Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 1/227

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TR ƯỜ NG ĐẠI HỌC DƯỢ C HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

ghiªn cøu b o chÕ v sinh kh¶ dôngviªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh

LUẬN ÁN TIẾN S Ĩ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI – 2011

www.daykemquynhon.ucoz.com

www.facebook.com/daykem.quynhon



BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TR ƯỜ NG ĐẠI HỌC DƯỢ C HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

ghiªn cøu b o chÕ v sinh kh¶ dôngviªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh

LUẬN ÁN TIẾN S Ĩ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH BÀO CHẾ

MÃ SỐ: 62730105

Ngườ i hướ ng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà

PGS.TS. Nguyễn Văn Long

HÀ NỘI – 2011





i

LỜ I CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,

k ết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng đượ c ai công bố trong bấtk ỳ công trình nào khác.

Nguyễn Thị Hồng Hà





ii

LỜ I CẢM Ơ N

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơ n sâu sắc tớ i PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà và

PGS.TS. Nguyễn Văn Long, những ngườ i thầy đã tận tình hướ ng dẫn và tạo điềukiện giúp tôi hoàn thành bản luận án này.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơ n GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS,TS. Phạm

Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Thị Kiều Anh, TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS.

Nguyễn Tr ần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, k ỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế,

Bộ môn Công Nghiệ p Dượ c, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ môn Dượ c

Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Tr ườ ng Đại Học Dượ c Hà Nội đã tạo điều kiệnthuận lợ i và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.

Tôi xin cảm ơ n các cán bộ, nhân viên công ty Dượ c Khoa, công ty CPDP

Sao Kim và Trung tâm tươ ng đươ ng sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung

Ươ ng đã tận tình hỗ tr ợ tôi trong quá trình nghiên cứu.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơ n Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dượ c

cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệ p công tác tại Bệnh Viện Nhi Trung Ươ ng đã tạo điều kiện thuận lợ i, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt

quá trình nghiên cứu đề tài.

Tôi cũng xin gửi tớ i gia đình và bạn bè lờ i cảm ơ n chân thành vì đã dành

cho tôi thờ i gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lờ i động viên khích lệ giúp tôi

hoàn thành luận án này.

Hà N ội, ngày tháng năm 2010

Nguyễn Thị Hồng Hà





iii

MỤC LỤC

Trang phụ bìaLờ i cam đoan iLờ i cảm ơ n iiMục lục iiiDanh mục các chữ cái viết tắt viiDanh mục các bảng viiiDanh mục các hình xiiĐẶT VẤ N ĐỀ 1

Chươ ng 1: TỔ NG QUAN 3

1.1. Viên nén giải phóng nhanh 3 1.1.1. Khái niệm 3 1.1.2. Ư u nhượ c điểm của viên nén giải phóng nhanh 4 1.1.3. Một số k ỹ thuật và phươ ng pháp bào chế viên giải phóng nhanh 5 1.1.3.1 Một số k ỹ thuật tác động vào dượ c chất 6 1.1.3.2. Sử dụng tá dượ c siêu rã 8 1.1.3.3. Sử dụng hệ tá dượ c sủi bọt 10 1.1.3.4. Phươ ng pháp đông khô 10 1.1.3.5. Phươ ng pháp đổ khuôn 11

1.1.3.6. Phươ ng pháp thăng hoa 12 1.1.3.7. K ỹ thuật r ắn lỏng 13 1.1.3.8. K ỹ thuật “k ẹo bông” 14 1.1.3.9. K ỹ thuật in phun ba chiều 14 1.1.3.10. Phươ ng pháp xử lý sau khi dậ p viên 15 1.1.4. Phươ ng pháp đánh giá chất lượ ng viên nén giải phóng nhanh 161.2. Tổng quan về paracetamol 18 1.2.1. Công thức, tính chất 18 1.2.2. Tác dụng dượ c lý 19 1.2.3. Dượ c động học 20 1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn 20 1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh 21 1.2.6. Phươ ng pháp định lượ ng paracetamol 23 1.2.6.1. Định lượ ng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm 23 1.2.6.2. Định lượ ng paracetamol trong dịch sinh học 271.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học 31





iv

1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro 31 1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tươ ng đươ ng sinh học 32 Chươ ng 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠ NG PHÁP NGHIÊN CỨ U

2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 37 2.1.1 Nguyên vật liệu 37 2.1.2 Thiết bị, phươ ng tiện 38 2.1.3 Đối tượ ng nghiên cứu 39 2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 392.2. Phươ ng pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Phươ ng pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh 40 2.2.1.1. Phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa 40 2.2.1.2. Phươ ng pháp chế tạo hạt r ắn-lỏng 41

2.2.1.3. Phươ ng pháp bào chế viên sủi nội 42 2.2.2 Phươ ng pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 46 2.2.2.1. Chuẩn bị tr ướ c thẩm định 46 2.2.2.2. Tiến hành thẩm định 46 2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phươ ng pháp thống kê 47 2.2.3 Phươ ng pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượ ng bán thành

phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 49 2.2.4 Phươ ng pháp nghiên cứu độ ổn định 51 2.2.5 Phươ ng pháp đánh giá sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học 51

2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyêt tươ ng 51

2.2.5.2. Phươ ng pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tươ ng đươ ng

sinh học 52 2.2.7 Xử lý k ết quả nghiên cứu 54Chươ ng 3: K ẾT QUẢ NGHIÊN CỨ U 553.1. Bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 55 3.1.1 Sử dụng k ỹ thuật thăng hoa 55 3.1.2 Bào chế viên sử dụng k ỹ thuật tạo hạt r ắn lỏng 59 3.1.3 Bào chế viên sủi nội 62

3.1.3.1. K ết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức 62

3.1.3.2. K ết quả đánh giá ảnh hưở ng của một số thông số k ỹ thuậtđến thờ i gian rã và hoà tan paracetamol từ viên 71

3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 77 3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượ ng 77 3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh 813.3. Nghiên cứu độ ổn định 83





v

3.3.1 Đánh giá độ ổn định 83 3.3.2 Xác định tuổi thọ của thuốc 883.4. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng

nhanh 90

3.4.1 Hoàn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng

nhanh 90 3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lô 90 3.4.1.2. Công thức viên 92 3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất 93 3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất 93

3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóngnhanh. 95

3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất 95

3.4.2.2. Lựa chọn các thông số thẩm định 96 3.4.2.3. K ế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98 3.4.2.4. Giai đoạn tr ộn bột khô 99 3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm 101 3.4.2.6. Giai đoạn sấy 103 3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt 104 3.4.2.8. Giai đoạn tr ộn hoàn tất 105 3.4.2.9. Giai đoạn dậ p viên 106 3.4.2.10. K ết quả thẩm định thông số kiểm soát 1083.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 117 3.5.1. Xây dựng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol

trong huyết tươ ng 117 3.5.1.1. Xây dựng phươ ng pháp định lượ ng 117 3.5.1.2. Thẩm định phươ ng pháp phân tích 120 3.5.2. K ết quả nghiên cứu sinh khả dụng 128

Chươ ng 4: BÀN LUẬ N 1344.1. Về lựa chọn phươ ng pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 1344.2 Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên 137 4.2.1. Lựa chọn kích thướ c tiểu phân dượ c chất 137 4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat 138 4.2.3. Lựa chọn tá dượ c dính 139 4.2.4. Lựa chọn tá dượ c rã 139 4.2.5. Lựa chọn tá dượ c tr ơ n 140 4.2.6. Lựa chọn thờ i gian nhào ẩm 140 4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên 140





vi

4.2.8. Lựa chọn k ỹ thuật tạo hạt 1414.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng

nhanh 1414.4. Về độ ổn định của chế phẩm 142

4.4.1. Theo dõi độ ổn định 142 4.4.2. Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu 1434.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 1444.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 146

4.6.1. Xây dựng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol

trong huyết tươ ng 146

4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tươ ng đươ ng sinh học viên

nén paracetamol giải phóng nhanh trên ngườ i tình nguyện 148

K ẾT LUẬ N VÀ ĐỀ XUẤT 150

DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾ N LUẬ N ÁN 152TÀI LIỆU THAM KHẢO 153

PHỤ LỤC





vii

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASEAN : Hiệ p hội các nướ c Đông Nam Á (Association of Sounth East Asia Nations) AUC : Diện tích dướ i đườ ng cong (Area under the curve)

BCS : Hệ thống phân loại sinh dượ c học (Biopharmaceutics ClassificationSystem)

BP : Dượ c điển Anh (Bristish Pharmacopoeia) CE : Điện di mao quản (Capillary electrophoresis)

Cmax : Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tươ ngCS : Cộng sự DĐVN : Dượ c điển Việt NamFDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration) FPIA : Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization

Immunoassay) HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography) HPMC Hydroxypropyl methylcelluloseIVIVC : Mối tươ ng quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation)

NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose NBC Natri bicarbonatPEG : Polyethylen glycolPG : Propylen glycolPVP : Polyvinyl pyrolidon

SKD : Sinh khả dụngt1/2 : Thờ i gian bán thải (Time terminal half-life)Tmax : Thờ i gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tươ ngUSP : Dượ c điển Mỹ (United State Pharmacopoeia)UV : Tử ngoại (Ultra violet) Vis : Khả kiến (Visible)





viii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu 37

Bảng 2.2. Các thiết bị và phươ ng tiện sử dụng trong nghiên cứu 38Bảng 3.3 Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng k ỹ thuật

thăng hoa. 55

Bảng 3.4 Tỷ tr ọng và độ tr ơ n chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế bằng k ỹ thuật thăng hoa sau khi đã tr ộn hoàn tất (n=5) 56

Bảng 3.5 Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượ ng các mẫu viênthực nghiệm bào chế bằng phươ ng pháp thăng hoa (giá tr ị trung bình ±SD, n=6) 57

Bảng 3.6 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên điều chế bằng k ỹ

thuật thăng hoa trong môi tr ườ ng HCl 0,1 N (n=6) 58Bảng 3.7 Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ r ắn

lỏng 59

Bảng 3.8 Tỷ tr ọng biểu kiến của hạt r ắn lỏng paracetamol-PG 59

Bảng 3.9 Độ rã trung bình của các mẫu viên r ắn- lỏng trong môi tr ườ ngnướ c và acid HCl 0,1N 60

Bảng 3.10 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên r ắn lỏng trong môitr ườ ng HCl 0,1N (n=6) 61

Bảng 3.11 Thμnh phÇn c«ng thøc çc mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu (Mỗi công thức 500 g paracetamol ) 63

Bảng 3.12 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri bicarbonat khác nhau (n=6) 65

Bảng 3.13 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dượ crã khác nhau 67

Bảng 3.14 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dượ crã khác nhau (n=6) 68

Bảng 3.15 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phầntá dượ c tr ơ n khác nhau(n=6) 70

Bảng 3.16 Thờ i gian rã của các mẫu viên có thờ i gian nhào ẩm khác nhau 72

Bảng 3.17 Thờ i gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khácnhau 73

Bảng 3.18 Tốc độ giải phóng paracetamol từ các mẫu viên có độ cứngkhác nhau 74





ix

Bảng 3.19 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế theo qui trìnhkhác nhau 75

Bảng 3.20 K ết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol 78

Bảng 3.21 K ết quả khảo sát độ đồng đều khối lượ ng viên paracetamol 79Bảng 3.22 K ết quả định lượ ng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo

sát chỉ tiêu chất lượ ng 81

Bảng 3.23 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc (n=6, P=0,95) 84

Bảng 3.24 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi bảo quản ở điều kiện thườ ng (n=6, P=0,95) 86

Bảng 3.25 Hàm lượ ng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi

bảoquản ở điều kiện thườ ng (n=3) 86Bảng 3.26 Hàm lượ ng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản

ở điều kiện lão hóa cấ p tốc (n=3) 85

Bảng 3.27 Hàm lượ ng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản ở điều kiện thực 87

Bảng 3.28 Hàm lượ ng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc 88

Bảng 3.29 Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so vớ i ban

đầu khi bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thườ ng 89Bảng 3.30 Phươ ng trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượ ng paracetamol

theo thờ i gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ thuốc. 89

Bảng 3.31 So sánh hạt paracetamol sấy t ĩ nh và sấy tầng sôi 91

Bảng 3.32 Công thức sản xuất lô 30.000 viên 92

Bảng 3.33 Đánh giá nguy cơ ảnh hưở ng đến độ ổn định của quy trình sảnxuất 95

Bảng 3.34 Các thông số tr ọng yếu cần thẩm định 97

Bảng 3.35 K ế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98

Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol lô P1, giai đoạn tr ộn bộtkhô. 99

Bảng 3.37 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol ở các lô P2 và P3, giaiđoạn tr ộn bột khô. 100





x

Bảng 3.38 Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn tr ộn bột khô. 100

Bảng 3.39 Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat ở các lô P2 và P3, giai

đoạn tr ộn bột khô. 101Bảng 3.40 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi

nhào ẩm 102

Bảng 3.41 Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3khi nhào ẩm 103

Bảng 3.42 Độ ẩm cốm paracetamol sau khi sấy 104

Bảng 3.43 Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau khi sấy 104

Bảng 3.44 K ết quả xác định hàm lượ ng paracetamol (%) trong các mẫu

của lô P1 105Bảng 3.45 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol ở các lô P2 và P3 106

Bảng 3.46 Tóm tắt k ết quả thẩm định các thông số tr ọng yếu 107

Bảng 3.47 Khối lượ ng viên của lô P1 108



Bảng 3.50 K ết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X 114

Bảng 3.51 K ết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 114

Bảng 3.52 K ết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng 116

Bảng 3.53 K ết quả khảo sát tính phù hợ p của hệ thống sắc ký (n=6) 120

Bảng 3.54 K ết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamoltrong huyết tươ ng 122

Bảng 3.55 K ết quả khảo sát độ chính xác của phươ ng pháp phân tích 123

Bảng 3.56 K ết quả khảo sát độ đúng của phươ ng pháp (n=5) 124

Bảng 3.57 Độ tìm lại của phươ ng pháp xử lý mẫu huyết tươ ng bằngacetonitril (n = 5) 125

Bảng 3.58 K ết quả khảo sát giớ i hạn định lượ ng của phươ ng pháp (n = 5). 126

Bảng 3.59 Độ ổn định của paracetamol trong thờ i gian phân tích (n=3) 126

Bảng 3.60 Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5) 127

Bảng 3.61 Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng từng ngườ i tìnhnguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg 129

X





xi

Bảng 3.62 Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng từng ngườ i tìnhnguyện sau khi uống viên đối chiếu Panadil actifast 500 mg 130

Bảng 3.63 Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng từng ngườ i tình

nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Panadol 500 mg 131Bảng 3.64 Giá tr ị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dượ c

động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P(n=18) 132

Bảng 3.65 So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90% 132





xii

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấ p thu dượ c chất từ viên nén 5Hình 2.2 Sơ đồ các bướ c bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng

phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa. 41

Hình 2.3 Sơ đồ các bướ c bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử dụng hệ r ắn lỏng. 43

Hình 2.4 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng phápxát hạt chung paracetamol vớ i natri bicarbonat 44

Hình 2.5 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng pháptạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt 45

Hình 3.6 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng k ỹ thuậtthăng hoa trong môi tr ườ ng HCl 0,1N 58

Hình 3.7 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng k ỹ thuật r ắn lỏng trong môi tr ườ ng HCl 0,1N 61

Hình 3.8 Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ viên có KTTP dượ c chất khácnhau 64

Hình 3.9 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri bicarbonat khác nhau 65

Hình 3.10 Đồ thị hoà tan dượ c chất từ viên sử dụng một số loại tá dượ c rãkhác nhau 67

Hình 3.11 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dượ c rã khácnhau 69

Hình 3.12 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dượ ctr ơ n khác nhau 71

Hình 3.13 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thờ i gian nhào ẩmkhác nhau 72

Hình 3.14 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau 74

Hình 3.15 So s¸nh ®å thÞ ho tan paracetamol tõ çc mÉu viên có cùng côngthức nhưng vớ i qui tr×nh t¹o h¹t chung v μ t¹o h¹t riªng 76

Hình 3.16 Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol 80

Hình 3.17 Sắc đồ định lượ ng 4-aminophenol trong mẫu viên 80





xiii

Hình 3.18 Đườ ng hồi quy giá tr ị trung bình và cận dướ i 95% để dự đoán hàmlượ ng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so vớ i ban đầu trongđiều kiện bảo quản thực (n=5, P=0,95). 90

Hình 3.19 Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 94Hình 2.20 Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượ ng 98

Hình 3.21 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượ ng viên của lô P1: (a)Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 111



Hình 3.24 Biều đồ cusum lô P1 115Hình 3.25 Biều đồ cusum lô P2 115

Hình 3.26 Biều đồ cusum lô P3 116

Hình 3.27 Phổ hấ p thụ tử ngoại của paracetamol 119

Hình 3.28 Sắc ký đồ mẫu huyết tươ ng tr ắng 121

Hình 3.29 Sắc đồ mẫu huyết tươ ng tr ắng thêm paracetamol 121

Hình 3.30 Sắc đồ mẫu huyết tươ ng ngườ i tình nguyện 15 phút sau khi uống500 mg paracetamol 122

Hình 3.31 Đườ ng chuẩn định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng 123

Hình 3.32 Sự biến thiên giá tr ị trung bình của nồng đô paracetamol tronghuyết tươ ng theo thờ i gian sau khi uống PF, PA và P 128

X X

X X

X

X





1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen đượ c biết đến vớ i tên khoa học là N-

acetyl-p- aminophenol, là một dượ c chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt. K ể từ lần đầu

tiên đượ c đưa ra thị tr ườ ng cho tớ i nay đã hơ n 50 năm, paracetamol vẫn luôn là thuốc

giảm đau hạ sốt thông dụng nhất. Cơ chế tác dụng của paracetamol hiện nay cũng chưa

thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy tốc độ dung nạ p thuốc là yếu

tố quan tr ọng. Tăng tốc độ hấ p thu paracetamol có thể đem lại tác dụng giảm đau, hạ

sốt nhanh và hiệu quả hơ n sau khi uống [79].

Tại nhiều nướ c trên thế giớ i, paracetamol đượ c lưu hành mà không cần kê đơ n

vớ i các dạng bào chế phong phú như: dung dịch uống, thuốc đạn, viên nang, viên nén.

Tốc độ hấ p thu của dạng thuốc thườ ng đượ c đánh giá qua các thông số dượ c động học

như nồng độ đỉnh và thờ i gian đạt đượ c nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng sau khi uống

thuốc (Cmax và Tmax). Mức độ hấ p thu đượ c đánh giá bằng giá tr ị diện tích dướ i đườ ng

cong của đồ thị nồng độ thuốc trong máu (AUC). Tmax ngắn đồng ngh ĩ a vớ i hấ p thu

nhanh. Đã có r ất nhiều nỗ lực trong nghiên cứu dạng bào chế mớ i có khả năng hấ p thu

nhằm xuất hiện tác dụng nhanh, điển hình là dạng viên nén hoà tan như một số chế

phẩm vớ i biệt dượ c Efferalgan, Panadol sủi bọt trên thị tr ườ ng. Các chế phẩm này có

tốc độ hấ p thu nhanh và do đó đạt hiệu quả giảm đau nhanh hơ n so vớ i viên nén quiướ c [71],[83]. Tuy nhiên, viên nén hoà tan không đượ c thuận tiện khi sử dụng vì phải

hoà tan vào nướ c tr ướ c khi uống và dung dịch hoà tan có hươ ng vị khó uống. Khắc

phục nhượ c điểm trên là sự ra đờ i của chế phẩm viên nén paracetamol hấ p thu nhanh

dạng nuốt, hiện đang lưu hành tại một số nướ c phát triển.

Để đáp ứng nhu cầu điều tr ị và nghiên cứu, phát triển nền sản xuất trong nướ c,

đề tài “Nghiên cứ u bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng

nhanh” đượ c thực hiện nhằm mục tiêu sau:1- Xây dự ng đượ c công thứ c và qui trình sản xuất viên nén paracetamol

giải phóng nhanh đảm bảo độ ổn định.

2- So sánh đượ c sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứ u vớ i sản phẩm

nhập ngoại có uy tín để có cơ sở ứ ng dụng vào sản xuất trong nướ c.





2

Nhằm đạt đượ c mục tiêu đặt ra, đề tài đượ c thiết k ế vớ i mô hình nghiên cứu

toàn diện, bao gồm các nội dung sau:

- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải

phóng nhanh

- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượ ng viên

- Nghiên cứu độ ổn định của viên

- Nâng cấ p qui mô và thẩm định qui trình sản xuất viên

- Nghiên cứu sinh khả dụng của viên, so sánh vớ i thuốc đối chiếu là Panadol

actifast và một chế phẩm viên nén qui ướ c Panadol 500 mg.





3

Chươ ng 1: TỔNG QUAN

1.1. Viên nén giải phóng nhanh

1.1.1. Khái niệm

Viên nén giải phóng nhanh là d¹ng thuèc r¾n ph©n liÒu cã kh¶ n¨ng r· v μ ho μ

tan d− îc chÊt trong mét thêi gian ng¾n. Viên giải phóng nhanh còn đượ c biết đến vớ i

nhiều tên gọi khác nhau: viên nén rã nhanh, viên hòa tan nhanh, viên tan trong miệng,

viên đông khô, viên hấ p thu nhanh, viên phân tán nhanh, ...

Năm 2008, FDA của Mỹ thông qua hướ ng dẫn về viên nén rã trong miệng

(Orally Disintegrating Tablets). Trong đó định ngh ĩ a: “Viên nén rã trong miệng là

dạng bào chế thuốc r ắn dùng đườ ng uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30

giây khi thử độ rã theo hướ ng dẫn thử độ rã in vivo của USP” [99].

Theo Allen LV., viªn nÐn hoμ tan nhanh (hoÆc r· nhanh) ® − îc b o chÕ víi môc

tiªu khi ®− a vμo miÖng, viªn cã thÓ r· nhanh chãng trong kho¶ng 10 – 60 gi©y [14].

Tươ ng tự như vậy, Dượ c điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán

trong miệng (orodispersible tablets), khi đưa vào miệng sẽ phân tán và rã nhanh chóng

tr ướ c khi nuốt [34]

Pfister WR. ®Þnh nghÜa: “Viªn nÐn r· trong miÖng lμ mét d¹ng thuèc r¾n r· v μ

hoμ tan t¹i khoang miÖng trong vßng 60 gi©y m μ kh«ng cÇn nhai hoặc dïng thªm

n− íc” [75].

Mặc dù đượ c gọi bằng r ất nhiều tên khác nhau, tuỳ theo vị trí rã và hoà tan, viên

nén giải phóng nhanh có thể phân loại tươ ng đối thành ba dạng chính: viên nén rã

trong miệng, viên nén rã nhanh trong đườ ng tiêu hoá và viên nén hoà tan.

Viên nén rã trong miệng : là dạng viên nén phân liều chứa dượ c chất, rã nhanh

trong vòng vài chục giây khi đặt lên lưỡ i mà không cần nướ c. Dượ c chất do đó sẽ

đượ c giải phóng, hoà tan hoặc phân tán trong nướ c bọt r ồi đượ c nuốt xuống và hấ p thu

theo đườ ng tiêu hoá.

Viên nén rã nhanh trong đườ ng tiêu hoá: Viên rã và hoà tan nhanh dượ c chất

ngay sau khi nuốt vào đườ ng tiêu hoá. Theo phân loại BCS, một chế phẩm thuốc r ắn

dùng đườ ng uống đượ c coi là hoà tan nhanh khi không dướ i 85% lượ ng dượ c chất





4

đượ c hoà tan trong vòng 30 phút trong 900 ml môi tr ườ ng (acid hydrocloric 0,1N ,

dung dịch đệm pH 4,5 hoặc dung dịch đệm pH 6,8) vớ i thiết bị cánh khuấy 50

vòng/phút hoặc giỏ quay 100 vòng/phút [96].

Viên nén hoà tan: Viên đượ c hoà tan nhanh thành dạng dung dịch tr ướ c khiuống. Phần lớ n các chế phẩm viên hoà tan theo cơ chế sủi bọt. Thực chất, thuốc đượ c

hấ p thu từ dạng dung dịch uống nên khả năng hấ p thu đượ c cải thiện.

1.1.2. Ư u nhượ c điểm của viên giải phóng nhanh

Ư u điểm:

Viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật sau đây [17]:

- Không cần nướ c cũng có thể sử dụng đượ c thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân

trong tr ườ ng hợ p đang di chuyển hoặc không sẵn nướ c để uống.

- Đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén.

- Thuốc đượ c hoà tan và hấ p thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh

- Một số chế phẩm đượ c hấ p thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đườ ng

xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trên cơ sở đó, một số

thuốc có thể giảm đượ c liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo.

Hạn chế:

Bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế

sau đây:

- Mùi vị của d ượ c chấ t: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên

khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tớ i việc che

dấu mùi vị. Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơ n đối vớ i các chế phẩm viên nén rã ngay

từ trong khoang miệng, khi tiế p xúc vớ i cơ quan vị giác là lưỡ i. Do đó, che dấu mùi vị

là một trong những yêu cầu của viên rã trong miệng [23],[77].

- Độ cứ ng của viên: Viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xố p thích hợ p

giúp dễ thấm và phải đượ c dậ p vớ i lực nén càng thấ p càng tốt. Viên có cấu trúc xố p

thườ ng bở và dễ vỡ , đòi hỏi vận chuyển r ất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm

tăng giá thành sản phẩm. Chỉ có r ất ít k ỹ thuật bào chế đáp ứng đượ c yêu cầu này, viên





5

đạt độ cứng và cho phép có thể đóng gói trong lọ như hai chế phẩm Wowtab của

Yamanouchi-Shaklee và Durasolv của CIMA labs [16],[44].

- Tính hút ẩ m: Một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công

thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thườ ng.Hơ n nữa, viên nén giải phóng nhanh thườ ng có cấu trúc xố p nên dễ bị hút ẩm. Độ ẩm

của viên thay đổi sẽ ảnh hưở ng tớ i chất lượ ng thuốc. Biện pháp khắc phục là phải đóng

gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [43].

- Hàm l ượ ng d ượ c chấ t: Một số k ỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải

hạn chế về hàm lượ ng dượ c chất trong viên. Ví dụ đối vớ i phươ ng pháp đông khô,

hàm lượ ng dượ c chất không quá 400 mg vớ i các dượ c chất khó tan và không quá 60

mg đối vớ i dượ c chất dễ tan. Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô[23],[39].

- Kích thướ c viên: Nhiều k ết quả khảo sát đã cho thấy, viên có kích thướ c 7 – 8

mm tr ở xuống đựơ c coi là dễ nuốt. Viên nén càng dễ sử dụng nếu kích thướ c càng nhỏ

trong khi viên nén giải phóng nhanh thườ ng xố p nên có kích thướ c lớ n hơ n so vớ i viên

nén qui ướ c có cùng khối lượ ng. Vì vậy, bào chế viên nén giải phóng nhanh có hàm

lượ ng dượ c chất cao cũng là một thách thức vớ i các nhà bào chế [88].

1.1.3. Một số k ỹ thuật và phươ ng pháp bào chế viên nén giải phóng nhanhTheo Wagner, quá trình hoà tan và hấ p thu dượ c chất từ viên nén xảy ra như

sau:

Rã lần 1 Rã lần 2

Viên nén Hạt Tiểu phân

Hoà tan r ất hạn chế Hoà tan hạn chế Hoà tan tối ưu

Dượ c chất hoà tan

Hấ p thu

Dượ c chất trong máu

Hình 1.1: Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dượ c chất từ viên nén





6

Sơ đồ trên cho thấy rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ vớ i nhau.

Quá trình hoà tan và hấ p thu dượ c chất phụ thuộc vào thờ i gian rã của viên nén, đặc

tính lý, hoá của dượ c chất và môi tr ườ ng hoà tan [1],[2]. Do vậy, các phươ ng pháp bào

chế viên nén giải phóng nhanh thườ ng nhằm xoay quanh hai mục tiêu: Giảm thờ i gianrã và tăng tốc độ, mức độ hoà tan của dượ c chất từ viên nén.

1.1.3.1. Một số k ỹ thuật tác động vào dượ c chất

Gi ảm kích thướ c ti ể u phân d ượ c chấ t

Theo phươ ng trình Noyes – Whitney, tốc độ hoà tan dượ c chất phụ thuộc vào

độ tan và diện tích bề mặt tiế p xúc của nó vớ i môi tr ườ ng hoà tan. Nếu kích thướ c tiểu

phân giảm, diện tích bề mặt tiế p xúc sẽ tăng và do đó, dượ c chất sẽ hoà tan nhanh hơ n.

K ỹ thuật thườ ng dùng để làm giảm kích thướ c tiểu phân dượ c chất là nghiề n cơ

học. Phươ ng pháp này đơ n giản, giá thành thấ p, tiết kiệm thờ i gian và dễ áp dụng ở qui

mô công nghiệ p. Tuy nhiên, cần lưu ý là quá trình nghiền có thể làm vỡ mạng lướ i tinh

thể tạo ra cấu trúc vô định hình có khả năng dễ hoà tan hơ n nhưng lại không bền vững

vớ i một số dượ c chất. Các tiểu phân sau khi nghiền mịn có xu hướ ng k ết tụ vớ i nhau

làm giảm diện tích bề mặt tiế p xúc.

Gần đây, các nhà khoa học đã ứng dụng một số phươ ng pháp mớ i làm giảm

kích thướ c tiểu phân dượ c chất như k ỹ thuật phun sấy, đông khô, k ết tủa … Các k ỹ thuật này có ưu điểm là có thể kiểm soát đượ c kích thướ c và đặc tính của tiểu phân

dượ c chất. Nhượ c điểm là qui trình phức tạ p, mất thờ i gian, khó khăn khi áp dụng trên

qui mô công nghiệ p.

Phun sÊy l μ ph − ¬ng ph¸p nhanh vμ kinh tÕ ®Ó lo¹i dung m«i, t¹o ra bét cã ®é

xèp vμ ®é mÞn cao. Allen v μ CS ®· chÕ t¹o hÖ cèt ®Ó b μo chÕ viªn hoμ tan nhanh b»ng

kü thuËt phun sÊy. Thμnh phÇn cña cèt bao gåm hai polypeptid víi hμm l− îng b»ng

nhau (th−

êng dïng gelatin kh«ng thuû ph©n vμ

gelatin thuû ph©n), t¸ d−

îc ®én(manitol) vμ mét dung m«i bay h¬i. Hçn hîp ® − îc phun sÊy ®Ó t¹o ra bét xèp. Viªn

bμo chÕ tõ bét phun sấy r· d− íi 20 gi©y. B»ng çch kÕt hîp víi dung m«i bay h¬i

(th− êng dïng ethanol), søc c¨ng bÒ mÆt cña çc giät dÞch nhá trong qu¸ tr×nh phun sÊy

gi¶m ®i nhiÒu, t¹o ra nhiÒu lç xèp vμ nhiÒu èng mao dÉn trong cÊu tróc h¹t. §Ó gióp





7

viªn æn ®Þnh trong qu¸ tr×nh sö dông, cã thÓ bao ngoμi b»ng mét líp mμng polyme

máng. D− îc chÊt cã thÓ dïng d− íi d¹ng vi nang ®Ó che dÊu mïi vÞ [14] .

S.M. Wong đã sử dụng k ỹ thuật phun sấy làm giảm kích thướ c tiểu phân

griseofulvin. K ết quả cho thấy, tiểu phân phun sấy có kích thướ c siêu mịn (8,51 μm) ,tốc độ hoà tan griseofulvin đượ c cải thiện đáng k ể. Sau 15 phút, 18% dượ c chất đượ c

hoà tan so vớ i 7% từ mẫu dượ c chất không tác động khi thử trong môi tr ườ ng đệm pH

6,8 [107]. Trong một nghiên cứu khác, tác giả đã sử dụng k ỹ thuật khuếch tán dung

môi k ết hợ p vớ i đông khô để giảm kích thướ c tiểu phân griseofulvin. Tiểu phân đông

khô có kích thướ c nhỏ hơ n 6 lần so vớ i ban đầu (2,18 μm so vớ i 12,61 μm) [108].

HÖ ph©n t¸n r¾n l μm t¨ng kh¶ n¨ng hoμ tan cña çc d − îc chÊt Ýt tan víi sù cã

mÆt cña chÊt mang lμm t¨ng ®é tan. Nhê ®ã, d− îc chÊt d− íi d¹ng hÖ ph©n t¸n r¾n cãkh¶ n¨ng hoμ tan tốt h¬n nhiÒu so víi d¹ng d− îc chÊt ban ®Çu. KÕt qu¶ nghiªn cøu cña

Garekani vμ c«ng sù cho thÊy r»ng ®é tan cña acetaminophen trong n − íc t¨ng lªn

nhiÒu víi sù cã mÆt cña PVP. Quang phæ hång ngo¹i ®· chØ ra t− ¬ng t¸c gi÷a

acetaminophen vμ PVP l μ qua liªn kÕt hydro kh«ng bÒn v÷ng, ®ã l μ mét t − ¬ng t¸c vËt

lý thuËn nghÞch. ThÊy cã sù t− ¬ng quan gi÷a ®é tan cña acetaminophen vμ nång ®é

PVP. Trªn c¬ së ®ã, t¸c gi¶ ®· chÕ hÖ ph©n t¸n r¾n acetaminophen/PVP (1:2) [37].

Viên nén glyburid hòa tan nhanh bằng cách chế tạo hệ phân tán r ắn víi PEG

cho viªn nÐn bÒn v÷ng, r· nhanh trong vßng 10 phót vμ ho μ tan 50% d − îc chÊt chØ sau

5 phót, nhanh hơ n gấp nhiều lần so vớ i so víi viªn nÐn th«ng th− êng (60 phót) [102].

Thay đổ i cấ u trúc ti ể u phân d ượ c chấ t

M.S. Roberts và CS đã chế tạo thành công dạng paracetamol hoà tan nhanh

bằng phươ ng pháp k ết tinh. Paracetamol đượ c hoà tan trong ethanol, đun nóng ở 70 oC

r ồi cho k ết tinh lại trong dung dịch PVP 1%. Tinh thể tạo thành chứa 3 - 6% PVP,

đượ c lọc r ồi làm khô chân không ở 40oC tớ i độ ẩm khoảng 1%. K ết quả nghiên cứu

cho thấy các mẫu viên bào chế từ dạng paracetamol hoà tan nhanh giải phóng trên

90% paracetamol trong vòng 90 giây, nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i viên bào chế từ

paracetamol siêu mịn (84%) [79].





8

1.1.3.2. Sö dông t¸ d− îc siªu r·

Trong bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh, kü thuËt dËp th¼ng hoÆc x¸t h¹t ®− îc

sö dông nhiÒu v× ®¬n gi¶n, dÔ thùc hiÖn vμ chi phÝ thÊp h¬n so víi çc kü thuËt kh¸c.

T¸ d− îc r· lμ th μnh phÇn kh«ng thÓ thiÕu trong viªn nÐn bμo chÕ b»ng kü thuËt dËpth¼ng hoÆc x¸t h¹t, cã t¸c dông lμm cho viªn r· nhanh khi tiÕp xóc víi m«i tr− êng hoμ

tan. Trong thêi gian gÇn ®©y, çc nhμ nghiªn cøu ®· sö dông t¸ d − îc siªu r· (super

disintegrants) ®Ó bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh dùa vμo kh¶ n¨ng tr− ¬ng në rÊt

m¹nh cña chóng khi tiÕp xóc víi m«i tr− êng hoμ tan (cã thÓ tr − ¬ng në gÊp 300 lÇn thÓ

tÝch), nhanh chãng ph¸ vì cÊu tróc cña viªn.

¦u ®iÓm cña kü thuËt sö dông t¸ d− îc siªu r· trong bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng

nhanh lμ chi phÝ s¶n xuÊt thÊp, dÔ thùc hiÖn, chØ cÇn çc trang thiÕt bÞ th«ng th − êng,

viªn cã ®é bÒn c¬ häc cao. T¸ d− îc siªu r· lμ nh÷ng t¸ d − îc ®− îc sö dông trong c«ng

thøc víi mét tû lÖ nhá (2 - 5%) nh− ng vÉn cho hiÖu qu¶ r· cao. So víi çc t¸ d− îc r·

th«ng th− êng (nh− tinh bét), ngo μi hiÖu qu¶ r· nhanh, t¸ d− îc siªu r· Ýt ¶nh h− ëng ®Õn

kh¶ n¨ng tr¬n ch¶y, kh¶ n¨ng chÞu nÐn cña khèi bét khi dËp viªn.

Nh− îc ®iÓm cña viªn nÐn gi¶i phãng nhanh chøa t¸ d− îc siªu r· lμ khi viªn r·

t¹i khoang miÖng sÏ g©y ra sù khã chÞu cho ng− êi sö dông do bÞ kÝch thÝch niªm m¹c

miÖng. Nguyªn nh©n lμ do t¸ d − îc siªu r· kh«ng tan trong n− íc.

Dùa vμo cÊu tróc hãa häc, t¸ d− îc siªu r· ®− îc chia thμnh 3 nhãm chÝnh nh−

sau:

Tinh bét biÕn tÝnh

Thông dụng nhất trong nhóm tinh bột biến tính l natri starch glycolat (SSG)

®− îc s¶n xuÊt tõ tinh bét b»ng biÕn ®æi hãa häc. Nhãm carboxymethyl lμm t¨ng tÝnh

th©n n− íc. SSG ë d¹ng bét tr¾ng hoÆc gÇn tr¾ng, kh«ng mïi kh«ng vÞ. TiÓu ph©n cã

d¹ng h×nh cÇu do ®ã tr¬n ch¶y tèt. Khi ph©n t¸n trong n− íc (3,3%) SSG t¹o pH tõ 3

®Õn 5 hoÆc tõ 5,5 ®Õn 7,5. SSG ít tan trong ethanol, kh«ng tan trong n− íc nh− ng ph©n

t¸n trong n− íc t¹o gel. Tr− ¬ng në trong n− íc gÊp tíi 300 lÇn thÓ tÝch. SSG ®− îc sö

dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nÐn dËp th¼ng hoÆc x¸t h¹t − ít vμ trong nang cøng.

Hμm l− îng sö dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nÐn lμ 2-8 %, tèt nhÊt l μ 4%. Kh¶ n¨ng

r· cña SSG Ýt bÞ ¶nh h− ëng cña çc t¸ d− îc tr¬n s¬ n− íc nh− magnesi stearat.





9

Takeuchi vμ CS. b μo chÕ viªn indomethacin hßa tan nhanh sö dông

hydroxypropyl cellulose vμ tinh bét biÕn tÝnh l μm t¸ d− îc r·. Tû lÖ hßa tan

indomethacin tõ viªn sö dông t¸ d− îc r· trong 5 phót (34,1%) cao h¬n h¼n viªn kh«ng

sö dông t¸ d−

îc r· (19,1%) [90]. Cellulose biÕn tÝnh

Cellulose biến tính đượ c sử dụng nhiều trong bào chế thuốc là natri

croscarmellose, l d¹ng polyme cã liªn kÕt chÐo cña natri carboxymethylcellulose.

Croscamellose kh«ng tan trong n− íc cã thÓ tr− ¬ng në gÊp 4 ®Õn 8 lÇn khi tiÕp xóc víi

n− íc, ®− îc sö dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nang vμ viªn nÐn, thÝch hîp víi c¶ x¸t h¹t

− ít vμ dËp th¼ng. H μm l− îng croscamellose cã thÓ dïng tíi 5% nh− ng th«ng th− êng lμ

2% víi dËp th¼ng vμ 3% víi x¸t h¹t − ít. Croscamellose t− ¬ng ®èi æn ®Þnh, Ýt ¶nh h− ëng

tíi kh¶ n¨ng hoμ tan cña d − îc chÊt trong qu¸ tr×nh b¶o qu¶n, do kh¸ hót Èm nªn cã thÓ

¶nh h− ëng tëi nh÷ng d− îc chÊt dÔ bÞ thuû ph©n. Nh÷ng chÊt hót Èm lμm gi¶m hiÖu qu¶

r· cña croscarmellose. Croscarmellose cã t− ¬ng kÞ víi acid m¹nh, muèi tan cña s¾t,

nh«m, thuû ng©n...[38],[81].

Polyvinylpyrolidon liên k ết chéo

Chất điển hình là crospovidon, cÊu t¹o gåm nhiÒu tiÓu ph©n nhá nèi l¹i víi nhau

t¹o khèi d¹ng h×nh cÇu, nªn cã ®é xèp rÊt cao. Cã d¹ng bét siªu mÞn ®Ó t¨ng ®é ®ång

®Òu, r· theo c¬ chÕ tr− ¬ng në vμ ® − îc sö dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nÐn, viªn nang

hay pellet víi hμm l− îng 1 - 3%. Crospovidon t− ¬ng ®èi æn ®Þnh vμ Ýt t − ¬ng kÞ. Kh¶

n¨ng hót Èm cña t¸ d− îc siªu r· nãi chung lμ cao v μ cao nhÊt l μ crospovidon.

Mét vÊn ®Ò hay gÆp ®èi víi nhãm t¸ d− îc tr− ¬ng në lμ chóng t¹o líp gel dÝnh

c¶n trë sù ph¸ vì viªn vμ sù hót n − íc vμo lßng viªn trong qu¸ tr×nh r·. Do ®ã kh«ng

nªn sö dông hμm l− îng lín t¸ d− îc siªu r· v× nhãm nμy cã kh¶ n¨ng tr− ¬ng në rÊt cao.

Malke vμ CS. b μo chÕ viªn hoμ tan nhanh chøa oxcarbazepin b»ng ph − ¬ng ph¸p

x¸t h¹t − ít sö dông Avicel PH 102 lμm t¸ d− îc ®én vμ Ac-Di-Sol (natri croscamellose)

lμm t¸ d− îc siªu r·. C«ng thøc chøa 12% Ac-Di-Sol, 25% Avicel PH 102 vμ 8,5% tinh

bét lμm t¸ d− îc dÝnh cã ®é cøng 4-4,5 kg/cm2, thêi gian r· 28 5 gi©y, kh«ng d− íi

90% l− îng d− îc chÊt gi¶i phãng trong 30 phót [67].





10

1.1.3.3. Sö dông hÖ tá dượ c sñi bät

HÖ t¸ d− îc sñi bät bao gåm mét acid (acid h÷u c¬, anhydrid, muèi acid) vμ mét

muèi kiÒm (natri bicarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali bicarbonat, natri glycin

carbonat...). Trong m«i tr− êng n− íc, hai thμnh phÇn nμy tham gia ph¶n øng hãa häc,gi¶i phãng ra khÝ CO2, ph¸ vì cÊu tróc viªn gióp viªn r· rÊt nhanh. Tr− íc khi sö dông,

chØ cÇn hßa tan viªn vμo mét cèc n− íc, viªn sÏ r· vμ ho μ tan nhanh trong vßng v i phót

nªn rÊt thÝch hîp cho nh÷ng bÖnh nh©n khã nuèt, ®ång thêi lμm gi¶m kÝch øng d¹ dμy.

HÖ sñi bät ®− îc øng dông nhiÒu trong çc chÕ phÈm paracetamol viªn nÐn hay

cèm sñi bät l− u hμnh trªn thÞ tr− êng (Efferalgan) vμ çc chÕ phÈm vitamin C,

multivitamin... ¦u ®iÓm cña viªn sñi bät lμ thÝch hîp víi nh÷ng ng − êi khã nuèt viªn

nÐn, lμm gi¶m kÝch øng niªm m¹c cña mét sè d− îc chÊt do ®· ®− îc pha lo·ng tr− íc khi

uèng, lμm t¨ng sinh kh¶ dông cña thuốc. MÆt kh¸c, khÝ CO2 t¹o ra cã t¸c dông che dÊu

mïi vÞ khã chÞu cña mét sè d− îc chÊt, kÝch thÝch nhu ®éng ruét, lμm giảm thờ i gian

lưu thuốc ở dạ dày nên làm t¨ng hÊp thu d − îc chÊt.

H¹n chÕ cña chế phẩm sñi bät l μ ®é æn ®Þnh thÊp do t¸c ®éng cña nhiÖt ®é v μ ®é

Èm nªn ph¶i ®− îc bμo chÕ trong ®iÒu kiÖn m«i tr− êng khÝ hËu cã kiÓm so¸t, ®Æc biÖt lμ

®é Èm t− ¬ng ®èi < 40% (lý t− ëng lμ 25%) và phải đãng gãi trong bao b× cã kh¶ n¨ng

chèng Èm cao, ®¾t tiÒn. NÕu nhiÖt ®é vμ ®é Èm cao, ph¶n øng sñi bät cã thÓ x¶y ra

ngay trong qu¸ tr×nh bμo chÕ.

GÇn ®©y, çc nghiªn cøu sö dông t¸ d− îc sñi néi ®− îc quan t©m nhiÒu. Thay v×

sö dông hÖ sủi bät, viªn sñi néi chØ sö dông th μnh phÇn muèi carbonat kim lo¹i kiÒm.

Khi vμo ®− êng tiªu hãa, acid dÞch vÞ lμ t¸c nh©n g©y sñi ®Ó ph¸ vì cÊu tróc viªn. Kü

thuËt nμy lμm t¨ng ®é æn ®Þnh cña viªn so vớ i viên hoà tan sủi bọt v× gi¶m ® − îc nguy

c¬ x¶y ra ph¶n øng sñi bät trong qu¸ tr×nh bμo chÕ vμ b¶o qu¶n. NhiÒu nghiªn cøu sö

dông t¸ d− îc sñi néi cho viªn nÐn paracetamol ®· thu ®− îc nh÷ng kÕt qu¶ rÊt kh¶ quan.

Trªn thÕ giíi ®· cã mét sè chÕ phÈm ®Çu tiªn cña d¹ng bμo chÕ nμy nh− Panadolactifast, Panodil Zapp víi d− îc chÊt paracetamol [57],[80].

1.1.3.4. Ph− ¬ng ph¸p ®«ng kh«

§«ng kh« lμ qu¸ tr×nh lo¹i dung m«i ra khái dung dÞch, hçn dÞch hoÆc nhò

t− ¬ng ë tr¹ng th¸i ®«ng l¹nh. Qu¸ tr×nh ®«ng kh« t¹o ra cÊu tróc v« ®Þnh h×nh, viªn nhÑ







12

Phươ ng pháp dùng nhiệt bào chế một hỗn dịch bao gồm dượ c chất, thạch và đườ ng

(manitol hoặc lactose). Hỗn dịch tạo thành đượ c rót vào vỉ khuôn. Viên sẽ r ắn lại nhờ

thành phần thạch ở nhiệt độ 30oC trong điều kiện chân không.

Một phươ ng pháp đổ khuôn khác giống như đông khô nhưng làm khô viên ở điều kiện áp suất thườ ng (non-vacuum lyophilization). Viên nén đổ khuôn đã đượ c

Pebley và CS bào chế thành công bằng cách cho bay hơ i dung môi từ hỗn hợ p đông

khô bao gồm: một loại gôm, một loại bột đườ ng (dextrose, lactose, maltose, manitol

hoặc maltodextrin) và dung môi [74].

Bi vμ CS. ®· sö dông lactose cã kÝch th − íc h¹t kh¸c nhau phối hợ p vớ i dượ c

chất ®Ó nh μo Èm vμ Ðp th μnh viªn d− íi lùc nÐn thÊp. Viªn t¹o ra ®− îc lμm kh« trong lß

tuÇn hoμn khÝ. §é bÒn c¬ häc vμ thêi gian r· cña viªn phô thuéc v μo l− îng cÇu nèi r¾ngi÷a çc h¹t lactose. B»ng çch tèi − u çc th«ng sè nh− lùc Ðp, kÝch th − íc h¹t lactose

vμ ®é Èm cña h¹t, l μ nh÷ng th«ng sè cã thÓ ¶nh h − ëng ®Õn sù h×nh thμnh cÇu nèi r¾n,

cã thÓ t¹o ra viªn cã ®é cøng trªn 0,5 Mpa vμ thêi gian r· d − íi 15 gi©y [19].

§é bÒn c¬ häc vμ ®é r· cña viªn ®æ khu«n cã thÓ ® − îc c¶i thiÖn b»ng çch sö

dông çc thiÕt bÞ ®Æc biÖt nh− ng cÇn ®Çu t− lín vÒ trang thiÕt bÞ. So víi ph − ¬ng ph¸p

®«ng kh«, bμo chÕ viªn theo ph− ¬ng ph¸p ®æ khu«n ®¬n gi¶n h¬n, dễ nâng cỡ lô vào

sản xuất, tuy nhiªn thêi gian r· cña viªn l¹i kÐo dμi h¬n [16].

1.1.3.6. Ph− ¬ng ph¸p th¨ng hoa

Một trong những ch×a kho¸ ®Ó t¹o ra viªn r· nhanh l μ sù tån t¹i cña cÊu tróc xèp

bªn trong viªn. D¹ng viªn quy − íc th− êng khã r· nhanh do ®é xèp thÊp. Các t¸ d − îc

r¾n dÔ bay h¬i (amoni bicarbonat, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, naphthalen,

anhydrid phthalic, ure vμ urethan) ® − îc phối hợ p vớ i dượ c chất và tá dượ c r ồi đem tạo

hạt hoặc dậ p thẳng thành viên, sau ®ã ®− îc lo¹i ®i nhê qu¸ tr×nh th¨ng hoa, t¹o ra viên

có cÊu tróc xèp.

Viªn salbutamol tan trong miÖng ®· ®− îc Suresh vμ CS b μo chÕ b»ng ph− ¬ng

ph¸p x¸t h¹t − ít sö dông t¸ d− îc th¨ng hoa lμ camphor v μ amoni bicarbonat. Viªn sau

khi dËp ®− îc sÊy ë 50oC ®Ó lμm bay h¬i çc t¸ d− îc th¨ng hoa ®Õn khèi l− îng kh«ng

®æi. Thêi gian r· cña viªn thμnh phÈm kh«ng qu¸ 40 gi©y [95].





13

Hạt chứa nimesulid, camphor, crospovidone và lactose đượ c bào chế bằng

phươ ng pháp sát hạt ướ t Camphor thăng hoa qua quá trình làm khô hạt trong điều kiện

chân không. Viªn sau khi bμo chÕ cã ®é xèp cao (kho¶ng 30%) vμ ho μ tan nhanh sau

15 gi©y trong n− íc bät [60].Viên hoà tan trong miệng fenofibrat cũng đượ c Kumar R. và CS bào chế thành

công bằng cách áp dụng k ỹ thuật thăng hoa. Vớ i tỷ lệ camphor 12,5% khối lượ ng, viên

tạo thành dù bào chế theo phươ ng pháp dậ p thẳng hay sát hạt ướ t đều có tốc độ hoà tan

dượ c chất nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i mẫu viên thông thườ ng và rã trong vòng 20 -24 giây

[63].

1.1.3.7. Phươ ng pháp tạo hạt rắn lỏng

D− îc chÊt Ýt tan ®− îc ph©n t¸n trong t¸ d− îc láng kh«ng bay h¬i råi trén víihçn hîp chÊt mang vμ chÊt bao. Hçn hîp thu ® − îc cã thÓ ®em dËp th¼ng hoÆc t¹o h¹t

råi dËp thμnh viªn.

T¸ d− îc láng sö dông trong kü thuËt tạo hạt r¾n-láng ph¶i kh«ng ®éc h¹i, kh«ng

bay h¬i. PEG 200, PEG 400 vμ Tween 80 l μ nh÷ng polyme th©n n − íc th− êng ®− îc çc

nhμ nghiªn cøu lùa chọn l μm t¸ d− îc láng cho çc viªn gi¶i phãng nhanh. Tû lÖ th«ng

th− êng lμ kho¶ng 1:1, 1:2 hoÆc 1:4 (d − îc chÊt : t¸ d− îc láng).

Çc hçn hîp chÊt mang/chÊt bao th− êng dïng lμ Eudragit hoÆc cellulose vi tinhthể víi silica hoÆc HPMC víi tû lÖ 20:1 hoÆc 15:1. §Ó ®¶m b¶o tÝnh tr¬n ch¶y vμ chÞu

nÐn cña hçn hîp bét ®em dËp viªn, l− îng chÊt mang vμ chÊt bao th − êng chiÕm tû lÖ lín

vμ ® − îc ®Æc tr− ng bëi hÖ sè t¸ d− îc láng (Lf ) ®− îc tÝnh theo c«ng thøc sau:

Q

W L f

(1)

Trong ®ã: W lμ khèi l − îng cña dÞch láng thuèc (thuèc + t¸ d− îc láng)

Q lμ l − îng chÊt mang.

Kü thuËt nμy th− êng chØ ¸p dông víi viªn cã hμm l− îng d− îc chÊt thÊp v× cÇn

ph¶i thªm l− îng chÊt mang lín. §èi víi çc thuèc cÇn cã hμm l− îng d− îc chÊt cao

h¬n, çc nhμ khoa häc ®· nghiªn cøu gi¶m tû lÖ chÊt mang b»ng çch hoặc lựa chọn

các tá dượ c lỏng có độ nhớ t cao hoặc thªm çc chÊt hç trî nh»m t¨ng ®é nhít cña t¸





14

d− îc láng. Khi nghiên cứu một số hệ r ắn lỏng của naproxen, Tiong N. nhận thấy tá

dượ c lỏng có độ nhớ t càng cao thì hệ số Lf càng lớ n. Lf thấ p (0,168) vớ i tá dượ c lỏng

PEG 400 nhưng có thể lên tớ i 0,9 khi sử dụng Synperonic làm tá dượ c lỏng [91].

Javadzadeh vμ CS ®· chÕ t¹o hÖ r¾n láng cña carbamazepin b»ng çch ho μ tancarbamazepin vμo mét dung m«i th©n n− íc råi hÊp phô dung dÞch lªn bÒ mÆt silica. §Ó

lμm gi¶m l− îng chÊt mang, ng− êi ta cho thªm mét sè chÊt nh− PVP K30, HPMC v μ

PEG 35000 víi tû lÖ 10% so víi l− îng chÊt mang. KÕt qu¶ lμ hÖ sè L f t¨ng tõ 0,25 lªn

0,47, giảm ®¸ng kÓ l − îng chÊt mang. HÖ r¾n láng chøa PVP hoμ tan nhanh h¬n ®¸ng

kÓ so víi h¹t compact chÕ t¹o theo ph− ¬ng ph¸p dËp th¼ng [53].

Tèc ®é vμ møc ®é ho μ tan cña çc d − îc chÊt Ýt tan nh− piroxicam [52],

carbamazepin [84], propranolol [54] vμ indomethacin [109] ®· ® − îc c¶i thiÖn râ rÖt

b»ng çch øng dông kü thuËt tạo hạt r ắn lỏng.

1.1.3.8. Kü thuËt KÑo b«ng

Çc nghiªn cøu cña h·ng Fuisz Technologies t¹o ra cèt Shearform (gièng nh−

kÑo b«ng) cã chøa bét ®− êng b»ng ph− ¬ng ph¸p xö lý nhiÖt nhanh. Cèt Shearform cã

thμnh phÇn lμ çc lo¹i ® − êng (th− êng dïng saccarose, sorbitol vμ xylitol) ® − îc ®− a vμo

mét m¸y quay trßn ®Æc biÖt ®Ó ly t©m vμ gia nhiÖt ®ång thêi, tèc ®é quay trßn kho¶ng

3000 – 4000 vßng/phót vμ nhiÖt ®é kho¶ng 180 – 250 oC. Khèi bét ch¶y ra ë ®Çu

quay trßn ®− îc kÕt tinh mét phÇn nhê çc chÊt lμm t¨ng hoÆc thay ®æi kÕt tinh (th− êng

dïng chÊt diÖn ho¹t) t¹o ra d¹ng sîi cã kh¶ n¨ng tr¬n ch¶y tèt. Sîi ®− îc trén víi çc

thμnh phÇn kh¸c råi dËp viªn b»ng thiÕt bÞ quy − íc, t¹o ra viªn r· nhanh trong vßng 30

gi©y [18]. Kü thuËt kÑo b«ng cã thÓ ¸p dông ®− îc víi nh÷ng thuèc cã hμm l− îng d− îc

chÊt lín. Tuy nhiªn, h¹n chÕ cña ph− ¬ng ph¸p nμy lμ ®ßi hái nhiÖt ®é cao trong qui

tr×nh bμo chÕ.

1.1.3.9. K ỹ thuật in phun ba chiều (Three-dimensional Printing, 3DP)

K ỹ thuật in phun ba chiều (3DP) lμ mét kü thuËt m ớ i, có khả năng t¹o th μnh

nh÷ng líp ®Æc biÖt rất nhanh tõ d − îc chÊt vμ dung d ịch t¸ d− îc dÝnh. Viªn nÐn ®− îc

bμo chÕ b»ng kü thuËt nμy cã ®Æc ®iÓm lμ xèp, liªn kÕt láng lÎo nªn nhanh chãng bÞ r·

vμ gi¶i phãng d − îc chÊt khi tiÕp xóc víi n− íc. Dùa trªn m« h×nh thiÕt kÕ ®− îc hç trî

bëi phÇn mÒm m¸y tÝnh, viªn nÐn gi¶i phãng nhanh acetaminophen ®· ®− îc bμo chÕ tù





15

®éng b»ng hÖ thèng 3DP. Viªn ®¹t ®é cøng 54,5 N/cm2 v μ chØ mÊt 0,92% khèi l − îng

khi thö ®é bë cña viªn. §é r· cña viªn lμ 21,8 gi©y v μ kÕt qu¶ thö nghiÖm ho μ tan cho

thÊy 97,7% acetaminophen ®− îc ho tan sau 2 phót [111].

1.1.3.10. Ph− ¬ng ph¸p xö lý sau khi dËp viªn Xö lý Èm

Nghiªn cøu cho thÊy khi mét ®− êng v« ®Þnh h×nh ®− îc xö lý Èm råi lμm kh« sÏ

chuyÓn thμnh d¹ng tinh thÓ. Sù biÕn ®æi nμy lμm t¨ng ®é cøng cña viªn [70].

Liu vμ CS. chÕ t¹o viªn ho μ tan nhanh b»ng çch xö lý Èm. Qu¸ tr×nh gåm 4

b− íc: (1) dung dÞch polyme tan trong n− íc ®− îc dïng lμm t¸ d− îc dÝnh ®Ó t¹o h¹t chøa

d− îc chÊt vμ t¸ d − îc; (2) h¹t ®− îc dËp thμnh viªn; (3) viªn ®− îc lμm Èm ë ®é Èm 50-

100%; (4) lμm kh« viªn. §é cøng cña viªn thu ®− îc kho¶ng 0,5-12,0 kP vμ thêi gian r·in vivo kho¶ng 1-40 gi©y [66].

Xö lý nhiÖt

Yoshio ®· bμo chÕ viªn r· nhanh b»ng ph− ¬ng ph¸p chuyÓn pha alcol ®− êng.

Hçn hîp mét alcol ®− êng cã ®iÓm ch¶y cao lμ erythritol (®iÓm ch¶y: 122 oC) vμ mét

alcol ®− êng cã ®iÓm ch¶y thÊp lμ xylitol (®iÓm ch¶y: 93 – 95 oC) ®− îc dËp viªn d− íi

lùc nÐn thÊp. Viªn sau khi bμo chÕ ®− îc sÊy trong lß vi sãng ë 93oC trong 15 phót, sau

®ã ®− îc giữ ë ®iÒu kiÖn nhiÖt ®é 25 oC vμ ®é Èm 65% trong 4 giê. Viªn nÐn thu ® − îc cã

®é cøng gÊp 4 lÇn so víi viªn tr− íc khi xö lý nhiÖt vμ thêi gian r· d − íi 30 gi©y. §iÒu

nμy ®− îc gi¶i thÝch lμ do khi sÊy viªn ë ®iÓm ch¶y cña xylitol, xylitol chuyÓn tõ pha

r¾n sang pha láng vμ bao quanh çc h¹t erythritol. Khi ®Ó ë ®iÒu kiÖn nhiÖt ®é thÊp,

xylitol hãa r¾n trë l¹i t¹o ra liªn kÕt bÒn v÷ng h¬n trªn bÒ mÆt h¹t erythritol, lμm t¨ng

®é cøng cña viªn. MÆt kh¸c, xylitol tan tèt trong n− íc nªn gióp viªn r· nhanh [110].

Lagoviyer vμ CS. thö nghiÖm l μm t¨ng ®é cøng cña viªn b»ng çch bμo chÕ viªn

sö dông t¸ d− îc dÝnh lμ polyme tan trong n − íc nh− PEG (nhiÖt ®é nãng ch¶y tõ 50-

90oC) víi hμm l− îng 0,5-25% khèi l− îng viªn. Viªn ®− îc sÊy ë 50-100oC trong 3-45

phót ®Ó lμm tan ch¶y thμnh phÇn t¸ d− îc dÝnh råi ®Ó nguéi ®Õn nhiÖt ®é m«i tr− êng.

Viªn t¹o ra cã ®é bÒn c¬ häc tèt vμ r· nhanh trong 3-60 gi©y [64].







17

37oC, quay vớ i tốc độ 100 vòng/phút. Độ rã đượ c xác định là thờ i gian viên rã hoàn

toàn và khuếch tán hết ra khỏi giỏ [19].

Đối vớ i viên tan trong miệng, độ rã của viên có thể đượ c thử tr ực tiế p trên

ngườ i tình nguyện. Độ rã đượ c xác định bằng giá tr ị trung bình thờ i gian thuốc rã hoàntoàn trong miệng của 6 ngườ i tình nguyện [87].

Thử nghiệm hoà tan

Hầu hết các viên giải phóng nhanh đều có độ xố p cao và chịu lực kém. Nhằm

đạt tươ ng quan sinh học, thử nghiệm hoà tan áp dụng cho dạng viên hoà tan nhanh

thườ ng đượ c thực hiện theo chuyên luận của USP vớ i môi tr ườ ng hoà tan là acid HCl

0,1N hay các hệ đệm pH 4,5 và 6,8. Thiết bị cánh khuấy thích hợ p nhất và thườ ng

đượ c lựa chọn nhiều hơ n so vớ i thiết bị giỏ quay bở i đặc tính cơ lý của viên nén. Tốcđộ khuấy thườ ng đượ c lựa chọn trong khoảng 25 – 75 vòng/phút. Thực tế cho thấy

dụng cụ cánh khuấy vớ i tốc độ 50 rpm là thích hợ p và đượ c lựa chọn phổ biến nhất.

Khi viên hoà tan quá nhanh, có thể giảm tốc độ khuấy và tốc độ khuấy có thể tăng lên

khi thử hoà tan những viên có khối lượ ng trên 1 gam [59].

Nghiên cứ u tính hút ẩm

Nghiên cứu hấ p phụ hơ i ẩm cần đượ c tiến hành để xác định rõ tính ổn định của

thuốc bở i có một số tá dượ c và dượ c chất có tính hút ẩm. Mườ i viên thuốc đượ c đặt phía trên calci clorid trong tủ sấy ở 37oC trong 24 giờ . Sau đó, viên đượ c cân r ồi đặt

trong điều kiện độ ẩm cao (RH 75%) và nhiệt độ phòng trong hai tuần. Các viên thử

đượ c cân r ồi tính tỷ lệ % tăng khối lượ ng viên [87].

Nghiên cứ u sinh khả dụng in vivo

Nghiên cứu in vivo viên giải phóng nhanh nhằm tìm hiểu tác động của thuốc ra

sao khi qua miệng và thực quản, nghiên cứu dượ c động học, hiệu quả điều tr ị và khả

năng chấ p nhận đượ c của dạng bào chế. Viên Zydis đạt hiệu quả điều tr ị tốt và dễ sử dụng cho bệnh nhân, đặc biệt vớ i đối tượ ng tr ẻ em hay bệnh nhân cần giảm đau nhanh.

Tất cả các thuốc bào chế theo k ỹ thuật Zydis đều đượ c hấ p thu ngay từ khoang miệng

và màng nhầy thực quản, do đó sinh khả dụng của thuốc tăng đồng thờ i giảm đượ c các





18

tác dụng phụ. Điều này đặc biệt có ý ngh ĩ a vớ i những dượ c chất bị chuyển hoá qua gan

lần đầu .

Viên giải phóng nhanh cũng đã đượ c chứng minh là có cải thiện về đặc tính

dượ c động học so vớ i các dạng bào chế r ắn phân liều khác. Tr ườ ng hợ p viênacetaminophen Flashtab đạt tốc độ hấ p thu nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i viên thông thườ ng

mặc dù có sinh khả dụng tươ ng đươ ng [24]. Viên giải phóng nhanh Panadol Actifast

đã đượ c nghiên cứu bằng phươ ng pháp dùng chất phát quang. K ết quả nghiên cứu cho

thấy viên Panadol Actifast làm tăng tốc độ tháo r ỗng dạ dày cả trong hai tr ườ ng hợ p

NTN nhịn ăn hoặc ăn no, nhanh hơ n nhiều so vớ i viên Panadol thườ ng. Đó cũng chính

là yếu tố giúp viên Panadol Actifast đạt đượ c nồng độ đỉnh cao và nhanh hơ n [58]

Độ cứ ng của viênĐộ cứng của viên nén đượ c xác định là lực gây vỡ viên ép theo đườ ng kính

(viên tròn) hoặc chiều dài (viên hình tr ụ). Viên nén giải phóng nhanh thườ ng xố p và

kém chịu lực. Tuy nhiên, thực tế đòi hỏi viên phải đảm bảo độ cứng nhất định để tránh

bị sứt mẻ, bị mài mòn hay vỡ trong quá trình vận chuyển và bảo quản thuốc [87].

1.2. Tổng quan về paracetamol

1.2.1. Công thứ c, tính chất

- Công thứ c hoá học

Công thức phân tử: C8H9 NO2

Phân tử lượ ng: 151,2

Tên khoa học: N- (4-hydroxyphenyl) acetamid

Tên khác: Acetaminophen

- Tính chấ t vật lý





19

Paracetamol tồn tại dướ i dạng bột k ết tinh màu tr ắng, không mùi, vị hơ i đắng.

Paracetamol r ất kém chịu nén. Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng 168-172oC.

Dung dịch bão hoà của paracetamol trong nướ c có pH khoảng 5,3-6,8. Độ tan của

paracetamol: 1/70 trong nướ c lạnh 25o

C, 1/20 trong nướ c nóng. Paracetamol tan trongmethanol, dimethylformmamid, ethylen diclorid, ethyl acetat, PEG và trong dung d ịch

kiềm, ít tan trong ete và cloroform [3].

- Tính chấ t hoá học

Paracetamol thể hiện tính chất hoá học của nhân thơ m và nhóm hydroxy

phenol. Paracetamol còn thể hiện tính chất đặc tr ưng của nhóm chức amid là phản ứng

thuỷ phân khi có mặt xúc tác acid hay base tạo ra 4-aminophenol (4-AP). Chất này dễ

bị oxy hoá tiế p tạo thành p-benzoquinonimin có màu. Giớ i hạn 4-AP đượ c xác định bằng HPLC, sắc ký lớ p mỏng hay bằng phép đo nitrit [3].

Paracetamol có thể định lượ ng bằng phép đo nitrit hoặc đo độ hấ p thụ tử ngoại

trong môi tr ườ ng methanol hoặc môi tr ườ ng kiềm. Phươ ng pháp định lượ ng

paracetamol bằng HPLC cũng đượ c sử dụng phổ biến để định lượ ng paracetamol trong

chế phẩm và dịch sinh học cũng như để phân tách và định lượ ng các tạ p chất phân huỷ

của paracetamol [98].

- Độ ổ n định

Độ ổn định của paracetamol trong nướ c chủ yếu liên quan đến phản ứng thuỷ

phân khi có mặt xúc tác acid hay base. Tốc độ thuỷ phân phụ thuộc tr ực tiế p vào nồng

độ paracetamol và không phụ thuộc nồng độ ion. Trong dung dịch, paracetamol ổn

định nhất ở pH từ 5-7. Ánh sáng, nhiệt độ và các chất oxy hoá cũng là tác nhân thúc

đẩy phản ứng thuỷ phân paracetamol. Paracetamol ít hấ p thu hơ i ẩm trong không khí,

k ể cả khi độ ẩm lên tớ i 90% ở 25oC [105].

1.2.2. Tác dụng dượ c lýParacetamol là thuốc giảm đau và hạ sốt hữu hiệu, nhưng không có tác dụng

chống viêm như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác. Paracetamol là

thuốc giảm đau tác động ngoại vi do ức chế sinh tổng hợ p prostaglandin ở hệ thần kinh

trung ươ ng. Paracetamol làm giảm thân nhiệt của ngườ i bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm





20

giảm thân nhiệt ở ngườ i bình thườ ng. Thuốc tác động lên vùng dướ i đồi gây hạ nhiệt,

toả nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượ ng máu ngoại biên [5].

1.2.3. Dượ c động học

Paracetamol có thể đượ c sử dụng dướ i dạng uống, tiêm hoặc đặt tr ực tràng. Ở

liều bình thườ ng, paracetamol dung nạ p tốt theo đườ ng uống, sinh khả dụng tuyệt đối

trong khoảng 62 – 89% [56]. Nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng đạt trong vòng 10 đến

60 phút sau khi uống. Thuốc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớ n các mô của cơ

thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu k ết hợ p vớ i protein huyết tươ ng. Paracetamol

bị chuyển hóa r ất nhanh chủ yếu qua gan thành sản phẩm liên hợ p vớ i glucuronid và

sulphat (paracetamol glucuronid và paracetamol sulfat). Một phần nhỏ bị N-hydroxyl

hoá bở i cytochrom P450 tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin (NAPQI). Paracetamol thảitr ừ chủ yếu qua nướ c tiểu. Thờ i gian bán thải của paracetamol là 1,25 - 3giờ [5].

Khoảng nồng độ thuốc trong huyết tươ ng đạt đượ c hiệu quả tác dụng giảm đau

là 5 – 20 μg/ml và hạ sốt là 10 – 20 μg/ml. Khi dùng quá liều paracetamol (trên 159

mg/kg cân nặng hoặc 10 g), NAPQI tích tụ gây phá huỷ tế bào gan, dẫn đến suy gan

nặng và có thể gây hoại tử ống thận. Một số nghiên cứu cho thấy, ngộ độc gan bắt đầu

khi nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng lên tớ i 120 μg/ml sau 4 giờ uống thuốc và

gan bị phá huỷ nhanh chóng nếu nồng độ thuốc tớ i 200 μg/ml [79].Các thông số dượ c động học của paracetamol r ất có ý ngh ĩ a trong việc lựa chọn

phươ ng pháp định lượ ng paracetamol phục vụ nghiên cứu và công tác điều tr ị. Tr ườ ng

hợ p chẩn đoán ngộ độc cấ p, phươ ng pháp lựa chọn phải có giớ i hạn định lượ ng cao.

Ngượ c lại, phươ ng pháp đượ c lựa chọn trong các nghiên cứu dượ c động học yêu cầu

phải có giớ i hạn định lượ ng thấ p đồng thờ i có khoảng nồng độ tuyến tính thích hợ p để

có thể hoạch định đượ c chươ ng trình lấy mẫu máu

1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn- Chỉ định và liề u dùng

Paracetamol đượ c sử dụng r ộng rãi trong điều tr ị các chứng sốt và đau nhẹ hoặc

đau vừa như: đau đầu, đau r ăng, đau dây thần kinh, đau do chấn thươ ng, thấ p khớ p...

- Ngườ i lớ n: 200-500 mg/lần x 2-3 lần/ngày. Tối đa: 1g/lần; 3g/24 giờ .





21

- Tr ẻ em: 60-325 mg/lần x 3-4 lần/ngày tuỳ theo tuổi [5]

1.2.5. Một số nghiên cứ u về viên paracetamol giải phóng nhanh

Nghiên cứ u bào chế và d ượ c động học

- Trên thế giớ i:

Paracetamol là dượ c chất ít tan trong nướ c, vì vậy đã có nhiều nghiên cứu

nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan vớ i mục đích làm tăng sinh khả dụng của

thuốc. Hong Wen và CS. đã nghiên cứu tươ ng tác giữa PVP vớ i paracetamol và nhận

thấy, PVP tạo liên k ết hydro làm thay đổi bề mặt tinh thể của paracetamol, giúp dượ c

chất tr ở nên thân nướ c hơ n và độ tan tăng lên đáng k ể [48]. Nghiên cứu của Abdelbary

và CS sử dụng tá dượ c dính thân nướ c (Superpolystate, PEG-6-stearate) vừa giúp viên

paracetamol rã nhanh (40 ± 2 giây), vừa đảm bảo độ cứng của viên (47,9 ± 2,5 N) [9].

Mizumoto và CS đã bào chế viên nén rã nhanh vớ i paracetamol làm dượ c chất.

Tác giả sử dụng hai loại bột đườ ng: một loại có khả năng chịu nén tốt nhưng rã chậm

(mannitol, lactose) đượ c sử dụng dướ i dạng dung dịch chứa mầm tinh thể làm tá dượ c

dính, một loại có khả năng chịu nén kém nhưng rã nhanh (maltose). Viên sau khi dậ p

có có độ cứng thấ p (1,7 kp) nhưng thờ i gian rã r ất nhanh (khoảng 20 giây). Khi để

trong điều kiện nhiệt độ 25oC và độ ẩm 70% trong 18 giờ , độ cứng của viên tăng lên

5,8 kP trong khi thờ i gian rã vẫn không quá 20 giây [70].

Cilurzo và CS đã nghiên cứu và đánh giá tính chất của màng hoà tan nhanh

chứa dượ c chất paracetamol bào chế bằng k ỹ thuật đùn nóng chảy sử dụng cốt

maltodextrin. Trong môi tr ườ ng đệm phosphat pH 5,8, hơ n 50% lượ ng paracetamol

đượ c hoà tan sau 5 phút và hoà tan hoàn toàn sau 10 phút. K ết quả đánh giá in vivo cho

thấy màng paracetamol rã trong vòng 1 phút. Các giá tr ị AUC và Cmax của màng này

đều cao hơ n so vớ i dạng siro [29].

Độ hoà tan của viên paracetamol (hàm lượ ng 500 mg) do hãngGlaxoSmithKline sản xuất, sử dụng natri bicarbonat làm tá dượ c sủi nội đã đượ c

Rostami-Hodjegan và CS. so sánh vớ i các dạng viên paracetamol quy ướ c khác. K ết

quả cho thấy viên chứa natri bicarbonat hoà tan nhanh hơ n hẳn so vớ i viên

paracetamol quy ướ c và ít phụ thuộc vào tốc độ khuấy. Đồng thờ i, sinh khả dụng của





22

viên nghiên cứu cũng cao hơ n viên quy ướ c, thể hiện ở giá tr ị Tmax ngắn hơ n (45 phút

so vớ i 120 phút ở nhóm ngườ i ăn và 25 phút so vớ i 55 phút ở nhóm ngườ i nhịn ăn) và

Cmax cao hơ n (24 μg/ml so vớ i 18 μg/ml) [60]. K ết quả tươ ng tự cũng thu đượ c trong

các nghiên cứu của Kelly [58] và Ibánez [49].Grattan và CS so sánh sinh khả dụng của paracetamol từ hai chế phẩm viên nén

paracetamol (hàm lượ ng 500 mg) quy ướ c và ba chế phẩm paracetamol (500 mg) lần

lượ t chứa 400 mg , 630 mg và 375 mg natri bicarbonat. K ết quả cho thấy công thức

chứa 630 mg natri bicarbonat có tốc độ hấ p thu paracetamol nhanh hơ n so vớ i cả viên

nén quy ướ c và viên paracetamol sủi bọt. Công thức chứa 400 mg natri bicarbonat

cũng giúp tăng tốc độ hấ p thu paracetamol so vớ i viên quy ướ c, nhưng không có sự

khác biệt so vớ i viên paracetamol sủi bọt. Công thức chứa 375 mg natri bicarbonat cótốc độ hấ p thu dượ c chất tươ ng đươ ng so vớ i viên nén quy ướ c [71], [83]. Tốc độ hấ p

thu dượ c chất từ các mẫu viên chứa natri bicarbonat tăng lên có thể do tăng tốc độ tháo

r ỗng dạ dày, giúp dượ c chất di chuyển nhanh hơ n tớ i vị trí hấ p thu là ruột non [40].

Burnett và CS sử dụng viên paracetamol (hàm lượ ng 500 mg) chứa 630 mg

natri bicarbonat để giảm đau cho bệnh nhân viêm họng cấ p và nhận thấy tác dụng

giảm đau đạt đượ c khoảng 15 phút sau khi uống. Không có sự khác biệt khi uống lúc

no và đói. Tác dụng giảm đau sau 6 giờ tốt hơ n hẳn so vớ i nhóm chứng [25].

Vớ i liều uống một viên nén 500 mg, paracetamol đạt nồng độ đỉnh trong huyết

tươ ng Cmax = 9,47 ± 4,18 μg/ml sau thờ i gian Tmax = 35,6 ± 27,7 phút [82]. Grattan và

CS nghiên cứu sinh khả dụng trên hai biệt dượ c viên nén paracetamol vớ i liều 1000

mg paracetamol, k ết quả cho thấy Tmax = 110 ± 28 phút và Cmax = 20,4 ± 3,2 μg/ml đối

vớ i viên Paralen, còn Panadol thì cho Cmax = 17,02 ± 6,04 μg/ml sau thờ i gian Tmax

khoảng 35 – 77 phút [40]

Gần đây, một nghiên cứu dượ c động học paracetamol trên ngườ i Nhật cũngcho k ết quả tươ ng tự (Tmax = 0,5 ± 0,1 giờ và Cmax = 17,7 ± 3,3 μg/ml) [85].

- Trong nướ c:

Lê Đình Quang và CS đã nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa

paracetamol và ibuprofen. Các tác giả đã tìm cách cải thiện độ tan của nguyên liệu





23

bằng cách phân tán paracetamol trong propylen glycol 25% và đồng k ết tủa ibuprofen

vớ i PEG và sorbitol, sau đó sử dụng nguyên liệu đã đượ c tác động để bào chế viên

nén. Bằng cách sử dụng phối hợ p các tá dượ c siêu rã là natri starch glycolat và

croscarmellose, các tác giả đã bào chế đượ c viên nén giải phóng 93,9% lượ ng paracetamol và 86,5% lượ ng ibuprofen sau 3 phút [8].

Tuy nhiên, các nghiên cứu trên mớ i chỉ dừng lại ở khảo sát bướ c đầu, chưa ứng

dụng đượ c để đưa vào sản xuất và lưu thông trên thị tr ườ ng. Cho tớ i nay, Việt Nam

cũng chưa có nghiên cứu nào về dượ c động học của paracetamol.

1.2.6. Phươ ng pháp định lượ ng paracetamol

1.2.6.1. Định lượ ng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm

Phươ ng pháp chuẩn độ

Paracetamol đượ c định lượ ng bằng phươ ng pháp chuẩn độ trong nhiều năm

tr ướ c khi ra đờ i của các phươ ng pháp đo quang hay HPLC. Cho tớ i nay, hầu hết các

dượ c điển vẫn hướ ng dẫn qui trình định lượ ng paracetamol nguyên liệu theo phươ ng

pháp chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV) sulfat vớ i thuốc thử feroin . Nguyên tắc

của phươ ng pháp là thuỷ phân paracetamol trong môi tr ườ ng acid sulfuric tạo p-

aminophenol, sản phẩm thuỷ phân này đượ c chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV)

sulfat vớ i chỉ thị màu là feroin. Lượ ng paracetamol đượ c tính căn cứ vào thể tích dungdịch amoni ceri (IV) sulfat đã sử dụng.

Phươ ng pháp chuẩn độ nêu trên cũng đượ c áp dụng để định lượ ng paracetamol

trong chuyên luận viên đạn paracetamol ghi trong DĐVN IV, BP 2009.

Phươ ng pháp so màu

Nhiều phươ ng pháp so màu định lượ ng paracetamol đã đượ c nghiên cứu,

thườ ng dựa trên phản ứng thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol, chất này sẽ

chuyển thành hợ p chất có màu qua một phản ứng thích hợ p. Cổ điển là các phươ ng

pháp dùng phản ứng tạo indophenol, tạo base Shiff, nitro hoá r ồi tạo phức chelat vớ i

cobalt (II) và đồng (II) , oxy hoá, phản ứng diazo hoá hay phản ứng thay đổi pH [33].

Tuy nhiên, hầu hết các phươ ng pháp này đều phức tạ p, mất thờ i gian do phải thực hiện





24

bướ c thuỷ phân paracetamol tạo sản phẩm p-aminophenol bằng cách đun nóng vớ i

acid vô cơ trong khoảng 2 giờ , sau đó áp dụng các bướ c đo tiêu chuẩn vớ i amin thơ m.

Verma và CS nghiên cứu ra phươ ng pháp đo nhanh và đơ n giản hơ n, dựa trên

phản ứng paracetamol vớ i 2-iodylbenzoat trong môi tr ườ ng acid loãng, chỉ trong thờ igian chưa đầy một phút, phản ứng tạo ra hợ p chất màu vàng cam có độ hấ p thu cực đại

444 nm [103].

Cekic S.D và CS sử dụng kiềm để thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol

và oxy hoá tiế p thành benzoquinoneimin, chất này phản ứng vớ i tiron tạo phức hợ p

indophenol xanh lá cây. Phức hợ p thu đượ c sẽ bền vững nếu thêm dung dịch đồng hoá

tr ị II và có hấ p thụ cực đại ở bướ c sóng 601 nm trong môi tr ườ ng kiềm [27].

Gần đây, H. Filik và CS đề xuất một thuốc thử mớ i có tên khoa học là 2,2-(1,4- phenylenedivinylene)bis-8- hydroxyquinoline, chất này phản ứng vớ i p-aminophenol

tạo thành phức hợ p có màu xanh lam [36]. Các phươ ng pháp so màu phức tạ p, mang

tính thủ công và độ chính xác thườ ng không cao. Nhượ c điểm của các phươ ng pháp

này là phản ứng thuỷ phân đòi hỏi nhiệt độ cao. Phản ứng phải đượ c bố trí trong một

bình làm nóng hoặc lò vi sóng. Các chất sau khi phản ứng lại phải qua một bộ phận

làm lạnh về nhiệt độ phòng.

Phươ ng pháp so màu định lượ ng paracetamol r ất phong phú. Tuy nhiên khả năng ứng dụng chưa cao bở i qui trình thực hiện phức tạ p, đòi hỏi phải có thuốc thử

chuẩn và độ chính xác không cao. Hơ n nữa, phươ ng pháp so màu chỉ áp dụng đượ c

vớ i các mẫu đơ n thành phần.

Phươ ng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại

Phươ ng pháp quang phổ hấ p thụ tử ngoại dựa trên khả năng hấ p thụ tia tử ngoại

của paracetamol trong các dung dịch nướ c (trung tính, kiềm hay acid) hay trong các

dung môi hữu cơ . Hấ p thụ cực đại của paracetamol tại các bướ c sóng khác nhau tuỳ thuộc vào dung môi, thườ ng giao động trong khoảng 200 – 300 nm. Định lượ ng

paracetamol bằng phươ ng pháp đo độ hấ p thụ tử ngoại tr ực tiế p đã đượ c đưa vào Dượ c

điển. Nhật XV hướ ng dẫn định lượ ng paracetamol nguyên liệu bằng phươ ng pháp đo

quang dung dịch paracetamol trong nướ c ở bướ c sóng 244 nm [51]. Dượ c điển Việt





25

Nam IV và BP 2009 hướ ng dẫn định lượ ng paracetamol trong viên nén bằng cách đo

quang phổ hấ p thụ của dung dịch paracetamol trong môi tr ườ ng kiềm NaOH 0,01M ở

bướ c sóng 257 nm. Paracetamol đượ c hoà tan trong NaOH 0,1 M r ồi pha loãng vớ i

nướ c để đượ c dung dịch có nồng độ khoảng 75 μg/ml và mẫu tr ắng là dung dịch NaOH 0,01M [3], [22].

Phươ ng pháp quang phổ hấ p thụ tử ngoại đơ n giản và dễ thực hiện, đượ c ứng

dụng r ộng rãi để định lượ ng paracetamol trong nguyên liệu cũng như các chế phẩm

đơ n chất. Đo quang phổ tử ngoại cũng là k ỹ thuật phổ biến nhất đượ c sử dụng k ết hợ p

vớ i các k ỹ thuật tách chiết khác để định lượ ng paracetamol trong các chế phẩm đa

thành phần cũng như trong các mẫu dịch sinh học.

Phươ ng pháp quang phổ huỳnh quangBản chất paracetamol trong dung dịch nướ c là không phát quang. Tuy nhiên,

khi cho phản ứng vớ i một số thuốc thử oxy hoá sẽ tạo thành dẫn xuất có khả năng phát

quang. Trên cơ sở đó, paracetamol đã đượ c định lượ ng bằng phươ ng pháp đo quang

phổ huỳnh quang vớ i giớ i hạn định lượ ng thấ p. Ce(IV) đượ c sử dụng làm thuốc thử

oxy hoá và định lượ ng paracetamol thông qua xác định lượ ng Ce(II) tạo thành từ

Ce(IV). Các thuốc thử oxy hoá khác thườ ng đượ c sử dụng là: fluorescamin [13],

dansyl chloride , 1-Nitroso-2-naphthol, và natri hexacyano Fe(III) [76].Gần đây, một số thí nghiệm ban đầu cho thấy paracetamol có phát quang ở thể

r ắn. Điều này r ất thuận lợ i, thực tế là paracetamol có thể định lượ ng tr ực tiế p bằng

phươ ng pháp đo quang phổ huỳnh quang trong khoảng bướ c sóng 333 – 382 nm ở

dạng bột lẫn vớ i các tá dượ c (lactose, tinh bột, PVP, talc hay acid stearic) mà không

cần phải qua bất k ỳ phản ứng hoá học nào [31].

Phươ ng pháp quang hoá

Các phép phân tích quang hoá đo quang phổ ánh sáng phát ra bằng phản ứnghoá học của chất phân tích vớ i thuốc thử hoá phát quang. K ỹ thuật quang hoá đượ c

biết đến nhiều là các phản ứng luminol, peroxyoxalat và lucigenin và chủ yếu áp dụng

vớ i các mẫu phân tích là hợ p chất vô cơ nên phạm vi ứng dụng trong dượ c phẩm r ất

hạn chế. Trong thờ i gian gần đây có một số dượ c phẩm đã định lượ ng đượ c bằng k ỹ





26

thuật quang hoá dòng chảy liên tục và r ất có triển vọng. Alapont A.G. và CS đã công

bố phươ ng pháp định lượ ng gián tiế p paracetamol sử dụng hệ luminol-H2O2-Fe(CN)6 3−. Thuốc thử tris(2,2’-bipyridyl)Ru(II) cũng đượ c sử dụng dựa trên cơ sở phản ứng

oxy hoá thành phức hợ p Ru(III) [13]. Tuy nhiên, giớ i hạn phát hiện của những phươ ng pháp này không cao (1,0 and 2,5 μg/ml) và đã có nhiều nỗ lực trong nghiên cứu nhằm

tăng độ nhạy. K ết quả là sự ra đờ i của một phươ ng pháp định lượ ng paracetamol đơ n

giản, dựa trên phản ứng hoá phát quang của paracetamol trong hệ luminol-KMnO4,

cườ ng độ ánh sáng phát ra đượ c khuyếch đại nhờ sự có mặt của Mn(II) [31].

Phươ ng pháp sắc ký

Sắc ký là k ĩ thuật phân tích khai thác sự khác biệt trong phân bố giữa pha động

và pha t ĩ nh để tách các thành phần trong hỗn hợ p. Các thành phần của hỗn hợ p có thể tươ ng tác vớ i pha t ĩ nh dựa trên điện tích, độ tan tươ ng đối và tính hấ p phụ. K ỹ thuật

sắc ký đượ c ứng dụng nhiều nhất trong phân tích định lượ ng hiện nay là sắc ký lỏng

hiệu năng cao (HPLC).

HPLC đượ c lựa chọn trong định lượ ng paracetamol trong các chế phẩm, đặc

biệt là các chế phẩm phối hợ p do có tính đặc hiệu cao và khả năng phân tách các chất

r ất tốt. Tất cả các chuyên luận về các chế phẩm phối hợ p trong các dượ c điển đều

hướ ng dẫn định lượ ng paracetamol bằng phươ ng pháp HPLC. Dượ c điển Mỹ 30 có tớ i22 chuyên luận các chế phẩm paracetamol bao gồm các dạng bào chế đơ n hoặc đa

thành phần, tất cả đều qui định áp dụng HPLC trong định lượ ng paracetamol [100].

Phươ ng pháp điện di mao quản

Nguyên lý của phép phân tích điện di mao quản (CE) là dựa trên khả năng di

chuyển của các hạt mang điện tích trong một ống mao quản dướ i tác dụng của điện

tr ườ ng. CE là một k ỹ thuật phân tách mớ i, cho phép phân tách các phân tử sinh học mà

HPLC không thực hiện đượ c.Paracetamol cũng đượ c định lượ ng phân tách đồng thờ i vớ i các dượ c chất khác

như pseudoephedrin và dextromethorphan cùng có trong các chế phẩm điều tr ị cảm

cúm. CE đượ c thực hiện trong dung dịch đệm natri phosphat 20 mmol/l (pH 7), ba





27

thành phần đượ c phân tách trong vòng 5 phút và đượ c đo ở bướ c sóng UV 200 nm

[86].

1.2.6.2. Định lượ ng paracetamol trong dịch sinh học

Paracetamol đượ c hấ p thu nhanh sau khi uống và đượ c phân bố khắ p hầu hết

các dịch trong cơ thể. Hai sản phẩm chuyển hoá chủ yếu là dạng sulfat và glucuronat.

Khoảng 90% liều điều tr ị đượ c thải tr ừ qua đườ ng nướ c tiểu trong vòng 24 giờ , chỉ có

1 - 4% đượ c thải tr ừ dướ i dạng không đổi.

Çc ph− ¬ng ph¸p ph©n tÝch ®− îc dïng phæ biÕn ®Ó ®Þnh l− îng paracetamol

trong dÞch sinh häc lμ ph − ¬ng ph¸p s¾c ký láng hiÖu n¨ng cao. HPLC cã kh¶ n¨ng ph¸t

hiÖn d− îc chÊt lÉn trong çc chÊt néi sinh cã trong dÞch sinh häc.

Dịch sinh häc th− êng ®− îc lÊy lμm mÉu ph©n tÝch ®Þnh l− îng thuèc ®a phÇn lμ

huyÕt t− ¬ng, huyÕt thanh hoÆc n− íc tiÓu cã lẫn rất nhiều tạp chất h÷u c¬. V× vËy, mÉu

ph¶i ®− îc xö lý tr− íc khi ®em ®Þnh l− îng.

Xử lý m ẫu

Mục đích của bướ c xử lý mẫu gồm giải phóng thuốc khỏi dạng liên hợ p vớ i

protein huyết tươ ng và tách thuốc khỏi protein và các chất cản tr ở có trong dịch sinh

học.

Acid hoặc kiềm đặc thườ ng đượ c sử dụng để tách thuốc ra khỏi dạng liên hợ p

vớ i protein. Một số không bÒn trong m«i tr − êng kiÒm hoÆc acid cã thÓ ®− îc thuû ph©n

b»ng çc enzym thÝch hîp.

+ Xö lý mÉu b»ng tña protein

Protein trong dÞch sinh häc cã thÓ ®− îc tña b»ng mét sè acid nh− acid

tricloacetic, acid percloric, acid tungstic hoÆc b»ng dung m«i h÷u c¬ nh− : methanol,

acetonitril hoÆc sö dông biÖn ph¸p siªu läc. Sau khi tña protein, hçn hîp ®− îc ly t©m

ë tèc ®é cao (kho¶ng 8.000 – 12.000 vßng/phót), g¹n lÊy dÞch trong, läc qua mμng läc0,45 mcm råi tiÕn hμnh ph©n tÝch.

Ph− ¬ng ph¸p xö lý mÉu b»ng tña protein cã − u ®iÓm lμ ®¬n gi¶n, dÔ thùc hiÖn,

kh«ng ®ßi hái nhiÒu m¸y mãc, thiÕt bÞ, tiÕt kiÖm thêi gian, chi phÝ vμ th − êng cã hiÖu

suÊt cao. Tuy nhiªn, tña protein b»ng acid m¹nh cã thÓ ph¸ huû cÊu tróc cña mét sè





28

d− îc chÊt. Ph− ¬ng ph¸p tña protein b»ng dung m«i h÷u c¬ (methanol, acetonitril )

kh«ng phï hîp khi nång ®é thuèc trong dÞch sinh häc qu¸ thÊp cÇn lμm giμu v× l− îng

dung m«i h÷u c¬ sö dông th− êng lín gÊp nhiÒu lÇn so víi thÓ tÝch mÉu dÉn ®Õn nång

®é d−

îc chÊt bÞ pha lo·ng.Mét sè nhμ nghiªn cøu ®· xö lý mÉu paracetamol trong huyÕt t − ¬ng b»ng

ph− ¬ng ph¸p tña protein víi acid percloric [55] vớ i nồng độ 30% .

C«ng tr×nh nghiªn cøu cña Schwenzer v Kathryn S. ®· chøng minh r»ng mÉu

huyÕt thanh hay huyÕt t− ¬ng sau khi ®− îc xö lý b»ng 1,4 – 2 lÇn thÓ tÝch acetonitril,

propionitrile, tetrahydrofuran hay hçn hîp cña chóng lμ thu ® − îc dÞch næi trong, ®¸p

øng cho viÖc ph©n tÝch çc thuèc [69].

+ Xö lý mÉu b»ng ph− ¬ng ph¸p chiÕt láng láng

ChiÕt láng – láng lμ ph − ¬ng ph¸p t¸ch çc chÊt tõ mét hçn hîp dùa trªn sù

ph©n bè cña chÊt tan trong 2 dung m«i kh«ng ®ång tan víi nhau, th− êng lμ n − íc vμ

dung m«i h÷u c¬ (®− îc gäi lμ pha n − íc vμ pha dÇu). ChÊt tan sÏ chuyÓn tõ dung m«i

nμy sang dung m«i kh¸c cho ®Õn khi ®¹t tr¹ng th¸i c©n b»ng. Để chiết hết lượ ng dượ c

chất trong mẫu, quá trình chiết có thể đượ c thực hiện hai hoặc nhiều lần trên một mẫu.

Dịch chiết sẽ đượ c cô tớ i cắn r ồi pha lại bằng dung môi thích hợ p để định lượ ng. ¦u

®iÓm cña ph− ¬ng ph¸p chiÕt láng – láng lμ dÔ thùc hiÖn, chi phÝ thÊp . Nồng độ mẫu

định lượ ng có thể tăng lên tuỳ thuộc vào lượ ng dung môi pha lại mẫu tr ướ c khi định

lượ ng. Khã kh¨n th− êng gÆp khi chiÕt láng – láng lμ qu¸ tr×nh t¸ch líp ®«i khi diÔn ra

rÊt chËm vμ kÐm, cã hiÖn t − îng nhò ho¸ ë bÒ mÆt tiÕp xóc. Ng− êi ta xö lý b»ng çch ®Ó

ë nhiÖt ®é thÊp hoÆc sö dông m¸y ly t©m. Giai ®o¹n bay h¬i dung m«i h÷u c¬ cÇn cã

thiÕt bÞ thæi khÝ nit¬ ®Ó tr¸nh qu¸ tr×nh oxy ho¸ d− îc chÊt.

+ Xö lý mÉu b»ng ph− ¬ng ph¸p chiÕt pha r¾n

ChiÕt pha r¾n lμ mét kü thuËt xö lý mÉu tiªn tiÕn, sö dông mét pha r¾n v μ mét

pha láng ®Ó t¸ch mét hay nhiÒu chÊt cÇn ph©n tÝch tõ mét dung dÞch. ¦u ®iÓm cña

ph− ¬ng ph¸p chiÕt pha r¾n lμ hiÖu qu¶ h¬n so víi chiÕt láng – láng, ®é tinh khiÕt cña

dÞch chiÕt cao, cã thÓ chiÕt víi thÓ tÝch mÉu nhá cì 0,5 ml. ChiÕt pha r¾n gi¶i quyÕt

®− îc nhiÒu khã kh¨n mμ ph − ¬ng ph¸p chiÕt láng – láng th− êng gÆp nh− sù t¸ch líp

kh«ng hoμn toμn, hiÖu suÊt thÊp, ph¶i sö dông nhiÒu dông cô thuû tinh ®¾t tiÒn, bá ®i





29

l− îng lín dung m«i h÷u c¬. Nh− îc ®iÓm cña ph− ¬ng ph¸p chiÕt pha r¾n lμ cã gi¸ th μnh

cao, ch− a phï hîp víi ®iÒu kiÖn thùc tÕ ë çc n− íc ®ang ph¸t triÓn nh− ViÖt Nam.

Phân tích định lượ ng

Sau khi đã đượ c xử lý loại thành phần protein, có thể áp dụng hầu hết các phươ ng pháp định lượ ng chế phẩm để xác định paracetamol trong mẫu phân tích.

- Các phươ ng pháp đ o quang

Một số phươ ng pháp so màu cũng đã đượ c nghiên cứu thành công để định

lượ ng paracetamol trong mẫu huyết tươ ng, huyết thanh và nướ c tiểu. Phươ ng pháp

phân tích paracetamol trong mẫu huyết thanh khá phổ biến trong thế k ỷ 19 là dựa trên

phản ứng nitrat hoá. Paracetamol đượ c phản ứng vớ i acid nitric tạo 2-nitro 4-

acetamidophenol, chất này trong môi tr ườ ng kiềm có phổ hấ p thụ cực đại ở bướ c sóng430 nm [21].

Paracetamol cũng đã đượ c định lượ ng trong mẫu nướ c tiểu bằng phươ ng pháp

so màu. Mẫu nướ c tiểu đượ c xử lý bằng cách thuỷ phân bằng acid hoặc enzym thành

p-aminophenol, sau đó cho tác dụng vớ i o-cresol trong môi tr ườ ng kiềm thành dẫn

xuất có màu đỏ, đo đượ c ở bướ c sóng 620 nm. Thờ i gian thực hiện qui trình phân tích

bị kéo dài chủ yếu bở i phản ứng thuỷ phân và lên tớ i 30 phút mỗi mẫu. Một nhượ c

điểm nữa của phươ ng pháp này là nguy cơ bị nhiễu do N-acetylcystein (thuốc giải độc paracetamol) và có thể dẫn tớ i k ết quả sai hoặc âm tính khi phân tích mẫu nướ c tiểu.

Mục tiêu đặt ra là phát triển các phươ ng pháp mớ i khắc phục đượ c hai nhượ c điểm

chính nêu trên: thờ i gian phản ứng thuỷ phân và nhiễu bở i N-acetylcystein [104].

Đo quang phổ hấ p thụ tử ngoại vẫn là phươ ng pháp đượ c sử dụng chủ yếu để

định lượ ng paracetamol trong các mẫu sau khi đã đượ c xử lý.

- Các phươ ng pháp sắc ký

Phươ ng pháp đượ c ưa dùng nhất trong phân tích nồng độ paracetamol trong

huyết tươ ng là HPLC. Bên cạnh một số phươ ng pháp chỉ thích hợ p vớ i các chế phẩm

bào chế thì có r ất nhiều phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong các dịch sinh học.

Tuy nhiên, đa số các phươ ng pháp là áp dụng cho mức nồng độ gây độc, theo dõi nồng





30

độ điều tr ị. Chỉ có một số phươ ng pháp có đủ độ nhạy để có thể xác định đượ c các

mức nồng độ thấ p theo yêu cầu của các nghiên cứu về dượ c động học.

Các qui trình định lượ ng thườ ng đòi hỏi ít nhất 1 ml huyết tươ ng. Điều này

không thuận lợ i đối vớ i các nghiên cứu dượ c động học các chế phẩm phối hợ p vì đòihỏi phải lấy một lượ ng máu lớ n, gây phiền phức cho ngườ i tham gia nghiên cứu. Vì

vậy, xu hướ ng nghiên cứu là tìm ra những k ỹ thuật có độ nhạy cao và không tốn nhiều

mẫu.

M.A. Campanero và CS công bố một phươ ng pháp sắc ký lỏng nhanh và đơ n

giản định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng. p-Propionamidophenol đượ c sử dụng

làm chất chuẩn nội. Paracetamol đượ c chiết từ mẫu huyết tươ ng bằng ethyl acetat. Pha

động bao gồm acetonitril và dung dịch KH2PO4 0,005M và phát hiện ở bướ c sóng 242nm. Phươ ng pháp có giớ i hạn định lượ ng dướ i thấ p (0,05 µg/ml) và chỉ cần 0,1 ml

huyết tươ ng [26].

Một số phươ ng pháp HPLC vớ i detector UV không chỉ định lượ ng đượ c

paracetamol mà còn có thể định lượ ng đượ c đồng thờ i một số thành phần khác có

trong mẫu huyết tươ ng như các chất chuyển hoá của paracetamol trong cơ thể hoặc các

dượ c chất khác khi bệnh nhân uống thuốc hỗn hợ p nhiều thành phần.

- Phươ ng pháp đ i ện di mao quản

CE ưu việt hơ n sắc lý lỏng bở i thờ i gian phân tách nhanh hơ n, không ô nhiễm

bở i dung môi và chi phí thấ p hơ n. CE đượ c ứng dụng r ộng rãi trong phân tích định

lượ ng các thuốc. Paracetamol và các chất chuyển hoá của nó trong cơ thể đã đượ c theo

dõi bằng phươ ng pháp CE, đo đượ c nồng độ paracetamol trong khoảng 0,5 – 100μg/ml

[20]. Tươ ng tự như vậy, paracetamol và các chất chuyển hoá trong mẫu nướ c tiểu

đượ c định lượ ng bằng hệ thống CE-UV vớ i dung dịch đệm borat 50 nM (pH 9,4) [45].

- Phươ ng pháp phân tích mi ễ n d ị ch

Phân tích miễn dịch đượ c sử dụng để phát hiện hoặc định lượ ng các chất trong

máu hoặc các mẫu dịch sinh học dựa trên phản ứng miễn dịch. Từ năm 1984, Hepler

và CS đã nghiên cứu k ỹ thuật phân tích miễn dịch enzym đồng nhất và ứng dụng định

lượ ng paracetamol trong mẫu huyết thanh trong khoảng nồng độ 10 – 200 μg/ml [46].





31

Tiế p đến là phươ ng pháp phân tích miễn dịch huỳnh quang (FPIA) của Koizumi và

CS, định lượ ng paracetamol trong mẫu huyết tươ ng [61] .

Ư u điểm nổi bật của các phươ ng pháp phân tích miễn dịch là r ất nhanh, dễ thực

hiện, k ết quả thu đượ c có độ đặc hiệu và độ nhạy cao, không bị nhiễu bở i các chấtkhác và đặc biệt là không phải xử lý mẫu tr ướ c khi phân tích. FPIA có thể phân tích

paracetamol trong khoảng nồng độ 15 – 333 μg/ml [32]. Việc ứng dụng phươ ng pháp

FPIA định lượ ng paracetamol trong dịch sinh học thườ ng đượ c tiến hành ở các cơ sở

điều tr ị sẵn có máy sinh hoá, phục vụ cho việc chuẩn đoán khẩn cấ p những ca ngộ độc

paracetamol và theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Phươ ng pháp này không thích hợ p

vớ i các nghiên cứu dượ c động học vì độ nhạy thấ p và giá thành cao.

1.3. Nghiên cứ u sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro

Độ hoà tan in vitro đánh giá quá trình hòa tan giải phóng dượ c chất từ dạng

thuốc. Các dượ c điển của nhiều nướ c (Mỹ, Anh…) đã qui định thử độ hòa tan dượ c

chất thành một tiêu chuẩn chất lượ ng của các dạng thuốc r ắn. Mặc dù phép thử độ hòa

tan có mô phỏng một số điều kiện sinh học nhưng vẫn còn khác xa so vớ i thực tế. Vì

vậy, độ hoà tan in vitro chưa phải là SKD thực sự do chưa đánh giá đầy đủ hiệu quả

lâm sàng của chế phẩm. Tuy nhiên, độ hoà tan in vitro là công cụ quan tr ọng để sànglọc, định hướ ng cho đánh giá SKD in vivo để giảm chi phí nghiên cứu. độ hoà tan in

vitro chỉ đượ c dùng thay thế SKD in vivo trong các tr ườ ng hợ p đã chứng minh đượ c

sự tươ ng quan chặt giữa độ hoà tan in vitro và SKD in vivo.

Độ hoà tan in vitro của thuốc đượ c đánh giá bằng thiết bị và môi tr ườ ng thích

hợ p tuỳ theo từng chế phẩm bào chế. Vớ i dạng viên nén, thử nghiệm đượ c tiến hành

trên 12 viên, phần tr ăm dượ c chất hoà tan đượ c xác định bằng phươ ng pháp phân tích

thích hợ p.Đánh giá mức độ tươ ng đồng độ hoà tan in vitro của thuốc thử so vớ i thuốc đối

chiếu đượ c dựa trên hệ số giống nhau f 2 (similarity factor).





32

100)()/1(1log50

5.0

1

22

n

t

t t T Rn f (3)

Hai chế phẩm có đồ thị hoà tan giống nhau nếu f 2 nhận giá tr ị khoảng 50-100

[30]

1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tươ ng đươ ng sinh học

Có nhiều phươ ng pháp đánh giá SKD in vivo và TĐSH, nhưng phươ ng pháp

dượ c động học là phổ biến nhất FDA của Mỹ đã có hướ ng dẫn cụ thể về cách đánh giá

SKD và TĐSH bằng phươ ng pháp dượ c động học [97].

Thuốc đối chiếu:

Chế phẩm đối chiếu tuỳ thuộc vào mục đích nghiên cứu [95],[97]. Nếu đánh giá SKD, thuốc đối chiếu có thể là dung dịch, hỗn dịch thuốc uống

hoặc dung dịch thuốc tiêm t ĩ nh mạch. Các số liệu về nồng độ dượ c chất trong máu

hoặc trong huyết tươ ng hoặc tổng lượ ng dượ c chất ở dạng không biến đổi đã thải tr ừ

qua nướ c tiểu sau khi dùng thuốc nghiên cứu đượ c so sánh vớ i các số liệu tươ ng ứng

thu đượ c sau khi dùng thuốc đối chiếu.

Để đánh giá tươ ng đươ ng sinh học giữa các chế phẩm tươ ng đươ ng bào chế

nhưng có nguồn gốc khác nhau thì dùng thuốc gốc của nhà phát minh hoặc thuốc củanhà sản xuất có uy tín trên thị tr ườ ng là thuốc chuẩn để so sánh.

Thuốc nghiên cứ u:

Thuốc nghiên cứu phải là thuốc đượ c sản xuất trên dây chuyền thực hành tốt

sản xuất, cỡ lô sản xuất . Nếu là chế phẩm của lô sản xuất thử (pilot) thì lô này không

đượ c dướ i 10% cỡ lô sản xuất chuẩn. Hàm lượ ng hoạt chất của hai chế phẩm không

khác nhau quá 5%. Nếu khác nhau quá 5% thì phải hiệu chỉnh các thông số phụ thuộc

liều để so sánh đánh giá k ết quả [97].

Đối tượ ng thử thuốc

- Thử thuố c trên động vật





33

Các thuốc mớ i, thuốc đang nghiên cứu thườ ng đượ c thử sơ bộ trên động vật

tr ướ c khi thử trên ngườ i. Tr ườ ng hợ p nồng độ thuốc trong máu quá thấ p không thể

định lượ ng đượ c thì có thể tăng liều gấ p 10-20 lần liều dùng cho ngườ i và khi đó nồng

độ thuốc trong máu đủ lớ n để định lượ ng đượ c bằng phươ ng pháp phân tích thích hợ p.Tuy nhiên, giữa ngườ i và động vật có sự khác nhau r ất lớ n về chuyển hóa thuốc trong

cơ thể [5]. Các loài động vật có thể dùng để nghiên cứu SKD của thuốc: chó, khỉ, thỏ,

chuột…

- Thử trên ng ườ i tình nguyện

Phải tuân thủ đầy đủ về quy chế thử thuốc trên ngườ i tình nguyện để đảm bảo

an toàn tối đa cho ngườ i thử thuốc. Ngườ i tình nguyện thườ ng là nam giớ i khỏe mạnh,

tuổi từ 20 đến 40, không có tiền sử về bệnh đườ ng tiêu hóa, gan, thận. Tr ướ c khi thamgia thử thuốc, ngườ i tình nguyện thườ ng đượ c kiểm tra về các hằng số huyết học, men

gan, nướ c tiểu để loại bỏ những tr ườ ng hợ p bất thườ ng. Để giảm bớ t giao động liên cá

thể, nên chọn những ngườ i có ngoại hình tươ ng đối giống nhau (chỉ số cơ thể BMI

tươ ng tự nhau), cân nặng cơ thể không chênh lệch quá 10% so vớ i khối lượ ng tiêu

chuẩn.

Mô hình thử thuốc

Thườ ng đánh giá TĐSH theo mô hình thử chéo ngẫu nhiên, các đối tượ ng thử đều phải uống cả thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu theo thứ tự ngẫu nhiên, nhằm

giảm bớ t sai số cá thể. Tr ườ ng hợ p đánh giá một chế phẩm nghiên cứu so vớ i chế

phẩm đối chiếu thì bố trí thử 2 đợ t theo phươ ng pháp chéo đôi. Tr ườ ng hợ p cần đánh

giá nhiều chế phẩm thử, bố trí thí nghiệm theo phươ ng pháp ô vuông latin để giảm bớ t

số ngườ i tình nguyện. Thờ i gian giữa các lần thử thuốc phải đủ để thuốc dùng lần

tr ướ c thải tr ừ hết khỏi cơ thể, thườ ng là gấ p 10 lần thờ i gian bán thải của thuốc [93].

Chọn dịch sinh học để xác định sinh khả dụng

+ Dịch sinh học có thể là máu, đượ c dùng trong tr ườ ng hợ p dượ c chất có

đáp ứng sinh học phụ thuộc vào nồng độ dượ c chất trong máu. Số mẫu cần lấy phải đủ

để xác định cả pha hấ p thu và pha thải tr ừ của dượ c chất trong cơ thể, đồng thờ i xác





34

định đượ c giá tr ị nồng độ dượ c chất đạt cao nhất trong máu (Cmax). Thườ ng lấy khoảng

10-15 mẫu. Khoảng thờ i gian lấy mẫu cần kéo dài từ 3-4 lần thờ i gian bán thải của

thuốc hoặc lấy mẫu cho tớ i khi nồng độ dượ c chất giảm xuống còn 5-10% giá tr ị của

Cmax. Vớ i thuốc tiêm t ĩ nh mạch, lấy mẫu sau khi tiêm 5 phút, khoảng 10-15 phút lấymẫu một lần cho đến khi hoàn thiện đồ thị [97]. Mẫu sau khi lấy phải đượ c bảo quản ở

nhiệt độ < -200C cho tớ i khi phân tích.

+ Dịch sinh học có thể là nướ c tiểu để xác định tổng lượ ng dượ c chất

hoặc chất chuyển hóa của nó đượ c bài tiết qua nướ c tiểu sau khi uống thuốc.

+ Dịch sinh học có thể là nướ c bọt khi dượ c chất bài tiết qua nướ c bọt và

phươ ng pháp phân tích đủ nhạy, nồng độ dượ c chất trong máu và trong nướ c bọt đồng

biến vớ i nhau. Vai trò của phươ ng pháp định lượ ng trong nghiên cứ u SKD

Phươ ng pháp định lượ ng nồng độ dượ c chất hoặc chất chuyển hóa của nó trong

dịch sinh học có ý ngh ĩ a hết sức quan tr ọng. Vì các thông số dượ c động học và SKD

của thuốc đều đượ c tính toán dựa trên nồng độ dượ c chất đã xác định đượ c. Do đó

phươ ng pháp phân tích phải có độ chọn lọc cao, để phân biệt đượ c dượ c chất vớ i chất

chuyển hóa của nó và nhiều thành phần cản tr ở khác có sẵn trong dịch sinh học.

Phươ ng pháp phân tích phải có độ nhạy cao để có thể đo đượ c nồng độ dượ c chất cỡ g hay ng trong 1 ml mẫu. Các phươ ng pháp phân tích đượ c dùng phổ biến trong

nghiên cứu SKD là phươ ng pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC), sắc ký lớ p mỏng

hiệu năng cao (HPTLC).

Thẩm định phươ ng pháp phân tích trong dịch sinh học

Đánh giá SKD dựa trên phân tích nồng độ thuốc trong máu là cách thườ ng đượ c

sử dụng. Mẫu sinh học thườ ng có chứa nhiều tạ p chất, lượ ng mẫu ít và nồng độ chất

phân tích thườ ng r ất thấ p. Do vậy, phươ ng pháp phân tích sinh học phải đượ c thẩmđịnh tr ướ c khi áp dụng vào phân tích mẫu. Nội dung thẩm định phươ ng pháp đượ c

hướ ng dẫn trong các tài liệu về phân tích và đượ c quy định trong các Dượ c điển, bao

gồm các tiêu chí sau:





35

- Tính chọn l ọc – đặc hi ệu

Tính chọn lọc, hay tính đặc hiệu là khả năng đánh giá một cách rõ ràng chất cần

phân tích khi có mặt các thành phần khác có thể là tạ p chất hoặc các thành phần cản

tr ở khác. K ết quả trên sắc đồ thu đượ c từ mẫu tr ắng, mẫu thử và mẫu chuẩn pha trongmẫu tr ắng chất cần phân tích phân tách hoàn toàn vớ i các pic tạ p.

- Xây d ự ng đườ ng chuẩ n và xác đị nh khoảng tuyế n tính

Đườ ng chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa đáp ứng của pic (diện tích hay chiều

cao) và nồng độ thuốc trong dịch sinh học. Mối quan hệ này phải đượ c đánh giá bằng

phươ ng trình hồi quy, thu đượ c từ phươ ng pháp phân tích hồi quy.

Khoảng tuyến tính là khoảng nồng độ từ thấ p nhất đến cao nhất trong một

đườ ng chuẩn có đáp ứng tuyến tính. Đườ ng chuẩn phải có ít nhất 5 mức nồng độ của

chất chuẩn pha trong cùng một mẫu dịch sinh học. Khoảng tuyến tính phải bao gồm

toàn bộ nồng độ của các mẫu cần phân tích. Trong khoảng nồng độ cần khảo sát,

đườ ng chuẩn phải tuyến tính và có hệ số R 2 ≥ 0,98 và phải đáp ứng các điều kiện sau:

Độ lệch so vớ i giá tr ị thực của các nồng độ phải ≤ 15%, tr ừ điểm gần giá tr ị

định lượ ng dướ i đượ c chấ p nhận ≤ 20%.

Có ít nhất 4/6 điểm trong dãy chuẩn đạt đượ c tiêu chuẩn trên, bao gồm cả giớ i

hạn định lượ ng dướ i và nồng độ cao nhất.

- Gi ớ i hạn đị nh l ượ ng d ướ i (LLOQ)

Mẫu chuẩn có nồng độ thấ p nhất trên đườ ng chuẩn đượ c chấ p nhận là LLOQ

nếu thỏa mãn:

+ Đáp ứng ở nồng độ này ít nhất bằng 5 lần đáp ứng của mẫu tr ắng.

+ Pic của chất cần phân tích có thể nhận biết, nằm tách riêng và có thể

tái lặ p vớ i độ đúng từ 80 – 120%

- Độ đ úng - độ l ặ p l ại

Độ đúng: giá tr ị phản ánh độ sát gần của k ết quả phân tích vớ i giá tr ị thực của

mẫu đã biết. Giá tr ị này phải nằm trong khoảng 85-115%, nhưng có thể là 80 – 120%

đối vớ i điểm gần giớ i hạn định lượ ng dướ i.





36

Độ lặ p lại: mức độ thống nhất giữa các k ết quả riêng biệt khi lặ p lại quy trình

phân tích nhiều lần trên cùng một mẫu thử đồng nhất trong ngày và khác ngày.

- Hi ệu suấ t chi ế t / độ tìm l ại

Tỷ lệ thu hồi hoạt chất sau khi mẫu đượ c chiết tách theo quy trình đã chọn so

vớ i cùng nồng độ không đượ c xử lý qua chiết tách.

Hiệu suất chiết / độ tìm lại không vượ t quá 110% và không nên quá thấ p.

- Độ ổ n đị nh

Quá trình phân tích đánh giá SKD và TĐSH thườ ng kéo dài vì số lượ ng mẫu

lớ n. Do vậy, cần nghiên cứu độ ổn định của hoạt chất trong dịch sinh học. Độ ổn định

của mẫu phân tích trong dịch sinh học cần đượ c đánh giá trong lúc xử lý và bảo quản

mẫu. Mẫu phân tích phải đảm bảo ổn định trong thờ i gian dự kiến đủ cho phân tích hết

mẫu





37

Chươ ng 2 - NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠ NG PHÁP

NGHIÊN CỨ U

2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tượ ng nghiên cứ u

2.1.1. Nguyên vật liệu

Các nguyên liệu, hoá chất chính đượ c sử dụng trong các nội dung nghiên cứu

của đề tài đượ c trình bày ở bảng 2.1.

Bảng 2.1. Các nguyên li ệu, hoá chấ t sử d ụng trong nghiên cứ u

Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

Paracetamol (Hạn SD: 6/2011) Trung Quốc BP 2007

Natri bicarbonat Trung Quốc BP 2007PVP K30 Trung Quốc BP 2007

Ethanol 96o Việt Nam DĐVN III

Tinh bột mì Pháp BP 2007

Disolcel Trung Quốc USP 28

Comprecel Trung Quốc USP 28

Talc Việt Nam DĐVN III

Magnesi stearat Trung Quốc DĐVN IIIAerosil Nhật USP 28

Acid hydrocloric Trung Quốc Tinh khiết hóa học

Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hóa học

Natri bicarbonat Trung Quốc Tinh khiết hóa học

Methanol Prolabo - Pháp Dùng cho HPLC

Natri butansulfonat Merck – Đức Dùng cho HPLC

Acetonitril Merck – Đức Dùng cho HPLC

Acid Phosphoric Merck – Đức Dùng cho HPLC

Acid formic Prolabo - Pháp Dùng cho HPLC

Chất chuẩn paracetamol Viện kiểm nghiệm thuốc TW SKS: 0195019

Chất chuẩn 4-aminophenol Viện kiểm nghiệm thuốc TW SKS: 0199052





38

2.1.2. Thiết bị, phươ ng tiện

Quá trình nghiên cứu và sản xuất đã sử dụng các thiết bị chính đượ c liệt kê trong bảng

2.2.

Bảng 2.2. Các thi ế t b ị và phươ ng ti ện sử d ụng trong nghiên cứ u

Tên thiết bị Hãng - Model Xuất xứ

Máy tr ộn hộ p lậ p phươ ng ERWEKA Đức

Máy nhào sigma ERWEKA Đức

Máy xát hạt ERWEKA Đức

Máy dậ p viên tâm sai ERWEKA Đức

Máy nhào tr ộn cao tốc Công ty Hoàng Anh Việt NamMáy sấy tầng sôi KYBACO 2000 Việt Nam

Máy xát hạt KYBACO 2000 Việt Nam

Máy tr ộn lậ p phươ ng KYBACO 2000 Việt Nam

Máy dậ p viên quay tròn RIMEK Ấn Độ

Tủ sấy t ĩ nh Memmert Đức

Tủ vi khí hậu CLIMACEL Đức

Các thiế t bị kiể m nghiệm chính

Hệ thống HPLC Thermo Finnigan Mỹ

Máy thử hòa tan VANKEL-VARIAN Mỹ

Máy thử hòa tan ERWEKA Đức

Máy quang phổ UV-VIS U-1800 HITACHI Nhật Bản

Máy thử độ rã ERWEKA Đức

Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200 Đức

Máy đo tỷ tr ọng biểu kiến ERWEKA SVM Đức

Máy đo độ tr ơ n chảy ERWEKA GWF ĐứcCân phân tích Sartorius Đức

Cân xác định hàm ẩm nhanh Sartorius MA 30 Đức

Máy siêu âm LC 60H Mỹ





39

2.1.3. Đối tượ ng nghiên cứ u

Thuố c thử

- Thuốc thử là chế phẩm nghiên cứu, sản xuất trên dây chuyền thực hành tốt sản

xuất thuốc , vớ i qui mô 30000 viên.

Thuố c đố i chiế u

- Viên nén Panadol Actifast 500 mg (lô XLF162, HD:08/2010), sản xuất bở i

GlaxoSmithKline – Malaysia.

Thành phần: paracetamol, natri bicarbonate, tinh bột ngô, tinh bột hồ hoá, natri

sorbat, cellulose vi tinh thể, povidon, magne stearat, Carnauba wax, talc,

polydextrose, Hypromellose, glycerol triacetat, polyethylen glycol.

Đặc đ iể m: viên nén hình tr ụ, bao phim

Tuổ i thọ thuố c: 24 tháng

- Viên nén Panadol 500 mg (lô 0812143, HD:12/2011), sản xuất tại công ty cổ

phần dượ c phẩm Sanofi-Synthelabo Việt Nam theo nhượ ng quyền của

GlaxoSmithKline.

Thành phần: tinh bột ngô, natri sorbat, talc, acid stearic, tinh bột hồ hoá, promellose, triacetin.

Đặc đ iể m: viên nén hình tr ụ

Tuổ i thọ thuố c: 48 tháng

2.1.4. Địa điểm nghiên cứ u

- Tr ườ ng đại học Dượ c Hà Nội (Nghiên cứu bào chế)

- Công ty Dượ c khoa – Tr ườ ng ĐH Dượ c Hà Nội (Hoàn thiện và thẩm định quitrình sản xuất)

- Công ty CP Dượ c phẩm Sao Kim (Ép vỉ)

- Viện kiểm nghiệm thuốc trung ươ ng (nghiên cứu SKD và TĐSH)





40

2.2. Phươ ng pháp nghiên cứ u

2.2.1. Phươ ng pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh

Ba phươ ng pháp bào chế viên giải phóng nhanh đượ c lựa chọn làm thực nghiệm

là: (1) Sử dụng tá dượ c thăng hoa, (2) Sử dụng hệ r ắn lỏng và (3) Bào chế viên sủi nội.

Tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưở ng như: tỷ lệ chất thăng hoa, tá dượ c

lỏng, chất mang - chất bao, tá dượ c đệm, tá dượ c rã, tá dượ c tr ơ n … cũng như các k ỹ

thuật bào chế tớ i khả năng giải phóng paracetamol của viên.

Dựa vào các k ết quả thực nghiệm về đánh giá chất lượ ng hạt cũng như chất

lượ ng viên trong từng phươ ng pháp, lựa chọn phươ ng pháp bào chế thích hợ p và xây

dựng công thức cho viên nén paracetamol giải phóng nhanh đạt mục tiêu đề ra.2.2.1.1. Phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa

Tá dượ c thăng hoa camphor đượ c sử dụng vớ i tỷ lệ khác nhau (5, 10 và 15%)

nhằm khảo sát ảnh hưở ng của tỷ lệ camphor tớ i độ xố p, tốc độ rã và hòa tan của viên.

Vai trò của tá dượ c rã cũng đượ c khảo sát bao gồm loại thông thườ ng (tinh bột) và tá

dượ c siêu rã (crospovidon, croscamellose).

Các mẫu viên đượ c bào chế bằng phươ ng pháp xát hạt ướ t Tá dượ c dính sử

dụng để tạo hạt là dung dịch PVP 15% trong ethanol. Camphor đượ c hoà tan trong

dung dịch tá dượ c dính trong quá trình tạo hạt. Sau đó, hạt đượ c sấy ở nhiệt độ thấ p

cho camphor thăng hoa. Để đảm bảo độ tr ơ n chảy của bột khi dậ p viên, talc và Aerosil

đượ c sử dụng làm tá dượ c tr ơ n và chống dính.

Các mẫu viên sử dụng tá dượ c thăng hoa đượ c bào chế theo các bướ c trong

hình 2.2. Mẫu viên S0 đượ c bào chế theo phươ ng pháp xát hạt ướ t thông thườ ng không

thêm tá dượ c thăng hoa, nhằm so sánh khả năng cải thiện tốc độ hoà tan của các mẫu

viên có sử dụng tá dượ c thăng hoa.





41

Hình 2.2 : Sơ đồ các bướ c bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng

phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa.

2.2.1.2. Phươ ng pháp chế tạo hạt rắn lỏng

Các mẫu viên r ắn lỏng đượ c bào chế bằng k ỹ thuật chế tạo hạt r ắn lỏng

paracetamol – PG. Qui trình bào chế đượ c trình bày theo sơ đồ hình 2.3.

Tr ộn bột képParacetamolTinh bột (rã trong)

Camphor / Dung dịchPVP 15% trong ethanol

Sửa hạt

Sấy hạt / thăng hoa

Xát hạt

Nhào ẩm

Tr ộn hoàn tất

Dậ p viên

Tá dượ c rã ngoài,tá dượ c tr ơ n

Máy tr ộn lậ phươ n


Máy dậ p viên

Caplet(21,0 x 9,5 mm)5 –10 Kp

Tủ sấy

45o

C / 8 -10 iờ

Rây 1 mm

Máy nhào

Rây 1 mm

Sấy viên / thăng hoa Tủ sấy45oC / 4 – 6 iờ





42

Comprecel đượ c lựa chọn làm chất mang, trong khi chất bao đượ c khảo sát là

Aerosil. Paracetamol đượ c phân tán vào tá dượ c lỏng (PG) vớ i các tỷ lệ 5:1 ; 5:1,5 và

5:2 nhằm đánh giá ảnh hưở ng của tỷ lệ tá dượ c lỏng tớ i tốc độ hoà tan paracetamol.

Dịch lỏng thuốc tạo thành đượ c phối hợ p vớ i Comprecel, chất bao đượ c thêm vào chấtmang vớ i tỷ lệ 1:20 và 1:15 so vớ i lượ ng chất mang để hút hết lượ ng tá dượ c lỏng dư

trong hỗn hợ p bột.

PVP đượ c thêm vào vớ i tỷ lệ 10% lượ ng dịch lỏng thuốc nhằm tăng độ nhớ t

của tá dượ c lỏng và do đó, làm giảm tỷ lệ chất mang. Hỗn hợ p chất mang và chất bao

đượ c sử dụng trong khảo sát này là Comprecel và Aerosil vớ i tỷ lệ 20:1 hoặc 15:1.

Hỗn hợ p bột thuốc tạo thành đượ c xát hạt cỡ rây 1 mm. Sấy hạt qua đêm ở 45oC r ồi

tr ộn vớ i tá dượ c tr ơ n chống dính (talc 2%). Hỗn hợ p tr ộn hoàn tất đượ c đem dậ p viêncaplet có độ cứng khoảng 17 – 21 Kp.

2.2.1.3. Phươ ng pháp bào chế viên sủi nội

Căn cứ vào các k ết quả thực nghiệm sơ bộ, viên paracetamol giải phóng nhanh

theo cơ chế sủi nội bướ c đầu đượ c lựa chọn vớ i các thành phần như sau:

Paracetamol 500 mg

Natri bicarbonat thay đổ i theo nghiên cứ u

Tá dượ c rã trong thay đổ i theo nghiên cứ u

PVP K30 * vừa đủ

Talc thay đổ i theo nghiên cứ u

Aerosil thay đổ i theo nghiên cứ u

Tá dượ c rã ngoài thay đổ i theo nghiên cứ u

Các thành phần trong công thức đượ c thay đổi về chủng loại cũng như tỷ lệ,

nhằm tìm ra công thức thích hợ p cho viên nén paracetamol giải phóng nhanh, dựa trên

k ết quả thử nghiệm hoà tan trong môi tr ườ ng acid hydrocloric 0,1N.Các mẫu viên đượ c bào chế theo phươ ng pháp xát hạt ướ t theo trình tự phối

hợ p các thành phần như mô tả trong sơ đồ ở các hình 2.4 hoặc 2.5, mỗi công thức 500

mg paracetamol.





43

Hình 2.3 : Sơ đồ các bướ c bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh sử dụng hệ

rắn lỏng

Phân tán dượ c chấttrong tá dượ c lỏng

Sửa hạt

Sấy hạt

Xát hạt

Tr ộn đều

Tr ộn hoàn tất

Dậ p viên

Hỗn hợ p(chất mang + chất bao)

ParacetamolPVP/Tá dượ c lỏng (PG)

Máy nhàotr n

Máy nhàotr ộn

Rây 1 mm

Tủ sấy45oC/ 4-6 iờ


Máy dậ p viênCaplet

17 – 21 Kp

Rây 1 mm

Tá dượ c rã ngoài,tá dượ c tr ơ n





44

Qua rây 0,125 mm

Tr ộn đều

Nhào ẩm

Xát hạt

Sấy se

Xát lại hạt

Sấy khô

Dậ p viên

ParacetamolNatri bicarbonatTá dượ c rã trong

Dung dịch PVP 15%

Tá dượ c tr ơ n

Bột mịn

Máy nhàotr ộn

Máy nhàotr n

Rây 1 mm

45 -50oC15 hút

Rây 1 mm

45 - 50oChàm ẩm 2-3%

Máy dậ p viênĐộ cứng13-18 kP

Tá dượ c rã ngoài

Tr ộn đều Máy tr ộnlậ p phươ ng

Chọn hạt Rây 1 mm

Hình 2.4. Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng pháp

xát hạt chung paracetamol vớ i natri bicarbonat





45

Tr ộn đều

Nhào ẩm

Xát hạt

Sấy se

Xát lại hạt

Sấy khô

Dung dịch PVP 15%

Máy nhàotr ộn

Máy nhàotr n

Rây 1 mm

45 -50oC15 phút

Rây 1 mm

45 - 50oChàm ẩm 2-3%

Máy dậ p

viênĐộ cứng13-18 kP

Máy tr ộnlậ p phươ ng

Chọn hạtRây 1 mm

Hình 2.5. Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng pháp

tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt

ParacetamolTá dượ c rã

Dậ p viên

Tá dượ c tr ơ nTá dượ c rã ngoài

Trộn hoàntât

Natri hydrocarbonatTá dượ c rã

Tr ộn đều

Nhào ẩm

Xát hạt

Sấy se

Xát lại hạt

Sấy khô

Chọn hạt





46

2.2.2. Phươ ng pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất

Trên cơ sở qui trình bào chế đã lựa chọn, thiết k ế công thức cho lô 30000 viên.

2.2.2.1. Chuẩn bị trướ c thẩm định

Soạn thảo tài liệu thẩm định

- Các tài liệu cần soạn thảo bao gồm: đề cươ ng thẩm định tiên lượ ng QTSX,

báo cáo thẩm định và phiếu thẩm định thông số.

- Phân tích các thông số và soạn các phiếu thẩm định thông số dựa theo các thử

nghiệm của Dượ c điển, các tài liệu và đúc k ết từ thực tế nghiên cứu.

Chọn thông số trọng yếu

Để nhận dạng đượ c các thông số tr ọng yếu trong mỗi giai đoạn của quá trình

sản xuất cần:

- Vẽ lưu đồ QTSX để phân tích các giai đoạn tr ọng yếu

- Lậ p bảng liệt kê các thông số tr ọng yếu phải kiểm soát hay thẩm định cho mỗi

công đoạn sản xuất và chỉ ra các chỉ tiêu đánh giá tươ ng ứng.

- Lậ p bảng phân tích mức độ ảnh hưở ng của mỗi thông số quy trình đến các

tính chất phụ thuộc tươ ng ứng

2.2.2.2. Tiến hành thẩm định

- Thẩm định bằng phươ ng pháp thực nghiệm và phân tích k ết quả bằng thống

kê, phươ ng pháp phân tích phươ ng sai.

- K ế hoạch sản xuất là 3 lô liên tục, mỗi lô 30 000 viên. Thẩm định quy trình

sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh theo phươ ng pháp tiên lượ ng để

chứng minh tính ổn định của quy trình sản xuất.- Đánh giá các thông số tr ọng yếu theo tiêu chí đã đưa ra trong phiếu thẩm định

(đính kèm vớ i đề cươ ng thẩm định).





47

2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phươ ng pháp thống kê

Bi ể u đồ Shewhart [6],[7],[28]

Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart dựa trên sự trình bày bằng đồ thị để so sánh

khối lượ ng trung bình viên thực tế vớ i khối lượ ng viên lý thuyết, từ đó cho phép theo

dõi sự biến thiên khối lượ ng trung bình của các mẫu viên và phát hiện sự dịch chuyển

giá tr ị trung bình của khối lượ ng viên.

Biểu đồ Shewhart theo dõi biến thiên khối lượ ng viên đượ c thiết lậ p bao gồm:

- Đườ ng trung tâm thể hiện giá tr ị khối lượ ng trung bình viên

- Đườ ng giớ i hạn kiểm soát trên và dướ i là các đườ ng biên xác định khoảng giá

tr ị đượ c chấ p nhận của khối lượ ng viên

Đườ ng giớ i hạn kiểm soát đượ c xác định sao cho khi QTSX đang trong giớ i hạn

kiểm soát thì xác suất để một viên có khối lượ ng nằm ngoài giớ i hạn kiểm soát là r ất

nhỏ. Thông thườ ng, đườ ng giớ i hạn đượ c lựa chọn ở vị trí 3 lần độ lệch chuẩn so vớ i

đườ ng trung tâm và gọi là giớ i hạn kiểm soát 3 sigma (3σ).

Hai loại biểu đồ Shewhart đượ c sử dụng đồng thờ i là biểu đồ Shewhart (kiểm

soát giá tr ị trung bình) và biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát).

Bi ể u đồ Cusum [6],[7],[28]

Biều đồ Shewhart dễ sử dụng và nhạy vớ i những thay đổi ≥ 2σ, nhất là những

biến thiên đột ngột nên cho phép nhận dạng nhanh những biến thiên này, từ đó k ị p thờ i

đưa ra các biện pháp khắc phục. Nhượ c điểm của biểu đồ Shewhart là khó nhận dạng

những biến thiên nhỏ hơ n 2σ.

Biều đồ Cusum (cumulative sum chart) nhạy vớ i những biến thiên chậm và

thườ ng xuyên có biên độ dao động nhỏ, từ 0,5σ đến 2σ, điều này thích hợ p vớ i việctheo dõi QTSX theo thờ i gian và cho phép đưa ra những can thiệ p có tính phòng ngừa.

Biều đồ cusum có hiệu quả khi theo dõi các giá tr ị đơ n trong khi biểu đồ Shewhart ít

hiệu quả trong tr ườ ng hợ p này.







49

L: Giớ i hạn dướ i

σ : Độ lệch chuẩn tổng thể

̂ : Độ lệch chuẩn ướ c tính

X : là giá tr ị trung bình của dân số mẫu

X 0 : Giá tr ị mong đợ i của mẫu

2.2.3. Phươ ng pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượ ng bán thành phẩm và

thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh.

Độ đồng đề u khố i l ượ ng

Tiến hành theo chỉ dẫn của DĐVN III, phụ lục 8.3.

Độ rã của viên

Tiến hành theo chỉ dẫn của DĐVN III, Phụ lục 8.6. Thử độ rã trong 2 môi

tr ườ ng là nướ c cất và dung dịch HCl 0,1N.

K ết quả là giá tr ị trung bình thờ i gian rã của 6 viên.

Độ hòa tan

Tiến hành theo chỉ dẫn của DĐVN III, Phụ lục 8.4.

Thiết bị : cánh khuấy

Môi tr ườ ng hoà tan : 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N

Nhiệt độ : 37 0,50C

Tốc độ khuấy : 50 vòng/phút.

Sau mỗi phút, lấy mẫu 5 ml, lọc, pha loãng 50 lần và đo mật độ quang của dung

dịch ở bướ c sóng 242 nm. Song song tiến hành đo mật độ quang của mẫu chuẩn trong

cùng điều kiện. Lượ ng paracetamol giải phóng đượ c tính toán dựa trên mật độ quang

của mẫu chuẩn.

Số liệu đượ c xử lý trên máy tính vớ i sự tr ợ giúp của phần mềm Excel. K ết quả

là giá tr ị trung bình tính trên 3 lần thực nghiệm.





50

Định l ượ ng paracetamol trong viên

Định lượ ng paracetamol trong viên bằng phươ ng pháp quang phổ hấ p thụ tử

ngoại theo DĐVN III, phụ lục 3.1. K ết quả đượ c tính toán trên cơ sở so sánh vớ i nồng

độ của mẫu chuẩn (n=5).

Định l ượ ng natri bicarbonat

Hàm lượ ng natri bicarbonat đượ c định lượ ng theo phươ ng pháp chuẩn độ acid-

base (DĐVN III) bằng dung dịch HCl 1M, chỉ thị da cam methyl vớ i chất chuẩn là

Na2CO3 tinh khiết (99,8%).

K ết quả là giá tr ị trung bình tính trên 3 lần thực nghiệm.

Định l ượ ng t ạ p chấ t 4-aminophenol

Thử theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén paracetamol”, mục “4-

aminophenol”.

T ạ p chấ t liên quan

Thử theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén paracetamol”, mục “Tạ p chất liên

quan”.

Đo độ mài mòn của viên

Thử theo hướ ng dẫn của dượ c điển Anh (BP 2009), chuyên luận thử độ mài

mòn của viên nén không bao (Friability of uncoated tablets).

Xác định độ tr ơ n chả y

Đo trên máy ERWEKA GWF vớ i đườ ng kính lỗ phễu 9 mm. Xác định khối

lượ ng hạt chảy qua phễu trong một đơ n vị thờ i gian (g/giây)

Xác định khố i l ượ ng riêng biể u kiế n

Đo trên máy ERWEKA SVM và tính k ết quả theo quy định chung

Xác định mấ t khố i l ượ ng do sấ y khô

Thực hiện trên cân xác định hàm ẩm nhanh Sartorius MA 30.





51

Xây d ự ng tiêu chuẩ n chấ t l ượ ng viên

Tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng nhanh đượ c xây dựng

dựa trên một số chỉ tiêu chất lượ ng của 3 lô thuốc nghiên cứu, đượ c bào chế theo công

thức và qui trình đã lựa chọn. Các chỉ tiêu đó bao gồm: hình thức, độ đồng đều hàm

lượ ng, định tính, tạ p chất liên quan, định lượ ng và độ hoà tan dượ c chất trong môi

tr ườ ng HCl 0,1 N.

2.2.4. Phươ ng pháp nghiên cứ u độ ổn định

Việc khảo sát độ ổn định của thuốc đượ c thực hiện dựa theo quy định của

ASEAN và WHO. Tuổi thọ của thuốc đượ c dự tính bằng phươ ng pháp ngoại suy quá

trình bảo quản trong điều kiện thực [2],[15],[50],[106].

- Đố i t ượ ng thử : Thuốc từ 3 lô thực nghiệm đượ c đóng trong bao bì thích hợ p.

- Điề u kiện bảo quản và chu k ỳ l ấ y mẫ u kiể m tra:

Điều kiện thử nghiệm Nhiệt độ (toC) Độ ẩm (RH%)

Điều kiện thực (ĐK phòng thí nghiệm ) 18 - 30oC 40 – 80%

Lão hóa cấ p tốc 40 ± 2oC 75 ± 5%

- Các tiêu chuẩ n khảo sát:

+ Định k ỳ khảo sát hình thức, độ hòa tan, hàm lượ ng tạ p chất 4-aminophenol và

hàm lượ ng paracetamol.

+ Tại thờ i điểm bắt đầu và khi k ết thúc bảo quản, kiểm tra tất cả các chỉ tiêu của

tiêu chuẩn sản phẩm. Vớ i sản phẩm bảo quản ở điều kiện thườ ng, kiểm tra tất cả các

tiêu chuẩn sản phẩm sau 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng và các lần lấy mẫu tiế p

theo.

2.2.5. Phươ ng pháp đánh giá sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học

2.2.5.1. Xây dự ng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong

huyết tươ ng

Xây d ự ng phươ ng pháp phân tích







53

NTN đượ c kiểm tra sức khoẻ tr ướ c khi vào nghiên cứu: Khám tổng quát, huyết

áp, nhị p tim, chức năng gan, thận, công thức máu, HIV. Sau khi k ết thúc nghiên cứu,

NTN đượ c khám tổng quát, huyết áp, nhị p tim..

NTN không đượ c dùng thuốc, r ượ u hay bất cứ loại thuốc gì tr ướ c khi thử 30

ngày và cho tớ i khi phép thử hoàn tất.

NTN đượ c thông tin đầy đủ về quá trình nghiên cứu, mục đích của nghiên cứu,

quyền lợ i và trách nhiệm khi tham gia nghiên cứu., tác dụng dượ c lý của thuốc và

những r ủi ro có thể gặ p phải khi sử dụng thuốc, khi lấy mẫu máu. NTN tự nguyện

tham gia nghiên cứu và ký vào “Bản cam k ết tình nguyện tham gia nghiên cứu “. Các

thông tin về nghườ i tình nguyện đượ c giữ bí mật trong hồ sơ nghiên cứu.

Nội dung nghiên cứu trên NTN phải đượ c Hội đồng đạo đức của Tr ườ ng Đại

học Dượ c Hà Nội thông qua.

Ngườ i tình nguyện không ăn gì k ể từ 22 giờ hôm tr ướ c mỗi ngày nghiên cứu.

Khoảng 7 – 8 giờ sáng, mỗi ngườ i đượ c uống một viên thuốc theo thiết k ế nghiên cứu

vớ i 240 ml nướ c tinh khiết. Sau khi uống thuốc 4 giờ có thể ăn bữa tr ưa theo qui định,

sau 10 giờ có thể ăn tối. NTN không đượ c dùng các loại thức uống có chứa cồn, cafein

48 giờ tr ướ c khi uống thuốc, không đượ c uống bất cứ loại thuốc gì trong thờ i gian

nghiên cứu.

Theo thiết k ế nghiên cứu có 3 giai đoạn thử thuốc, khoảng cách giữa hai giai

đoạn ít nhất là 7 ngày.

Phươ ng pháp l ấ y mẫ u, xử lý và bảo quản

Mẫu máu đượ c lấy 2 ml vào các thờ i điểm sau: ngay tr ướ c khi uống thuốc; sau

khi uống thuốc 5; 10; 15; 20; 25; 30; 35; 45; 60; 90 phút và 2; 6, 10 giờ . Quá trình lấy

mẫu đượ c thực hiện trong điều kiện đượ c chăm sóc y tế, có bác s ĩ lâm sàng theo dõi. Nếu có phản ứng bất lợ i, cần phải đượ c xử trí k ị p thờ i.

Mẫu máu đượ c ly tâm tách lấy huyết tươ ng r ồi bảo quản trong tủ lạnh sâu -35oC, chờ

phân tích.





54

Phân tích mẫ u huyế t t ươ ng

Định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng bằng phươ ng pháp HPLC sau khi đã

thẩm định đạt các tiêu chí theo qui định của FDA.

Xác định các thông số d ượ c động học

Các thông số dượ c động học của thuốc đượ c tính toán không theo mô hình ngăn

vớ i sự hỗ tr ợ của phần mềm máy tính Kinetica 5.0 và Winonlin 5.2..

- Cmax và Tmax đượ c xác định tr ực tiế p từ số liệu thực nghiệm

- AUC0-t : xác định bằng phươ ng pháp hình thang:

1t 1

0 10

( )

[AUC] ( ). 2

ni i

i it

t t

C C

(10)

AUC0-∞ = AUC0-t + Cn/ λz (11)

11

0 10

( )[AUC] ( ).

2

ni i n

i i

t z

t t C C C

(12)

2.2.7. Xử lý k ết quả nghiên cứ u

Các số liệu nghiên cứu đều đượ c xử lý theo phươ ng pháp thống kê đã trình bày

ở từng phươ ng pháp. Sử dụng tr ợ giúp của một số phần mềm tính toán như: Excel

2003, Kinetica 5.0, Winonlin 5.2, S-Plus 6.1, Stab for R v 0.1.3.





55

Chươ ng 3 - K ẾT QUẢ NGHIÊN CỨ U

3.1. Nghiên cứ u bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh

3.1.1. Sử dụng k ỹ thuật thăng hoa

- Nghiên cứ u bào chế viên

Bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh ứng dụng k ỹ thuật thăng hoa

(các mẫu S1 – S7) sử dụng tá dượ c thăng hoa camphor, đượ c khảo sát vớ i các tỷ lệ

5%, 10% và 15% so vớ i lượ ng dượ c chất theo như một số k ết quả khảo sát đã công bố

tr ướ c đó [60],[89]. Crospovidon, croscamellose là các tá dượ c siêu rã, đượ c sử dụng

làm tăng tốc độ rã của viên vớ i tỷ lệ lần lượ t là khoảng 2% và 5%. Tá dượ c dính sử

dụng để tạo hạt là PVP, đượ c hoà tan trong ethanol thành dung dịch tá dượ c dính để tạo hạt. Để đảm bảo độ tr ơ n chảy của bột khi dậ p viên, talc và Aerosil đượ c sử dụng

làm tá dượ c tr ơ n và chống dính. Thành phần công thức của các mẫu viên khảo sát

đượ c trình bày trong bảng 3.3 vớ i mỗi công thức 500 gam paracetamol. Bào chế các

mẫu viên theo các bướ c mô tả hình 2.2, mục 2.2.1.1.

Bảng 3.3: Công thứ c các mẫ u viên gi ải phóng nhanh ứ ng d ụng k ỹ thuật thăng hoa.

Thành phần Đơ n vị S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7

Paracetamol mg 500 500 500 500 500 500 500 500

Tinh bột mì (rã trong) mg 25 25 25 25 25 25 25 25

Camphor * mg - 25 50 50 50 75 75 75

PVP K30 mg 15 15 15 15 15 15 15 15

Ethanol * ml 10 10 10 10 10 10 10 10

Tinh bột mì (rã ngoài) mg 25 25 25 - 25

Crospovidon (rã ngoài) mg - - 10 - - 10 -

Croscamellose (rã ngoài) mg - - - 25 - - 25

Talc (2%) mg 10 10 10 10 10 10 10 10

Khố i l ượ ng viên mg 575 575 575 560 575 575 560 575

Ghi chú: (*) bay hơ i trong quá trình bào chế viên





56

Mẫu viên S0 đượ c bào chế theo phươ ng pháp xát hạt ướ t thông thườ ng không

thêm tá dượ c thăng hoa và chỉ sử dụng tá dượ c rã thông thườ ng là tinh bột nhằm so

sánh khả năng cải thiện tốc độ hoà tan khi sử dụng tá dượ c thăng hoa và tá dượ c siêu

rã..

Camphor dạng tinh thể, khi nghiền nhỏ thì bết dính nên r ất khó phối hợ p vớ i

bột thuốc. Biện pháp khả thi là hoà tan camphor trong dung dịch tá dượ c dính,

camphor sẽ đượ c tr ộn lẫn vớ i bột thuốc trong quá trình nhào ẩm và tạo hạt. Hạt tạo

thành đem sấy ở 45oC trong 8 - 10 giờ (sấy qua đêm). Camphor thăng hoa đồng thờ i

hạt sẽ khô dần trong quá trình sấy.

- Đánh giá sơ bộ chấ t l ượ ng hạt paracetamol

Hỗn hợ p bột tr ộn hoàn tất đem dậ p viên của từng mẫu đượ c đánh giá sơ bộ về

tỷ tr ọng và khả năng tr ơ n chảy qua các thông số: tỷ tr ọng hạt và độ tr ơ n chảy (Bảng

3.4).

Tỷ tr ọng hạt thấ p, khả năng tr ơ n chảy kém nên phải tăng tỷ lệ tá dượ c tr ơ n để

đảm bảo độ đồng đều khối lượ ng khi dậ p viên. Khi tr ộn hoàn tất, các mẫu hạt tr ộn tá

dượ c ngoài là crospovidon (S3 và S6) r ất nhanh bị hút ẩm và tr ở nên bết dính, không

dậ p đượ c viên.

Bảng 3.4: T ỷ tr ọng và độ tr ơ n chả y của các mẫ u hạt paracetamol bào chế

bằng k ỹ thuật thăng hoa sau khi đ ã tr ộn hoàn t ấ t (n=5)

Mẫu S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7

Tỷ tr ọng (g/cm3) 0,67 0,42 0,33 0,31 0,29 0,22 0,23 0,22

Độ tr ơ n chảy (g/s) 3,98 3,75 - 2,84 - - 2,92

Ghi chú: (-) Không đ o đượ c

Độ xố p của hạt paracetamol tăng lên theo tỷ lệ camphor. Các mẫu hạt sử dụng

15% camphor (S5, S6, S7) có tỷ tr ọng thấ p hơ n cả (khoảng 0,22 g/ml) so vớ i các mẫu

10% camphor (khoảng 0,3 g/ml) và mẫu 5% camphor (0,42 g/ml).





57

- Đánh giá chấ t l ượ ng viên

Bảng 3.5: Độ bền cơ học, độ rã và bi ế n thiên khố i l ượ ng các mẫ u viên thự c nghi ệm

bào chế bằng phươ ng pháp thăng hoa (giá tr ị trung bình ± SD, n=6)

M ẫ u viên Độ cứ ng(kP)

Độ mài mòn(%)

Độ rã trong nướ c(giây)

Biế n thiên khố i l ượ ngviên (mg)

S0 12,1 ± 1,4 0,33 ± 0,1 100,4 ± 7,5 578 ± 11

S1 6,1 ± 0,8 0,32 ± 0,11 60,4 ± 5,9 569 ± 78

S2 6,4 ± 0,9 0,62 ± 0,09 50,4 ± 4,6 580 ± 62

S4 5,9 ± 0,3 0,54 ± 0,14 35,2 ± 4,4 573 ± 37

S5 5,4 ± 1,0 _ 45,0 ± 4,7 564 ± 45

S7 5,0 ± 0.8 _ 32,0 ± 2,9 572 ± 44

Các mẫu viên S5 và S7 sử dụng 15% camphor không bền về mặt cơ học, số

viên bị vỡ và bong mặt chiếm tỷ lệ cao (40%) sau khi thử độ mài mòn. Biến thiên khối

lượ ng viên r ất lớ n.

Vai trò của tá dượ c siêu rã trong tr ườ ng hợ p này không rõ r ệt. Mẫu viên S4 có

cùng tỷ lệ camphor vớ i S2 nhưng sử dụng tá dượ c siêu rã croscamelose có tốc độ hoà

tan không nhanh hơ n mẫu viên S2 sử dụng tá dượ c rã thông thườ ng, thậm chí còn

chậm hơ n trong những phút đầu.

Các mẫu viên sử dụng tá dượ c thăng hoa thể hiện tốc độ hoà tan paracetamol

nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i mẫu viên không sử dụng tá dượ c thăng hoa (Hình 3.6). Tại

thờ i điểm 6 phút, lượ ng paracetamol trong viên S0 chỉ hoà tan đượ c 24,6% trong khi

các mẫu viên sử dụng tá dượ c thăng hoa đều đạt trên 90%.

Quá trình thực nghiệm cho thấy, viên paracetamol giải phóng nhanh hoàn toàncó thể bào chế bằng phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa nếu chúng ta xử lý tốt

vấn đề tr ơ n chảy của hạt. Tuy nhiên, quá trình làm thực nghiệm cho thấy r ất khó kiểm

soát quá trình thăng hoa cũng như tồn dư tạ p chất trong viên nếu đưa vào sản xuất.







59

3.1.2. Bào chế viên sử dụng k ỹ thuật tạo hạt rắn lỏng

Các mẫu viên nén paracetamol giải phóng nhanh sử dụng k ỹ thuật tạo hạt r ắn

lỏng có công thức ghi trong bảng 3.7 và đượ c bào chế theo phươ ng pháp mô tả ở sơ đồ

hình 2.3, mục 2.2.1.2. Mỗi công thức 500 gam paracetamol tươ ng ứng vớ i 1000 viên.

Bảng 3.7: Công thứ c bào chế một số mẫ u viên khảo sát ứ ng d ụng hệ r ắn l ỏng

Thành phần P0 LS1 LS2 LS3 LS4

Paracetamol (mg) 500 500 500 500 500

Propylen glycol (mg) - 200 150 100 150

PVP K30 (mg) 31 70 65 60 65

Comprecel (mg) 500 500 500 500 500

Aerosil (mg) 25 25 25 25 33

Croscamellose (mg) 50 50 50 50 50

Talc (mg) 26 26 26 26 26

Khố i l ượ ng viên 1132 1371 1316 1261 1324

T ỷ l ệ chấ t mang - chấ t bao - 20:1 20:1 20:1 15:1

L f - 1,54 1,43 1,32 1,43

K ết quả đánh giá hạt r ắn lỏng paracetamol thu đượ c về tỷ tr ọng đượ c trình bày

ở bảng 3.8.

Bảng 3.8. T ỷ tr ọng bi ể u ki ế n hạt r ắn l ỏng paracetamol -PG

H ạt r ắ n l ỏng T ỷ tr ọng(g/cm3 )

P0 0,67

LS2 0,30

LS3 0,29LS4 0,33







61

dùng biện pháp làm tăng độ nhớ t của tá dượ c lỏng nhằm giảm thiểu lượ ng chất bao.

Chính vì vậy, việc nghiên cứu triển khai vào sản xuất là r ất khó khả thi.

Bảng 3.10: T ỷ l ệ paracetamol hoà tan t ừ các mẫ u viên r ắn l ỏng trong môi tr ườ ng

HCl 0,1N (n=6)

% Paracetamol giải phóngThờ i gian(phút) LS2 LS4 LS3 P0

0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

2,0 18,5 15,3 8,1 0,1

4,0 77,0 72,3 61,1 2,2

6,0 89,9 85,5 90,7 26,1

8,0 95,6 90,4 95,5 66,5

10,0 98,3 93,7 98,4 85,5

12,0 100,9 96,3 100,8 91,8

14,0 102,0 98,2 101,9 94,2

16,0 102,5 99,1 103,2 96,1

0

20

40

60

80

100

120

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Thời gian (phút)

% p

a r a c e t a m o l h o à t a n

LS2

LS3

LS4

P0

Hình 3.7: Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng phươ ng pháp

chế tạo hạt rắn lỏng trong môi trườ ng HCl 0,1N





62

3.1.3.. Bào chế viên sủi nội

Để đánh giá các yếu tố ảnh hưở ng tớ i mức độ và tốc độ giải phóng paracetamol

ra khỏi viên, trên 25 công thức bào chế đã đượ c nghiên cứu thực nghiệm (trình bày ở

bảng 3.11). Các mẫu viên đượ c bào chế theo phươ ng pháp mô tả trong mục 2.2.1.3. ,

mỗi công thức 500 gam paracetamol tươ ng ứng vớ i 1000 viên. Các thành phần đượ c

thay đổi tuỳ theo mục đích khảo sát.

3.1.3.1. K ết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thứ c

Ả nh hưở ng của kích thướ c ti ể u phân paracetamol

Xét theo lý thuyết, kích thướ c tiểu phân dượ c chất càng nhỏ thì quá trình giải

phóng và hoà tan dượ c chất sẽ nhanh hơ n do tổng diện tích bề mặt tiế p xúc vớ i môitr ườ ng hoà tan lớ n hơ n. Quan sát nguyên liệu paracetamol cho thấy thể chất bột xố p,

cấu trúc tinh thể lẫn bột mịn vớ i kích thướ c tiểu phân đượ c xác định bằng cách rây

nguyên liệu qua các cỡ rây khác nhau (n = 3), k ết quả thu đượ c như sau:

Kích thướ c mắ t sàng (mm) T ỷ l ệ bột

< 0,076 62,20 %

0,076 – 0,098 13,45 %

0,098 – 0,125 24,33 %

> 0,125 0,02 %

Để khảo sát ảnh hưở ng của kích thướ c tiểu phân (KTTP) dượ c chất đến độ hoà

tan, tiến hành bào chế viên theo công thức M1.1 – M1.4 (bảng 3.11) theo quy trình

hình 2.4 từ nguyên liệu paracetamol vớ i kích thướ c như sau:

M ẫ u viên KTTP paracetamol

M1.1 < 0,076 mm

M1.2 0,076 – 0,098 mm

M1.3 0,098 – 0,125 mm

M1.4 Nguyên liệu ban đầu

Đánh giá độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên, k ết quả thu đượ c trình bày ở

hình 3.8.





63

B¶ng 3.11: Thμnh phÇn c«ng thøc çc mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu (M ỗ i công th

Td r· trong (%) Td r· ngoμi (%)MÉu

Paracetamol(mg)

NBC(mg) A C D A C D

PVP K30(%)

Aero(%

M1.1 - M1.4 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,05 0,5M2 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,0 0,5

M3 500 470 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5M4 500 315 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5M5 500 63 5 _ _ _ _ 4 3,7 0,5M6 500 630 _ 5 _ _ _ 4 3,1 0,5M7 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M8 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5M9 500 630 5 _ _ _ 5 _ 3,1 0,5

M10 500 630 5 _ _ 5 _ _ 3,1 0,5M11 500 630 5 _ _ 1 _ _ 3,1 0,5M12 500 630 5 _ _ 3 _ _ 3,1 0,5

M13 500 630 5 _ _ 7 _ _ 3,1 0,5M14 500 630 1 _ _ 5 _ _ 3,1 0,5M15 500 630 3 _ _ 5 _ _ 3,1 0,5M16 500 630 7 _ _ 5 _ _ 3,1 0,5M17 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M18 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M19 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M20 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5

M21.1 – M21.4 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M22 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5

M23 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5M24 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M25 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5

(NBC) natri bicarbonat, (A) Tinh bột mì, (C) Cellulose vi tinh thể , (D) Croscamellose, (MS) Magnesi ste

w



64

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

0 2 4 6 8Thời gian (phút)

% p

a r a c e t a m o l g i ả i p h ó n g

M1.1

M1.2

M1.3

M1.4

Hình 3.8. Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có KTTP dượ c chất

khác nhau.

Nhận xét:

K ết quả cho thấy sau 5 phút, trên 90% dượ c chất đã đượ c giải phóng từ tất cả các mẫu viên. Tốc độ hòa tan ở cả 4 mẫu viên khác nhau không đáng k ể. Điều đó có

ngh ĩ a là KTTP dượ c chất trong viên không ảnh hưở ng nhiều đến tốc độ hòa tan dượ c

chất từ viên trong tr ườ ng hợ p này. Vì vậy, các nghiên cứu tiế p theo không tác động vào

KTTP của nguyên liệu paracetamol mà sử dụng toàn bộ nguyên liệu ban đầu có kích

thướ c tiểu phân dượ c chất như nhà sản xuất đã cung cấ p.

Ả nh hưở ng của t ỷ l ệ natri bicarbonat

Để khảo sát ảnh hưở ng của tỷ lệ natri bicarbonat trong công thức đến độ hoà tan

dượ c chất, tiến hành bào chế các mẫu viên theo công thức M2 – M5 vớ i tỷ lệ natri

bicarbonat khác nhau (bảng 3.11) theo quy trình bào chế hình 2.4. Thử độ rã trong môi

tr ườ ng acid và đánh giá khả năng hoà tan dượ c chất theo mục 2.2.3, thu đượ c k ết quả

thể hiện ở bảng 3.12 và hình 3.9.





65

Bảng 3.12. Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri

bicarbonat khác nhau (n=6)

Tỷ lệ dượ c chất hoà tan (%)Thờ i gian

(phút) M2 M3 M4 M5

1 46,3 41,6 38,0 19,4

2 79,4 69,3 72,7 60,2

3 91,4 86,3 89,7 79,6

4 97,8 97,0 92,6 85,4

5 98,4 97,0 94,5 91,3

6 98,0 97,0 94,9 93,4

7 99,0 97,0 94,0 92,3

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

0 2 4 6 8Thời gian (phút)

% p


M2 (Tỷ lệ 1 : 1,26)

M3 ( Tỷ lệ 1 : 0,95)

M4 (Tỷ lệ 1 ; 0,63)

M5 (Tỷ lệ 1 :0,13)

Hình 3.9. Đồ th ị hoà tan paracetamol t ừ các mẫ u viên có t ỷ l ệ

natri bicarbonat khác nhau





66

Nhận xét

K ết quả thử độ rã trong môi tr ườ ng acid cho thấy không có sự khác biệt đáng k ể

về thờ i gian rã ở 3 mẫu viên M2, M3, M4 (thờ i gian rã từ 2-3 phút), riêng mẫu M5 có

tỷ lệ natri bicarbonat thấ p nhất ( 1:0,13), thờ i gian rã kéo dài hơ n (3,65 phút).

K ết quả tươ ng tự đối vớ i phép thử hoà tan. Mặc dù không có sự khác biệt đáng

k ể về tốc độ và mức độ hoà tan paracetamol ở các mẫu viên M2, M3 và M4, nhưng k ết

quả cho thấy mẫu M2 vớ i 630 mg natri bicarbonat thể hiện tốc độ hoà tan paracetamol

nhanh hơ n cả. Tốc độ hoà tan chậm dần khi lượ ng natri bicarbonat giảm, đặc biệt mẫu

M5 thể hiện tốc độ hoà tan chậm hơ n hẳn trong những phút đầu. Tuy nhiên sau 5 phút,

lượ ng paracetamol hoà tan đều đạt mức trên 90% ở tất cả các mẫu viên khảo sát.

Hơ n nữa, có nghiên cứu đã chứng minh r ằng: tỷ lệ giữa paracetamol và natri

bicarbonat có ảnh hưở ng đến khả năng hấ p thu dượ c chất và vớ i tỷ lệ 1:1,26 ,

paracetamol đượ c hấ p thu tốt nhất [41]. Do đó, tỷ lệ 1:1,26 (tươ ng ứng vớ i lượ ng

natribicarbonat là 630 mg/ viên) đượ c lựa chọn trong các nghiên cứu tiế p theo.

Ả nh hưở ng của loại tá d ượ c rã

Đối vớ i dạng viên nén giải phóng nhanh, tá dượ c rã đóng vai trò r ất quan tr ọngđối vớ i quá trình rã và hoà tan dượ c chất. Trên quan điểm sử dụng tá dượ c siêu rã

nhằm tăng tốc độ hoà tan dượ c chất, một số công thức đã đượ c tiến hành để khảo sát

vai trò của các loại tá dượ c rã celulose vi tinh thể (Comprecel), croscamellose

(Disolcel) và tinh bột mì (Amidon) đến tốc độ hoà tan dượ c chất. Vì viên bào chế có

khối lượ ng lớ n nên lượ ng tá dượ c rã đượ c khảo sát vớ i tỷ lệ tối thiểu là 5%. Riêng

Disolcel lựa chọn tỷ lệ tối ưu theo k ết quả khảo sátsơ bộ tr ướ c đó là 4%.

Các mẫu viên M6 – M10 vớ i thành phần ghi trong bảng 3.11 đượ c bào chế theo

sơ đồ hình 2.4. Đánh giá độ hoà tan dượ c chất trong môi tr ườ ng HCl 0,1N theo mục

2.2.3. K ết quả đượ c trình bày ở bảng 3.13 và hình 3.10.





67

Bảng 3.13. Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên vớ i thành phần tá dượ c rã

khác nhau

Tỷ lệ dượ c chất hoà tan (%)Thờ i gian

(phút) M6 M7 M8 M9 M10

1 44,3 49,5 30,9 32,7 41,2

2 80,0 76,6 72,5 66,1 74,4

3 91,5 92,6 86,9 89,3 84,4

4 98,4 96,0 92,7 95,5 89,6

5 102,0 98,1 98,2 95,5 101,6

6 102,0 99,9,0 98,2 96,4 98,7

7 102,1 100,0 98,3 94,5 99,2

8 102,0 100,0 98,3 100,1 100,1

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Thời gian (phút)

% p


M6 (CtDn)

M7(DtDn)

M8(AtDn)

M9(AtCn)

M10(AtAn)

Ghi chú: (C)Comprecel, (D) Disolcel, (A) Amidon, (t) rã trong, (n) rã ngoài.

Hình 3.10 : Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên sử dụng một số loại tá

dượ c rã khác nhau





68

Nhận xét

K ết quả khảo sát không hoàn toàn như giả thiết ban đầu, các mẫu viên sử dụng

tinh bột làm tá dượ c rã chỉ thể hiện tốc độ rã chậm hơ n trong phút đầu tiên. Sự khác

biệt này không còn có ý ngh ĩ a trong những phút sau đó. Sau 5 phút, lượ ng paracetamol

hoà tan từ viên đều đạt trên 90% vớ i tất cả các mẫu. Tốc độ hoà tan dượ c chất từ viên

nén không bị ảnh hưở ng đáng k ể bở i loại tá dượ c rã trong và rã ngoài. Vai trò của tá

dượ c siêu rã trong tr ườ ng hợ p này không phát huy tác dụng do bị lấn át bở i cơ chế hoà

tan sủi bọt của natri bicarbonat trong viên trong môi tr ườ ng acid.

Do vậy, vớ i ưu điểm sẵn có và chi phí thấ p, tinh bột mì (Amidon) đượ c lựa chọn

làm tá dượ c rã cho viên nghiên cứu.

Ả nh hưở ng của t ỷ l ệ tinh bột mì làm tá d ượ c rã

Để đánh giá ảnh hưở ng của tỷ lệ tá dượ c rã trong công thức đến khả năng hoà

tan dượ c chất, các mẫu viên M10 – M16 (Bảng 3.11) đượ c bào chế vớ i thành phần cơ

bản giống nhau nhưng thay đổi tỷ lệ tá dượ c rã trong và ngoài (1, 3, 5 và 7%). K ết quả

thử hòa tan các mẫu viên đượ c trình bày ở bảng 3.14 và hình 3.11.

Bảng 3.14: Phần tr ăm paracetamol hoà tan t ừ các mẫ u viên có t ỷ l ệ tá d ượ c rã

khác nhau (n=6).

% paracetamol hoà tanThờ i gian

(phút) M11 M12 M10 M13 M14 M15 M16

1 7,9 23,6 35,9 32,7 30,2 33,4 35,6

2 32,4 45,2 52,3 66,1 51,4 53,9 57,5

3 46,3 61,5 76,4 84,3 72,4 75,5 81,3

4 58,4 72,1 91,7 93,9 84,3 85,1 93,4

5 69,4 84,2 94,6 95,5 87,5 91,1 96,5

6 84,1 100,2 99,8 97,4 92,1 92,5 96,7

7 92,7 100,5 100,2 98,2 95,4 97,7 98,9

8 96,5 100,1 101,4 100,1 98,2 100,4 99,2





69

Hình 3.11. Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dượ c rã khác

nhau

Nhận xét:

Tỷ lệ tá dượ c rã ngoài có ảnh hưở ng rõ r ệt tớ i tốc độ hoà tan paracetamol. Thể

hiện trên đồ thị hai mẫu viên M11 và M12 sử dụng tinh bột mì làm tá dượ c rã vớ i tỷ lệ

thấ p (1 và 3%) có tốc độ hoà tan chậm hơ n hẳn so vớ i các mẫu còn lại. Mẫu M10 (5%)và M13 (7%) có tốc độ hoà tan paracetamol khác nhau không đáng k ể.

Trong khi đó, dữ liệu hoà tan không thể hiện đượ c ảnh hưở ng của tỷ lệ tá dượ c

rã trong đối vớ i tốc độ hoà tan paracetamol. Các mẫu M10, M14, M15 và M16 sử dụng

tỷ lệ tinh bột rã trong khác nhau nhưng cho k ết quả hoà tan tươ ng tự như nhau.

Trên cơ sở các k ết quả nghiên cứu, tinh bột mì vớ i tỷ lệ 5% đượ c lựa chọn làm

tá dượ c rã trong cũng như rã ngoài cho công thức viên nghiên cứu.

Ả nh hưở ng của tá d ượ c tr ơ n

Các mẫu viên có sử dụng tá dượ c tr ơ n khác nhau M17 – M20 (bảng 3.11) đượ c

bào chế theo quy trình ghi trong sơ đồ hình 2.4. Đánh giá độ hoà tan dượ c chất theo

mục 2.2.3. K ết quả đượ c thể hiện trong bảng 3.15 và hình 3.12.

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Thời gian (phút)

% p

a r a c e t m a o l h o à t a

n

M11M12M10M13M14M15M16





70

Bảng 3.15: Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phần tá

dượ c trơ n khác nhau(n=6)

Tỷ lệ paracetamol hoà tan (%)Thờ igian

(phút)

M17

{T(1,25%) M(1,25%)}

M18

{T(1,25%)

M(1,25%) N(1%)}

M19

{T(1%)M(1,5%) N(1%)}

M20

{T(1%)M(1%)

N(1%)}

1 30,23 40,15 48,33 46,15

2 68,58 74,45 70,67 80,25

3 85,62 88,31 90,82 92,73

4 95,84 92,68 100,83 94,44

5 98,03 97,03 102,34 94,686 100,34 98,62 102,56 96,06

7 99,63 97,83 102,93 96,35

8 100,73 97,67 102,33 98,78

(T) Talc, ( M) Magnesi stearat, ( N) Natri lauryl sulfat.

Aerosil đượ c sử dụng cố định vớ i tỷ lệ khoảng 0,5% trong khi tỷ lệ talc và

magnesi stearat thay đổi nhằm tìm ra tỷ lệ tá dượ c tr ơ n và chống dính thích hợ p cho

viên nghiên cứu. Vai trò của chất diện hoạt tớ i tốc độ hoà tan paracetamol từ viên đượ ckhảo sát thông qua việc sử dụng natri lauryl sulfat 1% trong công thức ở các mẫu viên

M18, M19 và M20.

Nhận xét

Sự có mặt của natri lauryl sulphat trong công thức làm viên hoà tan nhanh hơ n

trong phút đầu tiên, nhưng tớ i phút thứ hai tr ở đi, hầu như không còn sự khác biệt về

tốc độ hoà tan giữa các mẫu viên. Tốc độ này ít bị ảnh hưở ng khi thay đổi tỷ lệ magnesi stearat và talc k ể cả khi dùng vớ i tỷ lệ cao (1,5% mỗi loại). K ết quả thực

nghiệm cho thấy sau 5 phút, cả 4 mẫu viên đều hoà tan đượ c trên 90% lượ ng

paracetamol trong viên. Như vậy, vai trò của natri lauryl sulfat là không thực sự cần





71

thiết và tỷ lệ tá dượ c tr ơ n lựa chọn chỉ còn phụ thuộc vào khả năng tr ơ n chảy của hạt

khi dậ p viên, đảm bảo độ đồng đều hàm lượ ng và hình thức viên.

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Thời gian (phút)

% p a r a c e t a m o l h o à t a n

M17 {T(1,25%) M(1,25%)}

M18 {T(1,25%) M(1,25%)N(1%)}

M19 {T(1%)M(1,5%)N(1%)}

M20 {T(1%)M(1%) N(1%)}

Hình 3.12: Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dượ c

trơ n khác nhau

3.1.3.2. K ết quả đánh giá ảnh hưở ng của một số thông số k ỹ thuật đến thờ i gian rãvà hoà tan paracetamol từ viên

Ảnh hưở ng của thờ i gian nhào ẩm

Để đánh giá ảnh hưở ng của thờ i gian nhào ẩm đến tốc độ hoà tan dượ c chất, các

mẫu viên có công thức M21.1 – M21.4 (hình 3.11), bào chế theo sơ đồ hình 2.4, mỗi lô

500 gam paracetamol, vớ i thờ i gian nhào ẩm lần lượ t là 5, 10, 15, 20 phút. K ết quả thử

độ rã và độ hoà tan đượ c thể hiện ở bảng 3.16 và hình 3.13.

Nhận xét:Độ rã có phần tăng lên khi kéo dài thờ i gian nhào ẩm. Tuy nhiên, tốc độ hoà tan

paracetamol từ các mẫu viên khác nhau không đáng k ể.





72

Bảng 3.16: Thờ i gian rã của các mẫ u viên có thờ i gian nhào ẩ m khác nhau

Thờ i gian rã (phút)Môi tr ườ ng M21.1

(nhào 5 phút)

M21.2

(Nhào 10 phút)

M21.3

(Nhào 15 phút)

M21.4

(Nhào 20 phút) Nướ c 1,18 1,08 1,26 1,39

HCl 0,1N 2,10 2,43 2,38 2,55

Hình 3.13: Đồ thị hòa tan paracetamol từ các mẫu viên có thờ i gian nhào ẩm khác

nhau

Các mẫu viên đều hoà tan tốt paracetamol. Như vây, thờ i gian nhào ẩm trong

quá trình tạo hạt không ảnh hưở ng đáng k ể đến mức độ và tốc độ hoà tan paracetamol

từ viên. Thực tế cho thấy, thờ i gian nhào 5 - 10 phút, khi dậ p viên dễ bị bong mặt và

k ẹt chày, có thể là do thờ i gian nhào ẩm ngắn nên hạt không chắc và tỷ lệ bột mịn sau

khi sấy cao. Ngượ c lại, khi thờ i gian nhào ẩm kéo dài, khối ẩm dễ bị dính bết vào nhau

và vào thiết bị, khó tạo hạt. Vì vậy, thờ i gian nhào ẩm hợ p lý đượ c lựa chọn là 15

phút, vừa đảm bảo chất lượ ng hạt đồng thờ i không ảnh hưở ng tớ i tốc độ hoà tan dượ c

chất.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

0 1 2 3 4 5 6 7

Thời gian (phút)

% p a r a c e t a m o l h o à t a n

M21.1 (Nhào 5 phút)



M.21.4 (Nhào 20 phút)







74

Hình 3.14: Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứ ng khác nhau

Nhận xét:

Thờ i gian rã của viên nén tăng lên theo lực gây vỡ viên ở cả hai môi tr ườ ng

nướ c và acid. Trong 4 phút đầu tiên, độ hoà tan dượ c chất gần như tỷ lệ nghịch vớ i lựcgây vỡ viên, lực gây vỡ viên tăng làm giảm tốc độ hoà tan paracetamol một cách rõ r ệt.

Tuy nhiên, đến thờ i điểm 5 phút, mức độ hoà tan dượ c chất từ tất cả các mẫu viên đều

trên 90% lượ ng paracetamol và không còn sự khác biệt đáng k ể giữa các mẫu viên

đượ c dậ p vớ i lực nén khác nhau. Vì vậy, lực nén dậ p viên đượ c lựa chọn dựa trên cơ sở

độ bền cơ học của viên. Quá trình thực nghiệm cho thấy, viên đảm bảo độ bền cơ học

và quá trình dậ p viên ổn định khi lực gây vỡ viên nằm trong khoảng 13 – 18 kP

Ả nh hưở ng của k ỹ thuật t ạo hạt

Để có thể hạn chế tươ ng k ỵ giữa paracetamol và natri bicarbonat, tiến hành

khảo sát quy trình tạo hạt riêng từng loại nhằm hạn chế tiế p xúc giữa paracetamol và

natri bicarbonat dướ i tác động của ẩm và nhiệt trong quá trình bào chế hạt dậ p viên.

Các mẫu viên M24 và M25 (bảng 3.11) đượ c bào chế theo qui trình tạo hạt riêng (hình

0

20

40

60

80

100

120

0 2 4 6 8

Thời gian (phút)

% p

a r a c e t m a o l h o à t a n

18 – 21kP

15 – 18 kP

12 – 15 kP

9 – 12kP





75

2.5), mục 2.2.2.1. Paracetamol và natri bicarbonat đượ c tr ộn riêng vớ i tá dượ c rã trong

vớ i tỷ lệ trong công thức, nhào ẩm bằng dung dịch PVP 15% r ồi đem xát hạt. Các mẫu

viên M24 và M25 đượ c đem so sánh vớ i lần lượ t các mẫu M22 và M23 có cùng công

thức nhưng bào chế theo qui trình tạo hạt chung về mức độ ảnh hưở ng tớ i tốc độ hoà

tan dượ c chất.

Bảng 3.19: Phần tr ăm paracetamol hoà tan t ừ các mẫ u viên bào chế theo qui trình

khác nhau

Tỷ lệ paracetamol hoà tan (%)

Tạo hạt riêng Tạo hạt chungThờ i gian

(phút)

M24 M25 M22 M231 55,8 47,1 39,9 38,0

2 96,2 92,4 67,5 64,7

3 100,2 97,0 83,4 87,8

4 100,5 100,3 90,0 95,0

5 100,7 100,3 93,6 95,4

6 100,7 100,5 98,0 96,0

7 100,7 100,6 98,6 96,5

K ết quả khảo sát cho thấy, các mẫu viên đượ c bào chế theo qui trình tạo hạt

riêng thể hiện tính ưu việt hơ n về tốc độ hoà tan so vớ i các mẫu viên bào chế theo qui

trình tạo hạt chung. Viên hoà tan paracetamol nhanh hơ n, các mẫu viên M24 và M25

hoà tan trên 90% dượ c chất chỉ trong 2 phút trong khi M22 và M23 phải mất 4 phút

(Bảng 3.19 và hình 3.15)

Như vậy, việc áp dụng qui trình tạo hạt riêng không những hạn chế đượ c tươ ngk ỵ giữa paracetamol và natri bicarbonat mà còn giúp viên hoà tan nhanh hơ n so vớ i qui

trình tạo hạt chung





76

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

1 2 3 4 5 6 7 8

Thêi gian (phót)

% P

a r a c e c e

t a m o

l h o

t a n

M24 Tạo hạt riêng

M22: Tạo hạt chung

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Thời gian (phút)

% p

a r a c e t a m o l h o à t a

n

M25: Tạo hạt riêng

M23: Tạo hạt chung

H×nh 3.15: So s¸nh ®å thị ho tan paracetamol tõ çc mÉu viªn cùng công thứ c

bμo chÕ như ng vớ i qui tr×nh t¹o h¹t chung v μ t¹o h¹t riªng.

Từ các k ết quả nghiên cứu thực nghiệm thu đượ c như đã trình bày ở trên,

phươ ng pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh paracetamol 500 mg đượ c lựa chọn là

sử dụng hệ sủi nội vớ i công thức bào chế viên như sau:

Thành phần nguyên li ệu 1 viên

Paracetamol 500 mg

Natri bicarbonat 630 mg

Tinh bột mì 115 mg

PVP K30 * 36 mg

Aerosil 6 mg

Talc 12 mg

Magnesi stearat 12 mg

Khối lượ ng viên 1311 mg

Ghi chú: (*) PVP đượ c pha thành dung d ịch tá d ượ c dính 15% trong ethanol.







78

- Cột Apollo C18 (4,6×250 mm, 5µm)

- Pha động: dung dịch natri butansulfonat 0,01M trong hỗn hợ p acid formic :

methanol : nướ c (0,4 : 15 : 85).

- Tốc độ dòng : 2 ml/phút

- Thể tích tiêm mẫu : 20 µl

- Detector tử ngoại vớ i bướ c sóng : 272 nm

K ết quả sắc ký cho thấy dung dịch chuẩn 4-aminophenol cho pic chính vớ i thờ i

gian lưu 4,4 phút, trong khi các mẫu viên không thấy xuất hiện pic tại thờ i điểm này,

ngh ĩ a là hàm lượ ng 4-aminophenol trong các mẫu viên đều nhỏ hơ n 0,01%. (Hình

3.17). T ạ p chấ t liên quan

Tiến hành sắc ký lớ p mỏng theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén

paracetamol ”. Hình ảnh sắc ký đồ cho thấy dung dịch thử cho 2 vết tách rõ ràng, vết

tươ ng ứng vớ i 4’-cloroacetanilid có giá tr ị R f cao hơ n, không có vết nào tươ ng ứng vớ i

vết của 4’-cloroacetanilid trên sắc ký đồ của dung dịch thử đậm hơ n vết trên sắc ký đồ

của dung dịch đối chiếu, cũng như không có vết nào có R f thấ p hơ n R f của 4’-

cloroacetanilid đậm hơ n vết trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

Bảng 3.20. K ế t quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol

Lượ ng paracetamol hoà tan sau 5 phút (%)Viên số

Lô 1 Lô 2 Lô 3

1 98,35 96,56 96,12

2 99,99 97,52 98,42

3 98,36 98,92 97,244 95,24 99,61 98,36

5 99,31 96,41 95,24

6 97,12 95,54 97,30

± SD (%) 98,06 ± 1,69 97,43 ± 1,57 97,11 ± 1,25







80

Hình 3.16: Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol

Hình 3.17: Sắc đồ định lượ ng 4-aminophenol trong viên paracetamol





81

Định l ượ ng paracetamol

Định lượ ng bằng phươ ng pháp quang phổ hấ p thụ tử ngoại theo chỉ dẫn của

DĐVN III. K ết quả định đượ c đượ c trình bày trong bảng 3.22.

K ết quả thực nghiệm cho thấy cả 3 lô đều đạt yêu cầu về hàm lượ ng dượ c chất

từ 95% đến 105% so vớ i hàm lượ ng ghi trên nhãn.

Bảng 3.22. K ết quả định lượ ng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo sát

chỉ tiêu chất lượ ng .

Hàm lượ ng paracetamol trong viên (%)Lần

Lô 1 Lô 2 Lô 3

1 99,39 99,57 99,85

2 99,43 99,65 100,34

3 99,80 100,96 100,22

± SD (%) 99,66 ± 0,23 99,90 ± 0,78 100,01 ± 0,26

3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh

Dựa vào k ết quả khảo sát thu đượ c như trình bày trong mục 3.2.1, tiêu chuẩn cơ sở của viên nén paracetamol giải phóng nhanh đượ c đề xuất như sau:

3.2.2.1. Yêu cầu k ỹ thuật

C«ng thøc bμo chÕ: Cho 1 viªn nÐn.

- Paracetamol: 500mg

- T¸ d− îc: v® 1 viªn

(Natri bicarbonat, PVP K30, Ethanol, Amidon, Talc, Magnesi stearat, Aerosil, n− íctinh khiÕt)

Nguyªn liÖu:

- Paracetamol: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.

- Natri bicarbonat: §¹t tiªu chuÈn BP 2007.

- PVP K30: §¹t tiªu chuÈn BP 2007.





82

- Ethanol: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.

- Amidon: §¹t tiªu chuÈn BP 2007.

- Talc: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.

- Magnesi stearat: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.

- Aerosil: §¹t tiªu chuÈn USP 30 - NF 25.

- N− íc tinh khiÕt: §¹t tiªu chuÈn D§VN III. ChÊt l− îng thμnh phÈm:

- H×nh thøc: Viªn nÐn h×nh caplet, mμu tr¾ng, mét mÆt cã v¹ch ngang, kh«ng

søt vì.

- §Þnh tÝnh: ChÕ phÈm ph¶i cho phÐp thö ®Þnh tÝnh paracetamol.

- §é ®ång ®Òu khèi l − îng: Khèi l− îng trung b×nh viªn ± 5,0%.- §é hßa tan: Kh«ng d− íi 90,0% l− îng paracetamol (C8H9NO2), so víi l− îng

ghi trªn nh·n, ®− îc hßa tan trong 5 phót.

- 4-Aminophenol : Kh«ng qu¸ 0,01%.

- T¹p chÊt liªn quan: Ph¶i ®¹t theo quy ®Þnh cña D§VN III chuyªn luËn “Viªn

nÐn paracetamol” môc “T¹p chÊt liªn quan”.

- §Þnh l − îng: Hμm l− îng paracetamol (C8H9NO2) ph¶i tõ 95,0% ®Õn 105,0%,

so víi l− îng ghi trªn nh·n.

3.2.2.2. Phươ ng pháp thử

H×nh thøc: B»ng c¶m quan, chÕ phÈm ph¶i ®¹t çc yªu cÇu ®· nªu.

§Þnh tÝnh: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol” môc “§Þnh

tÝnh”

Đé ®ång ®Òu khèi l− îng: Thö theo D§VN III - Phô lôc 8.3.

§é hoμ tan: Thö theo D§VN III - Phô lôc 8.4.

Thuèc thö : Theo D§VN III.

§iÒu kiÖn hßa tan:

- M«i tr− êng hßa tan: Dung dÞch acid hydrocloric 0,1N (TT): 900ml,

- ThiÕt bÞ: Çnh khuÊy,

- Tèc ®é: 50 vßng/phót,





83

- Thêi gian: 5 phót.

§Þnh l − îng paracetamol (C8 H 9 NO 2 ) hßa tan: ( Ph− ¬ng ph¸p quang phæ UV-

VIS ). Thö theo D§VN III - Phô lôc 3.1.

Dung dÞch chuÈn: C©n chÝnh x¸c kho¶ng 27,7mg paracetamol chuÈn vμo b×nh

®Þnh møc dung tÝch 50ml. Hßa tan vμ pha lo·ng b»ng dung dÞch acid hydrocloric 0,1N

(TT) võa ®ñ ®Õn v¹ch, trén ®Òu. Hót chÝnh x¸c 2,0ml dung dÞch trªn vμo b×nh ®Þnh møc

dung tÝch 100ml vμ pha lo·ng b»ng dung dÞch acid hydrocloric 0,1N (TT) võa ®ñ ®Õn

v¹ch, trén ®Òu.

Dung dÞch thö : Sau thêi gian thö quy ®Þnh, hót 50ml m«i tr− êng, läc qua giÊy

läc vμ bá 20ml dÞch läc ®Çu. Hót chÝnh x¸c 2,0ml dÞch läc v μo b×nh ®Þnh møc dung tÝch

100ml vμ pha lo·ng b»ng dung dÞch acid hydrocloric 0,1N (TT) võa ®ñ ®Õn v¹ch, trén

®Òu.

TiÕn hμnh: §o ®é hÊp thô cña çc dung dÞch thö vμ dung dÞch chuÈn ë b − íc

sãng cùc ®¹i kho¶ng 242nm, cèc ®o dμy 1cm, mÉu tr¾ng lμ dung dÞch acid hydrocloric

0,1N (TT).

TÝnh kÕt qu¶: Dùa vμo ®é hÊp thô cña dung dÞch thö vμ dung dÞch chuÈn, h μm

l− îng chÊt chuÈn; tÝnh hμm l− îng (%) paracetamol (C8H9NO2), so víi l− îng ghi trªn

nh·n, ®− îc hßa tan trong 5 phót.

4-Aminophenol: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol” môc

“4-Aminophenol”.

T¹p chÊt liªn quan: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol”

môc “T¹p chÊt liªn quan”.

§Þnh l− îng: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol” môc

“§Þnh l− îng”.

Tiêu chuẩn đã đượ c Viện kiểm nghiệm thuốc trung ươ ng thẩm định và nhất trí

vớ i tiêu chuẩn đã đề xuất (Phụ lục 2).

3. 3. Nghiên cứ u độ ổn định

3.3.1. Đánh giá độ ổn định





84

Các mẫu viên paracetamol của 3 lô (2000 viên) khác nhau bào chế tháng

02/2008 theo quy trình ghi ở phụ lục 1 đượ c đóng gói trong 2 loại bao bì là vỉ PVC-

nhôm và nhôm-nhôm r ồi bảo quản ở các điều kiện như nêu trong mục 2.2.4. Các chỉ

tiêu chất lượ ng đượ c đánh giá như nêu trong đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol

giải phóng nhanh. K ết quả khảo sát các chỉ tiêu chất lượ ng của viên như sau:

Hình thứ c

So vớ i viên mớ i bào chế, các mẫu viên đóng gói trong cả bao bì vỉ PVC-nhôm

và vỉ nhôm-nhôm khi bảo quản ở điều kiện thườ ng sau 24 tháng đều không có sự thay

đổi đáng k ể về mặt hình thức. Tuy nhiên, ở điều kiện lão hóa cấ p tốc, chỉ có các mẫu

viên đóng gói trong vỉ nhôm-nhôm là giữ đượ c hình thức không thay đổi so vớ i ban

đầu, còn các mẫu đóng gói trong bao bì vỉ PVC-nhôm bắt đầu có sự thay đổi đáng k ể

về mặt hình thức từ tháng thứ 3: bề mặt viên không còn tr ắng, bóng mà tr ở nên sẫm

màu hơ n và xù xì. Điều này cho thấy viên đóng gói trong bao bì vỉ PVC-nhôm đã hút

ẩm và tr ở nên kém ổn định, chất liệu PVC có khả năng chống ẩm kém hơ n nhôm.

Bảng 3.23. Phần tr ăm paracetamol hoà tan sau 5 phút t ừ các mẫ u viên bảo quản ở

đ i ều ki ện lão hóa cấ p t ố c (n=6, P=0,95)

% paracetamol hoà tanVỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhômThờ i gianbảo quản(tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3

098,36± 3,17

99,31± 2,58

97,12± 2,92

98,35± 3,28

99,92± 3,24

97,40± 3,47

196,72± 2,82

97,07± 2,69

95,75± 2,87

97,27± 3,24

98,48± 2,97

96,19± 2,72

394, 33± 2,74

95,15± 2,24

93,18± 2,66

96,42± 2,84

97,26± 2,63

95,84± 2,53

6

91,17

± 3,08

90,76

± 3,27

91,03

± 2,54

95,08

± 2,61

95,94

± 3,01

94,50

± 2,61 Độ hòa tan

K ết quả khảo sát độ hòa tan dượ c chất từ viên nén giải phóng nhanh trong các

điều kiện bảo quản lão hoá cấ p tốc và điều kiện thực đượ c trình bày ở bảng 3.23 và

3.24.







86

Bảng 3.25. Hàm l ượ ng 4-aminophenol (%) trong các mẫ u viên bảo quản

ở đ i ều ki ện thườ ng (n=3, P=0,95)

Tỷ lệ 4-aminophenol trong viên (%)

Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm

Thờ i gian

bảo quản(tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3

00,0034

± 0,000130,0036

± 0,000240,0037

± 0,000180,0032

± 0,000140,0035

± 0,000200,0035

± 0,00017

10,0052

± 0,000210,0049

± 0,000270,0069

± 0,000250,0036

± 0,000120,0048

± 0,000150,0043

± 0,00018

30,0096

± 0,000250,0073

± 0,000290,0093

± 0,000130,0063

± 0,000100,0066

± 0,000240,0082

± 0,00023

60,0163

± 0,000380,0181

± 0,000170,0154

± 0,000290,0138

± 0,000250,0121

± 0,000170,00184

± 0,00018

90,0277

± 0,000320,0249

± 0,000230,0278

± 0,000310,0212

± 0,000180,0197

± 0,000240,0245

± 0,00021

120,0358

± 0,000290,0384

± 0,000370,0396

± 0,000320,0284

± 0,000250,0251

± 0,000190,0313

± 0,00023

150,0375

± 0,000300,0398

± 0,000340,0425

± 0,000300,0363

± 0,000280,0326

± 0,000150,0382

± 0,00024

180,0536

± 0,000370,0512

± 0,000210,0525

± 0,000240,0451

± 0,000260,0402

± 0,000220,0507

± 0,00019

24 - - -0,0541

± 0,000300,0537

± 0,000270,0555

± 0,00024

Bảng 3.26. Hàm l ượ ng 4-aminophenol (%) trong mẫ u viên khi bảo quản

ở đ i ều ki ện lão hóa cấ p t ố c (n=3)

Tỷ lệ 4-aminophenol trong viên (%)

Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhômThờ i gianbảo quản(tháng)

Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3

00,0034

± 0,00013

0,0036

± 0,00024

0,0037

± 0,00018

0,0032

± 0,0014

0,0035

± 0,00020

0,0035

± 0,000171

0,0231± 0,00032

0,0265± 0,00037

0,0351± 0,00025

0,0174± 0,00021

0,0214± 0,00018

0,0199± 0,00033

30,0782

± 0,000250,0841

± 0,000260,0824

± 0,000300,0486

± 0,000270,0533

± 0,00150,0515

± 0,00031

60,0994

± 0,000270,125

± 0,000130,109

± 0,000340,0792

± 0,000290,0854

± 0,000250,0820

± 0,00030





87

Viên đóng gói trong vỉ PVC-nhôm vẫn đạt yêu cầu về hàm lượ ng 4-

aminophenol sau 18 tháng bảo quản ở điều kiện thườ ng, nhưng không đạt yêu cầu sau

6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc (hàm lượ ng 4-aminophenol > 0,1%).

(Bảng 3.25 và 3.26)

Hàm l ượ ng d ượ c chấ t

Sự thay đổi hàm lượ ng dượ c chất của các mẫu viên trong quá trình bảo quản

đượ c trình bày ở các bảng 3.27 và bảng 3.28.

Bảng 3.27. Hàm l ượ ng (%) paracetamol trong viên nén gi ải phóng nhanh bảo quản

ở đ i ều ki ện thự c (n=3, P=0,95)

% paracetamol trong viênVỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhômThờ i gian bảo quản(tháng)

Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3

0100,75

± 1,28

100,25

± 0,94

101,33

± 1,23

100,69

± 1,22

101,18

± 0,87

101,32

± 1,15

1100,64

± 1,35

100,04

± 1,18

100,41

± 1,18

100,54

± 1,26

100,94

± 1,23

101,07

± 0,97

3100,31

± 1,04

99,78

± 1,22

99,42

± 0,96

100,32

± 1,15

100,72

± 1,18

100,93

± 1,24

699,90

± 0,95

98,93

± 0,89

98,51

± 0,92

99,93

± 0,97

100,35

± 0,95

100,66

± 1,16

998,63

± 0,86

98,20

± 0,95

97,25

± 1,13

99,67

± 0,92

99,93

± 0,88

100,32

± 0,78

1297,75

± 1,07

96,59

± 1,28

96,30

± 1,20

99,40

± 1,18

99,52

± 1,14

99,86

± 0,58

1596,29

± 1,13

96,42

± 1,43

95,87

± 1,06

98,85

± 1,24

99,27

± 1,25

99,64

± 1,22

18 95,15± 0,91 95,72± 1,21 95,05± 0,85 98,54± 1,07 99,00± 1,09 99,24± 0,74

21 - - -98,46

± 1,21

98,72

± 0,87

99,07

± 1,11

24 - - -98,09

± 0,87

98,40

± 0,89

98,83

± 0,98





88

K ết quả thấy viên đượ c đóng gói trong vỉ nhôm-nhôm có hàm lượ ng

paracetamol ít thay đổi sau khi bảo quản ở điều kiện thườ ng 24 tháng và điều kiện lão

hóa cấ p tốc 6 tháng.

Bảng 3.28. Hàm l ượ ng (%) paracetamol trong viên nén gi ải phóng nhanh bảo quản

ở đ i ều ki ện lão hóa cấ p t ố c(n=3, P=0,95)

% paracetamol trong viên

Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm

Thờ i gian

bảo quản

(tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3

0

100,29

± 1,52

100,33

± 0,96

101,35

± 1,36

100,57

± 1,42

100,41

± 0,98

101,28

± 1,50

198,05

± 1,19

97,05

± 0,87

98,97

± 1,33

100,23

± 1,26

100,23

± 1,40

100,65

± 1,38

396,34

± 1,24

95,98

± 1,25

96,52

± 1,29

99,54

± 1,37

99,84

± 0,94

100,03

± 1,29

694,83

± 1,36

94,04

± 1,42

95,18

± 1,34

98,84

± 1,28

98,20

± 0,99

99,74

± 1,10

3.3.2. Xác định tuổi thọ của thuốc

Việc tính toán, dự đoán sự thay đổi hàm lượ ng paracetamol trong chế phẩm căn

cứ vào số liệu thu đượ c trong quá trình bảo quản thuốc ở điều kiện thực đượ c thực hiện

theo các quy định, hướ ng dẫn của ASEAN và ICH [15],[50].

Xác định tuổi thọ của thuốc đượ c xác định cho viên đượ c ép trong dạng vỉ

nhôm-nhôm. Vì không có sự thay đổi ở mức có ý ngh ĩ a đối vớ i các mẫu viên đóng gói

trong vỉ nhôm-nhôm bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc nên có thể dùng số liệu bảo

quản ở điều kiện thực để xác định tuổi thọ của thuốc bằng phép phân tích hồi quy và

ngoại suy.







90

Hình 3.18. Đườ ng hồi quy giá trị trung bình và cận dướ i 95% để dự đoán

hàm lượ ng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so vớ i ban đầu trong điều kiện

bảo quản thự c (n=5, P=0,95) Nhận xét:

Nếu giả thiết động học phân hủy paracetamol trong viên nén không thay đổi

trong quá trình bảo quản và nếu đã đủ thờ i gian theo dõi, có thể lấy giá tr ị thấ p nhất của

X trong 3 lô (X = 32,2 tháng) là tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu đối vớ i tiêu chuẩn

về hàm lượ ng dượ c chất. Thờ i gian bảo quản đượ c 24 tháng nên đối chiếu vớ i tiêu

chuẩn này tại thờ i điểm hiện tại, có thể dự đoán tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu là 32

tháng.

3.4.. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng

nhanh

3.4.1. Hoàn thiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh

3.4.1.1. Nhữ ng thay đổi chính khi nâng cỡ lô

Lô 1Lô 2Lô 3





91

Công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh cơ bản

dựa trên công thức và qui trình bào chế viên đã xây dựng. Tuy nhiên, khi triển khai sản

xuất tại công ty Dượ c Khoa, một số thiết bị mớ i thay đổi bao gồm: máy nhào tr ộn cao

tốc, máy xát hạt, máy sấy tầng sôi (sấy hạt) và máy dậ p viên quay tròn 8 chày.

Để đảm bảo chất lượ ng chế phẩm nghiên cứu, tiến hành khảo sát qui trình tạo

hạt và dậ p viên trên hệ thống thiết bị sản xuất vớ i qui mô bằng công suất tối thiểu của

máy nhào tr ộn cao tốc, tươ ng ứng vớ i 5000 g paracetamol. Trên cơ sở đó hiệu chỉnh

công thức cũng như các thông số k ỹ thuật của các bướ c trong qui trình sản xuất cho

phù hợ p. K ết quả khảo sát đượ c trình bày tóm tắt ở bảng 3.31.

Bảng 3.31: So sánh các thông số khi thay đổ i thi ế t b ị sấ y và máy d ậ p viên

Thông số Lô thự c nghiệm Lô SX khảo sát

Dung môi hoà tan PVP Ethanol 96o Nướ c (hạt paracetamol)

Ethanol 60o (hạt NBC)

Thờ i gian sấy 4 – 5 giờ 30 phút

Phân bố kích thướ c hạt paracetamol

< 0,2 5,0 % 22,7 %

0,2 – 0,4 10,5 % 23,5 %

0,4 – 0,6 18,5 % 13,5 %

0,6 – 0,8 20,3 % 12,3 %

0,8 – 1,0 34,1 % 11,7 %

> 1,0 11,6 % 16,3 %

Tỷ tr ọng hạt

H ạt paracetamol 0,68 0,64

H ạt natri bicarbonat 1,12 1,08

Tá dượ c tr ơ n

Aerosil 0,5 % 0,3 %

Talc 1,0 % 1,25 %

Magnesi stearat 1,0 % 0,2 %

Độ tr ơ n chảy (sau tr ộn hoàn tất) 10,3 g/s 10,2 g/s





92

Thay đổ i thi ế t b ị sấ y

Thờ i gian sấy hạt bằng máy sấy tâng sôi nhanh hơ n nhiều, độ ẩm của hai loại

hạt đạt yêu cầu (hàm ẩm 2 – 3%) chỉ sau 20 - 30 phút.

Hạt paracetamol và natri bicarbonat sau khi sấy bị vỡ vụn, tạo r ất nhiều bột mịn.

Xác định khả năng do ethanol bay hơ i nhanh đồng thờ i hạt bị va đậ p mạnh trong quá

trình sấy và sự k ết dính giữa các tiểu phân kém. Biện pháp khắc phục là thêm nướ c vào

dung môi pha PVP làm và làm nhỏ kích thướ c tiểu phân dượ c chất. Thực tế k ết quả

khảo sát cho thấy phải áp dụng cả hai biện pháp nêu trên, hạt paracetamol và natri

bicarbonat thu đượ c mớ i đạt yêu cầu. Cụ thể là sử dụng ethanol 60o pha dung dịch tá

dượ c dính PVP 15% và xay mịn paracetamol và natri bicarbonat qua rây 0,25 mm.

Thay đổ i máy d ậ p viên

Các mẫu viên khảo sát xây dựng công thức bào chế đượ c dậ p bằng máy dậ p

viên tâm sai. Xét về mặt lý thuyết, so vớ i máy dậ p viên quay tròn, khả năng phân phối

bột của máy tâm sai kém đảm bảo tính đồng nhất về thể tích hơ n nên viên cần tỷ lệ cao

tá dượ c tr ơ n và chống dính. Tuy phân bố kích thướ c hạt không đồng đều, khác nhiều so

vớ i sấy t ĩ nh, hạt sau sấy tầng sôi vẫn có độ tr ơ n chảy tốt hơ n, ngay cả khi giảm tổng

lượ

ng tá dượ

c tr ơ

n so vớ

i lự

a chọ

n banđầ

u (từ

2,5 % xuố

ng còn 1,75 %)

3.4.1.2. Công thứ c viên

Từ k ết quả nghiên cứu trên, công thức lô sản xuất 30000 viên đượ c điều chỉnh

như ghi ở bảng 3.32.

Bảng 3.32. Công thứ c sản xuấ t lô 30.000 viên

Thành phần nguyên li ệu Tính cho 1 viên Lô 30.000 viên

Paracetamol 500 mg 15,00 kg

Natri bicarbonat 630 mg 18,90 kgTinh bột mì (rã trong) 54 mg 1,62 kg

PVP K30 36 mg 1,08 kg

N ướ c tinh khi ế t * 0,10 ml 3,00 l

Ethanol 60o* 0,13 ml 3,78 l





93

Tinh bột mì (rã ngoài) 61 mg 1,83 kg

Aerosil 3,7 mg 0,111 kg

Talc 16,3 mg 0,489 kg

Magnesi stearat 2,5 mg 0,075 kg

Tổng khối lượ ng 1303 mg 39,09 kg

Ghi chú: (*) bay hơ i trong quá trình sản xuấ t

3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất

Quy trình sản xuất gồm các giai đoạn chính sau đây:

Chuẩ n b ị nguyên li ệu: xay paracetamol và natri bicarbonat 2 lần bằng máy xay

đinh, tất cả các tiểu phân paracetamol và natri bicarbonat đều phải đi qua rây có

kích thướ c mắt rây là 0,25 mm.

Tr ộn bột khô:

- Tạo hạt paracetamol: tr ộn paracetamol và tinh bột mì

- Tạo hạt natri bicarbonat: tr ộn natri bicarbonat và tinh bột mì

Nhào ẩ m: nhào ẩm và tạo hạt vớ i dung dịch PVP 15% trong ethanol 60o

S ấ y: sấy hạt ở 45-50oC đến độ ẩm 2-3%

S ử a hạt : sửa hạt qua rây có kích thướ c mắt rây 1 mmTr ộn hoàn t ấ t : tr ộn hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat vớ i talc, magnesi

stearat, aerosil và tinh bột mì rã ngoài.

Dậ p viên caplet, lực gây vỡ viên trong khoảng 13-18 kP, khối lượ ng 1,303 g

3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất

Qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh đượ c trình bày tóm

tắt theo sơ đồ hình 3.19.





94

Tr ộn bột khô

Nhào ẩm

Tạo hạt

Sấy khô

Sửa hạt

Dung dịch PVP 15%

Máy nhào tr ộncao tốc

Máy sấytầng sôi

45 - 50oCđộ ẩm 2-3%

Máy xát hạtRây 1 mm

Máy dậ p viênquay trònĐộ cứng13-18 kP

Máy tr ộnlậ hươ n

ParacetamolTinh bột mì

Dậ p viên

TalcMagnesi stearatAerosil

Tr ộn hoàn tất

Natri bicarbonatTinh bột mì

Tr ộn bột khô

Nhào ẩm

Tạo hạt

Sấy khô

Sửa hạt

Ki ể m

Hình 3.19. Sơ đồ qui trình sản xuất viên nénaracetamol iải hón nhanh

Máy nhào tr ộncao tốc

w



95

3.4.2. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh

3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất

Phân tích từng giai đoạn của quy trình bào chế để đánh giá các nguy cơ ảnh

hưở ng và có thể làm cho quy trình sản xuất không ổn định (bảng 3.33). Từ đó đề xuất

biện pháp xử lý cũng như các thông số cần thẩm định để hạn chế các nguy cơ này.

Bảng 3.33. Đánh giá nguy cơ ảnh hưở ng đế n độ ổ n đị nh của quy trình sản xuấ t

Giai đ oạn

(1)

Nguy cơ d ự ki ế n(2)

T ần

suấ tnguy

cơ (3)

Ả nh

hưở ng

(4)

Khả

năng

phát

hi ện(5)

Bi ện pháp x ử lý(6)

Tr ộn bột

khô

Hàm lượ ng

không đồng đều

Thấ p Nhiều Khó

Kiểm soát thờ i gian tr ộn,tốc độ tr ộn, lượ ng bộtđem tr ộn

Thẩ m định độ phân tán

hàm l ượ ng

Nhào ẩm

Xát hạt

Hàm lượ ng

không đồng đều

Thể chất hạt không

đồng nhất

Thấ p

Thấ p

Nhiều

Trung

bình

Khó

Dễ

Kiểm soát thờ i gian nhào,tốc độ nhào

Kiểm soát lượ ng tá dượ c

dínhThẩ m định độ phân tán

hàm l ượ ng

Thẩ m định hình thứ c của

hạt

Sấy

Độ ẩm không đạt

Ảnh hưở ng đến độ ổn định của dượ cchất

Thấ p

Thấ p

Trung

bình

Nhiều

Dễ

Khó

Kiểm soát thờ i gian sấy,nhiệt độ sấy, lượ ng hạtđem sấy, nhiệt độ vào/ra,

lưu lượ ng gió vào/raKiểm soát độ ổn định củadượ c chất

Thẩ m định độ ẩ m của hạt

Lượ ng t ạ p chấ t





96

Sửa hạt

Phân bố kích thướ chạt thay đổi

Tỷ tr ọng biểu kiếnthay đổi

Trung

bình

Trung

bình

Trung

bình

Trung

bình

Dễ

Dễ

Kiểm soát cỡ rây, vận tốcxát hạt, lượ ng hạt đem xát

Thẩ m định phân bố

kích thướ c hạt

Thẩ m định t ỷ tr ọng biể ukiế n

Tr ộn

hoàn tất

Hàm lượ ng khôngđồng đều

Độ tr ơ n chảy thayđổi

Thấ p

Trung

bình

Nhiều

Trung

bình

Khó

Khó

Kiểm soát thờ i gian tr ộn,vận tốc tr ộn, khối lượ nghạt


hàm l ượ ng

Thẩ m định độ tr ơ n chả y

của hạt

Dậ p viên

Khối lượ ng viênkhông đồng đều

Độ cứng không đạt

Độ hòa tan khôngđạt

Trung

bình

Thấ p

Thấ p

Nhiều

Trung

bình

Nhiều

Dễ

Dễ

Khó

Kiểm soát tốc độ dậ p


khố i l ượ ng viên

Thẩ m định độ cứ ng

Thẩ m định độ hòa tan

3.4.2.2. Lự a chọn các thông số thẩm định

Qua đánh giá nguy cơ như trên, chúng tôi lựa chọn các thông số cần thẩm định

như sau: (bảng 3.34)

- Thông số tr ọng yế u:





97

Bảng 3.34. Các thông số tr ọng yế u cần thẩ m đị nh

STT Thông số Yêu cầu Phươ ng pháp

Giai đ oạn tr ộn bột khô1 Độ phân tán hàm

lượ ngCV ≤ 2% Thực nghiệm

Giai đ oạn nhào ẩ m

2 Độ phân tán hàmlượ ng

CV ≤ 2% Thực nghiệm

Giai đ oạn sấ y hạt

3 Độ ẩm 2,0 – 3,0% Thực nghiệm

S ử a hạt

4 Phân bố kích thướ chạt

Các giá tr ị phảiđồng nhất giữa 3 lô

Thực nghiệm

5 Tỷ tr ọng biểu kiến Các giá tr ị phải

đồng nhất giữa 3 lô

Mục 2.2.3

Tr ộn hoàn t ấ t

6 Độ phân tán hàmlượ ng

CV ≤ 2% Thực nghiệm

7 Độ tr ơ n chảy Các giá tr ị phải


Mục 2.2.3

8 Tỷ tr ọng hạt Các giá tr ị phải


Mục 2.2.3

Giai đ oạn d ậ p viên

9 Đồng đều khối lượ ng Khối lượ ng trung bình viên ± 5%

Theo DĐVN III,

Phụ lục 8.3

10 Độ cứng 13-18 kP Thực nghiệm

11 Độ hòa tan ≥ 90% sau 5 phút Theo DĐVN III,

Phụ lục 8.4

- Thông số kiể m soát:

Khối lượ ng viên đượ c lựa chọn làm thông số kiểm soát quy trình vì đây là một

thông số quan tr ọng mà GMP khuyến cáo phải kiểm soát trong suốt quá trình dậ p viên.





98

3.4.2.3. K ế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định

Tiến hành lấy mẫu như ghi ở bảng 3.35 r ồi đánh giá chất lượ ng mẫu bằng

phươ ng pháp thích hợ p.

Bảng 3.35. K ế hoạch l ấ y mẫ u trong quá trình thẩ m đị nh

Giai đoạn Số lượ ng mẫu Thông số thẩm định

Tr ộn bột khô 5 mẫu (theo sơ đồ) Độ phân tán hàm lượ ng

Nhào ẩm 5 mẫu (theo sơ đồ) Độ phân tán hàm lượ ng

Sấy hạt 3 mẫu (ngẫu nhiên) Độ ẩm hạt

Sửa hạt 100 g x 2 mẫu (ngẫu nhiên)

100 g x 2 mẫu (ngẫu nhiên)

Phân bố kích thướ c hạt

Tỷ tr ọng biểu kiến

Tr ộn hoàn tất 5 mẫu (theo sơ đồ)



Độ phân tán hàm lượ ng

Độ tr ơ n chảy

Tỷ tr ọng biểu kiến

Dậ p viên 20 viên x 4 lần/lô

10 viên x 4 lần/lô

6 viên x 1 lần/lô

10 viên mỗi 30 phút

Độ đồng đều khối lượ ng viên

Độ cứng

Độ hòa tan

Khối lượ ng (trung bình)

Các mẫu thẩm định độ phân tán hàm lượ ng đượ c lấy theo sơ đồ hình 3.20

Hình 3.20. Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượ ng

Máy nhào tr ộn cao t ố c H ộ p tr ộn l ậ p phươ ng

1 2

3 45

1 2

3

4 5





99

3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô

Tr ộn paracetamol và tinh bột mì

Đánh giá độ đồng nhất của khối bột tr ộn đượ c dựa trên k ết quả phân tích độ phântán hàm lượ ng paracetamol. K ết quả đượ c trình bày ở bảng 3.36 và 3.37.

Bảng 3.36. Độ phân tán hàm l ượ ng paracetamol lô P1, giai đ oạn tr ộn bột khô.

Hàm lượ ng paracetamol (%)Vị trí

3 phút 4 phút 5 phút 7 phút

1 97,56 96,45 96,78 98,76

2 98,24 99,72 99,65 98,52

3 94,15 100,05 98,76 95,84

4 101,64 98,34 100,02 96,20

5 97,51 96,72 96,85 97,76

Giá tr ị trung bình 97,82 98,26 98,41 97,42

Độ lệch chuẩn 2,66 1,66 1,53 1,33Hệ số phân tán CV (%) 2,72 1,69 1,55 1,37

Ở lô P1 tiến hành lấy mẫu tại các thờ i điểm 3, 4, 5 và 7 phút trong quá trình tr ộn

paracetamol và tinh bột mì. Dựa vào k ết quả đánh giá độ phân tán hàm lượ ng của lô P1

để lựa chọn thờ i gian tr ộn bột khô thích hợ p cho lô P2 và P3.

K ết quả cho thấy phút thứ 4, độ phân tán hàm lượ ng của hỗn hợ p bột khô < 2%,

chứng tỏ quá trình tr ộn bột khô đồng nhất. Tuy nhiên, để đảm bảo độ đồng nhất cao

trong quá trình tr ộn, chúng tôi lựa chọn thờ i gian tr ộn bột khô để tạo hạt paracetamol

thích hợ p là 5 phút cho các lô P2 và P3. Vớ i thờ i gian tr ộn là 5 phút, cả 2 lô P2 và P3

đều đạt yêu cầu về độ phân tán hàm lượ ng vớ i giá tr ị CV < 2%.





100

Bảng 3.37. Độ phân tán hàm l ượ ng paracetamol trong lô P2 và P3, giai đ oạn tr ộn

bột khô

Hàm lượ ng paracetamol (%)

Vị trí Lô P2 Lô P3

1 98,65 96,80

2 99,10 95,70

3 96,84 97,24

4 97,20 98,40

5 96,40 99,00

Giá tr ị trung bình 97,64 97,43

Độ lệch chuẩn 1,18 1,31

Hệ số phân tán CV (%) 1,20 1,34

Tr ộn natri bicarbonat và tinh bột mì

Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat khi tr ộn bột khô đượ c trình bày ở bảng

3.38 và 3.39.

Ở lô P1 tiến hành lấy mẫu tại các thờ i điểm 3, 4, 5 và 7 phút trong quá trình tr ộn

natri bicarbonat và tinh bột mì r ồi định lượ ng natri bicarbonat theo mục 2.2.3. Dựa

Bảng 3.38. Độ phân tán hàm l ượ ng natri bicarbonat lô P1, giai đ oạn tr ộn bột khô.

Hàm lượ ng natri bicarbonat (%)Vị trí

3 phút 4 phút 5 phút 7 phút

1 99,30 98,43 99,21 98,42

2 98,96 96,59 97,45 96,14

3 95,24 98,24 98,54 97,20

4 99,24 95,92 96,92 96,16

5 95,82 98,88 96,34 98,05


Độ lệch chuẩn 2,01 1,28 1,17 1,05

Hệ số phân tán CV (%) 2,05 1,31 1,20 1,08





101

vào k ết quả đánh giá độ phân tán hàm lượ ng của lô P1 để lựa chọn thờ i gian tr ộn bột

khô thích hợ p cho lô P2 và P3.

K ết quả cho thấy từ sau 4 phút, độ phân tán hàm lượ ng của hỗn hợ p bột khô <

2%, chứng tỏ quá trình tr ộn bột khô đồng nhất. Kéo dài thờ i gian tr ộn khô cũng không

làm tăng đáng k ể độ đồng nhất. Do đó, chúng tôi lựa chọn thờ i gian tr ộn bột khô thích

hợ p để tạo hạt natri bicarbonat là 4 phút cho các lô P2 và P3. Vớ i thờ i gian tr ộn là 4

phút, cả 2 lô P2 và P3 đều đạt yêu cầu về độ phân tán hàm lượ ng vớ i giá tr ị CV < 2%.

Bảng 3.39. Độ phân tán hàm l ượ ng natri bicarbonat lô P2 và P3, giai đ oạn tr ộn bột

khô

Hàm lượ ng natri bicarbonat (%)Vị trí

Lô P2 Lô P3

1 97,87 98,14

2 96,11 96,25

3 98,88 95,87

4 97,12 97,63

5 96,03 99,16

Giá tr ị trung bình 97,20 97,41

Độ lệch chuẩn 1,21 1,36


3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm

T ạo hạt paracetamol

Trong quá trình nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén paracetamol

giải phóng nhanh, hạt paracetamol đượ c tạo thành bằng cách nhào tr ộn 15 phút hỗn





102

hợ p paracetamol và tá dượ c rã vớ i dung dịch PVP 15% trong ethanol 96o trên thiết bị

nhào tr ộn ERWEKA. Vì vậy, khi chuyển sang sử dụng máy nhào tr ộn cao tốc, cần phải

tiến hành thẩm định lại thờ i gian nhào ẩm.

Theo đánh giá bằng cảm quan, thờ i gian nhào ẩm thích hợ p trong thiết bị nhào

tr ộn cao tốc là 10 phút, hạt tạo ra tơ i, chắc, tỷ lệ bột mịn thấ p, ít bị dính bết và đảm bảo

độ đồng đều hàm lượ ng. Khi thờ i gian nhào ẩm quá ngắn, hạt tạo ra không chắc, tỷ lệ

bột mịn cao. Ngượ c lại, khi thờ i gian nhào kéo dài hơ n 10 phút, các hạt có xu hướ ng

dính bết lại vớ i nhau và vào thiết bị nhào.

Vớ i thờ i gian nhào ẩm là 10 phút, cả 3 lô đều đảm bảo độ phân tán hàm lượ ng

(CV<2%). K ết quả đánh giá độ phân tán hàm lượ ng paracetamol khi nhào ẩm đượ ctrình bày ở bảng 3.40.

Bảng 3.40. Độ phân tán hàm l ượ ng paracetamol các lô P1, P2 và P3 khi nhào ẩ m


Lô P1 Lô P2 Lô P3

1 98,27 97,32 97,82

2 97,94 95,21 96,46

3 96,31 96,27 97,22

4 95,99 97,98 95,11

5 98,79 98,01 98,25

Giá tr ị trung bình 97,46 96,96 96,97

Độ lệch chuẩn 1,24 1,21 1,24

Hệ số phân tán CV (%) 1,27 1,24 1,28





103

T ạo hạt natri bicarbonat

Bảng 3.41. Độ phân tán hàm l ượ ng natri bicarbonat các lô P1, P2 và P3 khi nhào ẩ m.

Hàm lượ ng natri bicarbonat (%)Vị trí Lô P1 Lô P2 Lô P3

1 98,24 99,46 100,04

2 97,54 96,41 98,64

3 99,14 97,72 97,45

4 95,87 97,01 98,41

5 96,22 96,45 96,89

Giá tr ị trung bình 97,40 97,41 98,29

Độ lệch chuẩn 1,37 1,26 1,21

Hệ số phân tán CV (%) 1,40 1,30 1,23

Tiến hành th

ẩm

định t

ươ ng t

ự nh

ư đố

i vớ

i hạt paracetamol, t

ừ đ

ó lự

a chọ

nđượ

c

thờ i gian nhào ẩm thích hợ p đảm bảo độ đồng nhất và độ chắc của hạt natri bicarbonat

là 8 phút. Vớ i thờ i gian nhào ẩm này, cả 3 lô đều tạo ra hạt tơ i, chắc, tỷ lệ bột mịn thấ p,

ít bị dính bết và đảm bảo độ phân tán hàm lượ ng (CV<2%) (bảng 3.41).

3.4.2.6. Giai đoạn sấy

Trong quá trình xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nghiên cứu, hạt

tạo thành đượ c sấy bằng tủ sấy t ĩ nh, trong khi thiết bị sản xuất là máy sấy tầng sôi. Vớ i

thiết bị sản xuất là máy sấy tầng sôi, k ết quả khảo sát cho thấy thờ i gian sấy khô nhanh

hơ n nhiều so vớ i sấy t ĩ nh. Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cho thấy nếu sấy hạt

quá khô, khi dậ p viên dễ bị bong mặt, ngượ c lại, nếu hạt quá ẩm, độ tr ơ n chảy của hạt

kém, viên dễ bị dính chày cối. Độ ẩm cũng là yếu tố ảnh hưở ng lớ n đến độ ổn định của

viên. Do đó, hạt sau khi sấy đượ c kiểm soát độ ẩm trong khoảng 2-3%.





104

Lấy 3 mẫu tại 3 vị trí khác nhau trong thuyền sấy, xác định độ ẩm của hạt bằng

cân xác định hàm ẩm nhanh (mục 2.2.3). K ết quả cho thấy cả hạt paracetamol và hạt

natri bicarbonat ở 3 lô P1, P2, P3 đều đạt yêu cầu về độ ẩm (bảng 3.42 và 3.43).

Bảng 3.42. Độ ẩ m hạt paracetamol sau khi sấ y

Độ ẩm (%)Lô

V ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3 Trung bình

P1 1,92 2,50 2,14 2,19

P2 2,05 2,31 1,92 2,09

P3 2,17 2,64 2,41 2,41

Bảng 3.43. Độ ẩ m hạt natri bicarbonat sau khi sấ y

Độ ẩm (%)Lô

V ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3 Trung bình

P1 2,01 2,60 2,14 2,25

P2 2,53 2,01 1,92 2,15

P3 2,07 2,40 2,10 2,19

3.4.2.7. Giai đoạn sử a hạt

H ạt paracetamol : Rây 100 g hạt qua các rây có kích thướ c mắt rây khác nhau:

0,2 mm; 0,4 mm; 0,6 mm; 0,8 mm và 1,0 mm để phân loại kích thướ c hạt. Cân lượ nghạt còn lại trên mỗi loại rây tươ ng ứng.

Tiến hành phân tích phươ ng sai để so sánh phân bố kích thướ c hạt giữa 3 lô. K ết

quả (Phụ lục 4.1) cho thấy kích thướ c hạt và tỷ tr ọng biểu kiến của các mẫu trong 3 lô

là đồng nhất (P>0,05)





105

H ạt natri bicarbonat

Tiến hành đánh giá phân bố kích thướ c hạt và đo tỷ tr ọng biểu kiến tươ ng tự

như đối vớ i hạt paracetamol. K ết quả (Phụ lục 4.2) cho thấy có sự đồng đều về phân bố

kích thướ c hạt và tỷ tr ọng biểu kiến giữa 3 lô (P>0,05).

3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất

Độ phân tán hàm l ượ ng

Do tỉ tr ọng giữa hạt paracetamol và natri bicarbonat có sự chênh lệch đáng k ể

nên cần thẩm định thờ i gian tr ộn hoàn tất để đảm bảo độ đồng đều hàm lượ ng.

Tiến hành tr ộn hạt paracetamol, hạt natri bicarbonat vớ i tá dượ c tr ơ n và tá dượ c

rã ngoài, lấy mẫu tại các thờ i điểm 8 phút, 9 phút, 10 phút, 11 phút ở lô P1. Dựa vàok ết quả đánh giá độ phân tán hàm lượ ng của lô P1 để lựa chọn thờ i gian tr ộn hoàn tất

thích hợ p cho lô P2 và P3.

Bảng 3.44. K ế t quả xác đị nh hàm l ượ ng paracetamol trong viên gi ải phóng nhanh

lô P1

Hàm lượ ng paracetamol (%)Vị trí8 phút 9 phút 10 phút 11 phút

1 97,46 98,50 99,80 99,402 99,56 100,60 97,45 100,25

3 102,10 96,14 98,75 97,89

4 92,80 94,80 96,80 96,80

5 94,80 96,80 95,90 97,50


Độ lệch chuẩn 3,70 2,24 1,55 1,42

Hệ số phân tán CV (%) 3,80 2,31 1,59 1,44

K ết quả trình bày ở bảng 3.44 cho thấy từ phút thứ 10, độ phân tán hàm lượ ngcủa hỗn hợ p bột tr ộn hoàn tất < 2%, chứng tỏ quá trình tr ộn hoàn tất đảm bảo độ đồng

nhất. Từ đó, chúng tôi lựa chọn thờ i gian tr ộn hoàn tất thích hợ p là 10 phút cho các lô

P2 và P3.





106

Vớ i thờ i gian tr ộn hoàn tất là 10 phút, cả 3 lô đều đạt yêu cầu về độ phân tán

hàm lượ ng vớ i giá tr ị CV < 2% (Bảng 3.45).

Bảng 3.45. Độ phân tán hàm l ượ ng paracetamol ở các lô P2 và P3


Lô P2 Lô P3

1 100,21 97,63

2 97,24 96,183 96,48 97,244 95,53 95,985 95,04 98,42

Giá tr ị trung bình 97,62 98,02Độ lệch chuẩn 1,84 0,98


T ỷ tr ọng hạt: Đo tỷ tr ọng biểu kiến của hạt đã tr ộn hoàn tất theo mục 2.2.3. K ết

quả phân tích phươ ng sai (Phụ lục 4.5) cho thấy tỷ tr ọng biểu kiến của hạt đã tr ộn hoàn

tất giữa các lô là đồng nhất (P>0,05).

Độ tr ơ n chả y của hạt: Tiến hành đo độ chảy của hạt ở 3 lô theo mục 2.2.3. K ết

quả phân tích phươ ng sai (Phụ lục 4.6) cho thấy độ tr ơ n chảy của hạt ở 3 lô là đồngnhất (P>0,05).

3.4.2.9. Giai đoạn dập viên

Độ đồng đề u khố i l ượ ng viên: Đánh giá đồng đều khối lượ ng viên theo DĐVN

III, phụ lục 8.3. K ết quả (Phụ lục 4.7) cho thấy tất cả các mẫu viên đều đạt yêu cầu về

độ đồng đều khối lượ ng.

Độ cứ ng: K ết quả đánh giá độ cứng của viên (Phụ lục 4.8) cho thấy tất cả cácmẫu viên đều đạt yêu cầu về độ cứng.

Độ hòa tan: K ết quả đánh giá độ hòa tan của viên (Phụ lục 4.9) cho thấy tất cả

các mẫu viên đều đạt yêu cầu về độ hòa tan.





107

Bảng 3.46. Tóm t ắt k ế t quả thẩ m đị nh các thông số tr ọng yế u

GSTT Giai đoạn Thông số Yêu cầu

Lô P

1 Tr ộn bộtkhô Độ phân tán hàm lượ ng paracetamolĐộ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat

CV ≤ 2%CV ≤ 2%

1,55

1,31

2 Nhào ẩm Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol

Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat

CV ≤ 2%

CV ≤ 2%

1,27

1,40

3 Sấy hạt Độ ẩm hạt paracetamol

Độ ẩm hạt natri bicarbonat

2,0 – 3,0%

2,0 – 3,0%

2,19

2,25

4 Sửa hạt Phân bố kích thướ c hạt

Tỷ tr ọng biểu kiến hạt paracetamol

Tỷ tr ọng biểu kiến hạt nabica

Không khác nhau giữa 3 lô



Đạt

0,65

1,08

5 Tr ộn hoàntất

Độ phân tán hàm lượ ng

Độ tr ơ n chảy

Tỷ tr ọng hạt

CV ≤ 2%



1,59

11,1

0,95

6 Dậ p viên Đồng đều khối lượ ng

Độ cứng

Độ hòa tan

KLTB ± 5%

13-18 kP

≥ 90% sau 5 phút

1303

15,9

98,0

7 Kiểm soát Biểu đồ Shewhart X /R

Biểu đồ cusum

Theo quy định

Theo quy định

Đạt

Đạt

w



108

3.4.2.10. K ết quả thẩm định thông số kiểm soát

Dao động khối lượ ng viên trong quá trình dậ p viên đượ c theo dõi bằng cách lấy

mẫu định k ỳ (10 viên sau mỗi 30 phút) để đánh giá. K ết quả thu đượ c 20 lần lấy mẫu

như đượ c trình bày ở bảng 3.47, 3.48 và 3.49.

Bảng 3.47. Khố i l ượ ng viên của lô P1

Khối lượ ng viên (mg)Lần

lấy

mẫu

Viên

số 1

Viên

số 2

Viên

số 3

Viên

số 4

Viên

số 5

Viên

số 6

Viên

số 7

Viên

số 8

Viên

số 9

Viên

số 10TB

1 1306,2 1301,6 1305,5 1302,4 1319,0 1290,1 1285,3 1302,6 1305,4 1315,4 1303,4

2 1310,8 1327,0 1275,2 1310,5 1296,7 1275,5 1326,4 1300,2 1332,7 1295,0 1305,0

3 1296,6 1306,4 1296,9 1315 1287,6 1316,1 1306,0 1316,6 1303,4 1305,3 1305,0

4 1285,4 1296,2 1315,4 1316,8 1302,6 1287,2 1335,2 1297,3 1295,2 1299,2 1303,1

5 1316,2 1296,5 1285,6 1286,6 1305,4 1312,2 1297,3 1326,5 1300,1 1312,8 1303,9

6 1285,7 1294,4 1330,4 1282,9 1302,9 1297,5 1315,4 1300,1 1281,2 1302,8 1299,3

7 1310,5 1296,7 1305,5 1296,4 1285,6 1306,6 1310,8 1300,7 1312,4 1316,8 1304,2

8 1315,0 1287,6 1316,1 1306,0 1315,4 1312,9 1296,6 1306,4 1285,6 1315,6 1305,7

9 1316,8 1302,6 1287,2 1296,2 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1305,5 1302,4 1299,4

10 1286,6 1305,4 1312,2 1297,3 1309,1 1306,0 1316,2 1296,5 1275,2 1310,5 1301,5

11 1315,4 1316,8 1302,6 1287,2 1296,2 1310,8 1287,4 1315,4 1296,9 1315,0 1304,4

12 1285,6 1286,6 1305,4 1296,9 1315,0 1327,0 1275,5 1306,4 1315,4 1316,8 1303,1

13 1315,4 1312,9 1302,9 1315,4 1316,8 1306,4 1316,1 1306,0 1285,6 1286,6 1306,4

14 1275,5 1344,4 1285,6 1285,6 1286,6 1296,2 1287,2 1296,2 1315,4 1341,9 1301,5

15 1316,1 1306,0 1315,4 1315,4 1312,9 1288,5 1325,7 1294,4 1275,5 1296,4 1304,6

16 1290,1 1302,8 1296,7 1275,5 1326,4 1294,4 1316,1 1306,0 1286,1 1306,0 1300,0

17 1337,5 1316,8 1302,9 1315,4 1287,6 1305,3 1287,2 1296,2 1295,5 1314,4 1305,9

18 1316,1 1296,6 1296,7 1295,0 1302,6 1299,2 1312,2 1297,3 1296,1 1306,0 1301,8

19 1287,2 1302,4 1303,4 1305,3 1305,4 1312,8 1317,5 1315,4 1297,2 1296,2 1304,3

20 1315,6 1296,6 1310,8 1300,5 1316,8 1302,8 1266,6 1310,8 1312,2 1297,3 1303





109

Bảng 3.48. Khố i l ượ ng viên của lô P2


lấy

mẫu

Viên

số 1

Viên

số 2

Viên

số 3

Viên

số 4

Viên

số 5

Viên

số 6

Viên

số 7

Viên

số 8

Viên

số 9

Viên

số 10TB

1 1316,4 1285,6 1286,6 1310,8 1327,0 1316,8 1302,6 1287,2 1335,2 1316,8 1308,5

2 1326,0 1315,4 1312,9 1296,6 1306,4 1286,6 1305,4 1312,2 1297,3 1286,6 1304,5

3 1276,2 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1312,9 1302,9 1317,5 1295,4 1312,9 1300,1

4 1287,3 1329,1 1306,0 1316,2 1296,5 1326,4 1285,6 1286,6 1310,8 1306,4 1305,1

5 1307,2 1296,2 1280,8 1294,0 1315,4 1286,0 1315,4 1312,9 1306,6 1306,0 1302,1

6 1266,9 1315,0 1327,0 1275,5 1326,4 1296,2 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1299,1

7 1265,4 1316,8 1306,4 1316,1 1306,0 1297,3 1319,1 1306,0 1316,2 1297,3 1304,7

8 1275,6 1286,6 1296,2 1287,2 1296,2 1287,2 1296,2 1310,8 1327,0 1287,2 1295,0

9 1310,2 1332,7 1285,0 1305,0 1300,2 1296,9 1315,0 1317,0 1275,5 1296,9 1303,4

10 1286,6 1303,4 1305,3 1305,0 1286,2 1335,4 1316,8 1306,4 1316,1 1325,4 1308,7

11 1267,5 1285,2 1299,2 1308,1 1297,6 1305,4 1296,9 1315,0 1317,0 1305,5 1299,7

12 1306,5 1300,1 1312,8 1303,9 1316,5 1302,9 1315,4 1296,8 1306,4 1316,1 1307,7

13 1280,1 1281,2 1302,8 1310,3 1300,1 1285,6 1285,6 1316,6 1296,2 1287,2 1294,6

14 1287,0 1342,4 1316,8 1287,8 1287,4 1315,4 1315,4 1312,9 1328,5 1325,7 1311,9

15 1266,4 1325,6 1295,6 1317,7 1306,4 1296,7 1275,5 1286,4 1294,4 1316,1 1298,1

16 1326,2 1305,5 1302,4 1299,4 1296,2 1302,9 1315,4 1287,6 1305,3 1317,2 1305,8

171301,1 1275,2 1310,5 1304,5 1296,5 1276,7 1295,0 1302,6 1299,2 1312,2 1297,4

18 1295,4 1306,9 1315,0 1308,3 1315,4 1305,4 1296,9 1315,0 1297,7 1275,5 1303,2

19 1316,4 1315,4 1316,8 1265,1 1306,4 1302,9 1315,4 1316,8 1306,4 1316,1 1307,8

20 1280,2 1312,7 1295,0 1305,0 1300,2 1285,6 1285,6 1286,6 1256,2 1287,2 1289,4





110

Bảng 3.49. Khố i l ượ ng viên (mg) của lô P3


lấy

mẫu

Viên

số 1

Viên

số 2

Viên

số 3

Viên

số 4

Viên

số 5

Viên

số 6

Viên

số 7

Viên

số 8

Viên

số 9

Viên

số 10 TB

1 1296,2 1287,2 1296,2 1310,8 1296,2 1326,5 1300,1 1312,8 1303,9 1326,5 1305,6

2 1300,2 1296,9 1315,0 1327,0 1300,2 1320,1 1281,2 1320,8 1308,3 1320,1 1309,0

3 1316,6 1315,4 1316,8 1306,4 1316,6 1290,4 1303,4 1276,8 1307,8 1300,6 1305,1

4 1287,2 1305,4 1316,9 1315,0 1280,8 1306,4 1285,6 1315,5 1307,7 1306,4 1302,7

5 1300,6 1302,9 1315,4 1316,8 1306,5 1296,2 1275,5 1302,4 1294,4 1296,2 1300,7

6 1316,4 1338,1 1285,6 1286,6 1260,1 1296,5 1275,2 1310,5 1304,5 1296,5 1297,0

7 1287,7 1315,4 1315,4 1312,9 1293,9 1315,4 1296,9 1300,4 1298,3 1305,4 1304,2

8 1315,0 1327,0 1275,5 1296,9 1315,2 1315,6 1287,2 1295,2 1277,3 1315,2 1302,0

9 1310,1 1306,4 1316,1 1315,4 1299,4 1305,4 1312,2 1297,3 1326,5 1300,1 1308,9

10 1296,9 1285,4 1287,2 1275,5 1305,4 1302,9 1317,5 1315,4 1300,1 1271,2 1295,8

11 1315,4 1316,8 1306,4 1316,1 1302,9 1265,7 1286,6 1310,8 1280,7 1312,3 1301,4

12 1285,6 1286,6 1296,2 1327,2 1285,6 1315,4 1312,9 1296,6 1306,4 1285,6 1299,8

13 1315,4 1312,9 1298,1 1285,7 1315,4 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1305,5 1301,7

14 1275,5 1326,4 1294,4 1316,1 1332,1 1339,1 1302,5 1316,2 1296,5 1272,2 1307,1

15 1315,4 1287,6 1305,3 1287,2 1302,9 1296,2 1310,8 1327,0 1325,4 1296,9 1305,5

16 1295,6 1302,6 1299,2 1312,2 1276,7 1315,0 1300,4 1275,5 1326,4 1315,4 1301,9

17 1296,9 1315,0 1327,0 1275,5 1305,4 1316,8 1306,4 1316,1 1306,0 1285,6 1305,1

18 1315,4 1266,8 1306,4 1316,1 1302,9 1286,6 1296,2 1287,2 1296,2 1315,4 1298,9

19 1313,8 1317,0 1305,5 1296,9 1315,0 1312,9 1336,2 1325,7 1294,4 1275,5 1309,3

20 1305,4 1306,4 1316,1 1315,4 1288,7 1302,6 1297,2 1305,2 1277,3 1315,2 1303,0





111

Khảo sát biể u đồ Shewhart X /R:

K ết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X /R về khối lượ ng viên của 3 lô đượ c trình

bày ở các hình 3.21 (a, b), 3.22 (a, b), và 3.23 (a, b) và bảng 3.50

(a)

(b)

Hình 3.20. Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượ ng viên của lô P1:

(a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X





112

(a)

(b)

Hình 3.22. Biểu đồ Shewhart X /R về khối lượ ng viên của lô P2:






113

(a)

(b)

Hình 3.23: Biểu đồ Shewhart X /R về khối lượ ng viên của lô P3:






114

Bảng 3.50. K ế t quả khảo sát bi ể u đồ Shewhart X

K ết quả

Lô Lô LôQuy tắc Yêu cầu (không đượ c)

P1 P2 P3

Giớ i hạn +3σ 1 điểm ngoài giớ i hạn +3σ Đạt Đạt Đạt

Giớ i hạn -3σ 1 điểm ngoài giớ i hạn -3σ Đạt Đạt Đạt

Vùng giá tr ị cao Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên X Đạt Đạt Đạt

Vùng giá tr ị thấ p Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm nằm dướ i X Đạt Đạt Đạt

Đi lên Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt Đạt Đạt

Đi xuống Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm đi xuống Đạt Đạt Đạt

2 trên 3 trong vùng +A, 3 trên 7 trong vùng +AGiớ i hạn +3σ

4 trên 10 trong vùng +A, 4 trên 5 trong vùng +BĐạt Đạt Đạt

2 trên 3 trong vùng -A, 3 trên 7 trong vùng -AGiớ i hạn -3σ

4 trên 10 trong vùng -A, 4 trên 5 trong vùng -BĐạt Đạt Đạt

Bảng 3.51. K ế t quả khảo sát bi ể u đồ Shewhart R

K ết quả

Lô Lô LôQuy tắc Yêu cầu (không đượ c)

P1 P2 P3

Giớ i hạn +3σ 1 điểm ngoài giớ i hạn +3σ Đạt Đạt Đạt

Vùng giá tr ị cao Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên R Đạt Đạt Đạt

Đi lên Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt Đạt Đạt

2 trên 3 trong vùng +A, 3 trên 7 trong vùng +A

Giớ i hạn +3σ 4 trên 10 trong vùng +A, 4 trên 5 trong vùng +B Đạt Đạt Đạt

Như vậy, cả 3 lô đều có biểu đồ Shewhart X và R đạt yêu cầu, chứng tỏ QTSX

ổn định.





115

Khảo sát biể u đồ cusum:

K ết quả khảo sát biểu đồ cusum về khối lượ ng viên của 3 lô P1, P2 và P3 đượ c

trình bày ở các hình 3.24 – 3.26.

Hình 3.24. Biều đồ cusum lô P1






116


K ết quả khảo sát biểu đồ cusum không phát hiện thấy khuynh hướ ng biến thiên

nào đáng k ể về khối lượ ng viên trong quá trình dậ p viên. Như vậy, QTSX có tính ổn

định cao.

Khảo sát chỉ báo hiệu năng

Bảng 3.52. K ết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng

K ết quả Loại chỉ báo Ý ngh ĩ a

Mongmuốn Lô P1 Lô P2 Lô P3

Hiệu năng tổngquát C p

Biến thiên tổng quát xung quanhgiá tr ị trung bình

≥ 1,33 1,54 1,40 1,39

Hiệu năng tớ ihạn C pk

Tươ ng quan giữa giớ i hạn cho phép và giớ i hạn kiểm soát, giữagiá tr ị trung bình vớ i giá tr ị mongmuốn

≥ 1,33 1,54 1,39 1,39

Hiệu năng điềuchỉnh R r

Tình tr ạng lệch tâm qua mối tươ ngquan giữa C pk vớ i C p

100% 100% 99,3% 100%

Tình tr ạng lệchtâm C pm Tình tr ạng hướ ng tâm và độ phântán của QTSX ≥ 1,33 1,59 1,38 1,42

Hiệu năng tứcthờ i (hiệu năngthiết bị) Cm

Độ phân tán tức thờ i của mẫu ≥ 2 1,58 1,40 1,39

Mức độ ổn địnhR s

Mức độ ổn định của QTSX quamối tươ ng quan giữa C p và Cm

≥ 75% 97,5 100% 100%





117

3.5. Nghiên cứ u sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

3.5.1. Xây dự ng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyết

tươ ng

3.5.1.1. Xây dự ng phươ ng pháp định lượ ng

Khảo sát phươ ng pháp x ử lý mẫ u huyế t t ươ ng

Dùa vμo çc tμi liÖu tham kh¶o vμ ®iÒu kiÖn thÝ nghiÖm, tiÕn h μnh kh¶o s¸t

ph− ¬ng ph¸p xö lý mÉu, chiÕt t¸ch paracetamol tõ huyÕt t− ¬ng trªn çc mÉu chuÈn

paracetamol hoμ tan trong pha ®éng, mÉu huyÕt t − ¬ng tr¾ng vμ çc mÉu paracetamol

chuÈn hoμ tan trong huyÕt t − ¬ng ë ba møc nång ®é kh¸c nhau: 0,5 ; 5 v 20 µg/ml.

Çc ph− ¬ng ph¸p ®− îc kh¶o s¸t bao gåm:

- Ph− ¬ng ph¸p chiÕt láng-láng b»ng dung m«i h÷u c¬

Trong mét èng nghiÖm cã n¾p, lÊy 1ml mÉu, thªm 20 mcl acid acetic, 5 ml

ethyl acetate, l¾c xo¸y 5 phót, ly t©m. T¸ch riªng phÇn dÞch næi, c« cho tíi kh« b»ng

çch thæi khÝ nit¬ qua bÒ mÆt. C¾n thu ®− îc ®em hoμ tan trong pha ®éng, läc qua m μng

0.45 µm råi ®em ph©n tÝch.

- Ph− ¬ng ph¸p tña protein

+ Tña b»ng acid percloric: Víi 1 ml mÉu, thªm 0,5 ml acid percloric, l¾c, ly

t©m. T¸ch dÞch, läc 0,45 µm, tiªm s¾c ký.

+ Tña b»ng dung m«i acetonitril: Víi 1 ml mÉu, thªm 20 µl acid acetic, 2 ml

acetonitril, l¾c xo¸y, ly t©m, lÊy dÞch, läc 0,45 µm, tiªm s¾c ký.

TiÕn hμnh xö lý mÉu theo qui tr×nh. DÞch chiÕt t¸ch sau khi läc ®− îc ®em ch¹y

HPLC : cét Hypersil (250 x 4,6 mm, 5µm), pha ®éng gåm acetonitril vμ dung dÞch kali

dihydrophosphat (pH3; 0,005 M), tỷ lệ 15:85 . Pha ®éng ® − îc läc qua mμng 0,45 µm,

tèc ®é dßng 1ml/phót. Lμm 6 lÇn mçi mÉu vμ so s¸nh kÕt qu¶ thu ® − îc víi kÕt qu¶ ®Þnh

l− îng mÉu paracetamol chuÈn pha trong pha ®éng cã cïng nång ®é.





118

Thực nghiệm chiết bằng ethyl acetat cho thấy thể tích dịch chiết không thể thu

đượ c bằng so vớ i dung môi ban đầu do một phần bị nhũ hoá, hiệu suất chiết thấ p. Như

vậy, muốn có đượ c k ết quả chính xác thì cần phải có dung dịch chuẩn nội. Mặt khác,

chiết lỏng lỏng phải qua công đoạn bay hơ i dung môi r ất mất thờ i gian và phức tạ p,dung môi bay hơ i độc hại. Ph− ¬ng ph¸p tña protein b»ng acid percloric kh«ng s¹ch, ®Ó

l¹i nhiều pic t¹p lÉn víi pic cña paracetamol. Ph− ¬ng ph¸p tña protein b»ng acetonitril

thùc hiÖn ®¬n gi¶n, æn ®Þnh vμ Ýt t¹p, ® − îc lùa chän ®Ó tiÕn hμnh xö lý çc mÉu trong

nghiªn cøu.

Khảo sát l ự a chọn đ i ều ki ện sắc ký

Cột sắc ký: qua khảo sát trên các cột Alltech C18 (4,6×150 mm; 5 m), Inertsil ODS-

3 (4,6×150 mm; 5 m), Zorbax SB- C18 (4,6×150 mm; 5 m); Hypersil ODS (250

4,6 mm; 5 m) chúng tôi thấy cột Hypersil ODS (250 4,6 mm; 5 m) là phù hợ p, có

khả năng tách tốt và chọn lọc paracetamol ra khỏi mẫu phân tích.

Pha động: khảo sát khả năng tách paracetamol trong huyết tươ ng vớ i những hệ pha

động sau:

- Acetonitril - đệm phosphat 0,06M điều chỉnh pH 2,7 bằng H3PO4 25%

(48:52).

- Acetonitril – acid acetic - H2O - triethylamin vớ i các tỷ lệ lần lượ t là 800:1:

200:0,75 ; 850:1:150:0,75 và 900:1: 100:0,75.

- Acetonitril – kali dihydrophosphat 10 mM pH 3,0 vớ i các tỷ lệ lần lượ t là

49:51, 50:50, 60:40, 40: 60.

- Acetonitril– Methanol - đệm phosphat 10mM điều chỉnh về pH 3

(50:30:110).

K ết quả cho thấy hệ dung môi Acetonitril – kali dihydrophosphat 10 mM pH

3,0 (49:51) có khả năng tách tốt nhất, pic sắc nét, chân pic gọn, các pic tách r ờ i nhau

và thờ i gian phân tích hợ p lý. Do đó chúng tôi chọn hệ dung môi này làm pha động.





119

Bướ c sóng: Lấy phổ UV tại thờ i gian lưu của paracetamol trên sắc đồ trong khoảng

200 – 350 nm. Chọn đượ c bướ c sóng thích hợ p max = 245 nm. (hình 3.27).

Tốc độ dòng: k ết quả khảo sát sự thay đổi tốc độ dòng 0,6; 0,8-1,0; 1,2 ml/phút cho

thấy tốc độ dòng 0,8 ml/phút tốt nhất, vừa tách riêng đượ c chất phân tích vừa có thờ i

gian phân tích hợ p lý.

Lựa chọn thể tích tiêm mẫu: khảo sát thể tích tiêm mẫu là 10; 20; 50; 100 l cho thấy

thể tích tiêm mẫu 20 l thích hợ p nhất.

Hình 3.27: Phổ hấp thụ tử ngoại của paracetamol

Từ các k ết quả nghiên cứu trên đã lựa chọn đượ c chươ ng trình HPLC để định

lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng như sau:

- Cột sắc ký : Hypersil ODS (250 4,6 mm; 5 m),

- cột bảo vệ : ODS (12,5 4,6 mm; 5 m)

- Pha động : Acetonitryl - KH2PO4 10 mM pH 3,0 (49:51).

- Bướ c sóng : 245 nm.

- Lưu lượ ng : 0,8 ml/phút.

- Thể tích tiêm : 20 l.

- Nhiệt độ phân tích : nhiệt độ phòng







121

Khảo sát tính chọn l ọc của phươ ng pháp

Chuẩn bị 6 mẫu huyết tươ ng không có thuốc (mẫu tr ắng) và 6 mẫu huyết tươ ng có

paracetamol nồng độ 0,5 g/ml (mẫu chuẩn). So sánh sắc ký đồ mẫu tr ắng không có

paracetamol (Hình 3.28) vớ i sắc ký đồ mẫu chuẩn có paracetamol (Hình 3.29).

Hình 3.28. Sắc ký đồ mẫu huyết tươ ng trắng

Hình 3.29. Sắc đồ mẫu huyết tươ ng trắng thêm paracetamol

Mẫu chuẩn cho pic của paracetamol tại thờ i điểm khoảng 3,6 phút, pic cân đối

và sắc nét, tách riêng biệt. Trên sắc ký đồ mẫu tr ắng, tại vị trí tươ ng ứng vớ i thờ i gian

lưu của paracetamol (t = 3 - 4 phút) không xuất hiện pic. Sắc ký đồ mẫu huyết tươ ng

ngườ i tình nguyện (mẫu thử) cũng có pic trùng vớ i thờ i điểm của pic paracetamol của

mẫu chuẩn (hình 3.30). Vậy phươ ng pháp phân tích có tính chọn lọc cao.





122

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

250

500

750

1000

1250

1500

3 . 5 7 7

4 0 7 6 0 9 2

UV6K-245nmRetention Time

Area

Hình 3.30: Sắc đồ mẫu huyết tươ ng ngườ i tình nguyện 15 phút sau khi uống

500mg paracetamol

Xác đị nh khoảng nồng độ tuyế n tính:

Chuẩn bị 1 thang nồng độ chuẩn của paracetamol trong huyết tươ ng tr ắng vớ i nồng

độ 40 – 20 – 10 – 5 – 1 – 0,5 – 0,2 g/ mL g/ml. Xử lý mẫu và tiến hành chạy sắc ký.

Tính phươ ng trình hồi quy và hệ số tươ ng quang R 2. (Bảng 3.54 và hình 3.31).

Bảng 3.54. K ế t quả khảo sát khoảng nồng độ tuyế n tính của paracetamol trong

huyế t t ươ ng

Nồng độ ( g/ml) Diện tích pic (mAU.giây)

40 4588455 Hệ số tươ ng quan: R 2 = 0,9995

20 2217774 Phươ ng trình hồi quy:

10 1239419 y = 114452 x - 2855

5 545133

1 98558

0,5 47127

0,2 22050





123

K ết quả cho thấy, đườ ng hồi quy có dạng đườ ng thẳng và hệ số tươ ng quan lớ n

hơ n 0,999 chứng tỏ đáp ứng phân tích và nồng độ paracetamol có mối liên hệ tuyến

tính trong khoảng nồng độ khảo sát và đườ ng hồi quy có thể tính toán k ết quả định

lượ ng vớ i độ tin cậy cao.

0

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

0 10 20 30 40 50

Nång ®é (mcg/mL)

D i Ö n t Ý c h p i c ( m A U . g

i © y )

Hình 3.31: Đườ ng chuẩn định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng

Khảo sát độ chính xác của phươ ng pháp

Độ chính xác đượ c đánh giá bằng độ lặ p lại trong ngày và khác ngày của

phươ ng pháp phân tích (Bảng 3.55).

Bảng 3.55. K ế t quả khảo sát độ chính xác của phươ ng pháp phân tích

Nồng độ paracetamol (µg/mL)

Lặp lại trong ngày Lặp lại khác ngàySTT

0,5 g/ml 5 g/ml 20 g/ml 0,5 g/ml 5 g/ml 20 g/ml

1 0,435 4,88 20,38 0,514 5,10 20,77

2 0,398 5,06 17,70 0,483 4,65 20,15

3 0,461 4,55 19,58 0,464 4,99 18,91

4 0,461 4,44 19,94 0,449 4,65 20,34

5 0,428 5,01 19,41 0,469 4,70 19,18

TB 0,437 4,79 19,40 0,476 4,82 19,87

RSD % 6,02 5,77 5,26 5,12 4,36 3,98







125

Khảo sát khả năng tìm l ại

Chuẩn bị các mẫu chứa paracetamol vớ i các nồng độ khoảng 0,5; 5 và 20 g/ml

trong huyết tươ ng tr ắng và trong nướ c cất. Mỗi nồng độ tiến hành làm 5 mẫu song

song.

Xử lí mẫu và tiến hành phân tích. Độ tìm lại đượ c xác định bằng phần tr ăm giữa

đáp ứng của chất phân tích trong huyết tươ ng so vớ i đáp ứng của chất phân tích trong

nướ c. K ết quả khảo sát khả năng tìm lại đượ c trình bày ở bảng 3.57.

Bảng 3.57. Khả năng tìm l ại của phươ ng pháp x ử lý mẫ u huyế t t ươ ng bằng

acetonitril (n = 5)

Diện tích pic (mAU.s)Nồng độ ( g/ml)

M ẫ u thử /nướ c M ẫ u thử / HT Khả năng tìm l ại

(%)

0,5 54400 53074 97,6

5,0 614560 583628 95,0

20,0 2640986 2443095 92,5

Khả năng tìm lại của chất phân tích không dướ i 30% và không trên 110% đượ cchấ p nhận đối vớ i phươ ng pháp phân tích sinh học.

Từ k ết quả thu đượ c, chúng tôi đưa ra quy trình xử lý mẫu huyết tươ ng như

sau: Lấy 500µl huyết tươ ng (mẫu chuẩn hoặc mẫu thử), thêm 10µl acid acetic. Lắc 1

phút. Sau đó thêm 1 ml acetonitril. Lắc xoáy trong 5 phút, ly tâm 5000 vòng/phút

trong 15 phút. Lọc dịch nổi ở trên qua màng lọc 0,45 µm.

Xác đị nh gi ớ i hạn đị nh l ượ ng của phươ ng pháp

Chuẩn bị các mẫu chứa paracetamol trong huyết tươ ng tr ắng vớ i các nồng độ 0,1 –

0,05 – 0,02 g/ml. Mỗi nồng độ tiến hành làm 5 mẫu song song. Xử lý mẫu và tiến

hành chạy sắc ký. Tính RSD (%) ở mỗi nồng độ của k ết quả diện tích pic. (Bảng 3.58)





126

Bảng 3.58: K ế t quả khảo sát gi ớ i hạn đị nh l ượ ng của phươ ng pháp (n = 5).

Diện tích pic ở các nồng độ (mAU.giây)STT

0,10 g/ml 0,05 g/ml 0,025 g/ml

1 15595 10602 7617

2 16268 8717 8958

3 18588 9132 6228

4 16193 10045 7405

5 18478 8526 9448

RSD% 9,45% 16,24% 19,66%

Tại nồng độ paracetamol 0,025 g/ml cho giá tr ị RSD 20% , đượ c lựa chọn là

giớ i hạn định lượ ng của phươ ng pháp.

Khảo sát độ ổ n đị nh của paracetamol trong huyế t t ươ ng ở đ i ều ki ện phân

tích:

Chuẩn bị 3 mẫu paracetamol trong huyết tươ ng tr ắng ở nồng độ 0,5 g/ml. Xử

lý mẫu r ồi tiến hành sắc ký ngay và tiế p tục cứ mỗi giờ tiêm mẫu 1 lần trong vòng 5giờ ở điều kiện nhiệt độ phòng. K ết quả đượ c trình bày ở bảng 3.59.

Bảng 3.59: Độ ổ n đị nh của paracetamol trong thờ i gian phân tích (n=3)

Thờ i gian (giờ )

Nồng độ paracetamol /HT

(µg/ml)

% paracetamol tínhtheo mẫu phân tích

đầu tiên

Lượ ng paracetamolthay đổi (%)

0 0,500 100,0 0

1 0,502 100,4 +0,40

2 0,496 99,20 -0,80

3 0,495 99,00 -1,00

4 0,491 98,20 -1,80

5 0,488 97,60 -2,40





127

K ết quả khảo sát cho thấy lượ ng paracetamol thay đổi trong vòng 4 giờ phân

tích biến động dướ i ± 2%. Vậy chất phân tích ổn định trong thờ i gian ngắn sau khi xử

lý mẫu (4 giờ ) ở nhiệt độ phòng.

Khảo sát độ ổ n đị nh của paracetamol trong đ i ều ki ện bảo quản

Chuẩn bị các mẫu paracetamol trong HT tr ắng vớ i các nồng độ lần lượ t là 0,5;

5 và 20 g/ml. Mỗi nồng độ làm 5 mẫu song song. Các mẫu đượ c đựng trong ống

nhựa PE dung tích 10 ml nút xoáy, bảo quản ở -350C trong khoảng thờ i gian 30 ngày.

Ngay sau khi chuẩn bị mẫu và sau 10; 20; 30 ngày lấy mẫu huyết tươ ng ra để rã đông.

Tiến hành xử lí mẫu và phân tích. Song song tiến hành cùng vớ i mẫu vừa chuẩn bị.

Tính k ết quả theo phươ ng pháp so sánh.

Xác định hàm lượ ng từng thuốc thay đổi theo thờ i gian bảo quản bằng cách so

sánh nồng độ chất phân tích sau khoảng thờ i gian bảo quản vớ i mẫu đượ c phân tích

ngay sau khi chuẩn bị.

K ết quả nghiên cứu ( Bảng 3.60) cho thấy, paracetamol ổn định trong điều kiện

bảo quản ở -350C trong vòng 30 ngày (Yêu cầu: Lượ ng paracetamol giảm không quá

5%).

Bảng 3.60: Độ ổ n đị nh của paracetamol trong đ i ều ki ện bảo quản (n = 5)

Ngày đầu Sau 10 ngày Sau 20 ngày Sau 30 ngày

N ồng độ

(µg/ml)

N ồng độ

còn l ại

(µg/ml)

Hàm

l ượ ng

thay đổ iso vớ i banđầu (%)

N ồng độ

còn l ại

(µg/ml)

Hàm

l ượ ng


N ồng độ

còn l ại

(µg/ml)

Hàm

l ượ ng


0,50 0,488 -2,40 0,485 -3,00 0,477 -4,60

5,0 4,89 -2,20 4,88 -2,40 4,81 -3,80

20 19,82 -0,90 19,61 -1,95 19,48 -2,60







129

Bảng 3.61: N ồng độ paracetamol trong huyế t t ươ ng t ừ ng ng ườ i tình nguyện sau khi uố ng viên nghiê

Nồng độ paracetamol trong huyết tương (μg/ml)

NTN1 NTN2 NTN3 NTN4 NTN5 NTN6 NTN7 NTN8 NTN9 NTN10 NTN11 NTN12 NTN13 NTNThờigian

(phút) (CBA) (ABC) (BCA) (CAB) (CBA) (CAB) (ACB) (BCA) (ACB) (BAC) (CBA) (BCA) (ABC) (BCA

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

5 0,00 0,49 3,18 6,05 3,31 1,71 1,83 10,68 0,00 3,23 0,52 0,25 11,36 10,1

10 16,81 15,22 14,50 45,33 29,21 21,41 10,03 43,94 2,25 17,30 1,37 1,04 35,10 31,2

15 18,24 28,43 25,33 45,51 44,34 29,77 16,92 44,76 2,43 21,95 7,87 1,73 26,12 24,0

20 26,15 19,97 19,99 38,63 24,41 37,59 19,80 41,09 2,82 17,35 19,23 2,50 18,92 20,3

25 17,48 18,83 17,36 34,23 22,78 28,61 19,97 26,48 5,44 14,30 19,30 5,91 17,57 15,6

30 17,13 18,24 17,20 28,80 19,61 26,20 19,90 23,15 13,40 13,19 18,16 8,96 15,15 14,1

35 12,72 17,88 16,53 28,63 18,61 25,77 18,83 20,90 16,63 12,23 14,90 10,96 13,73 14,0

45 10,15 14,93 16,27 21,40 18,70 25,27 15,94 20,42 20,59 10,45 14,31 15,39 13,32 13,8

60 9,79 11,85 14,75 20,13 16,27 24,59 13,01 19,58 20,89 9,35 14,30 8,84 11,19 11,7

90 7,96 10,06 12,92 19,33 15,39 13,95 14,17 18,02 20,55 8,47 8,72 6,84 10,21 9,89

120 6,38 8,98 11,28 18,18 10,34 11,52 11,73 17,41 14,43 7,40 7,35 6,17 8,90 8,91

360 1,86 2,56 4,27 7,06 2,82 4,06 2,74 8,22 5,29 1,71 2,26 1,65 3,68 1,29600 0,86 0,58 1,78 3,03 1,36 2,02 0,53 4,63 1,59 0,42 1,48 0,53 1,45 0,64

w



130

Bảng 3.62: N ồng độ paracetamol trong huyế t t ươ ng t ừ ng ng ườ i tình nguyện sau khi uố ng viên

Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng (μg/ml)

NTN1 NTN2 NTN3 NTN4 NTN5 NTN6 NTN7 NTN8 NTN9 NTN10 NTN11 NTN12 NTN13 Thờigian

(phút) (CBA) (ABC) (BCA) (CAB) (CBA) (CAB) (ACB) (BCA) (ACB) (BAC) (CBA) (BCA) (ABC)

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

5 0,00 0,78 0,00 0,10 0,25 0,27 0,42 0,95 0,26 0,00 0,47 0,81 0,13

10 12,88 13,29 29,49 16,67 10,81 0,46 9,48 15,63 13,98 3,96 6,00 9,23 22,25

15 26,07 36,58 34,79 30,67 33,86 1,29 10,54 33,47 29,02 25,25 27,76 29,31 29,84

20 20,94 26,26 19,21 37,36 26,73 6,28 11,24 32,32 30,24 33,07 23,94 27,56 22,76

25 18,31 24,70 18,89 32,32 22,49 9,20 11,72 25,19 27,37 23,73 18,13 21,26 16,86

30 17,59 17,61 17,09 29,92 20,07 11,85 13,04 24,30 24,56 17,38 16,70 16,29 15,65

35 11,53 13,77 15,20 26,68 18,17 20,71 14,18 23,84 23,12 12,76 14,65 15,78 15,46

45 10,64 10,85 15,07 24,95 17,85 48,87 14,80 20,20 20,38 12,66 14,12 13,12 15,32

60 10,37 10,27 11,14 21,97 16,32 35,23 10,80 19,38 16,88 11,85 13,27 12,17 11,86

90 9,79 9,79 10,29 21,00 13,26 24,26 10,49 18,75 15,38 9,38 11,44 9,22 9,24

1208,50 6,93 9,28 19,99 11,58 18,23 4,85 18,31 13,89 7,71 8,59 7,86 9,12

360 1,74 2,80 2,41 7,61 4,88 6,10 4,56 7,78 4,23 1,84 1,05 2,26 4,16

600 0,79 1,78 1,53 3,08 1,10 2,73 0,19 4,09 2,19 0,71 0,21 1,14 1,35

w



131

Bảng 3.63: N ồng độ paracetamol trong huyế t t ươ ng t ừ ng ng ườ i tình nguyện sau khi uố ng vi

Nồng độ paracetamol trong huyết tương (μg/ml)

NTN1 NTN2 NTN3 NTN4 NTN5 NTN6 NTN7 NTN8 NTN9 NTN10 NTN11 NTN12 NTN13 NTN1Thờigian

(phút) (CBA) (ABC) (BCA) (CAB) (CBA) (CAB) (ACB) (BCA) (ACB) (BAC) (CBA) (BCA) (ABC) (BCA

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

5 0,00 0,23 0,00 0,37 0,49 0,36 0,33 0,00 0,00 1,35 0,65 0,63 0,23 0,00

10 0,00 2,22 0,00 2,05 0,55 3,02 2,65 0,24 0,00 28,57 7,21 0,73 0,26 0,12

15 9,95 9,25 2,24 9,98 13,66 22,88 6,28 3,21 0,31 27,74 11,96 1,26 11,23 0,9720 10,36 10,17 13,53 19,22 37,99 30,02 8,87 14,92 4,36 21,91 26,70 3,79 21,19 13,2

25 15,72 12,07 23,16 21,92 30,71 33,53 12,73 21,60 6,74 21,81 23,96 10,32 19,41 13,35

30 17,76 18,62 23,82 24,63 26,14 37,00 13,18 31,17 9,69 18,86 20,77 25,69 14,63 14,70

35 22,45 13,40 22,49 27,48 21,96 31,17 14,72 29,90 20,66 18,38 20,30 16,69 14,31 15,40

45 15,73 12,85 16,76 22,68 20,52 30,30 20,89 25,99 27,94 14,21 18,56 14,37 14,01 18,85

60 11,26 11,75 13,04 20,56 15,56 28,70 17,25 23,14 21,90 10,34 15,69 12,62 13,58 18,14

90 9,21 9,49 10,47 20,57 13,43 18,31 13,18 16,35 18,39 9,36 11,17 8,06 11,12 12,37

120 5,82 7,26 8,66 18,33 12,94 16,40 12,34 14,32 13,94 7,70 11,15 6,12 9,18 10,1

360 1,50 2,97 3,47 6,07 5,01 6,66 1,18 7,09 4,85 3,26 3,98 2,28 2,76 2,79

600 1,45 0,24 1,44 3,36 2,16 1,43 0,17 3,09 2,15 0,32 1,59 1,07 1,24 0,41

w



132

Bảng 3.64. Giá tr ị trung bình và khoảng tin cậ y 95% các thông số d ượ c động học

của paracetamol sau khi uố ng viên PF, PA hoặc P (n=18)

Thông số DĐH PF PA P P_value

Cmax (µg/ml) 32,7 ±12,1 32,1 ± 8,4 27,3 ± 7,7 0,057

AUC0-600 (µg/ml*phút) 3767 ± 1391 3893 ± 1431 3770 ± 1200 0,647

AUC0-∞ (µg./ml*phút) 4110 ± 1731 4218 ± 1712 4093 ± 1418 0,763

Tmax (phút) 19 ± 13 21 ± 10 32 ± 18 0,002

Bảng 3.65. So sánh C max , T max và AUC 0-∞ và khoảng tin cậ y 90%

So sánh

cặpTỷ số giá trị trung bình (%) Độ lệch giá trị trung bình

Cmax AUC 0-∞ Tmax

PF / PA 99,0 ( 87,1 ; 112,5) 96,9 (90,3 ; 104,1) -5 (-7,5 ; 5,5)

PF/ P 117,1 (103,1 ; 133,1) 98,5 (91,7 ; 105,8) -12,5 (-17,5 ; -5)

Nhận xét:

Các bảng phân tích phươ ng sai vớ i biến phụ thuộc là Ln(Cmax), Ln(AUC0-t) và

Ln(AUC0-∞) cho giá tr ị P_value đều > 0,05 (phần phụ lục), chứng tỏ ảnh hưở ng của sự

khác nhau giữa các giai đoạn thử thuốc, những ngườ i tình nguỵện, các mẫu thử hay

giữa các phân nhóm NTN (trình tự thử thuốc) là không có ý ngh ĩ a thống kê .

Đườ ng biểu diễn nồng độ thuốc theo thờ i gian của PF có hình dạng gần như

trùng khít lên đườ ng biểu diễn của PA. K ết quả phân tích cho thấy không có sự khác

nhau có ý ngh ĩ a thống kê giữa PF và PA về các giá tr ị Cmax, Tmax, AUC0-t và AUC0-∞

trong khoảng tin cậy 90%. Cụ thể, giá tr ị Cmax trung bình của PF (32,7 ±12,1 µg/ml)





133

tươ ng tự như PA ( 32,1 ± 8,4 µg /ml), Tmax cũng xấ p xỉ nhau (p>0,05). So vớ i P, chế

phẩm thực nghiệm PF đạt Cmax cao hơ n, Tmax trung bình của PF là 19 ± 13 phút,

nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i 32 ± 18 phút của P (p<0,05; khoảng tin cậy vượ t ra ngoài

khoảng quy định 80-125%).

K ết quả thử nghiệm trên ngườ i tình nguyện cho thấy chế phẩm thực nghiệm

Paracetamol FR500 có sinh khả dụng tươ ng đươ ng vớ i chế phẩm đối chiếu là viên nén

hấ p thu nhanh Panadol Actifast. Một số thông số dượ c động học (Cmax, Tmax, AUC0-t

và AUC0-∞ ) khác nhau không đáng k ể. Tốc độ hấ p thu viên paracetamol FR 500

nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i viên paracetamol thông thườ ng.





134

Chươ ng 4: BÀN LUẬN

4.1. Về lự a chọn phươ ng pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh

Cho tớ i nay đã có nhiều phươ ng pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh đã

đượ c công bố. Một số phươ ng pháp đã đượ c cấ p bằng của Cục sáng chế Mỹ và cho ra

thị tr ườ ng những chế phẩm có chất lượ ng tốt.

Phươ ng pháp đông khô bào chế viên giải phóng nhanh đượ c nghiên cứu và ứng

dụng nhiều. Tuy nhiên, r ất khó có thể áp dụng cho viên paracetamol giải phóng nhanh

vớ i hàm lượ ng dượ c chất cao (500 mg). Độ xố p của viên tăng đồng ngh ĩ a vớ i tăng

kích thướ c viên, khó khăn cho quá trình bào chế cũng như sử dụng.

Một số phươ ng pháp khác yêu cầu k ỹ thuật đặc biệt như phươ ng pháp phun sấy,k ỹ thuật “K ẹo bông”, in phun ba chiều ... đòi hỏi các thiết bị đặc biệt, không phù hợ p

vớ i thực tế. Những phươ ng pháp đòi hỏi nhiệt độ cao hay xử lý ẩm cũng không áp

dụng đượ c trong tr ườ ng hợ p này do paracetamol không bền vững bở i nhiệt và ẩm.

Căn cứ vào đặc tính của dượ c chất, khả năng áp dụng của các phươ ng pháp và

điều kiện hiện có, ba phươ ng pháp chính đã đượ c lựa chọn làm thực nghiệm bào chế

viên paracetamol giải phóng nhanh bao gồm: sử dụng chất thăng hoa, sử dụng hệ r ắn

lỏng và ứng dụng hệ sủi nội đồng thờ i phối hợ p vớ i tá dượ c siêu rã. Phươ ng pháp sử d ụng tá d ượ c thăng hoa

Quá trình thăng hoa có thể đượ c thực hiện ở giai đoạn tạo hạt [68] hoặc sau khi

đã dậ p thẳng thành viên [62]. Phươ ng pháp dậ p thẳng cùng vớ i tá dượ c thăng hoa tạo

ra viên có độ xố p cao hơ n và do đó rã và hoà tan dượ c chất nhanh hơ n [754]. Tuy

nhiên, thực tế các tá dượ c thăng hoa khảo sát như camphor hay menthol r ất khó nghiền

mịn nên khó có thể phối hợ p đồng đều vớ i dượ c chất. Hơ n nữa, không thể áp dụng

phươ ng pháp dậ p thẳng đượ c vì paracetamol nguyên liệu có thể chất tơ i xố p và r ấtkém chịu nén. Biện pháp khả thi là bào chế viên bằng phươ ng pháp xát hạt ướ t,

camphor đượ c hoà trong dung dịch tá dượ c dính r ồi phối hợ p vớ i dượ c chất và tá dượ c.

Viên bào chế bằng phươ ng pháp này có ưu điểm là kích thướ c nhỏ gọn, khối

lượ ng viên không cao (< 1 gam). Tốc độ giải phóng paracetamol tăng lên rõ r ệt khi sử





135

dụng tá dượ c thăng hoa. Tỷ lệ paracetamol giải phóng của các mẫu khảo sát đều đạt

trên 90% sau 5 phút, đạt tiêu chuẩn đặt ra ban đầu và cao hơ n nhiều so vớ i mẫu viên

không sử dụng tá dượ c thăng hoa.

Tuy nhiên, quá trình bào chế còn gặ p phải một số khó khăn, đặc biệt là quá

trình dậ p viên và độ bền cơ học của viên. Hạt paracetamol tạo thành r ất xố p (tỷ tr ọng

khoảng 0,3 g/ml), tất cả các mẫu sau khi tr ộn tá dượ c tr ơ n và rã ngoài đều không đạt

yêu cầu về độ tr ơ n chảy. Thực tế các mẫu viên có khối lượ ng viên không đồng đều

(biến thiên khối lượ ng viên lớ n). Một số mẫu viên không đạt tiêu chuẩn về độ mài mòn

và có tỷ lệ bong mặt cao. Khả năng do tỷ tr ọng của hạt quá thấ p nên kém chịu nén,

đồng thờ i quá trình sấy hạt thăng hoa kéo dài làm hạt có hàm ẩm thấ p.

Hơ n nữa, một vấn đề cần phải lưu ý là việc kiểm soát quá trình thăng hoa nhằm

đảm bảo chế phẩm bào chế không còn tồn dư chất thăng hoa. Nếu sấy hạt tớ i khối

lượ ng không đổi, hạt sẽ có hàm ẩm quá thấ p gây khó khăn cho quá trình dậ p viên. Nếu

không kiểm soát tốt quá trình thăng hoa, chất thăng hoa và tạ p chất tồn dư nếu còn lại

trong chế phẩm có thể gây ra những phản ứng phụ, ảnh hưở ng đến tác dụng của thuốc

và sức khoẻ ngườ i bệnh.

Như vậy, k ết quả thực nghiệm cho thấy việc áp dụng k ỹ thuật dùng tá dượ c

thăng hoa trong bào chế viên nén có ảnh hưở ng rõ r ệt tớ i tốc độ giải phóng dượ c chất.

Triển vọng áp dụng phươ ng pháp này để bào chế dạng viên nén giải phóng nhanh là

hoàn toàn có căn cứ, và đặc biệt ưu điểm hơ n so vớ i một số phươ ng pháp khác là có

thể áp dụng cho những viên có hàm lượ ng dượ c chất cao. Tuy nhiên, một số hạn chế

liên quan đến k ỹ thuật bào chế và kiểm soát chất lượ ng thuốc nêu trên cho thấy chưa

thể áp dụng phươ ng pháp này vào sản xuất. Vì vậy chúng tôi không lựa chọn phươ ng

pháp này để bào chế viên thực nghiệm.

Phươ ng pháp sử d ụng hệ r ắn l ỏng

Viên bào chế theo phươ ng pháp sử dụng hệ r ắn lỏng có khối lượ ng lớ n do phải

sử dụng lượ ng chất mang đủ để hút hết lượ ng tá dượ c lỏng dư trong hỗn hợ p. K ết quả

thực nghiệm cho thấy biện pháp sử dụng hệ r ắn lỏng góp phần làm tăng đáng k ể độ





136

hoà tan paracetamol. Tỷ lệ tá dượ c lỏng sử dụng trong viên có ảnh hưở ng tớ i độ hoà

tan dượ c chất trong những phút đầu. Tuy nhiên, tăng tỷ lệ tá dượ c lỏng đồng ngh ĩ a vớ i

lượ ng chất mang tăng và do đó, khối lượ ng viên sẽ r ất lớ n. Mặc dù đã sử dụng biện

pháp thêm chất phụ tr ợ (10% PVP) làm tăng độ nhớ t của tá dượ c lỏng nhằm giảmthiểu lượ ng chất mang, khối lượ ng viên vẫn lên tớ i khoảng 1300 - 1500 mg.

Hơ n nữa, hỗn hợ p bột sau khi đã tr ộn hoàn tất đều không đạt yêu cầu về độ tr ơ n

chảy mặc dù tăng tỷ lệ tá dượ c tr ơ n và chống dính. Khả năng tr ơ n chảy kém là do hệ

số tá dượ c lỏng của các mẫu vẫn quá lớ n (Lf = 1,32 – 1,54), cao hơ n đa phần các hệ số

Lf của các hệ r ắn lỏng trong các nghiên cứu đã công bố [42],[52],[53],[54],[91],[109].

K ết quả thực nghiệm cho thấy, k ỹ thuật sử dụng hệ r ắn lỏng là một phươ ng

pháp có triển vọng tốt trong bào chế viên nén giải phóng nhanh, nhưng thích hợ p hơ n

vớ i viên có hàm lượ ng dượ c chất thấ p. Đối vớ i những viên có hàm lượ ng dượ c chất

cao, để khối bột đem dậ p viên có độ tr ơ n chảy tốt, lượ ng chất mang và chất bao cần

phải thêm vớ i tỷ lệ cao, viên sẽ có khối lượ ng lớ n. Do vậy, phươ ng pháp sử dụng hệ

r ắn lỏng cũng không đượ c lựa chọn để bào chế viên nghiên cứu.

Phươ ng pháp bào chế viên sủi nội

Quá trình làm thực nghiệm cho thấy phươ ng pháp bào chế viên sủi nội

paracetamol giải phóng nhanh thực nghiệm có các ưu điểm sau:

- Qui trình bào chế đơ n giản và dễ kiểm soát: viên đượ c bào chế theo phươ ng

pháp xát hạt ướ t thông thườ ng, có độ bền cơ học tốt

- Tất cả các mẫu viên thực nghiệm giải phóng paracetamol nhanh ngay từ phút

đầu tiên và tỷ lệ dượ c chất hoà tan đều đạt trên 90% sau 5 phút.

- Nguyên liệu sẵn có, chi phí thấ p.

- Qui trình bào chế không đòi hỏi thiết bị đặc biệt, dễ dàng triển khai ở qui mô

sản xuất

Vai trò của natri bicarbonat trong viên đã đượ c khẳng định qua một số nghiên

cứu khác. Robert M.S. và cộng sự gọi natri bicarbonat là chất điều chỉnh pH [79].





137

Natri bicarbonat có tính kiềm, khi gặ p môi tr ườ ng acid sẽ phản ứng tạo CO2, tác nhân

gây phản ứng tạo bọt khi gặ p môi tr ườ ng acid dịch vị. Phản ứng sủi bọt phá vỡ cấu

trúc viên giúp viên rã nhanh và hoà tan dượ c chất.

Kelly và CS nghiên cứu theo dõi bằng hình ảnh dạ dày sau khi uống thuốc cho

thấy natri bicarbonat có tác dụng làm tăng tốc độ tháo r ỗng dạ dày [58]. Thêm vào đó,

quan sát quá trình sủi tạo r ất nhiều bọt, làm tăng diện tích bề mặt tiế p xúc và nhờ đó

dượ c chất đượ c hoà tan nhanh và nhiều hơ n.

Tuy nhiên, viên bào chế theo phươ ng pháp sử dụng hệ sủi nội phải đối mặt vớ i

có một số thử thách cần phải khắc phục. Thứ nhất, trong thành phần có lượ ng natri

tươ ng đối lớ n, cần phải lưu ý khi sử dụng, đặc biệt đối vớ i ngườ i bị bệnh thận. Một

vấn đề nữa cần phải lưu ý là độ ổn định của viên. Natri bicarbonat có tính kiềm yếu, dễ

bị phân huỷ bở i nhiệt và ẩm, nếu bị phân huỷ sẽ ảnh hưở ng đến dượ c chất

paracetamol.

Trên cơ sở các ưu điểm về công thức và k ỹ thuật bào chế viên đơ n giản, tính

khả thi trong sản xuất và các k ết quả nghiên cứu đã công bố về vai trò làm tăng hấ p

thu paracetamol của natri bicarbonat [40], phươ ng pháp sử dụng hệ sủi nội đượ c lựa

chọn để bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh nghiên cứu.

4.2. Về nghiên cứ u xây dự ng công thứ c bào chế viên paracetamol giải phóng

nhanh

4.2.1. Lự a chọn kích thướ c tiểu phân dượ c chất

Kích thướ c tiểu phân dượ c chất là một trong những yếu tố quan tr ọng ảnh

hưở ng tớ i tốc độ hoà tan của dượ c chất. Về mặt lý thuyết, tiểu phân có kích thướ c nhỏ

hơ n sẽ hoà tan nhanh hơ n do có bề mặt tiế p xúc lớ n hơ n. K ết quả khảo sát cho thấy:

hai mẫu viên sử dụng nguyên liệu có kích thướ c tiểu phân nhỏ hơ n 0,098 mm cho tốcđộ hoà tan có phần nhanh hơ n trong phút đầu tiên so vớ i hai mẫu còn lại. Tuy nhiên, từ

phút thứ ba tr ở đi, tốc độ hoà tan paracetamol của bốn mẫu khác nhau không đáng k ể

và sau 5 phút, trên 90% paracetamol đã đượ c hoà tan từ tất cả viên khảo sát. Như vậy,

trong tr ườ ng hợ p này, kích thướ c nguyên liệu không ảnh hưở ng đến khả năng hòa tan





138

dượ c chất vì quá trình này phụ thuộc vào năng lực giải phóng CO2 trong môi tr ườ ng

acid của natri bicarbonat.

Tuy nhiên, khi áp dụng vào thực tế sản xuất cho thấy kích thướ c nguyên liệu

ảnh hưở ng r ất lớ n đến giai đoạn tạo hạt và giai đoạn sấy. Nếu sử dụng ngay nguyên

liệu ban đầu vào sản xuất, khả năng k ết dính kém đồng ngh ĩ a vớ i việc tỷ lệ bột mịn r ất

cao. Thiết bị sấy là máy sấy tầng sôi nên đòi hỏi hạt sau khi tạo hạt ướ t phải có độ

chắc để giảm tỷ lệ vỡ vụn do va đậ p mạnh trong quá trình sấy. Thực tế cho thấy khi

giảm kích thướ c nguyên liệu, lượ ng PVP sử dụng ít hơ n và đồng thờ i hạt thu đượ c sau

khi tạo hạt ướ t r ất đều và chắc. Khi thử nghiệm hòa tan viên nén cho thấy, tỷ lệ dượ c

chất hoà tan trong 5 phút khoảng 93 - 98%, lớ n hơ n so vớ i các mẫu viên khảo sát ban

đầu. Vì vậy, kích thướ c nguyên liệu đối vớ i cả natri bicarbonat và paracetamol, yêucầu phải qua rây 0,125 mm.

4.2.2. Lự a chọn tỷ lệ natri bicarbonat

Trong nghiên cứu này, lượ ng natribicarbonat trong viên đượ c khảo sát là từ 63

đến 630 mg, tươ ng ứng vớ i tỷ lệ natribicarbonat so vớ i hàm lượ ng paracetamol là từ

0,13 đến 1,26. K ết quả thực nghiệm cho viên có tỷ lệ natri bicarbonat thấ p (tỷ lệ 0,13)

hoà tan paracetamol chậm hơ n hẳn so vớ i các mẫu khác. Đườ ng cong hoà tan của các

mẫu viên còn lại khác nhau không đáng k ể. Tuy nhiên, khi quan sát k ỹ thấy có sự khác

biệt trong 2 phút đầu tiên, viên có tỷ lệ natribicarbonat cao hơ n giúp viên hoà tan

paracetamol nhanh hơ n. K ết quả này cũng phù hợ p vớ i nghiên cứu của Grattan và CS ,

tác giả có nhận xét: để đạt đượ c mục đích hoà tan nhanh, tỷ lệ natribicarbonat ít nhất

phải là 0,8 , thích hợ p hơ n là 1 và thích hợ p hơ n nữa là 1,26. Tác giả còn k ết luận tỷ lệ

natri bicarbonat có ảnh hưở ng tớ i sự hấ p thu paracetamol, viên chứa 630 mg natri

bicarbonat đạt Cmax và AUC(0-20) cao nhất, cao hơ n cả viên hoà tan sủi bọt [41].

Cũng giống như viên đối chiếu Panadol actifast, so vớ i viên sủi bọt hoà tan trên

thị tr ườ ng hiện nay, lượ ng natri bicarbonat trong viên đã giảm đi đượ c r ất nhiều. Hàm

lượ ng natri trong viên nghiên cứu chỉ còn 172,5 mg chưa bằng một nửa so vớ i viên

hoà tan sủi bọt Efferalgan 500 mg (lượ ng natri trong viên là 412,4 mg).





139

4.2.3. Lự a chọn tá dượ c dính

Lượ ng PVP thích hợ p trong viên nghiên cứu đượ c lựa chọn là 36 mg, khác vớ i

các công thức thực nghiệm của Grattan, PVP chỉ đóng vai trò là tá dượ c dính thứ yếu

(2 mg / viên), chủ yếu là hồ tinh bột (pregelatinesed starch) vớ i lượ ng 50 mg/viên.

PVP có khả năng k ết dính tốt hơ n nên phù hợ p hơ n vớ i loại dượ c chất có thể chất xố p

và kém chịu nén như paracetamol. Hơ n nữa, PVP có tính thân nướ c và có khả năng

làm tăng độ tan của paracetamol do tạo thành mối liên k ết hydro không bền vững vớ i

paracetamol [40]. Cũng khác vớ i cách phối hợ p của Grattan, PVP đượ c hoà tan trong

nướ c đã loại ion hoặc ethanol thành dạng dung dịch r ồi mớ i phối hợ p vớ i hỗn hợ p

dượ c chất và tá dượ c để tạo hạt. K ết quả khảo sát sơ bộ cho thấy phải sử dụng dung

dịch tá dượ c dính PVP tớ i nồng độ 15% mớ i đạt hiệu quả k ết dính . Như vậy, lựa chọnPVP làm tá dượ c dính là hợ p lý, lượ ng tá dượ c dính sử dụng ít hơ n đồng thờ i cải thiện

tốt tính kém chịu nén và làm tăng độ tan của paracetamol.

Khi tiến hành bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh ở qui mô phòng

thí nghiệm vớ i những lô nhỏ lẻ, hạt đượ c sấy trong tủ sấy t ĩ nh, sử dụng dung dịch PVP

15% trong ethanol là lựa chọn thích hợ p vì tiết kiệm đượ c thờ i gian sấy do ethanol dễ

bay hơ i, đồng thờ i vẫn đảm bảo độ chắc của hạt. Thực tế cho thấy, khi chuyển sang

sấy ở máy sấy tầng sôi, thờ i gian sấy nhanh hơ n, cả hai loại hạt đều bị vỡ vụn và tạo tỷ lệ bột mịn cao. Lý do có thể là hạt khô nhanh do ethanol bay hơ i nhanh đồng thờ i hạt

bị va đậ p nhiều trong quá trình sấy làm giảm sự k ết dính. Biện pháp khắc phục đượ c

lựa chọn sau khi khảo sát sơ bộ là sử dụng nướ c đã loại ion làm dung môi pha dung

dịch PVP 15% để tạo hạt paracetamol, còn vớ i hạt natri bicarbonat sử dụng ethanol 60o

làm dung môi pha tá dượ c dính. K ết quả hai loại hạt thu đượ c đảm bảo về phân bố

kích thướ c hạt cũng như độ tr ơ n chảy.

4.2.4. Lự a chọn tá dượ c rã

Về mặt lý thuyết, sử dụng tá dượ c siêu rã croscamellose hay cellulose vi tinh

thể sẽ giúp viên rã nhanh hơ n so vớ i sử dụng tinh bột. Grattan đã sử dụng

croscamellose (Acdisol) vớ i tỷ lệ 2 – 3% trong các công thức khảo sát viên

paracetamol sủi nội [41]. K ết quả khảo sát thực tế cho thấy không có sự khác biệt đáng





140

k ể về độ rã của các mẫu viên khi sử dụng tá dượ c siêu rã (croscamellose,

microcrystalline cellulose) và tá dượ c rã thông thườ ng (tinh bột). Điều này có thể lý

giải bở i viên rã theo cơ chế sủi bọt, lấn át các cơ chế rã của tá dượ c siêu rã.

Tuy nhiên, k ết quả thực nghiệm cũng cho thấy vai trò của tinh bột làm tá dượ c

rã trong tr ườ ng hợ p này vẫn cần thiết, nếu tỷ lệ tá dượ c rã thấ p (1 -3%) thì cũng ảnh

hưở ng tớ i tốc độ rã của viên. Vì vậy, tinh bột mì, là nguyên liêụ sẵn có, chi phí thấ p

vớ i tỷ lệ 5% rã trong cũng như rã ngoài là lựa chọn thích hợ p cho viên thực nghiệm.

4.2.5. Lự a chọn tá dượ c trơ n

Đặc tính chung của các tá dượ c tr ơ n là sơ nướ c. Vì vậy, natri lauryl sunfat (NL)

đượ c đưa vào thành phần khảo sát vớ i mục đích hạn chế ảnh hưở ng của tá dượ c tr ơ n

tớ i tốc độ hoà tan dượ c chất. K ết quả thực nghiệm cho thấy 1% NL thêm vào công

thức giúp viên hoà tan nhanh hơ n trong phút đầu nhưng khác biệt không đáng k ể trong

thờ i gian sau đó. Xét thấy vai trò NL không ảnh hưở ng đáng k ể tớ i tốc độ hoà tan

paracetamol ra khỏi viên, công thức sản xuất không có thành phần NL.

Khi chuyển sang qui mô sản xuất vớ i qui trình dậ p viên bằng máy quay tròn,

tổng tỷ lệ tá dượ c tr ơ n giảm đượ c đáng k ể.so vớ i công thức xây dựng ban đầu trong

khi viên vẫn đảm bảo độ đồng đều và bóng đẹ p.

4.2.6. Lự a chọn thờ i gian nhào ẩm

Thêi gian nhμo Èm kh«ng ¶nh h− ëng ®¸ng kÓ ®Õn kh¶ n¨ng gi¶i phãng

paracetamol tõ viªn. Nh− ng thùc tÕ cho thÊy çc viªn dËp tõ hạt cã thêi gian nh μo Èm 5

– 10 phót cã tû lÖ bong mÆt cao vμ dÔ g©y kÑt ch μy khi dËp. Nguyªn nh©n lμ do h¹t

kh«ng ch¾c, dÔ bÞ vì t¹o tû lÖ bét min cao trong qu¸ tr×nh sÊy vμ söa h¹t. Ngượ c lại,

khi thờ i gian nhào ẩm kéo dài, khối ẩm dễ bị dính bết vào nhau và vào thiết bị, khó tạo

hạt. Vì vậy, thờ i gian nhào ẩm hợ p lý đượ c lựa chọn là 15 phút, vừa đảm bảo chấtlượ ng hạt đồng thờ i không ảnh hưở ng tớ i tốc độ hoà tan dượ c chất.

4.2.7. Lự a chọn lự c gây vỡ viên

K ết quả thử độ hoà tan đượ c thể hiện cho thấy lực dậ p lớ n làm giảm tốc độ hoà

tan dượ c chất trong những phút đầu tiên, nhưng sau 5 phút thì không còn sự khác nhau





141

về lượ ng paracetamol hoà tan trên tất cả các mẫu viên nghiên cứu.. Có thể giải thích là

do khi lực nén tăng, độ xố p của viên giảm, khả năng thấm hút môi tr ườ ng hòa tan kém

hơ n. Nhưng khi đã thấm hút dung dịch acid, phản ứng sinh CO2 diễn ra mạnh phá vỡ

cấu trúc viên, giúp viên hoà tan r ất nhanh. Thực tế cho thấy quá trình dậ p viên ổn định,tạo ra viên đảm bảo độ bền cơ học khi viên có độ cứng nằm trong khoảng từ 13 – 18

kP.

4.2.8. Lự a chọn k ỹ thuật tạo hạt

Phươ ng pháp tạo hạt paracetamol và natri bicarbonat riêng biệt r ồi phối hợ p

vớ i nhau để dậ p viên đượ c lựa chọn có nhiều ưu điểm hơ n cả.

Tr ướ c tiên là tạo hạt riêng hạn chế đượ c tươ ng k ỵ do hạn chế tiế p xúc giữa

paracetamol và natri bicarbonat, đảm bảo độ ổn định của viên do paracetamol là dượ c

chất dễ bị thủy phân khi có mặt natri bicarbonat có tính kiềm. K ết quả thực nghiệm

cho thấy chế phẩm nghiên cứu có chất lượ ng ổn định, vớ i tuổi thọ dự tính cao.

Thứ hai là k ết quả thực nghiệm cho thấy các mẫu viên bào chế theo qui trình

tạo hạt riêng thể hiện tính ưu việt hơ n so vớ i qui trình tạo hạt chung về tốc độ hoà tan

dượ c chất. Cụ thể viên rã nhanh hơ n (1,5 so vớ i 2,2 phút) đồng thờ i hoà tan

paracetamol cũng nhanh hơ n (90% trong 2 phút so vớ i 4 phút).

4.3. Về xây dự ng tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

Hai mục tiêu đặt ra khi xây dựng tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng

nhanh là: đạt các tiêu chuẩn cơ bản của viên nén paracetamol, đồng thờ i phải đạt chỉ

tiêu “giải phóng nhanh”. Như vậy, chế phẩm nghiên cứu tr ướ c tiên phải đáp ứng các

tiêu chuẩn về hình thức, định tính, độ đồng đều khối lượ ng, 4-aminophenol, tạ p chất

liên quan và định lượ ng như viên nén paracetamol. Các tiêu chuẩn này đượ c thử theo

đúng qui định chuyên luận “Viên nén paracetamol” trong DĐVN III.Chỉ tiêu quan tr ọng nhằm đáp ứng mục tiêu giải phóng nhanh chính là tiêu

chuẩn về thử hoà tan của viên. Phần lớ n các định ngh ĩ a về viên giải phóng nhanh yêu

cầu quá trình rã của viên phải xảy ra ngay trong khoang miệng và phải rã hoàn toàn

trong vòng 60 giây [14],[75]. Tuy nhiên, chế phẩm thực nghiệm có khối lượ ng viên





142

lớ n đồng thờ i cơ chế rã chủ đạo của viên là sủi bọt trong môi tr ườ ng acid dạ dày. Để

đạt mục tiêu trên, phươ ng pháp thử hoà tan nên phản ánh tươ ng đối chính xác môi

tr ườ ng trong dạ dày. Vì vậy, môi tr ườ ng thử độ hoà tan đơ n giản và thích hợ p nhất là

dung dịch acid HCl 0,1 N, có pH tươ ng tự vớ i dịch vị lúc đói. Dụng cụ cánh khuấy vớ itốc độ 50 vòng/phút cũng đượ c coi là phù hợ p vớ i động học dạ dày lúc đói. Vớ i tiêu

chí giải phóng nhanh thì chỉ tiêu đặt ra là không dướ i 90% lượ ng paracetamol hoà tan

sau 5 phút.

Tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng nhanh đượ c xây dựng

trên cơ sở khảo sát các chỉ tiêu chất lượ ng ổn định trên 3 lô sản phẩm và đã đượ c Viện

kiểm nghiệm thuốc Trung Ươ ng thẩm định.

4.4. Về độ ổn định của chế phẩm

4.4.1. Theo dõi độ ổn định

Độ ổn định của paracetamol chủ yếu liên quan đến phản ứng thuỷ phân vớ i xúc

tác là acid hoặc base trong môi tr ườ ng ẩm. Ngoài ra, ánh sáng, nhiệt độ cao và các chất

oxy hoá cũng là tác nhân thúc đẩy phản ứng thuỷ phân paracetamol. Chế phẩm thực

nghiệm có chứa một lượ ng lớ n natri bicarbonat có tính kiềm yếu, là một yếu tố có

nguy cơ ảnh hưở ng tớ i tính bền vững của paracetamol. Vì vậy, độ ổn định của viên

thực nghiệm là vấn đề r ất cần đượ c quan tâm. Biện pháp tạo hạt paracetamol và natri

bicarbonat riêng biệt trong qui trình bào chế viên phần nào đã hạn chế đượ c bề mặt

tiế p xúc giữa hai thành phần này. Bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm cũng là một biện

pháp hữu hiệu hạn chế hút ẩm, xúc tác cho phản ứng phân huỷ paracetamol.

Theo dõi độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu đượ c tiến hành trên 3 lô thực

nghiệm, đượ c đóng gói bằng hai loại bao bì: vỉ PVP-nhôm và vỉ nhôm-nhôm. Hàm

lượ ng paracetamol của viên ép vỉ PVC-nhôm giảm đáng k ể sau 18 tháng bảo quản ở

điều kiện thườ ng và sau 6 tháng ở điều kiện lão hoá cấ p tốc. Trong khi đó, viên ép vỉ

nhôm-nhôm tươ ng đối ổn định trong cả hai điều kiện bảo quản, đặc biệt ổn định trong

24 tháng ở điều kiện thườ ng. Như vậy, các vật liệu chế tạo bao bì có ảnh hưở ng đáng

k ể tớ i độ ổn định của viên paracetamol giải phóng nhanh thực nghiệm. K ết quả nghiên





143

cứu cũng phù hợ p vớ i k ết luận của Amad I. và Shaikh RH. khi khảo sát khả năng hút

ẩm của viên nén paracetamol trong môi tr ườ ng độ ẩm tươ ng đối 75%. Viên

paracetamol đóng trong vỉ nhôm-nhôm ít bị hút ẩm hơ n hẳn so vớ i các mẫu viên đóng

trong một số màng polyme thông thườ ng (PVC/ PVDC-nhôm) [10].

Như vậy, lựa chọn vỉ nhôm-nhôm đượ c làm bao bì đóng gói chế phẩm viên nén

paracetamol giải phóng nhanh là phù hợ p bở i khả năng chống hút ẩm tốt, đảm bảo duy

trì chất lượ ng viên qua các quá trình vận chuyển và bảo quản thuốc, đặc biệt trong điều

kiện khí hậu nhiệt đớ i nóng ẩm ở Việt nam.

Theo qui định hiện hành, việc theo dõi độ ổn định của chế phẩm thuốc phải

đượ c thực hiện trên cỡ lô qui mô sản xuất. Tuy nhiên, trong khuôn khổ hạn chế về thờ i

gian nghiên cứu đối vớ i nghiên cứu sinh, chúng tôi mớ i chỉ đánh giá đượ c độ ổn định

của thuốc ở qui mô thực nghiệm.

Tuy nhiên, các mẫu viên nghiên cứu ở qui mô sản xuất đã đượ c gửi đi kiểm

nghiệm tại Viện kiểm nghiệm thuốc trung ươ ng ngay sau khi sản xuất và sau một năm

bảo quản ở điều kiện thườ ng. K ết quả cho thấy chế phẩm nghiên cứu vẫn đảm bảo đầy

đủ các yêu cầu trong tiêu chuẩn chất lượ ng cơ sở đã xây dựng và thẩm định (phụ lục

8). Chế phẩm nghiên cứu sẽ đượ c tiế p tục theo dõi độ ổn định để có k ết luận chắc chắn

về tuổi thọ của thuốc.

4.4.2. Về dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứ u

Vì không có sự thay đổi ở mức có ý ngh ĩ a đối vớ i các mẫu viên đóng gói trong

bao bì vỉ nhôm bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc nên có thể dùng số liệu bảo quản

ở điều kiện thườ ng để xác định tuổi thọ của thuốc bằng phép phân tích hồi quy và

ngoại suy [50] theo ICH.

Theo đúng như k ết quả phân tích ngoại suy, tuổi thọ trung bình của chế phẩmnghiên cứu Paracetamol FR 500 đạt 32 tháng. Như vậy, chế phẩm nghiên cứu có tính

ổn định cao. K ết quả này là r ất khả quan đối vớ i chế phẩm paracetamol, đặc biệt đối

vớ i tr ườ ng hợ p có thành phần natri bicarbonat trong viên. Theo như thông tin của nhà

sản xuất, Panadol actifast có tuổi thọ là 24 tháng. Nghiên cứu của Ahmad và Shaikh





144

cho thấy viên nén paracetamol qui ướ c bảo quản trong vỉ polyme-nhôm chỉ bền vững

trong vòng 19 - 23 tháng trong điều kiện 25oC và độ ẩm 75% [11]. Ư u điểm về tính ổn

định của chế phẩm nghiên cứu có thể là k ết quả của việc lựa chọn qui trình tạo hạt

riêng hai thành phần paracetamol và natri bicarbonat, đồng thờ i do lựa chọn bao bì bảoquản vỉ nhôm-nhôm.

4.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất

Trên cơ sở công thức bào chế nén paracetamol giải phóng nhanh đã đượ c

nghiên cứu, đề xuất tr ướ c đó đượ c ứng dụng để đưa vào sản xuất trên quy mô lớ n hơ n

và tiến hành thẩm định tiên lượ ng quy trình sản xuất. Quá trình nghiên cứu công thức

cung cấ p những thông tin cơ bản về hoạt chất, dạng bào chế, và tác động của nguyên

liệu cũng như tá dượ c có trong sản phẩm. Tuy nhiên các trang thiết bị sử dụng trong

nghiên cứu công thức khác so vớ i trang thiết bị sản xuất, thẩm định quy trình nên trong

quá trình nghiên cứu thẩm định quy trình chúng tôi đã có những cải tiến nhất định cho

phù hợ p vớ i quy mô sản xuất:

Về phối hợ p tá dượ c dính:

Dung dịch tá dượ c dính sử dụng để tạo hạt natri bicarbonat: dung môi sử dụng

pha tá dượ c dính là ethanol 600. Các nghiên cứu vớ i độ cồn khác nhau cho thấy, vớ i độ

cồn cao hơ n dung dịch PVP có khả năng dính kém hơ n, do bản chất quá tơ i của natri

bicarbonat, hạt ướ t sau khi tạo hạt thu đượ c không chắc, lượ ng tá dượ c dính sử dụng

nhiều hơ n, hạt sau khi sấy tầng sôi bị vỡ vụn, tỷ lệ bột mịn sau khi sấy cao, hạt sau khi

sấy dễ bị hút ẩm. Còn vớ i cồn thấ p hơ n 600, hạt thu đượ c r ất cứng ảnh hưở ng r ất lớ n

đến quá trình hòa tan dượ c chất. Có thể do độ cồn thấ p hơ n, tỷ lệ nướ c nhiều hơ n, natri

bicarbonat bị tan một phần tạo nên cầu nối r ắn giữa các phân tử dẫn đến quá trình hòa

tan trong môi tr ườ ng hòa tan giảm. Đối vớ i việc tạo hạt paracetamol dung môi sử dụng

pha tá dượ c dính là nướ c thẩm thấu. Khi sử dụng dung môi này dung dịch tá dượ c dính

thu đượ c có độ dính tốt hơ n khi sử dụng ethanol 960. Mặt khác, vớ i dung môi là

ethanol 600 thì chi phí nguyên liệu giảm đi và an toàn, không có nguy cơ cháy nổ

trong quá trình sản xuất như khi sử dụng ethanol 960.





145

Quá trình tạo hạt ướ t: đây là một giai đoạn quan tr ọng, ảnh hưở ng đến độ chắc của

hạt, độ cứng, độ hòa tan của viên sau này. Nhất là vớ i quá trình tạo hạt paracetamol.

Thờ i gian tr ộn thấ p hạt thu đượ c không chắc còn thờ i gian tr ộn lâu hơ n hạt có xu

hướ ng k ết tụ lại vớ i kích thướ c r ất lớ n. Vớ i thờ i gian nhào tr ộn nghiên cứu và thựcnghiệm thực tế cho thấy thờ i gian tạo hạt ướ t của paracetamol là 10 phút và thờ i gian

tạo hạt natri bicarbonat là 8 phút đảm bảo hạt sau khi sấy khô chắc, hạt đều.

Phân bố kích thướ c hạt: là một thông số quan tr ọng, ảnh hưở ng đến độ nén của

viên, độ cứng, độ dày, độ rã, độ hòa tan, sự thay đổi về khối lượ ng và độ đồng đều

hàm lượ ng. Phân bố kích thướ c hạt chịu ảnh hưở ng tr ực tiế p của quá trình tạo hạt ướ t.

Vì vậy, thông số thờ i gian tạo hạt ướ t cần đượ c kiểm soát chặt chẽ. K ết quả thực

nghiệm cho thấy phân bố kích thướ c hạt của hạt sau khi sấy khô đồng nhất giữa 3 lô.

Độ ẩm hạt sau khi sấy: Độ ẩm hạt phải nằm trong giớ i hạn 2-3%. Nếu hạt quá khô

viên khó k ết dính, sẽ bị tách lớ p, bong mặt. Hạt có độ ẩm lớ n hơ n 3%, quá trình dậ p

viên sẽ xảy ra hiện tượ ng dính chày, cối. Vì vậy, độ ẩm hạt cần đượ c kiểm soát chặt

chẽ trong quá trình sản xuất.

Tr ộn đồng nhất: quá trình tr ộn xảy ra nhiều lần trong quy trình, từ tr ộn bột khô đến

tr ộn hoàn tất tr ướ c khi dậ p viên. Ở giai đoạn tr ộn nguyên liệu paracetamol và tinh bột

mì, thờ i gian tr ộn ảnh hưở ng tr ực tiế p đến độ phân tán hàm lượ ng dượ c chất. Thờ i gian

tr ộn đượ c lựa chọn là 5 phút và k ết qủa ở cả 3 lô cho thấy vớ i thờ i gian này độ phân

tán hàm lượ ng ở cả 3 lô đều < 2%. Còn vớ i thờ i gian thấ p hơ n nguy cơ không đồng

đều hàm lượ ng dượ c chất xảy ra sẽ là nguyên nhân dẫn đến không đồng đều hàm

lượ ng của viên. Ở giai đoạn tr ộn hoàn tất, do tỷ tr ọng hạt natri bicarbonat gấ p khoảng

1,5 lần hạt paracetamol quá chênh lệch nên thờ i gian tr ộn hoàn tất đảm bảo độ phân

tán hàm lượ ng <2% nằm trong một khoảng hẹ p. Thờ i gian tr ộn hoàn tất ảnh hưở ng đến

độ đồng đều hàm lượ ng cũng như độ đồng đều khối lượ ng của quy trình. Vì vậy cần

kiểm soát chặt chẽ để tránh tình tr ạng phân lớ p xảy ra do thờ i gian tr ộn quá lâu hay

thờ i gian tr ộn quá nhanh hạt chưa đạt đượ c tình tr ạng đồng nhất.

Giai đoạn dậ p viên: hai yếu tố ảnh hưở ng đến hiệu suất quy trình là tốc độ dậ p viên

và lực dậ p viên. Tốc độ dậ p viên quá nhanh, viên không đảm bảo độ chắc, dễ bị tách





146

lớ p, trên mỗi thiết bị dậ p viên khác nhau cần kiểm soát lại thông số này cho phù hợ p

vớ i điều kiện sản xuất thực tế. Lực dậ p viên đối vớ i viên nén paracetamol giải phóng

nhanh đượ c lựa chọn từ 13 – 18 Kp. Nếu lực dậ p viên nhỏ hơ n viên bở , dễ vỡ , không

đảm bảo cho quá trình đóng gói, vận chuyển. Lực dậ p viên lớ n, viên không đảm bảođộ rã, độ hòa tan dượ c chất.

Vớ i quy trình sản xuất viên paracetamol giải phóng nhanh đượ c thẩm định, k ết quả

đã chứng minh đượ c quy trình sản xuất ổn định, viên tạo ra đạt tiêu chuẩn cơ sở đề

xuất.

4.6. Về nghiên cứ u sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

4.6.1. Xây dự ng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyết

tươ ng Lự a chọn phươ ng pháp xử lý mẫ u huyế t t ươ ng

Qua khảo sát thực nghiệm cả ba phươ ng pháp xử lý mẫu huyết tươ ng cho thấy

chiết hoạt chất bằng ethyl acetat, thể tích dịch chiết không thể thu đượ c bằng so vớ i

dung môi ban đầu do một phần bị nhũ hoá, hiệu suất chiết thấ p. Như vậy, muốn có

đượ c k ết quả chính xác thì cần phải có chât chuẩn nội. Mặt khác, chiết lỏng lỏng phải

qua công đoạn bay hơ i dung môi r ất mất thờ i gian và phức tạ p, dung môi bay hơ i độc

hại, gây ô nhiễm môi tr ườ ng.

Phươ ng pháp tủa protein huyết tươ ng bằng acid percloric có ưu điểm là mẫu

không bị pha loãng nhưng k ết quả sắc ký cho thấy còn lại nhiều pic tạ p lẫn vớ i

paracetamol.

Phươ ng pháp tủa protein bằng acetonitril đơ n giản, dễ thực hiện. Dịch lọc thu

đượ c trong, cho k ết quả sắc ký phân tách rõ pic của paracetamol. Tuy mẫu huyết tươ ng

bị pha loãng nhưng do nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng cao nên vẫn đảm bảo

có thể phát hiện và định lượ ng đượ c vớ i k ết quả chính xác cao. Phươ ng pháp tủa protein bằng acetonitril đượ c lựa chọn trong nghiên cứu là k ết quả của thực nghiệm

khảo sát và cũng r ất phù hợ p vớ i công bố của cục sáng chế Mỹ về phươ ng pháp tủa

protein huyết tươ ng bằng dung môi hữu cơ . Theo k ết quả nghiên cứu của Schwenzer,

lượ ng acetonitril sử dụng chỉ cần vớ i tỷ lệ 1,4 lần so vớ i huyết tươ ng là thu đượ c dịch





147

nổi trong. Tuy nhiên, chúng tôi lựa chọn tỷ lệ 2:1 nhằm đảm bảo tủa hoàn toàn protein

trong mẫu huyết tươ ng [69].

Lự a chọn đ iề u kiện sắ c ký

Tuy có nhiều tài liệu tham khảo phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong

huyết tươ ng nhưng trong thực tế không thể áp dụng hoàn toàn các điều kiện sắc ký đã

công bố.

Như đa phần các nghiên cứu khác [26],[65], chúng tôi lựa chọn cột ODS vớ i

kích thướ c (250 4,6 mm; 5 m) để phân tích mẫu huyết tươ ng paracetamol. Qua quá

trình khảo sát phân tích thử, cột Hypersil có nhiều ưu điểm hơ n cả, khả năng phân tách

tốt và chọn lọc paracetamol ra khỏi mẫu phân tích.

Tươ ng tự như vậy, thực tế khảo sát là dựa trên cơ sở một số các phươ ng pháp

đã công bố nhưng thay đổi các điều kiện như: tỷ lệ pha động, lưu lượ ng dòng, thể tích

tiêm mẫu và bướ c sóng phát hiện tối ưu. K ết quả là hệ thống sắc ký lựa chọn có độ

lệch chuẩn tươ ng đối của các thông số phân tích đều dướ i 2%, đạt tiêu chuẩn theo

hướ ng dẫn của FDA [94], điều đó chứng tỏ hệ thống sắc ký có tính phù hợ p cao, có thể

ứng dụng để phân tích mẫu trong thực tế.

Thẩ m định phươ ng pháp định l ượ ng paracetamol trong huyế t t ươ ng

Phươ ng pháp định lượ ng ảnh hưở ng r ất lớ n đến k ết quả nghiên cứu đánh giá sinh

khả dụng của thuốc. Vì vậy phươ ng pháp định lượ ng phải đạt độ chính xác cao trong

phạm vi chấ p nhận của FDA [94]. Theo quy định của FDA khi xây dựng một phươ ng

pháp phân tích sinh học phải thẩm định phươ ng pháp đó. Thẩm định đầy đủ gồm: xác

định tính chọn lọc, khảo sát sự tươ ng quan giữa nồng độ và diện tích pic, xác định tính

chính xác, tính đúng, độ ổn định và giớ i hạn định lượ ng của phươ ng pháp. Để phục vụ

cho nghiên cứu đề tài, một phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng đãđượ c xây dựng và thẩm định đạt các yêu cầu trên theo quy định của FDA.

Phươ ng pháp đã xây dựng vớ i điều kiện sắc ký không quá phức tạ p, thờ i gian lưu t

= 3-4 phút, thờ i gian sắc ký không dài, cho phép định lượ ng nhiều mẫu một ngày,

thuận lợ i để triển khai nghiên cứu SKD và TĐSH.





148

Thực tế quá trình nghiên cứu SKD và TĐSH có tớ i gần 800 mẫu huyết tươ ng NTN

đã đượ c phân tích liên tục và đã cho k ết quả đáng tin cậy một lần nữa khẳng định tính

đúng đắn và phù hợ p của phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng đã

đượ c xây dựng và lựa chọn trong nghiên cứu sinh khả dụng.

4.6.2. Nghiên cứ u sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học viên nén paracetamol

giải phóng nhanh trên ngườ i tình nguyện

- Nghiên cứu sinh khả dụng viên thực nghiệm có đối chứng đượ c thiết k ế theo

mô hình chéo ba, ngẫu nhiên, ba thuốc, liều đơ n, ba giai đoạn đã đượ c thực hiện thành

công trên 18 ngườ i tình nguyện. Nghiên cứu đã đượ c thiết k ế và tuân thủ theo hướ ng

dẫn của FDA [97] và đượ c chấ p thuận bở i Hội đồng Đạo Đức - Tr ườ ng ĐH Dượ c Hà

Nội. K ết quả phân tích phươ ng sai cho thấy ảnh hưở ng của sự khác nhau giữa các giai

đoạn thử thuốc, giữa những ngườ i tình nguyện và trình tự thử thuốc là không có ý

ngh ĩ a thống kê.

- Về tốc độ hấ p thu dượ c chất: Viên giải phóng nhanh thực nghiệm Paracetamol

FR500 đạt giá tr ị trung bình Tmax = 19 phút, tốc độ hấ p thu có thể so sánh ngang bằng

vớ i dạng dung dịch uống (Tmax = 20 phút) theo như k ết quả nghiên cứu gần đây của

Farre và CS [35] Tốc độ hấ p thu paracetamol của chế phẩm nghiên cứu Paracetamol

FR500 như vậy đã đượ c cải thiện r ất tốt. Trong khi viên nén paracetamol thông thườ ng

đạt nồng độ đỉnh lâu và dao động hơ n nhiều : 35,6 phút [82], 35 – 77 phút thậm chí có

thể lên tớ i 1,82 giờ [40]. Tốc độ hấ p thu của cả hai mẫu paracetamol trong tr ườ ng hợ p

này nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i k ết quả nghiên cứu của Rostami-Hodjegan và CS (Tmax

của viên hấ p thu nhanh là 25 phút và viên thông thườ ng là 55 phút) [80]..

- Về nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng: Chế phẩm thực nghiệm và Panadol actifast

đạt nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng là như nhau ( khoảng 32,7 μg/ml) và cao hơ n so

vớ i viên nén thông thườ ng (27 μg/ml). Điều đáng ngạc nhiên là nồng độ đỉnh trong

nghiên cứu này (liều uống tươ ng ứng 500 mg paracetamol) của tất cả các mẫu đều cao

hơ n nhiều so vớ i k ết quả nghiên cứu của Rostami-Hodjegan và CS khi cho NTN uống

liều 1000 mg ( 24 μg/ml vớ i viên hấ p thu nhanh và 18 μg/ml vớ i viên thông thườ ng).

Nhận xét này cũng tươ ng tự khi so sánh vớ i một số các nghiên cứu khác. Điều này có





149

thể lý giải do cân nặng trung bình của ngườ i Việt Nam thấ p hơ n nhiều so vớ i các nướ c

khác. Tuy nhiên cũng có thể do có sự khác biệt về các thông số dượ c động học trên

ngườ i Việt Nam.

- Về mức độ hấ p thu: các dữ liệu AUC0-600 và AUC0-∞ cho thấy mức độ hấ p thu

của viên thực nghiệm và của cả hai viên đối chiếu khác nhau không đáng k ể, chứng tỏ

sinh khả dụng toàn phần của các mẫu viên giải phóng nhanh không cải thiện hơ n so

vớ i viên nén thông thườ ng. Cũng tươ ng tự như các thông số dượ c động học trên, các

giá tr ị AUC của các mẫu viên trong nghiên cứu này (khoảng 4100 µg./ml*phút) cao

hơ n nhiều so vớ i k ết quả của các nghiên cứu đã công bố tr ướ c đó (khoảng 3100 – 3200

µg/ml*phút) [41],[58].

- So sánh vớ i mẫu đối chiếu giải phóng nhanh Panadol Actifast, chế phẩm

nghiên cứu Paracetamol FR500 có các giá tr ị Tmax , Cmax và AUC khác nhau không

đáng k ể. Hai chế phẩm này là tươ ng đươ ng về mặt sinh học.

- So vớ i viên nén thông thườ ng (Panadol 500 mg), chế phẩm nghiên cứu

Paracetamol FR500 ưu việt hơ n hẳn về tốc độ hấ p thu, biểu hiện rõ trên giá tr ị Tmax

ngắn và Cmax cao hơ n hẳn so vớ i viên nén Panadol. Các k ết quả này tươ ng đối phù hợ p

vớ i các dữ liệu nghiên cứu tr ướ c đó của Grattan và Rostami-Hodjegan trên các chế

phẩm paracetamol sủi nội tươ ng tự. Tác giả đã lý giải khả năng hấ p thu nhanh là do

thành phần natri bicarbonat làm tăng tốc độ tháo r ỗng dạ dày, do đó giúp vận chuyển

paracetamol xuống ruột non nhanh hơ n [75].





150

K ẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

K ết luận

1- Công trình nghiên cứu đã xây dựng đượ c công thức và qui trình sản xuất

viên nén paracetamol giải phóng nhanh (chế phẩm Paracetamol FR) theo cơ chế sủi

nội ở qui mô 30.000 viên/lô. Chế phẩm nghiên cứu đã đượ c tiêu chuẩn hoá đáp ứng

đầy đủ các chỉ tiêu chất lượ ng đối vớ i viên giải phóng nhanh. Tiêu chuẩn này đã đượ c

Viện kiểm nghiệm thuốc trung ươ ng thẩm định và nhất trí, áp dụng để đánh giá chất

lượ ng chế phẩm nghiên cứu. Chế phẩm nghiên cứu đảm bảo độ ổn định 24 tháng theo

thờ i gian đã theo dõi đượ c và tuổi thọ dự tính là 32 tháng.

Công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh theo cơ

chế sủi nội đơ n giản, dễ triển khai và có thể áp dụng phát triển các sản phẩm viên giải

phóng nhanh đối vớ i các dượ c chất khác mà hiệu quả điều tr ị phụ thuộc vào tốc độ giải

phóng dượ c chất từ viên.

2- Đề tài đã đánh giá đượ c sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu, so sánh

vớ i thuốc đối chiếu dựa trên thông số dượ c động học thu đượ c từ 18 ngườ i tình nguyện

khoẻ mạnh, đượ c thử theo mô hình chéo ba, ngẫu nhiên, vớ i phươ ng pháp định lượ ng

paracetamol trong huyết tươ ng đã đượ c thẩm định đầy đủ theo các hướ ng dẫn hiện

hành.

K ết quả đánh giá sinh khả dụng cho thấy chế phẩm nghiên cứu Paracetamol FR

có sinh khả dụng tươ ng đươ ng vớ i viên hấ p thu nhanh Panadol actifast của nhà sản

xuất GlaxoSmithKline. Tốc độ hấ p thu dượ c chất của viên Paracetamol FR nhanh hơ n

rõ r ệt so vớ i viên nén qui ướ c Panadol cùng hàm lượ ng dượ c chất. Các số liệu về sinh

khả dụng in vivo đã chứng tỏ viên Paracetamol FR là viên giải phóng nhanh và hấ p

thu nhanh.

Đề xuất

Từ những k ết quả nghiên cứu trên, chúng tôi đề xuất một số ý kiến sau:





151

- Triển khai quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh vào thực

tế sản xuất công nghiệ p, lưu hành trên thị tr ườ ng một chế phẩm viên nén paracetamol

giải phóng nhanh vừa thuận tiện trong sử dụng, vừa đạt sinh khả dụng cao.

- Mở r ộng nghiên cứu áp dụng mô hình bào chế viên nén giải phóng nhanh

dạng viên sử dụng tá dượ c sủi nội cho các dượ c chất khác cần có tác dụng nhanh trong

điều tr ị.





152

DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. NguyÔn ThÞ Hång Hμ, NguyÔn §¨ng Hoμ, NguyÔn V¨n Long, NguyÔn ThÞ H¶i

YÕn, D− ¬ng V¨n Tó, (2009), Kh¶o s¸t ¶nh h− ëng cña mét sè yÕu tè c«ng thøc vμ kü

thuËt bμo chÕ tíi tèc ®é hoμ tan paracetamol ra khái viªn nÐn gi¶i phãng nhanh, T¹p

chÝ D− îc häc, 402, tr. 13-16 .

2. Nguyễn Thị Hồng Hà, Nguyễn Đăng Hoà, Nguyễn Văn Long, Dươ ng Văn Tú,

(2010), Đánh giá sinh khả dụng viên nén paracetamol FR 500, T ạ p chí Dượ c H ọc,

408, tr. 4 - 7.





153

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt1 Bé m«n Bμo chÕ (2005), Mét sè chuyªn ®Ò vÒ bμo chÕ hiÖn ®¹i, NXB Y häc, tr.

210-239.

2 Bộ môn bào chế (2006), Sinh d ượ c học bào chế , Tr ườ ng đại học Dượ c Hà Nội3 Bé Y tÕ (2002), Dượ c ®iÓn ViÖt Nam III , NXB Y häc, Hμ Néi, tr. 769-772.4 Bộ Y tế (2009), Dượ c đ iể n Việt nam IV , NXB Y học.

5 Bé Y tÕ (2003), D− îc th− quèc gia ViÖt Nam , Nhμ xuÊt b¶n Y häc, H μ Néi, tr.207-10.

6 Đặng Văn Giáp , (2002), Kiể m soát quá trình sản xuấ t: vi tính ứ ng d ụng , Đạihọc y dượ c TP HCM, tr.100-104; 167-175.

7 Huỳnh Văn Hóa (2005), Xây d ự ng một số mô hình thẩ m định quy trình sản xuấ tthuố c ở Việt Nam, Luận án tiến s ĩ dượ c học, Tr ườ ng Đại học Y Dượ c TP. Hồ

Chí Minh. 8 Lª §×nh Quang (2006), Nghiªn cøu bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh chøa paracetamol vμ ibuprofen , LuËn v¨n th¹c sÜ d− îc häc, Tr− êng §¹i häc D− îc Hμ Néi.

Tiếng Anh

9 Abdelbary G. et al. (2004), The preparation of orally disintegrating tablets usinga hydrophilic waxy binder, Int. J. Pharm., 278, 2, pp. 423-433.

10 Ahmad I. and Shaikh R.H. (2003), Effect of moisture on the stability ofpackaged paracetamol tablet formulations, Pak. J. Pharm. Sci., 16, 2, pp.13-16.

11 Ahmad I. and Shaikh R.H., (1993), Stability of paracetamol in packaged tabletformulayion Pak. J. Pharm. Sci., 6, 2, pp.37-45.

12 Ahmed, I. S. et al. (2006), Formulation of a Fast-Dissolving Ketoprofen TabletUsing Freeze-Drying Blisters Technique, Drug Dev. , 32 (4), pp. 437-442.

13 Alapont A.G., (1999) , Indirect determination of paracetamol in pharmaceuticalformulations by inhibition of the system luminol-H2O2-Fe(CN)6/3-chemiluminescence, J. Pharm. Biomedi. Anal., 21, 2, pp. 311-317.

14 Allen L. V., (2003), Rapid-dissolve technology, Int. J. pharm. compounding, 7,6, pp. 449-450.

15 ASEAN Guideline 2005), Stability study of drug product, 9th ÁCCQ-PPWGMeeting Philipines.

16 Aurora J, Pathak V., (2005), Oral disintegrating technologies: Oral disintegratingdosage forms: An overview. Drug Del. Technol, 5, 3, pp.50-54.

17 Bhaskaran, S., and Narmada, G.V., (2002), Rapid dissolving tablet A noveldosage form, Ind. Pharmacist , 1, 2, pp.9-12.





154

18 Bhowmik D et al., (2009), Fast Dissolving Tablet: An Overview, J. Chem. Pharm. Res., 1, 1, pp.163-177.

19 Bi Y. et al. (1999), Rapidly disintegrating tablets prepared by the wetcompression method: mechanism and optimization, J. Pharm. Sci., 88(10),

pp.1004-1010.20 Bohnenstengel F. et al., (1999), In vitro cleavage of paracetamol glucuronide by

human liver and kidney β-glucuronidase: determination of paracetamol bycapillary electrophoresis, J. Chromatogr. B , 721, pp. 295–299.

21 Bosch M.E., (2006), Determination of paracetamol: Historical evolution, Journalof Pharmaceutical and Biomedical Analysis, J Pharm Biomed Anal., 42, 3,pp.291-321.

22 British Pharmacopoeia 2009.

23 Brown D., (2001), Orally disintegrating tablets: Taste over speed. Drug Del. Technol., 3., 6, pp. 58-61.

24 Bruna E, et al., (1998), Acetaminophen flashtab formulation: fast disintegrationand optimal absorption of the active ingredient, Proc. Intl. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, pp.938–939.

25 Burnett I. et at. (2006), Onset of analgesia of a paracetamol tablet containingsodium bicarbonate: A double-blind, placebo-controlled study in adult patientswith acute sore throat, Clin. Therap., 28, 9, pp.1273-1278.

26 Campanero MA. et al., (1999), Rapid liquid chromatographic assay for thedetermination of acetaminophen in plasma after propacetamoladministration：application to pharmacokinetic studies, J. Pharm. Biomed. Anal, 20, pp.327-34.

27 Cekic S.D. et al., (2005), Simultaneous spectrophotometric determination ofparacetamol and p-aminophenol in pharmaceutical products with tiron usingdissolved oxygen as oxidant, J. Anal. Chem., 60, 11, pp.1019-1023.

28 Cheng, P.H. & Dutt, J.E (1993), Analysis of retrospective production data usingqualility control charts, Pharmaceutical proccess validation, Marcel Deckk Inc.,New York, p.532-540.

29 Cilurzo F. et al., (2008), Fast dissolving films made of maltodextrin, Eur. J.Pharm. Biopharm., 70, 3, pp.895–900.

30 Dressman J., Kramer J. (2005), Pharmaceutical dissolution testing , Taylor &Francis Group, LLC, New York, pp.81-96.

31 Easwaramoorthy D. et al., (2001), Chemiluminescence detection of paracetamolby a luminol-permanganate based reaction, Anal. Chim. Acta, 439, 1, pp. 95-100.

32 Edinboro L.E. et al., (1991), Determination Of Serum Acetaminophen InEmergency Toxicology: Evaluation Of Newer Methods: Abbott Tdx and SecondDerivative Ultraviolet Spectrophotometry, Clinical Toxicology, 29, 2, pp.241-255





155

33 Elsayed M.A.H. et al., (1997), Spectrophotometric determination ofacetaminophen, salicylamide and codeine phosphate in tablets, Analyst, 104, pp.620–625.

34 European Pharmacopoeia 5.0 (2005), pp.628.35 Farre. et al. (2008), Study of paracetamol 1g oral solution bioavailability,

Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 30, 1, pp.37-41

36 Filik H. et al., (2005), Sequential spectrophotometric determination ofparacetamol and p-aminophenol with 2,2′ -(1,4-phenylenedivinylene) bis-8-hydroxyquinoline as a novel coupling reagent after microwave assistedhydrolysis, Anal. Chim. Act., 535 , 2, pp.177-182.

37 Garekani H. A. et al (2003), Increasing the aqueous Solubility of Acetaminophenin Presence of Polyvinylpirolidone and Investigation of the mechanismsinvolved, Drug Dev.Ind. Pharm., 29, 2, pp.173-179.

38 Genanaro A. R., (2000), Remington: The science and practical of pharmacy, 20th

edition, pp. 862

39 Ghosh TK. Et al. (2005), Quick dissolving oral dosage forms: Scientific andregulatory considerations from a clinical pharmacology and biopharmaceuticalperspective, USA: CRC Press., pp. 337-356.

40 Grattan T. et al. (2000), A five-way crossover human volunteer study to comparethe pharmacokinetics of paracetamol following oral administration of twocommercially available paracetamol tablets and three development tabletscontaining paracetamol in combination with sodium bicarbonate or calciumcarbonate, Eur. J. Pharm. Biopharm., 49, 3, pp. 225–229.

41 Grattan T. et al. (2001), Swallow tablet comprising paracetamol, US PatentAplication No. 6316025 B1

42 Gubbi S. and Jarag R. (2009), Liquisolid technique for enhancement of

dissolution properties of bromhexine hydrochloride, Research J. Pharm. and Tech., 2, 2, pp.382-38643 Habib W. et al., (2000), Fast dissolving drug delivery systems. Crt Rev Ther

Drug Carrier Syst , 17, 1, pp. 61-72.44 Hamilton EL, Luts EM., (2005), Advanced Orally disintegrating tablets bring

significant benefits to patients and product life cycle, Drug Del. Technol., 5, 1,pp. 34-37.

45 Heitmeier S. et al., (1999), Direct assay of nonopioid analgesics and theirmetabolites in human urine by capillary electrophoresis and capillaryelectrophoresis-mass spectrometry, J. Chromatog. B, 721, 1, pp.109-125.

46 Hepler B. et al., (1984), Homogeneous enzyme immunoassay of acetaminophen

in serum. Am. J. Clin. Pathol., 81, 5, pp.602-610.47 Hirani J., (2009), Orally Disintegrating Tablets: A Review, Trop J Pharm Res, 8,

2, pp.161-172

48 Hong W. et al. (2005), Study on the interactions between polyvinylpyrrolidone(PVP) and acetaminophen crystals: Partial dissolution pattern change, J. Pharm.Sci., 94, 10, pp. 2166-2174.







157

65 Lau G.S.N. et al., (1994), The estimation of paracetamol and its majormetabolites in both plasma and urine by a single high-performance liquidchromatography assay, J. Pharm. Biomed. Anal., 12, pp.1563–1572.

66 Liu F. et al. (2002), Water solube polymer-based rapidly dissolving tablets andproduction processes thereof, US Patent 6465009.

67 Malke S. et al. (2007), Formulation and evaluation of oxcarbazepine fast dissolvetablets, Ind. J. Pharm. Sci., 69, 2, pp.211-214.

68 Masareddy R.S. et al., (2008), Delopment of mouth dissolving tablets ofclozapine using two different techniques, Ind. J. Pharm. Sci., 70, pp. 526-528.

69 Mathies J.C. , Austin M.A., (1980), Modified acetonitrile protein- precipitationmethod of sample preparationfor drug assay by liquid chromatography, Clin.Chem., 26, 12, pp.1760.

70 Mizumoto T. et al. (2005), Formulation design of a novel fast-disintegratingtablet, Int. J. Pharm., 306, pp. 83-90.

71Moeller P. L. et al. (2000), Time to onset of analgesia and analgesic efficacy ofeffervescent acetaminophen 1000 mg compared to tablet acetaminophen 1000mg in postoperative dental pain: A single-dose, double-blind, randomized,placebo-controlled study. J. Clin. Pharm., 40, pp. 370-378.

72 Moore, J.W. and Flanner, H.H. (1996), Mathematical comparison of dissolutionprofiles, Pharm. Tech, 20, 6), pp. 64-74.

73 Morita Y., (2002), Evaluation of the disintegration time of rapidly disintegratingtablets via a novel method utilizing a CCD camera, Chem. Pharm. Bull., 50, 9,p.1181-1186.

74 Pebley W.S. et al. (1994), Rapidly disintegrating tablet, US Patent 5, 298, 261.

75 Pfister W. R. et al., (2006), Orally disintegrating tablets: Products, technologies,

and development issues, Pharm. Tech. Asia, pp. 28-33.76 Pulgarin J.A.M. et al., (1996), Flow-injection stopped-flow spectrofluorimetric

kinetic determination of paracetamol based on its oxidation reaction byhexacyanoferrate(III), Anal. Chim. Acta, 333, 1-2, pp. 59-69.

77 Reddy LH, Ghosh BR., (2002), Fast dissolving drug delivery systems: A reviewof the literature, Ind J Pharm Sci, 64, 4, pp. 331-336.

78 Rifino C.B. (2003), Process Validation and Quality Assurance, PharmaceuticalProcess Validation, 3rd Ed, Marcel Dekker, Inc, Newyork, pp. 750-792.

79 Roberts M.S. et al., (2007), Oral delivery system, US Patent applicationpublication No.: US 20070141144 A1

80 Rostami-Hodjegan A. et al. (2002), A new rapidly absorbed paracetamol tabletcontaining sodium bicarbonate. I. A four-way crossover study to compare theconcentration-time profile of paracetamol from the new paracetamol/sodiumbicarbonate tablet and a conventional paracetamol tablet in fed and fastedvolunteers, Drug Dev. Ind. Pharm., 28. 5, pp.523-531.

81 Rowe R C. et al. (2005), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition,Pharmaceutical Press.





158

82 Rumble R. H. et al., (1991), Effects of Posture and Sleep on thePharmacokinetics of Paracetamol (Acetaminophen) and Its Metabolites, Clin. Pharmacokinet , 20, 2, pp.167-173

83 Rygnestad T. et al. (2000), Absorption of effervescent paracetamol tablets

relative to ordinary paracetamol tablets in healthy volunteers, Eur. J. Clin. Pharm., 56, pp. 141 - 143.

84 Saadia A. et al., (2008), Improvement of dissolution properties of Carbamazepinethrough application of the liquisolid tablet technique, Eur. J. Pharm.Biopharm.,69, pp. 342–347.

85 Shinoda S. et al., (2007), Pharmacokinetics/Pharmacodynamics ofAcetaminophen Analgesia in Japanese Patients with Chronic Pain, Biol. Pharm. Bull. 30, 1, pp.157—161.

86 Shulin Zhao et al., (2006), Detection of paracetamol by capillary electrophoresiswith chemiluminescence detection, Anal. Chim. Acta 559, pp.195–199.

87 Siddiqui M. N., (2010), Fast dissolving tablets: preparation, characterization andevaluation: an review, Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res., 4, 2, pp.87-96

88 Sugihara M. et al., (1986), Discriminatory features of dosage form and package. Jpn. J. Hosp. Pharm., 12, p.322-328.

89 Suresh S. et al. (2007), Preparation and evaluation of mouth dissolution tablets ofsalbutamol sulphate, Indian J. Pharm. Sci., 69, 3, pp.467-469.

90 Takeuchi H. et al. (2005), Tabletting of solid dispersion particles consisting ofindomethacin and porous silica particles, Chem. Pharm. Bull., 53, 5, pp.487-491.

91 Tayel S.A. et al. (2008), Improvement of dissolution properties of carbamazepinethrough application of the liquisolid tablet technique, Eur. J. Pharm. Biopharm.,69, pp.342–347

92 Tiong N. et al. , (2009), Effects of liquisolid formulations on dissolution ofnaproxen, Eur. J. Pharm. Biopharm., 73, pp.373–384

93 U.S. Food and Drug administration; CDER (2003), Bioavailability andbioequivalance studies for orally administered drug products Generalconsiderations.

94 U.S. Food and Drug administration; CDER, (1994), Reviewer GuidanceValidation of Chromatographic Methods.

95 U.S. Food and Drug administration; CDER, (1997), Guidance for industry,extended release oral dosage forms: development, evaluation and application ofan in vitro/in vivo correlation. U.S. Department of Health and Human Services.

96 U.S. Food and Drug administration; CDER, (2000), Guidance for Industry(2000): Waiver of In Vitro Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a BiopharmaceuticsClassification System.







PHỤ LỤC

Phụ lục 1 QUY TRÌNH SẢ N XUẤT VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI

PHÓNG NHANHPhụ lục 2 TIÊU CHUẨ N CHẤT LƯỢ NG VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI

PHONG NHANHPhụ lục 3 K ẾT QUẢ THẨM ĐỊ NH QUY TRÌNH SẢ N XUẤT VIÊN NÉN

PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH

Phụ lục 4 DỮ LIỆU THẨM ĐỊ NH QUY TRÌNH SẢ N XUẤT VIÊN NÉNPARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH

Phụ lục 5 THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘ NG HỌC CỦA THUỐC NGHIÊN CỨ U VÀ

THUỐC ĐỐI CHIẾUPhụ lục 6 SẮC ĐỒ MỘT SỐ MẪU HUYẾT TƯƠ NG CỦA NGƯỜI TÌNH

NGUYỆ N

Phụ lục 7 K ẾT QUẢ PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘ NG HỌCPhụ lục 8 PHIẾU KIỂM NGHIỆM CỦA CHẾ PHẨM NGHIÊN CỨ U:Phụ lục 9 KÉT QUẢ XÁC ĐỊ NH BƯỚC SÓNG HẤP THỤ CỰ C ĐẠI CỦA

DUNG DỊCH PARACETAMOL TRONG HCl O,1N VÀ MỐITƯƠ NG QUAN TUYẾ N TÍNH GIỮ A NỒ NG ĐỘ PARACETAMOLVỚI MẬT ĐỘ QUANG

Phụ lục 10

CÁC VĂ N BẢ N LIÊN QUAN KHÁC





Phụ lục 1

QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH

TR ƯƠ NG ĐẠI HỌC DƯỢ C HÀ NỘI

CÔNG TY DƯỢC KHOA

QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN


I. ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM

1. Công thứ c cho một viên nén:

Paracetamol Năm tr ăm miligam 500 mg

Tá dượ c vđ 1 viên

(Natri bicarbonat, PVP K30, Amidon, Talc, Magnesi stearat, Ethanol 60o, Nướ c tinh

khiết)

2. Tính chấ t thành phẩ m:

Viên nén hình caplet, màu tr ắng, một mặt có vạch ngang, không sứt vỡ

3. Công d ụng:

Điều tr ị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa.

4. Liề u dùng, cách dùng:

Uống 1 viên, 4-6 giờ một lần khi cần thiết.5. Trình bày:

Vỉ 6 viên, hộ p 4 vỉ.

6. Bảo quản:

Nơ i khô mát, tránh ánh sáng.

II. ĐẶC ĐIỂM NGUYÊN PHỤ LIỆU

- Paracetamol: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III- Natri bicarbonat: Đạt tiêu chuẩn BP 2007- PVP K30: Đạt tiêu chuẩn BP 2007- Ethanol: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III- Amidon: Đạt tiêu chuẩn BP 2007- Talc: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III- Magnesi stearat: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III- Natri lauryl sulfat: Đạt tiêu chuẩn BP 2007- Nướ c tinh khiết: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III







IV. ĐẶC ĐIỂM TRANG THIẾT BỊ DÙNG TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT

Tên thiết bị Hãng - Model Xuất xứ

Các thiế t bị chủ yế u sử d ụng trong sản xuấ t

Máy nhào tr ộn cao tốc Công ty Hoàng Anh Việt Nam

Máy sấy tầng sôi Viện cơ học ứng dụng Việt Nam

Máy xát hạt Viện cơ học ứng dụng Việt Nam

Máy tr ộn lậ p phươ ng Viện cơ học ứng dụng Việt Nam

Máy ép vỉ Công ty Tiến Tuấn – CP-250 Việt Nam

Máy dậ p viên quay tròn RIMEK – Mini Press II Ấn Độ

V. MÔ TẢ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT

Quá trình sản xuất đượ c chia làm 3 giai đoạn:

(1) Chuẩn bị nguyên phụ liệu, phòng pha chế

(2) Pha chế

(3) Ép vỉ, bỏ hộ p, đóng thùng, nhậ p kho

5.1. Chuẩn bị Ki ể m tra nguyên, phụ li ệu:

Nguyên liệu đượ c kiểm tra chất lượ ng tr ướ c khi đưa vào sản xuất theo tiêu

chuẩn ghi trong mục II.

Chuẩ n b ị phòng pha chế :

Phòng sản xuất phải đạt yêu cầu vệ sinh đối vớ i pha chế thuốc uống: lau sạch

sàn nhà, bàn pha chế bằng nướ c máy, sau đó lau bằng ethanol 70%, bật đèn tử ngoạitrong 30 phút tr ướ c khi pha chế.

5.2. Pha chế

5.2.1. Cân, đ ong nguyên phụ li ệu theo công thứ c sau:





TT Tên nguyên liệu Số lượ ng cho 30.000 viên

1 Paracetamol 15,00 kg

2 Natri bicarbonat 18,90 kg

3 Amidon (rã trong) 1,62 kg

4 PVP K30 1,08 kg

5 Nướ c cất 3,00 L

6 Ethanol 60o 3,78 L

7 Amidon (rã ngoài) 1,83 kg

8 Talc 0,489 kg

9 Magnesi stearat 0,075 kg

5.2.2. Pha chế :

- Xay paracetamol và natri bicarbonat 2 lần bằng máy xay đinh. Rây

paracetamol, natri bicarbonat và amidon qua rây có kích thướ c mắt rây là 0,25 mm.

Rây aerosil, talc và magnesi stearat qua rây 180.

- Tr ộn paracetamol và amidon thành bột kép trong máy nhào cao tốc trong 5

phút. Thêm dung dịch PVP 15% trong nướ c r ồi nhào ẩm trong 10 phút. Xát hạt qua râycó kích thướ c mắt rây 1 mm r ồi đem sấy ở nhiệt độ khoảng 50oC đến khi độ ẩm đạt 2-

3%.

- Tr ộn natri bicarbonat và amidon thành bột kép trong máy nhào cao tốc trong 4

phút. Thêm dung dịch PVP 15% trong ethanol 96o r ồi nhào ẩm trong 12 phút. Xát hạt

qua rây 1 mm r ồi đem sấy ở nhiệt độ khoảng 50oC đến khi độ ẩm đạt 2-3%.

- Tr ộn hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat vớ i aerosil, talc, magnesi stearat

và amidon rã ngoài trong máy tr ộn lậ p phươ ng trong 10 phút.- Dậ p viên caplet có khối lượ ng 1,303 g và độ cứng 13-18 kP.

5.3. Đóng gói

Viên nén paracetamol đượ c đóng trong vỉ nhôm, mỗi vỉ 6 viên r ồi cho vào hộ p

carton, mỗi hộ p 4 vỉ.





VI. CHẾ ĐỘ VỆ SINH VÔ TRÙNG

Theo đúng quy định của GMP.

1. V ệ sinh cá nhân:

Ngườ i tham gia sản xuất phải khỏe mạnh, không mắc bệnh truyền nhiễm hoặc

đang đau ốm, phải r ửa tay tr ướ c khi làm việc.

Quần áo, mũ, khẩu trang phải sạch. Trong khi sản xuất phải tuân theo đúng các

quy trình thao tác chuẩn.

2. V ệ sinh buồng pha chế :

Buồng pha chế (tườ ng, sàn, tr ần, bàn, máy móc, thiết bị…) phải đượ c lau r ửa

sạch. Sau khi pha chế phải thu dọn và lau lại bằng nướ c sạch.

3. V ệ sinh các phươ ng ti ện khác:

Các thiết bị dùng trong sản xuất phải đượ c vệ sinh theo đúng quy định của thực

hành tốt sản xuất thuốc.

VII. K Ỹ THUẬT AN TOÀN LAO ĐỘNG

1. Trong quá trình sản xuất, ngườ i lao động phải mặc áo công tác, đội mũ trùm tóc và

đeo khẩu trang.

2. Thự

c hiệnđúng các quy trình, n

ội quy v

ận hành máy và thi

ết bị dùng trong s

ản xu

ất.

VIII. PHƯƠ NG PHÁP KIỂM SOÁT, KIỂM NGHIỆM

TTCác giai đoạn cần

KS-KNNội dungKS-KN

Yêu cầuNgườ i thự c

hiện

1Kiểm nghiệm nguyênliệu

Định tínhĐịnh lượ ngThử tinh khiết

Theo tiêu chuẩnghi trong mục II

Phòng KN

2Cân, đong nguyênliệu

Công thứcCân và quả cân

ĐúngKSV, ngườ isản xuất

3 Pha chế Trình tự Kiểm soát cácthông số

Đúng KSV, ngườ isản xuất

4Kiểm nghiệm bánthành phẩm

Định lượ ngHàm ẩm

ĐúngKSV

5 KN thành phẩmĐịnh tínhĐồng đều khốilượ ng

Đạt TCCSPhòng KNKSV, ngườ iSX





Độ hòa tan4-aminophenolTạ p chất liên quanĐịnh lượ ng

6 Đóng gói Số lượ ng Đúng KSV, tổ tr ưở ng IX. DƯ PHẨM, PHẾ PHẨM

1. Những viên không đạt về hình thức đượ c thu hồi và gộ p vào mẻ sau

2. Không có phế phẩm





Phụ lục 2

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢ NG

VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH

















Phụ lục 3

K ẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN


BÁO CÁO THẨM ĐỊ NH

QUY TRÌNH SẢ N XUẤT

VIÊN NÉN PARACETAMOL FR 500 mg

Mã số:

1. MỤC ĐÍCH YÊU CẦU

Báo cáo về công việc và k ết quả thẩm định QTSX viên nén Paracetamol FR 500 mg

giải phóng nhanh thuộc k ế hoạch:

X Thẩm định tr ướ c (QTSX mớ i)Thẩm định lui (QTSX đã triển khai ổn định)Thẩm định lại (khi thay đổi nguyên liệu hay thiết bị)

2. CHUẨN BỊ TR ƯỚ C THẨM ĐỊNH

2.1. Thẩm định thiết bị

- Tài liệu và hồ sơ thẩm định thiết bị sản xuất

- Tài liệu và hồ sơ thẩm định thiết bị kiểm nghiệm2.2. Biên soạn và ban hành tài liệu

- QTSX viên nén Paracetamol FR 500 mg

- Đề cươ ng thẩm định QTSX

- Phiếu thẩm định: độ phân tán hàm lượ ng, độ ẩm, phân bố kích thướ c hạt, tỷ tr ọng

biểu kiến, độ tr ơ n chảy, độ đồng đều khối lượ ng, độ cứng, độ hòa tan, khối lượ ng trung

bình viên.

- Mẫu báo cáo QTSX- SOP vận hành: máy nhào cao tốc, máy sấy tầng sôi, máy dậ p viên, cân điện tử, máy

quang phổ, máy thử độ hòa tan…

2.3. Tập huấn nhân sự thẩm định

- K ế hoạch đào tạo và Phiếu đào tạo cá nhân





3. PHƯƠ NG PHÁP TIẾN HÀNH

- Thực nghiệm: theo QTSX, đề cươ ng thẩm định, các phiếu thẩm định của viên nén

paracetamol giải phóng nhanh và các SOP vận hành thiết bị đã nêu ở mục 2.

- Phân tích dữ liệu bằng các phươ ng pháp thống kê toán học

4. K ẾT QUẢ THẨM ĐỊNH

K ết quả STT Thông số Yêu cầuLô P1 Lô P2 Lô P3

Giai đ oạn tr ộn bột khô

Độ phân tán hàmlượ ng paracetamol

CV ≤ 2% 1,55 1,20 1,341

Độ phân tán hàmlượ ng natri

bicarbonat

CV ≤ 2% 1,31 1,24 1,39

Giai đ oạn nhào ẩ mĐộ phân tán hàmlượ ng paracetamol

CV ≤ 2% 1,27 1,24 1,282

Độ phân tán hàmlượ ng natri

bicarbonat

CV ≤ 2% 1,40 1,30 1,23

Giai đ oạn sấ y hạt

3 Độ ẩm hạt paracetamol

2,0 – 3,0% 2,19 2,09 2,41

4 Độ ẩm hạt natri bicarbonat

2,0 – 3,0% 2,25 2,15 2,19

S ử a hạt

5 Phân bố kích thướ chạt

Không khác nhau giữa 3lô

Đạt Đạt Đạt

6 Tỷ tr ọng biểu kiếnhạt paracetamol


0,65 0,64 0,66

7 Tỷ tr ọng biểu kiếnhạt natri bicarbonat


1,081 1,083 1,083

Tr ộn hoàn t ấ t8 Độ phân tán hàm

lượ ngCV ≤ 2% 1,59 1,89 1,00

9 Độ tr ơ n chảy Các giá tr ị phảiđồng nhất giữa 3 lô

11,13 10,97 11,07

10 Tỷ tr ọng cốm Các giá tr ị phảiđồng nhất giữa 3 lô

0,95 0,95 0,94





Giai đ oạn d ậ p viên

11 Đồng đều khối lượ ng Khối lượ ng trung bìnhviên ± 5%

1303,7 1312,9 1305,9

12 Độ cứng 13-18 kP 15,93 16,06 16,14

13 Độ hòa tan ≥ 90% sau 5 phút 98,06 96,61 98,89

5. NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ

K ết quả thẩm định:

X Đạt………… X Không đạt

6. K ẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ

QTSX viên nén paracetamol giải phóng nhanh đã đượ c chứng minh là cho sản phẩm

đạt yêu cầu chất lượ ng và đượ c kiểm soát về mặt thống kê. Do đó QTSX viên nén

paracetamol giải phóng nhanh đượ c phép triển khai sản xuất theo số đăng ký.





Phụ lục 4

DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN


Phụ lục 4.1. Độ phân bố kích thướ c hạt của cốm paracetamol

Khối lượ ng cốm còn lại trên rây (g) (giá trị trung bình)Lô

< 0,2 mm Rây 0,2 mm Rây 0,4 mm Rây 0,6 mm Rây 0,8 mm Rây 1,0 mm

1 6,90 9,60 24,3 21,2 36,0 2,0

2 8,10 6,10 25,6 26,0 31,9 2,33 9,70 8,80 19,3 21,8 37,0 1,2

Phân tích ANOVA

Nguồn biế nthiên

T ổ ng bình

phươ ng

(SS)

Bậc

t ự do

(df)

Trung bình

bình phươ ng

(MS)

F P

Giữa các lô 0,537778 2 0,268889 0,043939 0,957196Trong từng lô 2337,811 5 467,5622 76,4046 1,23E-07

Sai số 61,19556 10 6,119556Tổng 2399,544 17

Phụ lục 4.2. Tỷ trọng biểu kiến của cốm paracetamol

Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)

(giá trị trung bình)LôVị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3

Trungbình

Lô P1 0,67 0,63 0,66 0,65Lô P2 0,66 0,67 0,61 0,64Lô P3 0,68 0,65 0,65 0,66





Phân tích ANOVA


T ổ ng bình phươ ng

(SS)

Bậc

t ự do

(df)

Trung bìnhbình phươ ng

(MS)

F P

Giữa các lô 0,000267 2 0,000133 0,25 0,790123Trong từng lô 0,0014 2 0,0007 1,3125 0,364543

Sai số 0,002133 4 0,000533Tổng 0,0038 8

Phụ lục 4.3. Độ phân bố kích thướ c hạt của cốm natri bicarbonat

Khối lượ ng cốm còn lại trên rây (g) (giá trị trung bình)Lô

< 0,2 mm Rây 0,2 mm Rây 0,4 mm Rây 0,6 mm Rây 0,8 mm Rây 1,0 mm

1 10,0 18,1 41,2 15,5 15,2 0,02 12,20 14,2 38,4 17,2 16,0 2,03 9,80 14,5 43,1 16,3 14,8 1,5

Phân tích ANOVA


T ổ ng bình phươ ng

(SS)

Bậc t ự do

(df)

Trung bìnhbình phươ ng

(MS)

F P

Giữa các lô 0 2 0 0 1Trong từng lô 2599,593 5 519,9187 182,3849 1,74E-09

Sai số 28,50667 10 2,850667Tổng 2628,1 17

Phụ lục 4.4. Tỷ trọng biểu kiến của cốm natri bicarbonat

Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)(giá trị trung bình)Lô

V ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3

Trungbình

Lô P1 1,087 1,081 1,075 1,081Lô P2 1,075 1,087 1,087 1,083Lô P3 1,081 1,075 1,093 1,083





Phân tích ANOVA

Nguồn bi

ế nthiên

T ổ ng bình

phươ ng(SS)

Bậc t ự

do(df)

Trung bình

bình phươ ng(MS)

F P

Giữa các lô 8E-06 2 4E-06 0,052632 0,949375Trong từng lô 3,2E-05 2 1,6E-05 0,210526 0,818594

Sai số 0,000304 4 7,6E-05Tổng 0,000344 8

Phụ lục 4.5. Tỷ trọng biểu kiến của cốm đã trộn hoàn tất

Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)(giá trị trung bình)Lô

V ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3

Trungbình

Lô P1 0,95 0,96 0,94 0,95Lô P2 0,96 0,93 0,95 0,95Lô P3 0,94 0,95 0,93 0,94

Phân tích ANOVA


T ổ ng bình

phươ ng

(SS)

Bậct ự do

(df)

Trung bình

bình phươ ng

(MS)

F P

Giữa các lô 0,000156 2 7,78E-05 0,4375 0,673241Trong từng lô 0,000156 2 7,78E-05 0,4375 0,673241

Sai số 0,000711 4 0,000178Tổng 0,001022 8

Phụ lục 4.6. Độ trơ n chảy của cốm đã trộn hoàn tấtĐộ trơ n chảy (giây/100 g cốm)

(giá trị trung bình)LôV ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3

Trungbình

Lô P1 11,10 10,60 11,70 11,13Lô P2 10,80 11,40 10,70 10,97Lô P3 10,90 11,30 11,00 11,07





Phân tích ANOVA


T ổ ng bình

phươ ng

(SS)

Bậc t ự do

(df)

Trung bình

bình phươ ng

(MS)

F P

Giữa các lô 0,042222 2 0,021111 0,092683 0,913383Trong từng lô 0,068889 2 0,034444 0,15122 0,864352

Sai số 0,911111 4 0,227778Tổng 1,022222 8

Phụ lục 4.7. Độ đồng đều khối lượ ng viên

Lô P1n K.lượ ng

(mg)n K.lượ ng

(mg)n K.lượ ng

(mg)n K.lượ ng

(mg)1 1326,2 6 1296,4 11 1294,2 16 1291,42 1317,5 7 1299,6 12 1293,6 17 1317,43 1293,4 8 1309,1 13 1320,6 18 1301,54 1306,0 9 1297,8 14 1289,4 19 1302,75 1304,7 10 1280,4 15 1322,7 20 1309,2

Khối lượ ng viên trung bình: 1303,7 mgKhối lượ ng viên trung bình ± 5%: 1238,5 mg – 1368,9 mg

Lô P2n K.lượ ng

(mg)n K.lượ ng

(mg)n K.lượ ng

(mg)n K.lượ ng

(mg)1 1318,7 6 1315,9 11 1321,4 16 1313,52 1322,4 7 1299,2 12 1301,5 17 1326,8

3 1302,0 8 1319,7 13 1304,3 18 1319,24 1322,6 9 1313,2 14 1313,6 19 1297,35 1337,8 10 1299,6 15 1299,2 20 1310,5






Lô P3

n K.lượ ng(mg)

n K.lượ ng(mg)

n K.lượ ng(mg)

n K.lượ ng(mg)

1 1292,5 6 1311,5 11 1311,5 16 1305,32 1320,4 7 1284,2 12 1284,2 17 1312,13 1313,2 8 1325,1 13 1325,1 18 12814 1307,7 9 1307,6 14 1307,6 19 1315,65 1303,3 10 1314,3 15 1314,3 20 1302,9


Phụ lục 4.8. Độ cứ ng của viên

Độ cứ ng của các viên (kP)Lô

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 TB

P1 15,50 16,00 17,20 14,00 15,40 17,00 16,40 16,30 15,80 15,70 15,93P2 16,20 17,00 15,60 15,50 14,70 16,20 16,00 16,80 15,60 17,00 16,06P3 15,20 17,00 16,80 16,30 15,80 17,20 16,50 15,80 15,30 15,50 16,14

Phụ lục 4.9. Độ hòa tan của viên

Tỷ lệ dượ c chất (%) giải phóng sau 5 phút từ các viênLô1 2 3 4 5 6 TB

P1 98,35 99,99 98,36 95,24 99,31 97,12 98,06P2 99,30 95,10 92,20 96,70 99,40 96,94 96,61P3 98,90 99,40 99,70 98,50 97,80 99,06 98,89





Phụ lục 5

THÔNG SỐ DƯỢ C ĐỘNG HỌC CỦA VIÊN NGHIÊN CỨ U VÀ THUỐC ĐỐI

CHIẾU

Phụ l ục5.1: Các thông số d ượ c động học của viên Paracetamol FR

NTNCmax

(µg/ml)

Tmax

(phút)

AUC0-600

(µg.phút/ml)

AUC0-∞

(µg.phút/ml)

1 26,15 20 2443,00 2609,50

2 28,43 15 3073,89 3184,38

3 25,33 15 4116,65 4559,94

4 45,51 15 6742,24 7552,50

5 44,34 15 3933,32 4167,84

6 37,59 20 4780,97 5275,51

7 19,97 25 3480,75 3566,44

8 44,76 25 7041,24 8699,81

9 20,89 20 4820,98 5327,14

10 21,95 15 2385,37 2454,93

11 19,30 25 2786,75 3143,6112 15,39 30 1926,39 2027,61

13 35,10 10 3571,91 3957,81

14 31,26 10 2716,02 2800,52

15 43,62 10 3663,64 3828,03

16 61,25 15 4236,96 4399,21

17 40,31 10 3227,85 3391,92

18 27,13 15 2866,71 3039,17

32,68 19,44 3767,48 4110,33

SD 12,16 13,16 1391,36 1731,02







Phụ l ục 5.3: Các thông số d ượ c động học của viên Panadol 500 mg

NTNCmax

(µg/ml)

Tmax

(phút)

AUC0-600

(µg.phút/ml)

AUC0-∞

(µg.phút/ml)

1 22,45 35 2360,80 2590,55

2 18,62 30 2590,71 2638,70

3 23,82 30 3340,37 3723,39

4 27,48 35 5995,53 6848,82

5 37,99 20 4730,84 5312,35

6 37,00 30 6084,79 6381,86

720,89 45 2822,76 2841,32

8 31,17 30 5747,61 6728,16

9 27,94 45 4719,68 5249,91

10 28,57 10 3085,16 3145,31

11 26,70 20 3986,56 4371,12

12 25,69 30 2443,07 2726,47

13 21,19 20 3129,25 3377,54

14 18,85 45 3149,48 3217,2715 33,99 20 3399,70 3677,42

16 37,64 25 3678,67 3811,07

17 38,65 15 3682,14 3998,79

18 11,96 90 2904,88 3026,21

27,26 31,94 3769,56 4092,57

SD 7,69 17,67 1199,99 1418,35







Phụ lục 6.2. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 13 lần lượ t tại

các thờ i điểm 0 phút, 15 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7

m A U

0

250

500

750

1000

1250

1500


Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7 8

m A U

0

200

400

600

800

1000

1200

3 . 7

1 7

3 4 7 0 3 9 1


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A

U

0

200

400

600

800

1000

1200

3 . 6

9 5

1 8 5 3 1 6


Area






các thờ i điểm 0 phút, 25 phút và 6 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7

m A U

0

250

500

750

1000

1250

1500

UV6K-245nm

Retention Time Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7 8

m A U

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

3

. 5 8 7

2 2 6 7 2 1 3

5 . 3

4 8

4 0 3 1


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

1200

3 . 6

3 2

3 4 7 9 5 9

5 . 3

9 7

4 9 9


Area







Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

1200

1400


Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7 8

m A U

0

200

400

600

800

1000

1200

3 . 5

9 8

4 1 7 7 9 8 2


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

3 . 5

8 7

1 1 3 6 7 4


Area






các thờ i điểm 0 phút, 10 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

UV6K-245nm

Retention Time

Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

0 . 0

1 8

1 9

3 . 5

8 7

3 7 7 0 0 1 4


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

3 . 6

6 8

1 2 9 5 1 1


Area







Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5

m A U

0

200

400

600

800

3 . 6

5 3

8 4 9 6

UV6K-245nm

Retention Time

Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

3 . 6

2 2

2 2 9 4 3 9 6


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A

U

0

200

400

600

800

1000

3 . 6

4 5

1 0 1 6 6 4

UV6K-245nm

Retention Time

Area







Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

3 . 6

2 3

4 5 1 2 3 1 4


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

3 . 6

3 7

7 5 3 1 0


Area







Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7

m A U

0

200

400

600

800

0 . 0

1 7

1 6

UV6K-245nm

Retention Time Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

3 . 6

3 8

2 6 3 7 1 7 3


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

100

200

300

400

500

600

3 . 6

6 0

8 0 3 8 9


Area








các thờ i điểm 0 phút, 25 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast 500

mg

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

3 . 6

5 3

3 6 0 8 7 2 9

UV6K-245nm

Retention Time

Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

3 . 6 0 8

9 8 1 9 5


Area







Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

UV6K-245nm

Retention Time

Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7

m A U

0

200

400

600

800

3 . 7

7 2

4 0 4 6 3 3 3


Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7

m A U

0

200

400

600

800

3 . 6

7 5

9 0 5 3 6


Area







Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

1200

UV6K-245nm

Retention Time

Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7

m A U

0

200

400

600

800

1000

3 . 6

8 8

3 2 7 9 1 0 6


Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7

m A U

0

200

400

600

800

3 . 6

7 5

8 3 6 7 5


Area







Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

250

500

750

1000

1250

1500

1750


Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7 8

m A U

0

250

500

750

1000

1250

1500

1750

3 . 6

5 3

4 4 2 0 4 3 1


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

250

500

750

1000

1250

1500

3 . 6

8 2

1 5 1 8 3 2

UV6K-245nm

Retention Time

Area









Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

1200

1400


Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7 8

m A U

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

3 . 6

9 8

4 9 7 0 1 7 1


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

3 . 7

3 8

1 5 7 6 0 5

UV6K-245nm

Retention Time

Area







Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

1000

1200

1400


Area

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7 8

m A U

0

200

400

600

800

1000

3 . 6

1 3

3 1 4 4 2 2 4


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

200

400

600

800

3 . 7

6 2

6 4 4 9 3


Area








các thờ i điểm 0 phút, 25 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast.

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

m A U

0

250

500

750

1000

1250

1500


Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

m A U

0

100

200

300

400

500

600

700

0 . 0

1 8 1

6

4 . 0

0 2

1 2 6 4 5 6 5

UV6K-245nm

Retention Time

Area

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5

m A U

0

200

400

600

800

1000

3 . 5

7 5

9 4 6 8 6

5 . 3

5 0

1 0 7


Area







Phụ lục 8

PHIẾU KIỂM NGHIỆM CHẾ PHẨM NGHIÊN CỨ U

PARACETAMOL FR 500 MG













Phụ lục 9

KÉT QUẢ XÁC ĐỊNH BƯỚ C SÓNG HẤP THỤ CỰ C ĐẠI CỦA DUNG DỊCH

PARACETAMOL TRONG HCl O,1N VÀ MỐI TƯƠ NG QUAN TUYẾN TÍNH

GIỮ A NỒNG ĐỘ PARACETAMOL VỚ I MẬT ĐỘ QUANG

9.1. X¸c ®Þnh b− íc sãng hÊp thô cùc ®¹i

TiÕn hμnh quÐt phæ UV cña dung dÞch paracetamol nång ®é 10 µg/ml trong HCl

0,1N, d¶i sãng 200 - 300 nm b»ng m¸y ®o quang phæ U-1800 (HITACHI). KÕt qu¶

®− îc thÓ hiÖn ë h×nh 9.1.

H×nh ¶nh phæ cho thÊy paracetamol cã ®Ønh hÊp thô cùc ®¹i ë b− íc sãng 242 nm.

Do ®ã, chóng t«i chän b− íc sãng nμy ®Ó kh¶o s¸t t− ¬ng quan gi÷a nång ®é dung dÞch

paracetamol vμ mËt ®é quang.

H×nh 9.1. Phæ UV cña dung dÞch paracetamol nång ®é 10 µg/ml trong HCl 0,1N.

9.2. T− ¬ng quan gi÷a nång ®é vμ mËt ®é quang cña dung dÞch paracetamol

Pha çc dung dÞch chuÈn paracetamol nång ®é tõ 0,5–11 µg/ml. §o mËt ®é

quang ë b− íc sãng 242 nm vμ x©y dùng ®− êng chuÈn. KÕt qu¶ cho thÊy gi÷a nång ®é

paracetamol vμ mËt ®é quang cã sù t− ¬ng quan tuyÕn tÝnh trong kho¶ng nång ®é ®·

kh¶o s¸t víi hÖ sè t− ¬ng quan lμ 0,9968 (Hình 9.2).







Phụ lục 10

CÁC TÀI LIỆU LIÊN QUAN KHÁC


























Documents

Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh