorý sa často vyskytuje v extranodálnych lokalizáciách, alebo vo forme akút-nej leukémie. Pôvodne sa predpokladalo, že BL reprezentuje 2 nozologické jednotky, historicky bolklasifikovaný ako lymfóm u pacientov so solídnou masou a ako akútna lymfoblastová leukémia L3 (L3-FAB ALL) v prípadoch pacientov s infiltráciou kostnej drene nad 25%.

V rámci výskytu BL sú popísané tri klinické varianty a to: endemický, sporadický a BL spojený s imu-nodeficienciou. S výnimkou endemického výskytu v Afrike (postihnutie najmä čeľuste a obličiek u detívo veku 4-7 rokov) , je u väčšiny pacientov jedným z prvých prejavov ochorenia nález abdominálnychmás. BL spojený s imunodeficienciou je typický u pacientov s HIV (môže byť dokonca prvým preja-vom AIDS) alebo po transplantácii v liečbe imunosupresívami. Sporadický klinický variant sa podieľa na 1-2% prípadov lymfómov v EU a USA (incidencia 0,2 -0,3/100.000 obyvateľov). Postihuje skôr deti a mladých dospelých. Najčastejším miestom postihnu-tia je ileo-cekálna oblasť. Postihnutie kostnej drene a CNS bolo podľa štúdií prítomné v 30-38% prí-padov, resp. 13-17% u  dospelých pacientov (1). Postihnutie CNS sa najčastejšie prejavujemenin geálnymi príznakmi, najmä bolesťami hlavy a tiež parézou n.III a n.VII. Pre časté extranodálnepostihnutie a nutnosť jeho presnejšej definície sa v súčasnosti v stagingu BL odkláňa od klasickéhoAnn Arbor systému a v praxi sa používajú systémy St.Jude /Murphy staging alebo WHO klasifikácia.

Charakteristickým znakmi ochorenia sú výrazná proliferačná aktivita (prolif.index pri Ki67 viac ako99%) a zvýšená expresia c-Myc, hlavne v dôsledku t(8;14) (80% prípadov BL). V biopsii infiltrovanéhotkaniva dominujú stredne veľké blasty s lipidovými inklúziami, okolité makrofágy, ktoré pohlcujú debris spolu s blastami vytvárajú obraz tzv. hviezdnej oblohy.

KazuistikaV rámci posterovej prezentácie predstavujeme 70-ročného pacienta s Burkittovým lymfómom prija-tého na kliniku hematológie s  CNS postihnutím a výraznou infiltráciou kostnej drene. V prípadechceme tiež poukázať na význam prietokovej cytometrie pri vyšetrení likvoru v riadení liečby pacientas BL.

Pacient70-ročný muž s novodiagnostikovaným blastickým B-NHL, typu Burkittov lymfóm, CD20+ ev. leuké-mia z Burkitt.buniek (ALL,L3 dľa FAB) KŠ IV (infiltrácia KD,heparu,v.s. aj CNS) V spáde hospitalizovaný pre parézu okohybných nervov - n.III l.sin, n.VI l.dx - v.s. sekundárne pri nešpecifickom zápalovom ochorení. MR mozgu bez známok jednoznačnej príčiny. Následne zistenýB-NHL, typu Burkittov lymfóm.

Subjektívne:Bez zvýšenej teploty, bez zvýšeného potenia. Bolesti v krížovej oblasti mierneho charakteru, zhor-šujúca sa slabosť nôh, sám sa však už nedokáže posadiť. Závraty nemá, slabosť jednej strany telanemá. Výrazná slabosť a nechutenstvo, zadýcha sa pri minimálnej námahe, bolesti hlavy, horšie vidína ľavé oko pre pokles viečka.6 mesiacov pred rozvojom ťažkostí volaná RZP pre apnoickú pauzu, po príchode RZP bol pacient privedomí, orientovaný, dýchanie bez VDF, neurologicky nález v norme bez lateralizácie.

1.Hospitalizácia

Objektívny nález:Pacient pri vedomí, orientovaný časom a priestorom, kontakt dobrý, orientačne neurologicky v norme,poloha pasívna, habitus hyperstenický, koža bledá, anikterická, bez prejavov bez perif. cyanózy, početné starecké pigmentácie na koži, kľudové eupnoe, hlava mezocefalická, poklop. nebolestivá,výstupy n.V nebolestivé ,paresis n.VII l.dx., spojovky bledé, skléry anikterické, bulby - paralytickámydriáza o. sin., fotoreakcia priama aj konsenzuálna vpravo výbavná, správna, uši a nos bez výtoku,DÚ kľudná, jazyk vlhký, hnedo povlečený, plazí v strednej rovine, bez dentície, orofarynx bez zápalu,tonzily bez čapov, krk súmerný, šija voľná, karotídy tepú symetricky, náplň krčných žíl nezvýšená, ŠŽnezv., vľavo na krku hmatná rezistencia 6x6 cm, hrudník súmerný, bez deformít, akcia srdca pravi-delná, ozvy zvučné, ohraničené, P 88/min, TK 130/70 mmHg, dýchanie vezikulárne, bez vedľajších fenoménov, brucho voľné, nad niveau hrudníka, priehmatné, nebolestivé, bez hmatnej rezistnecie,bez hepatosplenomegálie, peristaltika prítomná, TPT bilat. negat., chrbtica poklop. nebolestivá, DK - eczema dermatitis cruris l.sin. bez edémov a varixov bilat., lýtka palp. nebolestivé, Homansovpríznak negat. bilat., LU v axilách a inguinách nezv.

Výsledok histologického vyšetrenia KDObraz stredne ťažkej hypercelularity pre masívnu splývajúcu intersticiálnu nádorovú infiltráciu v roz-sahu viac ako 80% s ťažkým stupňom redukcie pôvodnej krvotvorby. Morfológia nádoru podľa prvej série HE rezov zodpovedá infiltrácii zákl. ochorením. Fenotyp nádorových buniek: CD20+, CD10+, bcl6+, bcl2-, TdT, CD34-, CD3- a proliferačný Ki-67index cca 100% - tento je kompatibilný s dg. BL, resp. leukemickým BL (ALL, L3 sec. FAB). Rozsahinfiltrácie je viac ako 90%. Záver: Blastický B-NHL,typu Burkittov lymfóm,CD20+ ev.leukémia z Burkitt.buniek (ALL,L3 dľa FAB).Rozsah infiltrácie je nad 95%.

Tab.1 Vyšetrenie prietokovou cytometriou – typické CD znaky Burkittovho lymfómu

Prietoková cytometria v diagnostike Burkittovho lymfómuBurkittov lymfóm vykazuje charakteristický fenotyp, ktorý je pozitívny na pan-B-leukocytové anti-gény a CD10, tiež exprimuje klonálne povrchové imunoglobulíny (SIg). Presná diagnostika BL je kri-tická, hlavne pre extrémne krátky čas zdvojovania (doubling-time) a vysoké riziko infiltrácie CNS.Diagnostika sa zakladá na morfologickom náleze vo vzorke postihnutého tkaniva a  preukázaní typického imunofenotypu buniek.

Liečba1.) Prefáza + 1.kúra protokolu CALGB 8811dobrá tolerancia liečbynásledne: Kontrolné vyšetrenie KD po 1.kúre• cytometricky infiltrácia 40%• histologicky infiltrácia viac ako 90%

Vyšetrenie likvoru – lymfocytóza a 50% infiltrácia = perzistencia ochorenia

Cytometrické vyšetrenie - likvor, zmeraných 10 000 buniek, 46% javí charakteristické znaky lymfocytov B-bunkového fenotypu rov-nakého ako v KD /CD19+, CD20+, CD22+, CD24+, HLA-Dr+/, s typickou koexpresiou CALLA anti-génu na B-lymfocytoch /CD10+/19+/ a expresiou znaku pro liferujúcich buniek /CD71+/, s negatívnou expresiou včasnej diferenciácie /CD34-/, koexpresiou CD20+/38+, pozitívnou expresiou ľahkého lambda reťazca Ig v cytoplazme aj na povrchu patologických buniek. Imunofenotypové vyšetrenie likvoru by mohlo svedčiť pre infiltráciu CNS pri zákl. ochorení B-NHLtypu Burkittov lymfóm.

Zhrnutie:• pacient s Dg .Burkittov lymfóm - s postihnutím CNS a infiltráciou KD viac ako 90%• podiel malignych bb. v likvore 46% • infiltrácie pečene, susp.infiltrácia obličiek• ďalšie komplikácie: art.hypertenzia 1.st., bifasc. blok PTR+LAFB

hraničná dilatácia a hypertrofia ĽK, porucha diast.funkcie ĽK

2.) Kúra chemoterapie podľa protokolu CALGB 8811 + s intratekálnym podaním chemoterapie. • i.t. aplikácia chemoterapie - 1x - MTX 15 mg i.t. + Ara-C 40 mg i.t. + HC 40 mg i.t.2x - Depocyte 50 mg i.t.

• obdržaný výsledok FC analýzy likvoru (50% infiltr.) → liečba infiltrácie CNS lipozomálnym cytara-bínom (Depocyte)

• tolerancia liečby: dobrá, bez výstupu teploty, bez dyspeptických ťažkostí• komplikácie: prechodne - parciálny bulbárny sy, postcht. pancytopénia ťažkého stupňa

(Hb 91 g/l; normocytová anémia; Leu 0,5x109l; Trom 13x10^9/l)• leukopénia (1,6 - 0,5 x109) prerušenie kúry od 8.dňa• atb a antimykotická profylaxia (ciprofloxacin, flukonazol)• hemosubstitučná liečba, regenerácia krvotvorby, demitácia afebrilného, kardio-pulmonálne

a tlakovo stabilizovaného pacienta do ambulantnej starostlivosti

• 1x krvácanie z nosa• bolesti LS chrbtice, bez vystreľovania do DK• výrazné zlepšenie problémov s prehĺtaním• MR vyšetrenie mozgu natívne a postkontrastne

dilatované komory a SA priestory pri mozgovej atrofii, drobnoložisková leukoencefalopatia

Analýza likvoru pacienta prietokovou cytometriou.

Graf 1. FC analýza likvoru. Hodnotenie efektu liečbyPred Liečbou Po 2 cykloch liečby 48,21 % Lym 2 kúry CALGB8811 + intratekálne

- 1x MTX,HC, Ara-C 2x DepoCyte

Graf 2. (Obr.004 až 008)Koexpresia B-znakov 0,00% Povrchové Ig 0,10% anti-kappa 0,18%Pred liečbou: 86,99% Pred liečbou 90,42% pred liečbou 92,70%

Poznámky ku grafomGraf 1.• CD19+ - 93,2% buniek = patologický nález• koexpresia CD19 a CD10 – 92% = patologický nález - (koexpr. typická pre B-ALL, ale aj folikulárnylymfóm); CD10 naznačuje pôvod buniek z germinálnych centier

Graf 2.• 004- B-znaky (87%)• 005- povrchové Ig (sIg, surface Ig)+CD24 = expresia sIg na B-Lymfocytoch• 008- anti lambda pozitivita = dokazuje monoklonalitu lymfocytov !, cytopl.lambda – 92,60% !

vzácny nález

3,4.)• pacient prijatý na KHaT UNM 6.5.13 za účelom pokračovania v liečbe. • obdržaný výsledok biopsie KD s nálezom perzistentného ochorenia • 7.5.13 zahájená 2.cht. schémy hyper CVAP (celkovo 4.cht.) (metotrexát 1600 mg i.v. 1.deň, cytozí -

n-arabinozid 2x1 g 2. a 3. deň)• stav po podaní komplikovaný rozvojom ťažkej pancytopénie• podávaná hemosubstitučná liečba a rastové faktory (filgrastim)

• komplikácie: progresia zápalovej aktivity, vzostup hepatálnych testov , retencia N-látok• USG verif. bilat. zväčš. obličiek, nemožno vylúčiť infiltráciu pri zákl. ochorení (akútne renálne zly-

hanie , 3st. podľa KDIGO). • zaznamenaný epi. záchvat, stav podmienený susp. infiltráciou CNS zákl. ochorením. • progresívne zhoršovanie klin. stavu, rozvoj kard.zlyhávania s pľúcnym edémom• 21.5.13 - vyťaženie podpornej a kardiotonockej liečby → bez zlepšenia stavu• 22.5.13 - exitus lethalis

DiskusiaPrípad uvedeného pacienta poukazuje na využitie prietokovej cytometrie v diagnostike postihnutiaCNS agresívnymi lymfómami. U pacienta sa agresívny lymfóm začal prejavovať symptómami pouka-zujúcimi na postihnutie CNS, ktoré môžu byť pri súčasných negatívnych / nešpecifických CT a MRnálezoch pripísané na vrub sekundárneho nehematologického ochorenia. Vzhľadom na extrémnuproliferačnú aktivitu Burkittovho lymfómu a jeho tendenciu k infiltrácii do CNS je obvykle indiko-vané profylaktické podanie intratekálnej cehmoterapie, každopádne však prietoková cytometriaumožňuje získať cenný čas v diagnostike a manažmente liečby. Na rozdiel od imunohistochemic-kých vyšetrení sú výsledky cytometrie dotupné už o pár hodín po odbere biologického materiálu.

V liečbe pacienta sa ukázal ako výhodný lipozomálny cytarabín (DepoCyte), ktorého použitie viedlok výraznej regresii CNS symptomatiky už po 2 podaniach liečby. Liečba bola tolerovaná dobre, bezvýraznejších ťažkostí. Pri kontrolnom cytometrickom vyšetrení bol v likvore zaznamenaný pokles infiltrácie základným ochorením zo 48,21 % na 1,12%. Napriek dobrej odpovedi sa liečebný procesnepodarilo dotiahnuť do zdarného konca hlavne kvôli polymorbidite, zlému celkovému stavu a po-kročilému štádiu ochorenia.

PRIETOKOVÁ CYTOMETRIA V HODNOTENÍ EFEKTU LIEČBY BURKITTOVHO LYMFÓMUM. Fedor1, J. Fedorová2, Ľ. Váleková1, L. Lisá1, J. Sokol1, Z. Jedináková1, J. Hudeček1, P. Kubisz1

1 Klinika hematológie a transfuziológie, Univerzitná Nemocnica Martin, 2 Hemo Medika s.r.o, Centrum hemostázy a trombózy, Martin

Literatúra:1 Immunophenotypic Variations of Burkitt Lymphoma, Kelemen K., Am J Clin Pathol 2010;134:127-1382 Adult Burkitt leukemia and lymphoma, KA Blum, Blood 2004; 104: 3009-30203 Burkitt Lymphoma in adults, Perkins A.S, Friedberg J.W, Hematology 2008;341-348

Marker

(expresia pri BL)

CD5 - CD25 - CD10 + CD30 - CD19 + CD43 + CD20 + CD45 + CD22 + CD79a + sIg + Monoklonalita

kappa/ lambda

Obr.1. Burkittov lymfóm - Typickýmorfologický nález Stredne veľké bunky s bohatou, bazofil-nou cytoplazmou. Pozorujeme tiežoválne jadrá so zhlukmi chromatínu a početnými jadierkami. Cytoplazmaobsahuje početné lipidové vakuoly.

Obr.2. Obraz „hviezdnej oblohy“ v reze tkaniva postihnutého BL. Pozadie hviezdnej oblohy = uniformná infiltrácia Burkittovmi bunkami. Hviezdy = rozpadnuté makrofágy, ktoré fagocy-tujú debris+ maligne bunky (obsah cytoplazmy „vypadne pri farbení“)

Page 13: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

Difúzny veľkobunkový B-bunkový lymfóm (DLBCL) tvorí 30-40% zo všetkých non-Hodgkinových lymfómov v západ-ných krajinách. Dve tretiny pacientov môžu byť vyliečení kom-binovanou chemoterapiou, v prípade zlyhania liečby a u re -frakterného ochorenia je prežívanie iba niekoľko mesiacov.

Pacientka A. B. narodená v roku 1964, od leta 2012 postupneprogredujúce bolesti chrbtice, „B“ symptomatológia.Vyšetrenia v čase stanovenia diagnózy 12/2012:KO: Le 2,7x109/l; Ery 3,91x1012/l; Hb 111g/l; Ht 0,334; MCV88,2; Tr 271x109/l Biochemické vyšetrenia krvi: glukóza 4,2; urea 4,9; krea tinín59; celkový bilirubín 7,5; celkové bielkoviny 75,0; albumín42,5; AST 0,41; ALT 0,46; GMT 1,21; LDH 13,04; CRP 109; B2M 1,8 CT 13.12.2012: Konfluentná LAP 137x103x124 mm paraaor-tokaválne s tvorbou TU más para a retrokaválne, dislokáciaaorty, ľavého uretera, mezenteriálna LAP.Trepanobiopsia: Bez známok primárnej či sekundárnej ma-lignity 3.1.2013.Histológia LU RP: Blastický B-NHL, najskôr DLBCL s GCBfenotypom, CD20+,CD3-,CD10+,bcl-2+, bcl-6+,Ki-67 min 80%4.1.2012CHT 6xCHOP, 5xR (1-5/2013)CT 10.5.2013 (po 4. cykle CHT): regresia pôvodnej bulky masyna 28% CHT 2xR-ICE (5-6/2013)CT 20.6.2013: Konfluentná patologická retroperitoneálnaLAP – paraaortálne vľavo infrarenálne veľkosti 97x54 mm,osteo lytická deštrukcia L1, ľavý ureter dislokovaný patolo -gickou LAP, dilatácia dutého systému ľavej obličky, hydrone-fróza I.st. v progresii. CHT 1xR-DHAP 7/2013CT 24.9.2013: Masívna RP LAP vo výraznej progresii – charak-teru konfluentných masívnych paketov paraaortálne s exten-ziou kraniálne do mediastína, kaudálne parailicky, dorzálneprevertebrálne s tesným naliehaním na telá stavcov s počet-nými nekrózami s infiltráciou m. psoas major bilat., obochnad obličiek a obličiek, s prerastaním pozdĺž oboch ureterovdo malej panvy, vľavo s prerastaním cez Gerotovu fasciu in-traperitoneálne s infiltráciou črevných kľučiek s obrastanímcelého obvodu lúmenu aorty supra aj infra renálne, aj v oblastiodstupu renálnych artérií aj vén, infiltrácia VCI, infiltrácia S6heparu. Patologická fraktúra L1 s úplnym znížením výšky telastavca pri osteoplastickej prestavbe, ascites vo všetkých kom-partmentoch brušnej dutiny, incipentná anasarka, fluidotho-rax bilat. Sekundárna hydronefróza gr. II l.sin. a gr. I. l.dx.vpravo s infiltráciou panvičky. CHT Gemcitabín, Dexametazón (9-11/2013)11/2013 Karnofsky 30, tachypnoe, dyspnoe, výrazný opuchĽDK od stehna po prsty +10 cm. Duplexné vyšetrenie venózneho systému DK bez známoktrombózy. Laboratórne vyšetrenia: KO: Le 8,3x109/l; Ery 3,26x1012/l; Hb96g/l; Ht 0,307; MCV 94,2; Tr 379x109/lBiochemické vyšetrenia krvi: glukóza 5,08; urea 18,0; krea -tinín 325,6; celkové bielkoviny 55,1; albumín 24,2; bilirubíncelkový 10,3; ALT 0,24; GMT 1,59; LD 45,48; CRP 324; B2M 14,5.

Odľahčovania pleurálna punkcia 800 ml sanguinolentnéhovýpotku vľavo.11/2013 exitus letalis

DiskusiaPribližne u 40-60% pacientov s agresívnym non-Hodgki-novým lymfómom liečených štandardnou liečbou s antracyk-línom sa nepodarí dosiahnuť kompletnú remisiu alebo po jejdosiahnutí dochádza k relapsu (4).Hoci existuje množstvo klinických štúdií s rôznymi liečebnýmirežimami a viacero komparatívnych štúdií, nie je jasná supe-riorita určitého liečebného režimu u pacientov s relabujúcimalebo refraktérnym DLBCL, najmä ak sa jedná o tretiu aleboďalšiu liečebnú líniu (2).Skóre systémových zápalových faktorov (CRP, B2M a feritín)je asociované s výsledkami prežívania u pacientov s DLBCLliečených R-CHOP. Sú potrebné ďalšie štúdie na potvrdenieprognostickej hodnoty systémových zápalových faktorov akosú CRP, B2M a feritín (5).

5 years overall survival curves according to Systemicinflammatory factor score in patients with DLBCL.

Lee H S et al. Blood 2013;122:180

Výsledky pacientov s DLBCL, u ktorých došlo k zlyhaniudruho-líniovej liečby R-DHAP alebo R-ICE sú celkovo zlé.Medián celkového prežívania kalkulovaný od času druhéhorelapsu po exitus bol 5,9 mesiacov. Celkové prežívanie bološtatisticky rozdielne podľa IPI. IPI 0-2 11,1 mesiacov a IPI>23,7 mesiacov. Medián celkového prežívania u pacientov, ktorípodstúpili transplantáciu bol 11,1 mesiaca v porovnaní s mediánom celkového prežívania 5,0 mesaica u pacientov,ktorí neboli transplantovaní (3).

OS (months) according to transplantation status in DLBCLpts after third-line regimen (No, no transplantation per-formed; Yes, transplantation performed).

AGRESÍVNY BLASTICKÝ B-NHL - DLBCL

H. Šajgalíková1, Z. Behúnová2

1 Hematologické oddelenie FN Nitra, 2 Jessenius - diagnostické centrum, a.s.

24.9.2013

20.6.2013

10.5.2013

4.4.2013

13.12.2012

Gisselbrecht C et al. Blood 2013;122:764

Literatúra:1. Kathleen B Fenner, Lisa Rybicki, Deepa Jagadeesh, Robert M Dean, Brad Pohlman, Mitchell R Smith, and Brian T. Hill. Transformed Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients Treated With Salvage Rituximab, Ifosfamide, Carboplatin and Etoposide (R-ICE)

Have Superior Overall Survival Than Patients With De Novo DLBCL. Blood 2013 122:30382. Ann Colosia, Peter C Trask, Robert Olivares, Shahnaz Khan, Adeline Abbe, Rachel Lee Police, Annete Njue, Jianmin Wang, Elizabeth Sherrill, Rodrigo Ruiz-Soto, James A. Kaye, and Farrukh T Awan. Efficacy and Safety Of Treatments For Relapsed Or Refractory

DLBCL: Results Of a Systematic Literature Review. Blood 2013 122:51043. Eric Van Den Neste, Christian Gisselbrecht, Norbert Schmitz,Nicolas Mounier, Devinder S Gill, David inch FMedSci, Marek Trneny,Noel Milpied, John Radford, Nicolas Ketterer, Ofer Shpilberg,Ulrich ührsen, David Ma, Josette Brière, Catherine Thieblemont,Gilles

Andre Salles, Craig H. Moskowitz, and Bertram Glass. Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients Failing Second-Line R-DHAP Or R-ICE Chemotherapy Included In The Coral StudyBlood 2013 122:7644. Tarun Kewalramani, Andrew D. Zelenetz, Stephen D. Nimer, Carol Portlock,David Straus, Ariela Noy, Owen O'Connor, Daniel A. Filippa,Julie Teruya-Feldstein, Alison Gencarelli, Jing Qin, Alyson axman,Joachim Yahalom, and Craig H. Moskowitz. Rituximab and ICE

as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma Blood 2004 103:3684-3688; 5. Kyung Ah Yoh, Ho Sup Lee, Lee Chun Park, Eun Mi Lee, Seong Hoon Shin,Byeong Jin Ye, Joon Ho Moon, Jae-Cheol Jo, Won Sik Lee, Ho-Jin Shin,Sun Young Oh, and Yang Soo Kim. Prognostic Significance Of Systemic Inflammatory Factors In Patients With Diffuse

Large B Cell Lymphoma Treated By R-CHOPBlood 2013 122:1802.

Page 14: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

LYMFÓM Z PLÁŠŤOVÝCH BUNIEK (MCL)MCL je B-bunkový lymfóm, definovaný morfologic -kými, biologickými a genetickými charakteristikami.Morfologicky sa rozlišujú:a) klasický MCL – tzv. malobunkový, zložený z malých

až stredne veľkých centrocytom podobných buniekbez prímesí iných typov nádorových buniek, alebotzv. MCL z buniek podobných marginálnej zóne,zložený z malých lymfoidných buniek, pripomína-júcich monocytoidné bunky MZL.

b) agresívne varianty MCL – blastoidný a pleomorfnývariant.

Biologicky sa rozlišujú:a) klasický MCL (konvenčný MCL)b) indolentný MCL

MCLIncidencia: 1-3/100000Medián veku v čase dg: 65-70r.Muži/ženy: 4:1Fenotyp: sIgM/IgD+, CD45+, CD19+, CD20+, CD79a+Cytogenetika: t(11,14)(q13,q32) postihuje gén CCND1,

sekundárne aberácie (mutácie TP53,translokácie BCL6, MYC,...)

Pôvod: naivná B1 (pregerminálna) B bunka vnútornejvrstvy plášťovej zóny

Klinická charakteristikaZriedkavý typ malígneho lymfómu. Väčšinou klinickéštádium III, IV, častá extranodálna propagácia (kostnádreň, GIT). Veľmi nepriaznivá prognóza, 5-ročné preží-vanie menej ako 30% pacientov.Diagnostika a stagingZákladom diagnostiky je vyšetrenie bioptického ma-teriálu. Staging dľa Cotswoldskej modifikácie AnnArbor systému.

LiečbaINICIÁLNA LIEČBAdo 65rokov: R-CHOP x 4-6 + R-DHAP x 2 + ASCTevent. alternácia R-CHOP a R-DHAP nad 65 rokov: R-CHOP x 6-8Indolentný MCL: bendamustín + rituximab, chloram-bucil + rituximab

LIEČBA RELAPSU/PRIMÁRNEJ PROGRESIE• fludarabín/bendamustín obasahujúci režim

(FC, FC-R, FMD, FCMD, B-R)• temsirolimus• CVP, COPP• bortezomib, lenalidomid, kladribín, ibrutinib• nemyeloablatívna alogénna transplantácia KD

Kazuistika: MCL ako tretia onkologická diagnóza60-ročný pacient s AdenoCa pulmonum l.sin. pT2pN0M0,št.I.B., r.2004, po lobektómii l.sin., po adjuv. chemo -terapii, s epidermoidným Ca laryngis pT2-3pN1M0št.III, r.2008, po operácii, tracheostómii, adjuv. rá-dioterapii, 12/2012 pri dispenzárnej kontrole bezznámok aktivity týchto dvoch základných ochorení.Pred rokom - v apríli 2013 - pri onk. kontrole oboj -stranne zväčšené slinné žlazy, v pravej inguinepozdĺžna rezistencia cca 4-5 cm, tuhá a fixovaná. NaCT generalizovaná LAP (paratracheálne, pľúcne híly,axily, retroperitoneu, mezenterium, inguiny, pravémezogastrium) a ložiskové lézie v pľúcnom paren -chyme S3 vpravo, S1-2 vľavo. CT mozgu negat. Biop-siou z pravej inguiny a z nosohltana potvrdený B-NHL,CD 20+ zo spektra MCL, blastoidný variant, v trepa -nobioptickej vzorke KD infiltrácia B-NHL, hodnotenéako B-NHL-MCL, IVB št.HD-CHT a PKB nebola indikovaná, od 06/2013 apliko-vaná chemoterapia R-CHOP v alternácii s R-araC(celkovo podané 3xR-CHOP, 3xR-ara-C) s podporouG-CSF (pegfilgrastim) do 10/2013 (dľa Hermine at al.ASH 2012, Abst 151).10/2013 dľa CT subtotálna regresia LAP s reziduál-nou kolekciou mezentéria 40x13x44 mm, potompokračovala udržiavacia liečba Rituximab, do progre-sie (podľa štúdie Kluin-Nelemans et al. N Engl J Med2012; 367:520-531).

Od januára 2014 progredujúca slabosť končatín, ľavástrana výrazne horšia až paretická, tŕpnutie pozdĺžnn. trigemini. Doplnené MR vyšetrenie s nálezom tu-moróznych lézií pozdĺž n. trigeminus bilat., výraznevľavo s postihom cisternálneho a interdurálneho seg-mentu, ďalšia solídna lézia v rozhraní medulla oblon-gata a cervikálnej miechy lat. vľavo. Pacient bolindikovaný k rádioterapii. 01/2014 RTG hrudník a bronchoskopia: bez známok recidívy TU, kefkovýster z jazvy po dolnej lobektómii bez záchytu malíg -nych buniek.

22.1.-14.2.2014 aplikovaná paliatívna rádioterapia naoblasť lézií v priebehu n. trigeminus bilat. a oblasťlézie na hranici predĺženej miechy a krčnej chrbtice v TD: 36 Gy. Súčasne podávaná kortikoterapia.Ku koncu rádioterapie zhoršenie hybnosti DK až plé-gia, na MRI C-Th chrtice popisovaná sekundárna lep-tomeningeálna infiltrácia pri NHL v úrovni Th 6-10,

sekundárna myelopatia Th miechy v úrovni Th3,Th6,Th8 a Th10-11. MRI L-S chrbtice: rozsiahla se -kundárna leptomeningeálna infiltrácia v celom zo-brazenom L úseku, s infiltráciou celého durálnehovaku, koreňových pošiev bilat, sekundárna myelopa-tia v distálnej časti miechy – topicky úroveň stavca L1,sekundárna infiltrácia pri základnej dg.

02-03/2014 aplikovaná paliatívna rádioterapia naoblasť Th1-S2 v TD: 30.0 Gy, súčasne s zahájená in-tratekálna aplikácia lipozomálneho cytozínarabino -zidu (Depocyte). V likvore bol nález proteinorrhachie,prítomná mononukleárna pleiocytóza, lymfocyty,monocyty, atypické bunky s okrajovými výbežkami cy-toplazmy.

ZáverDiagnóza lymfómu z plášťových buniek sa zvyčajnestanovuje u pacienta už v pokročilých štádiach.Aj keď je popisovaný ojedinelý indolentný priebeh,zväšča sa MCL správa agresívne a zle reaguje na kon-venčnú chemoterapiu.Odporúčaným postupom je pridanie ara-C do liečeb-ného protokolu a konsolidačná autológna transplan-tácia krvotvorných buniek. U pacientov nevhodných na TKD je liečba paliatívna, s cieľom maximalizovať čas do progresie a minimali-zovať nežiaduce účinky liečby. U tejto skupiny sa efek-tívne uplatňuje udržiavacia liečba rituximabom.

AGRESÍVNE LYMFÓMY- MCL AKO TRETIAONKOLOGICKÁ DIAGNÓZAA. Rosík1, F. Kohútek1, B. Bystrický1, S. Zavřelová1, Z. Hatalová1, J. Chudej2

1 Onkologické oddelenie FN Trenčín, 2 KHaT UN, Martin

Ct1 pred liečbou - mezenteriálna LAP CT2 po liečbe mezenteriálna LAP

MRI 1 januar 2014 infiltrácia trigeminu MRI 2 januar 2014 infiltrácia rozhraniapredĺženej a cervikálnej miechy

MRi 3 januar 2014 leptomeningeálna infiltrácia 1

MRI 4 januar 2014 leptomeningeálna infiltrácia 2

Page 15: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

AGRESÍVNY B-NHL TYPU DLBCL CNS VERSUSAGRESÍVNA SYSTÉMOVÁ CHEMOTERPIAZ. Jedináková, J. Sokol, I. Plameňová, J. Chudej Klinika hematológie a transfuziológie JLF UK a UNM

Re- stagingové MR vyšetrenie – mozgu a zadnej jamy, 5.3.2014: Záver: Regresia tumoróznych infiltrátov temporálnych lalokov a parietálne vpravo periventrikulárne po terapii. Tumorózne masy lymfómu pri dnešnom vyšetrení nie sú diferencovateľné. Regresia edému bielej hmoty temporálnych lalokov. Stacionárny nález vaskulárnej encefalopatie – ložiská ischémie v dôsledku mikroangiopatie v bielej hmote hemisfér mozgu...

MR vyšetrenie – mozog a zadná jama, 8.8.2013: Postkontrastne pozorovať periventrikulárne ložisko z mediálnej strany ľavej bočnej komory, ktoré má priemer 14 mm... pozorovať v stene bočných komôr najvýraznejšie obojstranne temporálne nodulárne ložiská, priemer 12 mm vľavo a 10 mm vpravo... Kraniálnejšie nodulárne vysycovanie do 5 mm, ... V pravej bočnej komore je ložisko o priemere 4 mm... Záver: Primárny lymfóm CNS - viacložiskový proces mozgu s periventrikulárnym a subependymálnym postihnutím

Komplikácie počas liečby: 1.  Akútne renálne poškodenie po podaní 1. kúry chemoterapie s vysokodávkovaným metotrexátom s následnou „dlhou zotavovacou fázou“. 2.  Dekompenzácia diabetu 2. typu na dlhodobej antiedematóznej liečbe kortikoidmi – nutnosť prechodu z PAD na inzulinoterapiu, no s

neuspokojivým efektom. 3.  Vznik depresívnej poruchy. 4.  Vývin hlbokej venóznej trombózy bilat. komplikovanej embolizáciou do a. pulmonalis: USG DKK: Obojstranne hlboké vény od ingvíny po prítoky poplitey s hypoechogénnym obsahom, nestlačiteľné, nepriechodné – trombóza. Záver: Chronická trombóza bilat. VFC, VFS a VP CT pulmangiografia nat. + k.l. + MPR: Nehomogénny výpadok kontr. Náplne v distálnej časti pravej AP – dif.dg. EAP, ev. arteficiálne od kontrastne naplnenej VCS. Výpadky v kontr. náplni vpravo v obl. odstupu segment. vetiev pre hor. lalok, v lob. vetve pre dolný lalok, nehomog. náplň i v niektorých perif. vetvách pre dolný lalok vpravo.

Výsledok histologického vyšetrenia po stereotaktickej biopsii mozgu: Záver: Ide o blastický B-NHL typu DLBCL v extranodálnej lokalizácii, centroblastový variant s aktivovaným GCB fenotypom, ktorý núti zvážiť možnosť primárneho DLBCL CNS.

Trepanobiopsia kostnej drene: Záver: KD s obrazom fokálneho útlmu hemopoézy bez známok infiltrácie klinicky známym extranodálnym DLBCL (mozgu).

Výsledok cytometrického vyšetrenia likvoru: Lymfocyty 80% Záver: ...Imunofenotypové vyšetrenie by t.č. mohlo svedčiť pre infiltráciu CNS pri základnom ochorení, avšak vzhľadom k tam malému zastúpeniu patologických buniek ako i vzhľadom ku skutočnosti, že B-NHL, typ DLBCL nemá stabilné imunofenotypové znaky a v diagnostike je užitočnejšia morfológia než imunofenotypizácia, je nález nutné posudzovať opatrne.

66- ročný pacient s náhlymi stavmi dezorientácie, opakujúcimi sa v nepravidelných atakoch. Bez straty vedomia, nauzey a zvracania. Subj.: bolesti hlavy Obj.: pokles pravého ústneho kútika, bez zánikovej symptomatológie na končatinách, ťažšia výbavnosť spomienok, stavy dezorientácie v čase, prefrontálny syndróm Zrealizované MR vyšetrenie mozgu s následnou stereotaktickou operáciou za účelom bioptického vyšetrenia tumoru:

V rámci stagingu ochorenia zrealizované aj TBKD, CT brucha a hrudníka, vyšetrenie likvoru:

CT vyšetrenie hrudníka a brucha, 22.8.2013: Záver: prítomné len zmnožené LU v retroperitoneu nepresahujúce 1 cm.

Terapia: 5 kúr chemoterapie podľa schémy DeAngelisovej s rituximabom, vysokodávkovaným metotrexátom a i.t. aplikáciou chemoterapie – R-MPV:

stereotaktická biopsia

staging ochorenia

4. rituximab

5. kúra MPV + 4. i.t. cytarab.

1. kúra MV + i.t. MTX 1. rituximab

2. kúra MV + 1. i.t. cytarab.

2. rituximab

3. kúra MV + 2. i.t. cytarab.

3. rituximab

4. kúra MV + 3. i.t. cytarab.

júl 2013 15. a 18.11. 3. a 4.12. 27. a 28. 12. 15. a 16.1.

restaging ochorenia

marec 2014

rádioterapia?

vysokodávkované Ara-C?

rituximab?

Schéma 1: Terapeutická schéma podľa modifikovaného DeAngelisovej protokolu. MPV – metotrexát, prokarbazín, vinkristín, MTX - metotrexát

Záver: U pacienta s primárnym DLBCL mozgu bola po prvej etape liečby dosiahnutá kompletná remisia ochorenia. T.č. plánovaná rádioterapia postihnutej oblasti. Následná intenzívna liečba vysokodávkovaným Ara-C musí byť vzhľadom ku výskytu možných závažných komplikácií liečby u tohto polymorbídneho pacienta dôsledne zvážená s cieľom zachovania uspokojivej kvality života.

μ

Page 16: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

ÚvodPrimárny lymfóm CNS (PCNSL) predstavuje zriedkavú formu ex-tranodálnych NHL, ktorý postihuje kraniospinálnu os bez súčas-ného postihnutia mimo CNS. PCNSL tvoria asi 4 % zo všetkýchmozgových nádorov (1). Histologicky ide najčastejšie o agresívneB bunkové lymfómy. Jediným známym rizikovým faktorom navznik PCNSL je primárny alebo sekundárny imunodeficientný stav.U imunokompetentných pacientov sa PCNSL vyskytuje zvyčajnevo veku 55 – 70 rokov, u pacientov s AIDS (Acquired Immune De-ficiency Syndrome) vo veku 30 – 40 rokov (2). Za posledných 30rokov bol zaznamenaný nárast incidencie PCNSL, a to v obochskupinách pacientov – u imunokompetentných i u imunokompro-mitovaných, ako aj vo všetkých vekových kategóriách (3). Príčinyzvýšeného výskytu PCNSL u imunokompetentných pacientov niesú známe. Prognóza pacientov s PCNSL je horšia ako u ostatnýchNHL. Medián prežívania neliečených pacientov alebo pacientov lie-čených len chirurgicky je niekoľko mesiacov. Na rozdiel od ostat-ných nádorov mozgu, pri PCNSL nemá operácia žiadny tera-peutický efekt, slúži hlavne na získanie bioptickej vzorky. Liečbarádioterapiou (RT) a chemorádioterapiou (CHT-RT) predlžuje pre-žívanie bez relapsu ako i celkové prežívanie, je však spojená s vy-sokým rizikom vývoja neurotoxicity, najmä u pacientov staršíchako 60 rokov (4).

Kazuistika:Úvod: 60-ročný pacient s novodiagnostikovaným nemalobunko-vým B-NHL (NOS) (viacpočetné ložiská v mozgu s infiltráciouleptomeníng, kalvy a podkožia) bol v októbri 2012 preložený z In-terného oddelenia Univerzitnej nemocnice Martin (UNM) na Kli-niku hematológie a transfuziológie UNM za účelom ukončeniastagingu a zahájenia liečby základného ochorenia. Pacient bolv septembri 2012 hospitalizovaný na Neurochirurgickej klinikeRooseveltovej nemocnice v Banskej Bystrici pre nález tumoróz-neho útvaru v oblasti podkožia temporálne vľavo s prerastaním dokalvy a leptomeningov. Realizovaná bola magnetická rezonancias opisom viacpočetných tumoróznych ložísk v mozgu a mozočku.Počas hospitalizácie uskutočnená aj biopsia z oblasti ľavého tem-porálneho laloku. Histologicky bol verifikovaný nemalobunkovýbližšie nešpecifikovaný B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm. Prvotné vyšetrenia: Pri prijatí pacient časovo dezorientovaný, ta-chypsychický s ťažkosťami správne pomenovať predmety okoloseba. Polohu mal aktívnu. Zvýšenú teplotu a potenie neudáva.Chuť do jedla má dobrú, váhu si drží stabilnú. Dyspeptické ťaž-kosti neguje, stolica pravidelná, bez prímesí. Ťažkosti s dýchanímnemal, udával však suchý dráždivý kašeľ, miernu námahu tole-ruje dobre. Opresie, ani palpitácie nepociťoval. Občas máva zá-vraty a cefaleu. Dyzurické ťažkosti, pálenie, ani rezanie pri močeníneudáva. Pri fyzikálnom vyšetrení bol hemodynamicky a tlakovokompenzovaný. Koža bola bledá, anikterická, bez známok krváca-nia a periférnej cyanózy. V oblasti vľavo temporálne jazva po tre-panácii. Dutina ústna bez známok zápalu alebo krvácania.Dýchanie čisté, vezikulárne, bez vedľajších dychových fenoménov;akcia srdca pravidelná, bez šelestov. Pečeň nepresahovala pravýrebrový oblúk, slezina nehmatná, bez periférnej lymfadenopatie. Podľa zdravotnej dokumentácie sa od roku 1993 lieči na artériovúhypertenziu. V roku 2000 absolvoval eradikačnú liečbu HP (Heli-cobacter pylori) pozitívnej antrumgastritídy. Na iné chronickéochorenia sa pacient nelieči. Alergiu na lieky a potraviny neudáva.Celý život pracuje ako stolár.Staging ochorenia a liečba: V úvode hospitalizácie v rámci sta-gingu realizujeme v  lokálnej anestéze trepanobiopsiu kostnejdrene. Histologicky bez infiltrácie kostnej drene základnýmochorením. Dňa 31.10.2012 podaná 1. kúra imunochemoterapieschémy R-MPV (rituximab, metotrexát, vinkristín a prokarbazín),ktorú pacient dobre toleroval, bez výraznejšej dyspepsie. Spolus metotrexátom podávaná aj kyselina tetrahydrolistová. V rámciprotokolu aplikovaná intratekálna chemoterapia (metotrexát, cy-tozínarabinozid /cytarabín/ a hydrokortizón). Do februára 2013absolvoval tri kúry R-MPV a štyri intratekálne podania chemote-

rapie, ktoré toleroval subjektívne a objektívne dobre. V rámci res-tagingu ochorenia realizované kontrolné MR (magnetická rezo-nancia) vyšetrenie bez opisu veľkostnej progresie nádorovéhoprocesu. Ložiská v oblasti mozočku majú skôr stacionárny cha-rakter. V oblasti temporálneho laloku vľavo skôr veľkostná regre-sia ložísk (obrázok č. 1). Následne absolvoval RT na oblasť celého

mozgu so zahrnutím mozgového kmeňa po C3 stavec v celkovejdávke 36,0 Gy. V apríli 2013 pacient hospitalizovaný za účelom po-dania štvrtej kúry chemoterapie schémy R-MPV a piateho intra-tekálneho podania chemoterapie. Subjektívne pacient pociťujevýraznú slabosť, doma celý deň prespí. Počas hospitalizaćie rea-lizujeme kontrolné MR vyšetrenie s opisom atrofie mozgu, veľ-kostnej regresie tumorózneho procesu v mozočku, pretrváva všakvýrazná dilatácia subarachnoidálneho priestoru a komorovéhosystému (obrázok č. 2). Neurológom odporúčané dlhodobé užíva-

nie nízkych dávok kortikoidov. V apríli 2013 realizovaný ďalší odbermozgomiešneho moku. Vzorka bola odoslaná na cytometrické vy-šetrenie, ktoré potvrdilo pretrvávanie minimálnej infiltrácie CNS.Preto indikované intratekálne podávanie lipozomálneho cytara-bínu. Do novembra 2013 podaných celkovo šesť kúr chemoterapieR-MPV a 11 intratekálnych podaní liečby (z toho 6x lipozomálnycytarabín). U pacienta však dochádza k prehlbovaniu celkovejslabosti, prakticky už nechodí. Je bradypsychický, časovo a prie-storovo dezorientovaný, prehlbuje sa komunikačná a pamäťováporucha. Pacient je odoslaný na PET-CT s opisom kompletnej re-misie ochorenia (obrázok č. 3).

V januári 2014 podaná udržiavacia liečba vysokodávkovaným cy-tozínarabinozidom. Liečba komplikovaná rozvojom postchemote-rapeutickej pancytopénie a  febrilnej neutropénie. Po zahájenícielenej antibiotickej liečby, aplikovaní intravenóznych imunoglo-bulínov a subkutánnych rastových faktorov dochádza postupnek úprave stavu. Vzhľadom na závažnú neurotoxicitu liečby (trvalékvalitatívne a  kvantitatívne poruchy vedomia s ľahkou pravo-strannou centrálnou symptomatológiou akcentovanou na pravejdolnej končatine) od ďalšej udržiavacej liečby ustupujeme. V ja-nuári 2014 absolvované kontrolné MR vyšetrenie bez opisu loži-

skovej progresie tumoru (obrázok č. 4). Liečebné schémy pozri naobrázku č. 5.

Záver:V liečbe PCNSL je stále mnoho dôležitých nezodpovedaných otázok, napríklad optimálna dávka rádioterapie, efektivita kombi-novaných režimov v porovnaní so sólo vysokodávkovanou chemo -terapiou metotrexátom, optimálna dávka metotrexátu, postaveniekonsolidačnej RT pri použití účinnej CHT, potreba intratekálnejCHT, miesto vysokodávkovanej chemoterapie s následnou auto-lógnou transplantáciou krvotvorných buniek v liečbe PCNSL, význam monoklonových protilátok, liečba pri relapse atď (4). Z hľa-diska zlepšenia prognózy pacienta sú potrebné multicentrickérandomizované štúdie s novými účinnými liekmi, ktoré obmedzianeurotoxicitu a zlepšia celkové prežívanie pacientov.

PRIMÁRNE LYMFOPROLIFERATÍVNE OCHORENIE CNS(centrálny nervový systém)J. Chudej1, J. Sokol1, L. Lisá1, Z. Jedináková1, I. Plameňová1, P. Hollý1, L. Čingerová2, M. Kučeráková2

1 Klinika hematológie a transfuziológie Jesseniova lekárska fakulta v Martine, UK v Bratislave, Univerzitná nemocnica Martin, 2 Hematologické oddelenie, Fakultná nemocnica s poliklinikou v Žiline

Obrázok 1. Špecifická infiltrácia infratentoriaĺneho pericerebelálneho priestoru nádorovým procesom. Komorový a subarachnoideálny priestor je rozšírený.

Obrázok 2. Známky veľkostnej regresie ložísk v supratentoriálnej a infratentoriálnejoblasti mozočka. Komorový systém a subarachnoideálny priestor v rovnakej šírkeako pri minulom vyšetrení.

Obrázok 3. PET/CT nález zobrazuje dobrý efekt liečby, s vymiznutím hypermetabo -lických ložísk viabilného nádorového tkaniva v mozgu a mozočku.

Obrázok 4. V porovnaní s predchádzajúcim MR vyšetrením sa bilaterálne zväčšil komorový systém v.s. postchemoterapeutická toxicita. Ložiská lymfómu supra- a in-fratentoriálne bez rastovej progresie. Nepozorujeme žiadne nové ložiskové zmeny.

Obrázok 5. Liečebná schéma pacienta.

Literatúra:1. Ferreri AJM, Abrey LE, Blay JY, et al. Summary statement on Primary Central nervous system lymphomas from the eight International conference on malignant lymphoma, Lugano, Switzerland, June 12 to 15, J Clin Oncol, 2003, 21: 2407–2414.2. Abrey LE. Primary Central nervous system Lymphoma. Hematology, 2002: 283–287.3. Batchelor T, Loeffl er JS. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol, 2006, 24: 1281–1288.4. Ballová V, Primárne lymfómy centrálnej nervovej sústavy. Onkológia, 2007, 2(3): 132-136.

Page 17: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

KAZUISTIKA:63 - ročná pacientka, K. A., prijatá v 03/2011 na neurolog. kliniku v Ružomberku pre vznik-nuté bolesti v driekovej časti chrbtice najskôr s propagáciou do bedier bilat., potom po-stupne až nadol do členkov oboch DK. Od polovice februára r. 2011 pacientka pociťovalaslabosť DK, s nemožnosťou samostatnej chôdze, paraparézou DK bilat. ťaž. st., pacientkaimobilná. Schudla za posledného štvrťroka 15 kg. Počas hospitalizácie zistená tumoróznainfiltrácia axiálneho skeletu a paraspinálnych mäkkých tkanív v úseku Th7 - L1 s infiltrá-ciou epidurálneho priestoru a kompresiou miechy. Robená punkčná biopsia tumor. masyv obl. paravertebrálne s histolog. vyšetrením a histologické vyšetrenie inguinálnej LU l. sin. Histolog. nález z obl. Tu masy paravertebrálne - Z: dg. B-NHL, CD 20+, typ DLBCL, NOS,(tzv. sklerotizujúci DLBCL)Histolog. nález z obl. LU inguinálnej l. sin.: - Z: typ blastického FL (G3a) s reziduami níz-komalígnej komponenty (G2)

Pacientka preložená z neurolog. odd. na odd. KHaT UN Martin dňa 18. 4. 2011. V rámci stagingu ochorenia doplnené ďalšie vyšetrenia:CT krku a hrudníka a abdomenu postkontrastne + 3D rek: (21. 4. 2011) obr. č. 1 - 6

Struma nodosa vpravo zasahujúca retrosternálne. Krčná LAP do veľkosti 19x9 mm vpravoa 15x6 mm vľavo v okolí veľkých ciev. Axily- LU vľavo do veľkosti 16x10 mm, vpravo do 13x6 mm. Hrudník- Fluidothorax l. dx od apexu až po bázu do hrúbky 3 cm, l. sin. hrúbky16 mm. Dorzálna pleura, bránica a okolité tukové tkanivo a v. s. i chrbtové svalstvo dohrúbky 17 mm, vpravo je infiltrované, pleura zhrubnutá na 15 mm. Pravá nadoblička bezinfiltrácie. TU masa vpravo prerastá do spinálneho kanála v hrúbke od 8 mm do 13 mm odúrovne TH 8 po dolný okraj L1 s maximom v úrovni TH 10-12, neuroforamina dx sú infil-trované, spinálna stenóza 5-6 mm. Retroperitoneálne pokračuje infiltrát (paket LU) kau-dálne až po dolný okraj tela stavca L1. Paket je veľkosti AP 3 cm, LL5 cm. Ojedinele súprítomné okrsky kolikvácie. Pľúca bez čerstvých infiltratívnych a ložiskových zmien. Abdomen- Pakety postihnutých retroperitoneálnych LU do veľkosti 31x20 mm. Postihnutésú i mezenteriálne LU-zväčšené, zmnožené do 22x17 mm. Pečeň, slezina nezväčšené bezložiskových zmien. Pankreas, obličky, nadobličky bez ložiskových zmien. Skelet bez zná-mok infiltrácie. Bez voľnej tekutiny v brušnej dutine v zachytenom rozsahu. Záver: Obraz akútneho štádia lymfoproliferatívneho ochorenia s pseudotumorom re-troperitoneálnych LU prerastajúcim pravú bránicu, pleuru, mäkké časti dorzálnej hrud-nej steny a spinálny kanál vpravo. LAP mezenteriálna a retroperitoneálna pri základnomochorení. Ostatná LAP vyššie popísaná má skôr reaktívny charakter. Vyšetrenie kostnej drene:Cytologicky: (19. 4. 2011) Z: Normocelulárna dreň s proporcionálne zastúpenými zložkamikrvotvorby, s plynulou maturáciou buniek, bez kvalitatívnych a kvantitatívnych zmien a bezprítomných patologických bb. Histologicky: (27. 4. 2011) kostná dreň je bez známok infiltrácie zákl. ochorením (NHL,typu blastického FL, a DLBCL)

Vyšetrenie liquoru: v úvode ochorenia - neúspešné. Opakované vyšetrenie - biochem. aj cytolog. negat. nález. Výsledok cytometrického vyšetrenia liquoru: Z: imunofenotypové vyšetrenie liquoru t. č.jednoznačne nedokázalo infiltráciu CNS pri zákl. ochorení. MR mozgu: 2. 5. 2011: obr. č. 7 - 8Z: normálny nález na mozgu a infrateritoriálnych štruktúrach, bez expanzívnych alebo in-filtratívnych ložis. zmien. Viacpočetné ložiskové lézie skeletu kalvy, v. s. zmeny v rámcioscálnej diseminácie malígneho procesu.

Endokrinologické vyšetrenie:Zhodnotenie: uzlová eufunkčná struma pravého laloka a istmu, realizovaná PAB bez cytolog. známok susp. pre malígnu povahu uzla, v. s. benígny hyperplastický uzol.

Z  laboratórnych parametrov: hemogram v  norme, FW 46/75, beta-2-mikroglobulín 1,91 mg/l, LD 5,76 ukat/l, Ostatné biochem. parametre v norme.

Celkový stav zhodnotený ako B-NHL, typ DLBC + blastický FL (G3a) s prít. reziduami nízkomalígnej komponenty FL (G 2), CD 20 +, KŠ IV. B, E (postihnutie retroperitoneálnych, mezenteriálnych a panvových LU, inguinálne LU, tumor.masa paravertebrálne od Th 7 - Th 12 obklopujúca stavce, vpravo s prerastaním do spi-nálneho kanála, neuroforamina dx. sú infiltrované, spinálna stenóza 5-6 mm, zväčšenékrčné a axill. LU, prít. fluidothorax, postihnutie dorzálnej pleury, bránice a okolitého tu-kového tkaniva a v. s. i chrbtového svalstva do hrúbky 17 mm, vpravo je infiltrované, pleurazhrubnutá na 15 mm, viacpočetné ložiskové lézie skeletu kalvy, bez postihnutia KD, bez po-stihnutia ŠŽ), prítomný váhový úbytok.

Terapia: Od 04/2011 do 10/2011 podaný I. cyklus imunochemoterapeutickej liečby v kombinácii R-CHOP / rituximab, vincristin, cyclophosphamid, doxorubicin, prednizon /podávaný á 14dní (- pre rozsiahly nález v paravertebrálnej obl.,  imobilitu a agresívny typ lymfómu) - po-daných celkovo 8 kúr s pravidelným podávaním rastových faktorov pre leukopéniu za úče-lom dodržania 14-dňového cyklu cht, antiinfekčná profylaxia, LMWH + 8x i. t. aplikácia cht (v kombin. MTX, HC, Ara-C)+ zahájená intenzívna rehabilitačná liečba.

Neurologické vyšetrenie: (po 1. kúre cht - 10. 5. 2011): Nález: HKK bez paretických pre-javov, RŠO nižšie sym, citlivosť v norme, na trupe citlivosť v norme, DKK - spastická para-paréza ťažkého stupňa - na podložke flektuje kolená bilat, RŠO vyššie, citlivosť- hypestéziaod Th12- L1 nadol distálne, babinski bilat. pozit. Záver: Spastická paraparéza DK ťaž. st.s hypestéziou - pri infiltrácií miechových štruktúr pri základnom ochorení. Kontrolné neurologické vyšetrenie: (7. 6. 2011)Nález: z neurolog. hľadiska došlo k zlepšeniu klin. stavu, aktuálne je prítomná parapa-réza DK stredne ťažkého stupňa, v zánikoch pád končatín, možná však flexia a extenziaDK v kolenách po podložke, pohyblivosť prstov v normeZáver: Paraparéza DK pri TU infiltrácii miechových štruktúr - aktuálne zlepšený nálezOdp.: pokračovať v rehabilitačnej liečbe dlhodobo, aj v domácom prostredí cestou ADOS.

Kontrolné vyšetrenia po 5. kúrach I. cyklu imunocht:CT vyšetrenie: - kontrola: (6. 7. 2011)B-NHL. Stp. CHT. Krk - regresia LAP, ojedinelé LU do veľkosti 12x4 mm vpravo a do 7 mm vľavo. Struma nodosa dx. Subkarinne LU nezväčšené. Axily - veľkostná regresia LU, vľavo drobnédo 6 mm, vpravo do 11x7 mm. Mediastinum - LU bez známok postihnutia, ojedinelé LU do9 mm. Pretrváva infiltrácia pleury dorzálne vpravo do hrúbky 8 mm, infiltrácia neurofora-min a spinálneho kanála vpravo do hrúbky 8 mm v úrovni od Th8 po Th11 - v čiastočnej veľ-kostnej regresii, LL spinálneho kanála t. č. 12 mm. Reaktívny fluidothorax vpravo hrúbky7 mm. Mezenteriálna LAP v regresii - LU do veľkosti 11 mm. Retrop. LAP v regresii - oválne LUdo 14x6 mm. Parailiacké LU nezväčšené. Ingvinálna LAP vpravo do 16x10 mm, vľavo do15x11 mm. Krurálna LAP v regresii. Pretrváva zhrubnutie crus bránice vpravo na 12 mm,infiltrácia paravertebrálneho tukového tkaniva do 12 mm. Pruhovité reziduálne fibrolipo-matózne zmeny v oblasti predchádzajúceho paketu aj s kalcifikátmi v oblasti pravého me-zentéria do veľkosti 29x10 mm. Bez hepatosplenomegálie. Hyperdenzné ložisko v utereveľkosti 18 mm - myóm? Cirkulárne zhrubnutá stena sigmy do 6 - 7 mm, v. s. zápalovézmeny po CHT. Jednoznačné postihnutie skeletu v CT obraze nediferencujeme. Záver: V porovnaní s CT vyš. z 21. 4. 2011 je mezenteriálna a retrop. LAP v značnej regre-sii. Pretrváva infiltrácia pleury a paravertebrálne vpravo s infiltráciou so spin. kanála - tiežv regresii + ostatné vyššie popísané zmeny.

Neurochirurgické vyšetrenie: (28. 7. 2011)Pacientka pri vedomí, aktívna, plne spolupracuje. Poloha na lôžku limitovaná paraparézou stredne ťažkého až ťažkého stupňa. K dispozícii CT vyšetrenia z apríla a začiatku júla. t. r. Vo vyšetreniach možno pozorovať vý-raznú redukciu všetkých porcii tumoróznej infiltrácie vrátane paravertebrálnej aj intras-pinálnej zložky. Poučená o význame a spôsoboch samorehabilitácie. Je indikovaný predpis G aparátu nanácvik chôdze. NCH intervencia t. č. nie je indikovaná. Dop: realizovať svalový test, pre objektivizáciu vývoja postihnutia pohybu.

Svalový test realizovaný rehabilitačným lekárom – nález priložený obr. 9:popis opakovaných vyšetrení svalového testu - 1. 07/2011 po 5. kúre, 2. 04/2012 - po RAT,3. 02/2013 počas udržiavacej liečby (6. podanie). Vyšetrenia po 8. kúrach I. cyklu imunocht: obr. č. 10 - 15CT vyšetrenie: 8. 11. 2011: pľ. parenchým je bez patomorfolog. zmien denzity, pleurálnepriestory obojstranne voľné, supraklavikulárne oblasti, oblasť axíll, mediastinálna, hilovéi subkarínná bez adenopathie v CT obraze, výraznejšie regredovali i denzitne mäkkotka-nivové masy paravertebrálne v distálnom Th úseku chrbtice. Struma nodosa vpravo. Heparlen ľahko zväčšený, homogénnej štruktúry, v. portae nerozšírená, intra i extrahepatálnežlčovody nerozšírené. Pankreas obvykle konfigurovaný, nerozšírený, homogénnej štruk-

túry, pankreatický vývod je jemný, peripankreatická oblasť je voľná. Lien nezv., homogén-nej štruktúry. Obličky primeranej veľkosti, tvaru i uloženia, s primerane širokou kôrou, s primeraným vylučovaním k. l. v kortikomedullárnej fáze, bez dilatácie vývodného sys-tému, suprareny nezv.

Od 09/2011 - pacientka chodí sama s pomocou chodítka, pokračuje v intenzívnej reha-bilitačnej liečbe.

Dopor. RAT: od 6. 12. 2011 do 5. 1. 2012, podávaná RAT na reziduum TU masy v dist. Thúseku Th 6-L1 + paravertebrálneho priestoru vpravo, TD 42 Gy.

Kontrolné CT vyšetrenie po RAT - dosiahnutá KR ochorenia:Z: myoma uteri susp., struma nodosa, ináč bez jednoznačných chorobných zmien.

Vzhľadom k dosiahnutiu kompletnej remisie ochorenia zahájená udržiavacia liečba rituximabom - od 10. 4. 2012 - (plánovaná 2 roky á 2 mesiace) - podaných doteraz 11 dávok- posledná 28. 1. 2014.

Kontrolné PET vyšetrenie: 14. 6. 2012:PET/CT obraz bez jednoznačných patolog. zmien v metabolizácii 18-FDG v súvislosti sozákl. ochorením - potvrdzujeme metabolickú remisiu ochorenia.

V období 12/2012 - 01/2013 - absolvovala kúpeľnú liečbu v Turč. Tepliciach a následnev 03/2013 rehabilitačnú liečbu v Kováčovej.

Od 02/2013 - pacientka chodí už len s pomocou opory francúzskej palice.

PET/CT vyšetrenie: 22. 10. 2013: Záver: V PET/CT obraze naďalej bez zrejmých metab. aktívnych patol. infiltrácií a LAP v celom zobrazenom rozsahu - pretrváva obraz metabolickej remisie zákl. ochorenia.

Kontrola dňa 19. 11. 2013 - pacientka kompletne mobilná, chôdza úplne samostatná bezpotreby pomocných oporných aparátov, ani podpornej franc. palice, udáva ešte mierne ťahanie svalov popod kolená, plánované dokončiť udržiavaciu liečbu, po nej znova rehabi-litačný pobyt v Kováčovej. Biochemicky: hodnota FW, kompl. KO, biochémia, LD a beta-2-mikroglob. v norme.

ÚSPEŠNÁ LIEČBA IMOBILNEJ PACIENTKY S ROZSIAHLYMATYPICKÝM POSTIHNUTÍM NHL TYPU DLBCL R. Pizurová, P. Hollý, L. Lisá Klinika hematológie a transfuziológie, UNM a JLF UK, Martin, Rádiodiagnostická klinika, UNM a JLF UK, Martin

Obr. 1 - 6: Vstupné CT – brucho, hrudník, krk, masa retroperit., chrbtica

Obr. 7 - 8: MR mozgu

Obr. 10 - 15: Kontrolné CT po liečbe -hrudník, brucho, krk, masa retroperit.,chrbtica.

Obr. 9

Page 18: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

ÚvodÚloha rituximabu ako súčasť chemotera peutickejliečby u pacientov s CD20+ lymfómami bola už jed-noznačne preukázaná a má výrazný efekt v zlepšeníliečby u tých to pacientov v prvej línii liečby. Platí to ajo pacientoch s dg. B-NHL, typ DLBCL. U týchto pa-cientov sa zatiaľ bežne udržia vacia liečba nepoužíva.Mala by význam? Bolo preukázané, že udržiavacialiečba ritu ximabom môže zlepšiť prežívanie u pa-cien tov s folikulárnym lymfómom, ale či môže zlepšiťprežívanie aj u DLBCL, bolo doteraz nejasné a kon-troverzné. Preto sú realizované početné štúdie so za-meraním na sledovanie zistenia účinnosti, bezpeč-nosti a predĺženia bezpríznakového prežívania pacientov, event. redukcie relapsov po podaní ritu-ximabu ako udržiavacej liečby.

Cieľ:Cieľom tejto práce bolo zhodnotiť skúse nosti jed-ného centra s prínosom udržia vacej liečby u pa-cientov s DLBCL.

Metódy:Retrospektívne sme analyzovali lekárske dokumen-tácie od pacientov s DLBCL, lie čených na odd.Kliniky hematológie a trans fuziológie Univerzitnejnemocnice Martin v období od januára r. 2006 do decembra r. 2013.

Výsledky:Analýza zahrňovala 12 pacientov (10 novodiagnos-tikovaných pacientov a 2 pacienti po relapse ochore-nia), ktorí po indukčnej liečbe s dosiahnutímkompletnej remisie ochorenia boli zaradení napokračovanie v udržiavacej liečbe rituximabom.Pomer muži: ženy bol 3:9. Priemerný vek pacientovbol 62,3 roka.V analýze boli pacienti s klinickým štádiom ochoreniaII.- IV. s alebo bez B-symptómov (strata hmotnosti,nočné potenie, teploty z neinfekčných príčin), s prí-tomným extranodálnym postihnutím (E). U všetkýchpacientov po chemoterapii (ev. s pridaním RAT nareziduum) bola dosiahnutá kompletná remisiaochorenia. U všetkých 12 pacientov bolo pokračovanév udržiavacej liečbe rituximabom po dobu 2 roky (buďá 3 mesiace, event. á 2 mesiace), z celkového počtu12 pacientov u 8 pacientov bola liečba ukončená po 2 rokoch s pretrvávaním kompletnej remisie ochore-nia (CR), len jedna pacientka dosiahla dobrú par-ciálnu remisiu ochorenia s pretrvávaním 1 drobnejkrčnej lymfatickej uzliny vľavo.U 4 pacientov udržiavacia liečba ešte nebo la ukončenáa prebieha aj naďalej, ale ani u jedného z nich počastejto liečby nedošlo k relapsu event. progresii ochorenia. Základná charakteristika pacientov s vyš šie uve-denými údajmi je znázornená v tab. č. 1. Graficky jeznázornené v grafe č. 1 počet pacientov s ukonče-

nou udržiavacou liečbou a ešte prebiehajúcou udr -žiavacou liečbou. V grafe č. 2 je vyznačené v počtemesiacov prežívanie jednotlivých pacientov od ukon -čenia udržiavacej liečby. Priemer ný počet mesiacovod ukončenia udržia vacej liečby je 28,4 mesiaca.

Záver:V našej sledovanej skupine pacientov sme potvrdili,že udržiavacia liečba rituxima bom u pacientov s B-NHL, typ DLBCL má význam a prínos, pretožez nej profitovali všetci naši pacienti zaradení do tohoto retrospektívneho súboru pacientov, a to pre -dĺženým bezpríznakovým prežívaním (EFS) a reduk-cia relapsov ochorenia.Tieto naše výsledky čiastočne korelujú s výsledkamiz podskupinovej analýzy na základe pohlavia z veľkejrandomizovanej prospektívnej štúdie NHL13 (za-radených 683 pacientov), ktorá poskytuje jednoz-načné údaje o tom, že 2-mesačná udržia vacia liečbas rituximabom po dobu 2 rokov signifikantne zlep -šuje EFS a PFS u mužov s DLBCL (a FL G3B), u žiensa pozoroval len trend k zlepšeniu EFS, redukcia relapsov ako aj obzvlásť dobrá odpoveď u pacientov s IPI 0 alebo 1.Udržiavacia liečba môže kompenzovať poddávko-vanie u mužov s terajšími indukč nými režimami s rituximabom a poukazuje na nevyhnutnosť predĺžiťalebo zvýšiť dávkovanie rituximabu u mužov s ag -resívnym B-bunkovým lymfómom, predovšet kým v podskupine s nízkym IPI.V našej skupine pacientov bola prevaha žien, ale ajnapriek tomu boli výsledky veľmi dobré.

VÝZNAM UDRŽIAVACEJ LIEČBY RITUXIMABOM U PACIENTOV S DG. DLBCL – ÁNO ALEBO NIE? (súbor pacientov z KHaT UN Martin)

R. Pizurová, J. HudečekKlinika hematológie a transfuziológie, UNM a JLF UK, Martin, PET Centrum, Bratislava

Page 19: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

GENETICKÝ DÔKAZ TRANSFORMÁCIE CLL DO MCL

R. Tomášová, G. Pavlíková, I. Hojsíková Odd. lekárskej genetiky, Medirex, a.s., Bratislava

ÚVOD MATERIÁL A METÓDY

  IGH.   

TP53.

ZÁVER

IGH/CCND1, , TP53

IGH zlom

IGH

I.

t(11;14) IGH/CCND1

CCND1

IGH

II.

del TP53

ATM

IV.

VÝSLEDKY

pozit. pestavba

pozit. del 13q14q34

pozit. delécia

IGH/CCND1 pozit.

  

del 13q14q34

III.

12

12

dic(8;12)

VI. VIII.

der(19)t(17;19)

17

19

VII.

der(8)t(8;12)

8

12 V.

Transformácia indolentného lymfómu do agresívnejšej formy NHL je podmienená vznikom sekundárnych aberácií v genóme nádorových buniek, klonálnou divergenciou a následnou selekciou agresívnejšieho subklonu. Lymfóm z plášťových buniek (MCL) je agresívne hematoonkologické ochorenie. Primárnou genetickou zmenou je translokácia t(11;14)(q13;q32), pri ktorej dochádza k nadexpresii génu CCND1, čo ma za následok dereguláciu bunkového cyklu a následnú expanziu buniek plášťovej zóny. Pre vývoj a progresiu nádoru, a teda pre plnú transformáciu buniek do MCL, sú nevyhnutné sekundárne chromozómové abnormality s komplexnými prestavbami karyotypu, ktoré majú aditívny patogenetický význam pri progresii. Prezentujeme prípad pacienta so suspektným zvratom CLL do agresívnejšej formy B-NHL. Vzorku periférnej krvi sme vyšetrili cytogenetickou analýzou chromozómov (G-band), následne sme metódou fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) a jej modifikáciami potvrdili komplexnú prestavbu karyotypu a transformáciu CLL do MCL.

Pacient: Muž, 61 rokov

Diagnóza C91.1 CLL

Štádium vyšetrenia Vstupné, relaps NHL, CLL?

Dátum vyšetrenia Február 2013

Materiál Periférna krv (PK)

I. Interfázové jadro s prestavbou génu II. Potvrdenie translokácie t(11;14)(q13;q32). III. Interfázové jadro s dvoma kópiami chromozómu 12 a deléciou

chromozómu 13 v oblastiach q14 a q34. IV. Bunka v interfáze s deléciou génu Použité sondy: I. Vysis LSI® IGH Dual Color, Break Apart Rearrangement (AbbottMolecular) II.Vysis LSI IGH/CCND1 XT Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe (AbbottMolecular) III, IV. CLL kit: XL DLEU/LAMP/12cen + XL ATM/TP53 (MetaSystems)

Cytogenetickou a FISH analýzou sme u pacienta s chronickou lymfocytovou leukémoiu zachytili a potvrdili rozsiahle komplexné zmeny karyotypu, ktoré odrážajú genetickú instabilitu a umožňujú progresiu ochorenia do agresívnejšej formy. Na základe detekcie translokácie t(11;14) ktorá je charakteristickým genetickým markerom pre lymfóm z plášťových buniek predpokladáme asociáciu a transformáciu do tejto formy NHL. Náš predpoklad plne podporuje aj prítomnosť delécie tumor supresorového génu a profil komplexného karyotypu. Dôsledné genetické vyšetrenie prispieva k lepšiemu pochopeniu biologických mechanizmov podieľajúcich sa na ochorení a v nemalej miere prispieva k spresneniu a potvrdeniu diagnózy.

Tabuľka výsledkov štandardnej FISH

IGH (14q32)

13q14/13q34

.tagen 21+

11q22(ATM) negat.

17p13 (TP53)

t(11;14)

Použié sondy

Prehľad aberácií potvrdených FISH metódou mimo štandardného panelu

multicolorFISH Komplexný karyotyp 47,XY,der(8)(t(8;12)(q?;p13),t(11;14)(q13;q32),del(13)(q14q34),+del(13)(q14q34)x3,der(19)t(17;19)(p13;q?)

CEP 8 / CEP 12 ETV6(12p13)

dic(8;12)(q11;q11) del(12)(p13)

19p13/19q13 +19q13

WCP17 / 19p13/19q13 der(19)dup(19)(q13)t(17;19)(p16;q13)

Cytogenetika

• PK - priama kultivácia s kompletným médiom (MarrowGrow) • PK - 72h. stimulovaná kultivácia (LymphoGrow + TPA, DSP-30)

FISH • interfázová FISH a štandardný CLL panel; pri pozitivite zlomu v

géne IGH, detekcia translokačného partnera. • overenie CG nálezov použitím lokusovo špecifických, celochromozómových, centromérových sond a multicolor FISH.

Komplexné zmeny v karyotype odhalené analýzou chromozómov klasickou cytogenetkou a metódou multicolor FISH. (červené šipky označujú aberantné chromozómy) Použitá sonda: 24XCyte Human Kit (MetaSystems)

V. Potvrdenie nebalansovanej translokácie der(8)t(8;12) celochromozómovými sondami. VI. Dicentrický chromozóm dic(8;12), ktorý sme odhalili použitím 2 centromérových sond v jednom hybridizačnm kroku. VII. Detekcia derivovaného chromozómu 19, ktorý vznikol translokáciou s chromozómom 17. VIII. Metafáza s nebalansovanou translokáciou der(19)t(17;19). Použité sondy: V. XCP 12,OR / XCP 8,FITC (MetaSystems) VI. CEP12 SpectrumGreen / CEP8 SpectrumOrange (AbbottMolecular) VII. XCP 17,FITC / XCP 19,TR (MetaSystems) VIII.. XCP 17,FITC / XCP 12,OR, SPEC 19q13so/19p13sg (MetaSystems/ZytoVision)

Page 20: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

DOUBLE HIT LYMFÓMA. Žákovičová1, Z. Svoreň1, M. Čermák1, R. Ružbacký1, P. Janíková1, K. Letavayová1, D. Maňasová1, L. Wagner1, M. Matúšková1, J. Gyarfáš, A. Mlčáková2, L. Copáková1

1 Oddelenie lekárskej genetiky, Národný onkologický ústav, Bratislava2 Oddelenie klinickej hematológie a transfúziológie, Národný onkologický ústav, Bratislava

Page 21: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

Úvod:Primárne lymfómy centrálneho nervového systému(PCNSL) sú veľmi zriedkavým ochorením patriacim doskupiny extranodálnych non-Hodgkinových lymfómov(NHL), ktoré postihujú mozog, leptomeningy, oči alebomiechu bez akéhokoľvek iného dôkazu systémového posti-hnutia. PCNSL predstavujú približne 4% z novodiagnos-tikovaných primárnych nádorov centrálneho nervovéhosystému (CNS) a približne 2-3% zo všetkých NHL. Ich mieravýskytu zodpovedá 4 prípadom na milión osôb ročne.Ochorenie sa vyskytuje najčastejšie v strednom veku(medián 56 rokov), pomer výskytu muži:ženy sa pohybuje v rozmedzí 1,2-1,7:1.

Histologicky sa približne u 95% všetkých PCNSL jedná o CD20+ difúzne veľkobunkové B-NHL (DLBCL), menejčasto sa vyskytujú T-bunkové lymfómy (2%). Raritne samôže objaviť aj Burkittov lymfóm, lymfoblastický lymfómalebo intraparenchymatózny lymfóm z marginálnej zóny.Klinické príznaky súvisia s neuroanatomickou lokalizáciouložiska, resp. ložísk. U 65% sa jedná o solitárne postihnu-tie CNS, v 35% ide o viacložiskové postihnutie CNS. Súčas -ná leptomeningeálna infiltrácia identifikovaná v časestanovenia diagnózy sa vyskytuje približne u 15-20% pa-cientov a je obyčajne asymptomatická.

Najčastejšou diagnostickou metódou je stereotaktickábiopsia nádorového ložiska, vo vybraných prípadoch je al-ternatívou parciálna, resp. totálna resekcia nádoru. Diag-nostická lumbálna punkcia, CT hrudníka, brucha a panvymusí byť súčasťou každého vstupného vyšetrenia. Podobnesúčasťou vstupného vyšetrenia by malo byť aj očné vyše-trenie, palpačné a USG vyšetrenie semenníkov.

Optimálna liečba PCNSL nie je známa a v bežnej klinickejpraxi sa veľmi líši.

Cieľ:Cieľom tejto práce bolo vyhodnotiť skupinu pacientov sozriedkavou diagnózou primárneho CNS lymfómu liečenýchna našom pracovisku v období od roku 2002 do roku 2013.

Metódy:Retrospektívne sme analyzovali lekárske záznamy pacien-tov liečených s diagnózou primárneho CNS lymfómu v Národnom onkologickom ústave v Bratislave v rokoch2002 až 2013. Do analýzy sme zaradili pacientov, u ktorýchbol aspoň čiastočný dostatok údajov potrebných k vyhod-noteniu. Na základnú analýzu dát sme využili MicrosoftOffice Excel for Mac 2011 (version 14.3.0).

Výsledky:Analýza zahŕňala 23 pacientov s diagnózou primárnehoCNS lymfómu. Medián veku v čase stanovenia diagnózy bol57 rokov (30-72 rokov). Väčšina sledovaných pacientov bolimuži. Pomer ženy:muži bol 8:15. Výkonnostný stav v časestanovenia diagnózy v celom súbore ECOG 0 malo 8 (35%)pacientov, ECOG 1 5 (22%) pacientov, ECOG 2 3 (13%) pa-cienti, ECOG 3 3 (13%) pacienti a ECOG 4 4 (17%) pacienti.

V analyzovanej skupine u 22 pacientov (96%) išlo histolo -gicky o DLBCL, u 1 pacienta (4%) bola stanovená diagnózaB-NHL, NOS. Z týchto pacientov u 12-tich (52%) šlo o jed-

noložiskové postihnutie CNS, u 6-tich pacientov (26%) sapotvrdili dve ložiská a u 5-tich (22%) bolo potvrdené viac -ložiskové postihnutie CNS. Leptomeningeálna infiltrácia sadokázala u 6-tich pacientov (26%). Len u 6 pacientov (26%)sme zaznamenali eleváciu laktátdehydrogenázy (LDH).Medián proliferačnej aktivity dosiahol hodnoty 80% (60% – 100%).

V našom súbore pacientov sme vyhodnocovali I.líniu liečby.V tejto bolo monoterapiou liečených 14 pacientov (61%), z toho 12 pacientov (52%) rádioterapiou sólo a u 2 pacien-tov (9%) bola indikovaná len chemoterapia. Kombinovanejliečbe, ktorá zahŕňala systémovú chemoterapiu spolu s rá-dioterapiou na CNS sa podrobilo 9 pacientov (39%).

V našom súbore pacientov sme vyhodnotili aj terapeutickúodpoveď po I.línii liečby. Kompletnú remisiu zo sledovanýchpacientov dosiahlo 15 pacientov (65%), parciálnu remisiusme zaznamenali u 3 pacientov (13%) a u 5-tich pacientov(22%) došlo k primárnej progresii po I.línii liečby. Krivkyprežívania sa medzi skupinami významne líšia (log-ranktest) p = 0,0002; Pomer rizík (hazard ratio) HR = 5,6 95%CI(2,0 - 15,7).

Podľa našich skúseností pacienti s monoterapiou majú pri-bližne 5,5 násobne vyššie riziko úmrtia v porovnaní s kom-binovanou liečbou. Z nášho súboru žije k dnešnému dňu 5 pacientov, všetci prežívajúci pacienti boli liečení kombi-novanou liečbou.

V analyzovanom súbore sme v ramene s chemoterapiousólo ako terapeutický režim používali vysokodávkovanúliečbu metotrexátom. Pacientom v ramene s kombinovanouliečbou sa podávali kombinácie cytostatík, ktoré zahŕňalimetotrexát spolu s cytarabínom reps. metotrexát, cytara -bín, etopozid, karmustin a dexametazón. Čas do progresieochorenia (PFS) nebolo možné z dostupných informáciištatisticky vyhodnotiť. Z údajov, ktoré sme mali k dispozícii,sa ukazuje, že väčšina pacientov v ramene s chemotera-piou sólo, vyžadovala neskôr aj následnú rádioterapiu, z dôvodu nedosiahnutia kompletnej remisie po chemote-rapii. Mieru toxicity pridanej rádioterapie taktiež nie jemožné štatisticky vyhodnotiť. Stratégia liečby závisela predovšetkým od veku, výkonnostného stavu pacienta a pridružených komorbidít. S tým súvisela aj možnosťvýberu agresívnejšej liečby, predpokladom jej lepšej tole-rancie a lepších výsledkov.

Záver:Primárne CNS lymfómy patria medzi zriedkavo sa vysky-tujúcu skupinu ochorení. Nízka incidencia ochorenia je ajpríčinou veľmi malého množstva prospektívnych a/aleborandomizovaných údajov na stanovenie štandardných pos-tupov liečby. Historicky sú PCNSL spojené zo zlou prognó-zou. Pravdepodobne i táto skutočnosť je dôvodom zvýše-ného záujmu o toto ochorenie a v súčasnosti môžemekonštatovať, že pribúda viacero poznatkov z prebiehajúcichprospektívnych ako aj retrospektívnych štúdií, ktorýchvýsledky by v budúcnosti mohli viesť k zlepšeniu prežívaniapacientov s PCNSL.

Vo všeobecnosti narážame na problém neskorej diagostiky.Hoci na jednej strane okamžitá liečba kortikosteroidmivedie k rýchlemu zlepšeniu neurologických symptómov akoaj celkového klinického stavu pacienta, čo korešponduje ajs výrazným zlepšením rádiologického nálezu, na druhejstrane približne u 40% pacientov steroidmi navodená

odpoveď zvyšuje riziko oddialenia diagnostiky. Výber liečbyzávisí vždy od klinického stavu pacienta. Skorá diagnostikaochorenia je predpokladom lepšieho výkonnostného stavupacienta, väčších možností liečby a tým aj šance na lepšiuterapeutickú odpoveď. V našom súbore pacientov nebolomožné potvrdiť dáta zo svetového písomníctva, preferujúceliečbu chemoterapiou postavenou na báze vysokodávko-vanej liečby metotrexátom bez pridania rádioterapie.

ANALÝZA PACIENTOV S DIAGNÓZOU PRIMÁRNEHO CNS LYMFÓMULIEČENÝCH V NÁRODNOM ONKOLOGICKOM ÚSTAVE (v rokoch 2002-2013)

Š. LiškováOddelenie klinickej hematológie a transfuziológie, Národný onkologický ústav, Bratislava

Graf 1. Kaplan-Meierova krivka prežívania pacientov liečenýchmonoterapiou a kombinovanou liečbou

Tabuľka 1. Základná charakteristika pacientov

Page 22: New Hlavná téma: Agresívne B-NHL · 2014. 5. 20. · dňa +68 nevyžadovala hemosubstitúciu. Pre anémiu boli do dňa +57 podá-vané transfúzie erytrocytov. Pri súčasnom podávaní

ISBN 978-80-89037-43-8