Nguyen Vu Quang Thanh K52 Honor Program for Talented Bachelor

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2013

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

Chuyên ngành : Hóa Hữu Cơ

Mã số : 60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn: TS.Mạc Đình Hùng

Hà Nội - 2013

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được hoàn thành tại Phòng Thí nghiệm Hóa Dược, Bộ môn Hoá

hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TSKH.Lưu Văn Bôi đã

giao đề tài, tận tình hướng dẫn và tạo điều kiện để tôi thực hiện thành công luận văn

này.

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS.Mạc Đình Hùng đã tận tình hướng tôi

trong suốt thời gian thực hiện luận văn.

Đồng thời, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, các cô, các cán bộ Bộ môn

Hoá hữu cơ cùng toàn thể các bạn trong Phòng Thí nghiệm Hóa Dược đã giúp đỡ, chia

sẻ và tạo điều kiện để tôi có thể hoàn thành phần thực nghiệm của đề tài nghiên cứu với

hiệu quả và chất lượng tốt.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và đã luôn thông cảm,

động viên và tạo động lực để tôi hoàn thành tốt chương trình cao học.

Hà Nội, ngày 31 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Hà Sỹ Trung

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU .................................................................................................................... - 5 -

Chương 1 – TỔNG QUAN ....................................................................................... - 7 -

1.1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene ............................................................... - 7 -

1.2. Điều chế 2H-chromene ..................................................................................... - 9 -

1.2.1. Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp ..................... - 10 -

1.2.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether ............... - 13 -

1.2.3. Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene. ............. - 13 -

1.2.4. Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines .................................................. - 14 -

1.2.5. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate ................. - 14 -

1.2.6. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3-

dienoate............................................................................................................... - 15 -

1.2.7. Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng ............................. - 15 -

1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác .......................................... - 16 -

1.3. Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene ................................................... - 17 -

1.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene ............................................... - 17 -

1.5. Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene .............................................................. - 19 -

Chương 2 – THỰC NGHIỆM ................................................................................ - 20 -

2.1. Nguyên liệu và phương pháp .......................................................................... - 20 -

2.2. Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e ......................................................................... - 21 -

3.3. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i ............................................... - 22 -

3.4. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde ................... - 25 -

Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. - 28 -

3.1. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất. ................................. - 28 -

3.1.1. Sơ đồ điều chế 2H-chromene ................................................................... - 28 -

2.1.2. Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất ....................................................... - 28 -

3.1.3. Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng giữa salicylaldehyde và β-

nitrostyrene ......................................................................................................... - 31 -

3.1.4. Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene ..................................... - 32 -

3.1.5. Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng của salicylaldehyde và β-

nitrostyrene dưới xúc tác hữu cơ. ....................................................................... - 33 -

2.1.6. Tổng hợp một vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene .................... - 34 -

3.2. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde ................... - 37 -

3.2.1. Khảo sát xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3-

carbaldehyde ....................................................................................................... - 37 -

3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng

xúc tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG) .................................................... - 39 -

3.2.3. Dữ liệu phổ của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde ........................ - 41 -

KẾT LUẬN .............................................................................................................. - 44 -

TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... - 45 -

PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ .................................................................................... - 47 -

- 2 -

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

ESI: electron-spray ionization

EWG: electron withdrawing group

DMF: dimethylformamide

DMSO: dimethyl sulfoxide

IR: phổ hồng ngoại

MS: phổ khối lượng

NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân

TLC: sắc ký lớp mỏng

TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine

- 3 -

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Hình 1 – 2H-chromene

Hình 2 – Pichromene

Hình 3 – Precocene I & II

Hình 4 – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây Brown Algae

Hình 5 – Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng

Hình 6 – Daurichchromenic acid

Hình 7 – Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng

Hình 8 – Cơ chế phản ứng oxa-Michael

Hình 9 – Cấu trúc hóa học một vài dẫn xuất Salicylaldehyde

Hình 10 – Cơ chế phản ứng của phản ứng oxa-Michael/ Aldol

Sơ đồ 1 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Sơ đồ 2 – Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kasawe

Sơ đồ 3 – Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước

Sơ đồ 4 – Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ

Sơ đồ 5 – Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Arvidsson

Sơ đồ 6 - Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Cordova et al.

Sơ đồ 7 – Phản ứng đóng vòng Claisen

Sơ đồ 8 – Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene

Sơ đồ 9 – Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt

Sơ đồ 10 – Tổng hợp 2H-chromene bằng Potassium Vinylrifluoroborate

Sơ đồ 11 – Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate

- 4 -

Sơ đồ 12 – Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng lò vi sóng

Sơ đồ 13 – Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene bằng lò vi sóng

Sơ đồ 14 – Tổng hợp điện hóa của 2,2-dimethylchromene

Sơ đồ 15 – Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 16 – Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole

Sơ đồ 17 – Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ 18 – Phản ứng của hợp chất carbonyl và 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 19 – Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 20 – Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Sơ đồ 21 – Cơ chế phản ứng Henry

Bảng 1 – Tổng hợp β-nitrostyrene

Bảng 2 – Dữ liệu phổ của các dẫn xuất β-nitrostyrene

Bảng 3 – Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng Salicylaldehyde và β-nitrostyrene

Bảng 4 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Bảng 5 – Phổ NMR của các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Bảng 6 – Các xúc tác dùng cho phản ứng giữa 3-methoxy salicylaldehyde và

cinamaldehyde

Bảng 7 – Khảo sát dung môi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid

Bảng 8 – Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Bang 9 – Phổ khối lượng và NMR của các dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-

carbaldehyde

- 5 -

MỞ ĐẦU

2H-chromene (hay 2H-1-benzopyran) là một khung hữu cơ đa vòng, là hỗn

hợp chứa một vòng benzene và một vòng pyran (Hình 1).

Hình 1. 2H-chromene

Cấu trúc của 2H-chromene được tìm thấy rất nhiều trong các cây tự nhiên [1-

4].Hơn nữa, nhiều hợp chất có chứa 2H-chromene còn được biết tới như là chất

chống ung thư, chống u bướu cũng như là tác nhân kháng khuẩn, ví dụ như là acid

daurichromenic là một chất điển hình trong chữa bệnh HIV [4]. Gần đây,

pichromene (hình2) cũng được phát hiện là một tác nhân mới trong pháp đồ điều trị

bệnh ung thư máu [5]. Người ta đã chứng minh được pichromene có thể ngăn ngừa

sự phát triển các tế bào u bằng cách kiềm chế sự có mặt của cyclin D1 D2 và D3 và

triệt tiêu các mầm tế bào gây u tủy và bệnh bạch tạng.

Hình 2. Pichromene

Pichromene và dẫn xuất có tiềm năng lớn trong ứng dụng điều trị bệnh ung

thư máu; tuy nhiên, hiện nay chỉ có ít nghiên cứu khoa học về phương pháp tổng

hợp chung những hợp chất này.Hơn nữa, gần như chưa có một nghiên cứu nào trước

đây về các chất có hoạt tính sinh học này ở Việt Nam. Nghiên cứu của tôi nhằm

mục đích đưa ra một phương pháp tổng hợp đơn giản, nhanh và chi phí rẻ cho

- 6 -

pichromene và các dẫn xuất 2H-chromene, chứa nhóm thế ở vị trí số 3 (-NO2, -

CHO, etc.).

Khóa luận này sẽ có 3 chương: tổng quan (chương 1), phần nghiên cứu thực

nghiệm (chương 2), kết quả và thảo luận (chương 3), cuối cùng là phần tổng kết,

danh mục tham khảo và phụ lục (dữ liệu phổ). Nghiên cứu này được tiến hành ở

phòng thí nghiệm Hóa Dược, Khoa Hóa Học, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên

Hà Nội.

- 7 -

Chương 1 – TỔNG QUAN

1.1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene

Tiến hành phân lập 2H-chromene từ Ageratum Houstonianum người ta thu

được precocence I and II (Hình 3), một dạng thuốc trừ sâu tự nhiên. Tuy nhiên do độc

tính của chúng mà việc ứng dụng vào trong y dược bị hạn chế.

Hình 3. Precocene I và II

Thời gian gần đây, rất nhiều các sản phẩm thiên nhiên chứa 2H-chromene đã

được phân lập và nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chữa bệnh sốt rét

cũng như tính chất chống oxi hóa của chúng. Năm 2006, một dẫn xuất 2H-chromene

(Hình 4) thu được từ cây brown algae, Sargassum micracanthum, đã được chứng minh

là có khả năng kháng lại viruscytomegalo rất tốt [1]. Năm 2008, một vài 2H-chromene

từ Piper Gaudichaudianum đã được phân lập và nghiên cứu có khả năng kháng bệnh

Changas, căn bệnh cướp đi 400.000 sinh mạng hàng năm ở Mỹ Latin [2]. Theo báo cáo

mới nhất, acid daurichchromenic phân lập được từ Rhododendron dauricum đã cho

hoạt tính kháng lại virus HIV rất hiệu quả [3].

Hình 4. Một cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây brown algae

2H-chromene là một chất rất được quan tâm trong nhiều nghiên cứu khoa học,

đặc biệt là các nghiên cứu trong hóa sinh và điều chế thuốc. Một báo cáo của Nikolaou

et al. vào năm 2000 [4] đã chỉ ra rằng 2H-chromene đã được tìm thấy trong hơn 4000

- 8 -

hợp chất, gồm cả hợp chất thiên nhiên và các chất tổng hợp. Một tính chất quan trọng

của 2H-chromene và các dẫn xuất của nó trong hợp chất thiên nhiên là khả năng tham

gia phản ứng đóng vòng trong các phản ứng tổng hợp sinh học. Dưới đây là vài đại

điện tiêu biểu cho hợp chất loại này và hoạt tính sinh học của nó.

Hình 5. Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng [4]

Do hoạt tính sinh học mạnh của 2H-chromene, một lượng lớn các sản phẩm

thiên nhiên và dẫn xuất chứa 2H-chromene đã được tổng hợp và nghiên cứu trong

- 9 -

phòng thí nghiệm. Ví dụ 3-styryl-2H-chromene cho khả năng chống virus gây bệnh[6],

những hợp chất nhân tạo chứa 6-fluoro-2H-chromene cho hoạt tính cảm thụ 5-HT1A

cao nhất trong chuỗi dẫn xuất chứa 6-fluorochromane [7]. Năm 2003, Ishikawa và cộng

sự đã thành công trong việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B

và (+)-Calanolide A bằng cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng

oxo-Michael nội phân tử [8]. Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilson báo cáo đã

tổng hợp hoàn toàn được acid daurichromenic (hình 6) và dãy đồng đẳng để nghiên

cứu trong việc chống virus HIV [3]. Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid

liên hợp đã được tổng hợp và chứng minh là có chứa tính chất của gelatin [9].

Hình 6. Daurichromenic acid

Năm 2009, trong một nghiên cứu đặc biệt được đăng trên tạp chí Blood,

pichromene 1 (một tác nhân quan trọng trong phòng chống bệnh ung thư máu)[5] đã

được chứng minh cho khả năng ngăn ngừa sự đóng vòng D1, D2, and D3, gây triệt tiêu

các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường. Tiến hành thí

nghiệm tương tự trên chuột, pichromene cũng cho thấy khả năng ức chế sự phát triển

của tế bào ung thư mà không gây độc. So sánh dược tính với các hợp chất phòng chống

ung thư máu tương tự, pichromene ít độc hơn và có hiệu quả diệt tế bào ung thư tốt

hơn. Do đó pichromene đóng vai trò quan trọng trong việc trị liệu căn bệnh ung thư.

1.2. Điều chế 2H-chromene

Trong vài thập kỷ gần đây, tổng hợp 2H-chromene đã được quan tâm khá nhiều.

Phần lớn các nghiên cứu gần đây đều có liên quan đến phương pháp tổng hợp dựa trên

sự ngưng tụ salicylaldehyde với liên hợp alkenes trong xúc tác base cho ra 2H-

- 10 -

chromene chứa nhóm hút electron (-NO2, -CHO, -COPh) ở vị trí 3. Bên cạnh đó, vài

phương pháp khác như metathesis và đóng vòng aryl-propargyl dưới tác động của nhiệt

độ cao cũng cho sự hiệu quả cao trong việc tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh

học cao này.

1.2.1. Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp

Đây là phương pháp tổng hợp chính cho dẫn xuất 2H-chromene. Năm 1978,

Sakakibara tiến hành tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với xúc tác

triethylamine. Tuy nhiên phản ứng cho cả chromene và sản phẩm phụ với hiệu suất

thấp (sơ đồ 1) [10].

Sơ đồ 1. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Năm 1982, Kawase et al. tiến hành tổng hợp trực tiếp 2,2-dimethyl-2H-

chromene bằng phản ứng của salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2-butenoate. Phản

ứng được thực hiện trong môi trường chứa DMF ở 130oC. Trong khi đó nếu thay các

nhóm thế trên salicylaldehyde bằng methoxy, methyl, chloro, bromo và phenyl thì tạo

ra được các sản phẩm với hiệu suất cao hơn. Trong khi đó thì các nhóm thế nitro,

hydroxyl, ethoxy và acetyl cho ra hiệu suất rất thấp hoặc không phản ứng (Sơ đồ 2)

[11].

Sơ đồ 2. Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kawase

- 11 -

Những năm sau đó phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp với

các nhóm chức hút electron được tiến hành. Năm 1996, Kaye et al. thực hiện phản ứng

của salicylaldehyde với methyl acrylate cho ra 3 sản phẩm khác nhau. Tác giả cho rằng

cả chromane, chromene và coumarin đều thu được từ chất trung gian Baylis–Hillman.

Khi methyl acrylate được thay thế bởi alkyl vinyl ketones, thì chromene thu được cho

hiệu suất tốt hơn. Gần đây hơn, Ravichandranet al. thực hiện lại phản ứng trong nước,

tốc độ phản ứng đã tăng đáng kể, phản ứng xảy ra hoàn toàn trong 2 giờ, thu được

chromene với hiệu suất tốt (sơ đồ 3)[11].

Sơ đồ 3. Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước

Gần đây, xúc tác hữu cơ được sử dụng nhiều hơn trong điều chế 2H-chromene.

B.C.Das và cộng sự tiến hành một nghiên cứu đặc biệt về loại xúc tác này như là

pipecolinic acid, L-proline và tetramethyl guanidine để tổng hợp 2H-chromene với

nitro và nhóm formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4), hiệu suất thu được lên tới 80% [12].

Sơ đồ 4. Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ

Năm 2006, trong báo cáo của Arvidsson et al. có đưa ra một hướng tổng hợp

trong đó có sự tham gia xúc tác của dẫn xuất TMS- prolinol [11]. Vài xúc tác acid và

base ảnh hưởng tới cả sự định hướng cấu trúc phân tử của sản phẩm và hiệu suất.

Những dẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron thì cho phản ứng nhanh với

- 12 -

hiệu suất cao hơn nhưng tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm đi. Phản ứng

này được coi như một chuỗi phản ứng được hoạt hóa bởi một α,β-aldehyde chưa bão

hòa, theo phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử. Sản phẩm enamine được tạo thành

sau đó sẽ phản ứng aldol nội phân tử và loại nước để cho ra sản phẩm cuối cùng là một

chromene bất đối.

Sơ đồ 5. Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Arvidsson

Một nghiên cứu độc lập cũng được tiến hành bởi Cordova et al. và Wang et

al.[11]. Nhóm nghiên cứu sử dụng cùng loại xúc tác dựa trên khung prolinol, Cordova

et al. cũng phát hiện thấy xúc tác acid hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng và cho

tính chọn lọc tốt hơn; 2-nitrobenzoic acid là một ví dụ điển hình. Một dãy α,β-aldehyde

chưa no và các salicylaldehyde khác nhau đều cho ra kết quả tương tự trong môi

trường chứa acid. Hiệu suất cho ra sản phẩm chromene sẽ tăng lên mà không làm ảnh

hưởng đến tính chọn lọc trung tâm lập thể (4 A˚). Tuy nhiên, Wang et al. nhận thấy

xúc tác này cho sản phẩm 2H-chromene với hiệu suất rất cao (sơ đồ 6).

Sơ đồ 6. Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Cordova et al.

- 13 -

Đây là một phản ứng khá đơn giản, nhanh và hiệu quả. Hiệu suất và tính chọn

lọc trung tâm lập thể đều được cải thiện rõ rệt. Tuy nhiên phản ứng đòi hỏi cần phải

tổng hợp một phần lớn dẫn xuất 2H-chromene.

1.2.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether

Một phương pháp khác sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–đóng vòng aryl

propargyl ether với xúc tác N,N-diethyl aniline được tiến hành bởi LaVoie - Anderson

năm 1973, và Yamaguchi năm 2001. Cơ chế đề xuất là phản ứng được tiến hành dựa

trên sự hình thành allene. Phản ứng xảy ra rất nhanh (1h đồng hồ) với hiệu suất cao (86

– 90%) (sơ đồ7) [13]. Tuy nhiên phản ứng lại khá phức tạp ở khâu chuẩn bị mẫu ban

đầu nên có nhiều hạn chế.

Sơ đồ 7. Phản ứng đóng vòng Claisen

1.2.3. Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene.

Phương pháp đóng vòng nội phân tử tuy còn khá mới nhưng khá hiệu quả trong

việc tổng hợp chromene. Phản ứng này sử dụng xúc tác cơ kim (ví dụ như xúc tác

Grubbs) và cho hiệu suất chromene khá cao (79 – 99%) trong điều kiện bình thường

(Sơ đồ 8) [14]. Tuy nhiên, xúc tác sử dụng trong phản ứng khá là đắt và khâu chuẩn bị

mẫu ban đầu rất phức tạp.

Sơ đồ 8. Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp 2H-chromene

- 14 -

1.2.4. Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines

Năm 2001, hai nhà khoa học ở đại học Brown đã đưa ra một con đường tổng

hợp rất mới cho 2H-chromene[15]. Trong trường hợp này 2H-chromene được tạo thành

bởi phản ứng đóng vòng dưới tác động của nhiệt độ lên dạng enol của vinyl quinone

trong dung môi không phân cực và không chứa proton. Phản ứng hoàn thành sau 8 giờ

trong bóng tối, cho hiệu suất từ 60 đến 80% (sơ đồ 9).

Sơ đồ 9. Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt

1.2.5. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate

Năm 2007, B.C.Das và cộng sự tiến hành tổng hợp 2H-chromene bằng

potassium vinyltrifluoroborate[16]. Phản ứng của hợp chất này với salicylaldehyde cho

ta 2H-chromene mà không xảy ra sự thế nhóm chức ở vị trí thứ 3. Phản ứng được thực

hiện trong sự có mặt của dibenzylamine trong DMF ở 80oC cho hiệu suất từ 50 đến

90% (sơ đồ 10).

Sơ đồ 10. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate

- 15 -

1.2.6. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3-

dienoate

Năm 2007, Min Shi và cộng sự đưa ra quy trình tổng hợp 2H-chromene dễ dàng

hơn. Họ khám phá ra rằng potassium carbonate hoặc DBU (1,8-

diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) có thể tham gia xúc tác vào phản ứng giữa

salicylaldehyde và một allene ester như ethyl buta-2,3-dienoate [17]. Phản ứng được

tiến hành ở điều kiện bình thường (DMSO, rt) cho hiệu suất rất tốt (Sơ đồ 11).

Sơ đồ 11. Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate (2007)

1.2.7. Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng

Sử dụng lò vi sóng cũng là một phương pháp hay để tổng hợp 2H-chromene.

Năm 2007, Koussini và Al-Shihri đã tổng hợp 3-nitro-2H-chromene dưới tác động của

lò vi sóng trong môi trường không cần dung môi, trong đó salicylaldehyde phản ứng

với 2-hydroxy-1-nitroethane với xúc tác K2CO3 và TBAB dưới tác động của vi sóng

140 W (sơ đồ 12) [18], hỗn hợp được hấp thụ bằng K2CO3 khan rồi được chiếu sóng vi

ba vào trong một khoảng thời gian ngắn. Điều thú vị của phản ứng này là nó có thể kết

hợp cả tác dụng của lò vi sóng và xúc tác chuyển pha (PTC), tuy nhiên các ion

carbanion tạo thành lại dễ tham gia vào phản ứng trùng hợp (PNE polynitro ethylene).

Sơ đồ 12. Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng việc sử dụng lò vi sóng

Năm 2010, Lee và cộng sự đưa ra một phương pháp khác tổng hợp 2,2-

dimethyl-2H-chromene cũng bằng lò vi sóng. Nguyên liệu ban đầu là 2,4-

- 16 -

dihydroxybenzaldehyde, nhưng thật thú vị là nhóm carbonyl không tham gia vào phản

ứng (sơ đồ 13) [19].

Sơ đồ 13. Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng

1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác

1.2.8.1 Tổng hợp từ benzofuran

Năm 1995, ba nhà khoa học từ đại học Tokushima lần đầu tiên giới thiệu một

phương pháp chuyển hóa trực tiếp từ benzofuran sang benzopyran bằng con đường khử

điện hóa. Một chuỗi các dẫn xuất của 2-(1-bromo-1-methylethyl) benzofuran được khử

trong điện cực thủy ngân dưới tác dụng của Tetraethylammonium toluene-p-sulfonate.

Các benzofuran bị khử điện hóa thành 2,2’-dimethyl-2H-chromone, liên kết C-Br bị cắt

và có sự mở vòng. Tuy nhiên, phản ứng này có nhiều hạn chế và cho hiệu suất ko cao.

Sơ đồ 14. Tổng hợp bằng điện hóa của 2, 2-dimethylchromene

1.2.8.2 Tổng hợp từ chromene

Năm 2003, một phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2H-chromene cũng được thực hiện

từ chromene. Người ta cho 2-perfluoroalkylchromones phản ứng với (perfluoroalkyl)-

trimethyl-silanes với xúc tác Me4NF/THF khan cho ra 2-bis(perfluoroalkyl)-2H-

chromenes. Phản ứng loại này phụ thuộc rất nhiều vào kích cỡ nhóm R.

- 17 -

1.3. Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene

2H-chromene có dạng tinh thể cứng ở nhiệt độ phòng, màu vàng nhạt hoặc da

cam. Nhiệt độ nóng chảy trong khoảng giữa 100oC và 200oC. Những chất này tan tốt

trong những dung môi hữu cơ phân cực (dichloromethane, ethyl acetate, acetone)

nhưng không tan trong dung môi hữu cơ không phân cực như là n-hexane. Dưới tác

động của tia UV, TLC spot của 2H-chromene thường cho màu vàng sáng.

Phổ IR của 2H-chromene thường hấp thụ trong khoảng 1200 cm-1 and 1070 cm-

1, ứng với khoảng dao động của liên kết bất đối C-O-C. 1H-NMR của dẫn xuất 2H-

chromene có nhóm thế ở vị trí số 3 thường có 2 đỉnh pic trong vùng thơm, tương ứng

với H ở vị trí 2- và 4-, thường thì 2 đỉnh pic này ở 6.5 ppm và 8 ppm đối với 3-nitro-

2H-chromene, và ở 6.3 ppm và 7.4 ppm đối với 2H-chromene-3-carbaldehyde.

1.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene

2H-chromene có liên kết đôi ở C3-C4, dễ dàng chuyển thành các dạng đồng

phân của chromane và chromanol. Nếu có một nhóm hút electron mạnh ở vị trí C3 (ví

dụ như là –NO2), C4 sẽ mang điện tích dương và dễ dàng bị tấn công bởi các tác nhân

electrophil. Do đó, hướng tấn công chủ đạo của tác nhân electrophil vào 2H-chromene

là liên kết đôi ở vị trí C3-C4. Năm 2006, Viranyi et al. đã sử dụng 3-nitro-2H-

chromene như một tác nhân cộng 1,3-dipolar cycloadditions trong phản ứng với

azomethine ylides (Sơ đồ 15) [20]. Năm 2007, Sosnovkikh và cộng sự cũng đưa ra

phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole, N-methylindole và N-

methylpyrrole (Sơ đồ 16) [21].

Sơ đồ 15. Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene

- 18 -

Sơ đồ 16. Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole

Năm 2009, nhóm nghiên cứu của Ming Yan tiến hành nghiên cứu phản ứng

cộng nitromethane vào 2H-chromene-3-carbaldehyde bằng việc sử dụng xúc tác hữu cơ

(Sơ đồ 17) [22]. Nghiên cứu của họ được mở rộng thêm một năm sau đó, các hợp chất

carbonyl được cho vào 3-nitro-2H-chromene trong môi trường base (Sơ đồ 18) [23].

Sơ đồ 17. Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ 18. Phản ứng của hợp chất caronyl và 3-nitro-2H-chromene

Do có liên kết đôi giữa C3 và C4, 2H-chromene dễ dàng tham gia các phản ứng

thế ở vị trí C3. Trong báo cáo của B.C.Das et al. [3+2] sự đóng vòng của 3-nitro-2-

phenyl-2H-chromene dưới xúc tác sodium azide cho ra đồng phân triazole (Sơ đồ 19)

[12]. Trong bài báo tương tự, sự chuyển hóa nhóm –CHO thành đồng phân triazole

cũng đã được đề cập tới.

- 19 -

Sơ đồ 19. Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene.

1.5. Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene

Như đã đề cập ở trên, 2H-chromene có nhiều trong các hợp chất chứa nhiều hoạt

tính sinh học quan trọng trong các lĩnh vực hóa sinh, điều chế thuốc, y tế và dược

phẩm. Ví dụ, daurichromenic acid [3] và calanolide A [8] có khả năng kháng lại virus

HIV. Pichromene được ứng dụng trong phòng chống bệnh ung thư máu. Tephrosine,

acronycine và calanone có tác dụng rất tốt trong ức chế các khối u ác tính. Robustic

acid, rottlerin và warangalone có tác dụng ức chế protein kinase [5]. Do đó, việc tổng

hợp 2H-chromene luôn được quan tâm và có một vị trí quan trọng trong hóa học hữu

cơ. Mặc dù đã có hàng ngàn bài báo cáo về tổng hợp các hợp chất này nhưng vẫn chưa

có một con đường chung tổng hợp chúng.

Pichromene và dẫn xuất hiện nay được coi là những chất chống ung thư máu rất

tốt. Vì vậy, việc tổng hợp chúng là rất cấp thiết trong việc giảm giá thành điều trị bệnh

ung thư máu ở Việt Nam cũng như các quốc gia khác. Nghiên cứu của tôi cũng nhằm

mục đích đưa ra một con đường tổng hợp chung 2H-chromene với có chứa các nhóm

hút electron EWG (-NO2, -CHO) ở vị trí C3 bằng các xúc tác hữu cơ.

- 20 -

Chương 2 – THỰC NGHIỆM

2.1. Nguyên liệu và phương pháp

- Tất cả các chất phản ứng (benzaldehyde và dẫn xuất, salicylaldehyde và dẫn

xuất, cinnamaldehyde, DABCO, TMG, D,L-pipecolinic acid, L-proline) đều được thu

thập bởi Sigma Aldrich và sử dụng mà không phải tinh chế.

- Các dung môi thường sử dụng (triethylamine, nitromethane, methanol,

ethanol, n-hexane, ethyl acetate) đều được mua bên ngoài thị trường, làm khan và

chưng cất lại để loại bỏ tạp chất.

- Sắc ký lớp mỏng được thực hiện trên bản silica gel tráng sẵn DC-Alufolien 60

F254, dày 0,2 mm (Merck). Hiện màu các vệt bằng thuốc thử dung dịch vanilin/H2SO4

1%, Dragendoff-Munier và soi đèn tử ngoại ở bước sóng 254nm.

Sắc ký cột (CC) được thực hiện dưới trọng lực của dung môi dưới áp suất khí

quyển. Chất hấp phụ cho sắc ký cột là silica gel Merck các cỡ hạt, được nhồi theo

phương pháp nhồi.

- Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy đo nhiệt Stuart SMP3 (Có sẵn tại

phòng thí nghiệm Hữu cơ, khoa Hóa học)

- Phổ khối lượng được ghi bởi thiết bị LTQ Orbitrap XL, của công ty Thermo

Scientific (đo tại khoa Hóa học).

- Phổ hồng ngoại được ghi bởi thiết bị GX-Perkin Elmer (Mỹ), 400 – 10000 cm-

1, KBr (tại khoa Hóa học).

-1H NMR được ghi trên máy Brucker Avance 500.

13C NMR (với chương trình DEPT) được ghi trên máy Brucker Advance 500.

TMS (tetrametyl silan) (1H NMR) hoặc tín hiệu của dung môi (13C NMR) là chất chuẩn

nội. Độ chuyển dịch hoá học được biểu thị bằng ppm.

- 21 -

2.2. Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e

Phương pháp điều chế chung: Cốc đựng hỗn hợp benzaldehyde (10g, 95 mmol)

và nitromethane (5.8g, 95 mmol) hòa tan bằng dung môi methanol được làm lạnh bằng

cách ngâm đá. Dung dịch bão hòa NaOH (3,8g; 95 mmol) được rót chậm từ từ vào hỗn

hợp, trong khi nhiệt độ được duy trì ổn định ở 10oC. Ngay lập tức hỗn hợp xuất hiện

một chất sệt màu trắng. Sau khi rót hết dung dịch kiềm ta hòa tan chất sệt màu trắng

trong 60 mL nước. Thêm 50mL dung dịch acid HCl 14%, ta thu được một chất kết tủa.

Ta lọc thu lấy kết tủa bằng màng lọc và làm kết tinh bằng phương pháp dùng dung môi

thích hợp.

β-nitrostyrene (1a):

Phản ứng xảy ra như trên. Làm kết tinh trong ethanol, hiệu suất 80%.

Điểm nóng chảy: 80.2 – 82.5 oC

4-chloro-β-nitrostyrene (1b):

Phản ứng tuân theo phương pháp điều chế chung. Kết tinh trong ethanol, hiệu suất

75%. Điểm nóng chảy: 115.6 – 117.8 oC

4-fluoro-β-nitrostyrene (1c):


80%. Điểm nóng chảy: 99.8 – 100.5 oC

- 22 -

2-bromo-5-fluoro-β-nitrostyrene (1d):


40%. Điểm nóng chảy: 83.5 – 84.7 oC

3,4,5-trimethoxy-β-nitrostyrene (1e):


60%. Điểm nóng chảy 122.5 – 123.8 oC

Kết quả tổng hợp được ghi trong bảng 1 và dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân

NMRcủa tất cả dẫn xuất β-nitrostyrene được ghi trong bảng 2.

3.3. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i

Phương pháp chung: Hỗn hợp salicylaldehyde (0.3 g, 2.45 mmol, 1 eq) và β-

nitrostyrene (0.44 g, 2.95 mmol, 1.2 eq) được hòa trong 2 mL dung môi toluene được

đựng trong bình cầu 25mL, pipecolinic acid (64 mg, 0.49 mmol, 0.2 eq) được thêm vào

vào hỗn hợp được đun hồi lưu trong 24 giờ đồng hồ cho đến khi salicylaldehyde biến

mất (theo dõi bằng bản mỏng TLC). Toluene sau đó được lấy ra sử dụng phương pháp

cô quay, còn chất cạn thì được lọc bởi ethyl acetate (30 mL), sau đó được rửa bằng

HCl 10% và nước muối (làm hai lần). Chất cặn sau đó được làm khô bằng Na2SO4 và

ethyl acetate được lấy ra. Ta làm sạch sản phẩm thô thu được sắc ký cột (ethyl acetate /

n-Hexane) để thu được 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene tinh chất.

- 23 -

3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (3a):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung. Sắc ký cột: ethyl acetate / n-Hexane = 1 / 10,

hiệu suất 70%. Nhiệt độ nóng chảy: 90.1 – 92.8oC

2-(4’-chlorophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-chromene (3b):



8-ethoxy-2-(4’-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (3c):



2-(4’-chlorophenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3d):



- 24 -

2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3e):



2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3f):



2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-7-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3g):



2-(4’-chlorophenyl)-7-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3h):



- 25 -

6-bromo-2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (3i):



Kết quả tổng hợp được ghi trong Bảng 4. Phổ khối lượng và phổ cộng hưởng từ

hạt nhân của tất cả dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được ghi trong Bảng 5.

3.4. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Phương pháp chung điều chế 4a-c: dung dịch hỗn hợp của 3-

methoxysalicylaldehyde (80 mg, 0.53 mmol, 1eq) và cinnamaldehyde (70 mg, 0.53

mmol, 1eq) được hòa tan trong 0.5 mL dung môi toluene (có cho thêm 15 mg TMG).

Dung dịch hỗn hợp sau đó được làm nóng đến 80oC và khuấy mạnh liên tục trong 48

giờ đồng hồ. Toluene trong dung dịch hỗn hợp được loại bỏ bằng phương pháp

rotavap, hỗn hợp thô sau đó được tinh chế sử dụng sắc ký cột (ethyl acetate / n-

hexane).

8-methoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4a):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung. Sắc ký cột: ethyl acetate / n-hexane = 1/20.

Hiệu suất 50%. Nhiệt độ nóng chảy tại: 118.5 – 120.1oC

6-bromo-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4b):

- 26 -

Phản ứng tuân theo phương pháp chung. Sắc ký cột: gradient, n-hexane 100% (150

mL), ethyl acetate / n-hexane = 1% (150 mL), 2% (100 mL). Hiệu suất 50%. Nhiệt độ

nóng chảy tại: 137.5 – 139.0oC

6,8-dibromo-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4c):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung. Sắc ký cột: gradient, n-hexane 100% (150

mL), ethyl acetate / n-hexane = 1% (150 mL), 2% (100 mL). Hiệu suất 43%.

Phương pháp chung điều chế 4d-f: hỗn hợp của 4-methoxy salicylaldehyde 4d

(76 mg, 0.5 mmol, 1eq), cinnamaldehyde 2a (75.43 μL, 0.6mmol, 1.2 eq ), TMG

(12.52 μL, 0.1mmol, 0.2 eq ) và 4-nitrobenzoic acid (16.7 mg, 0.1mmol, 0.2 eq)

được khuấy mạnh ở nhiệt độ 800C trong 48 giờ trong 1 mL toluene dưới áp suất của

nitơ. Sau 48 giờ, toluene bay hơi hết và còn lại hỗn hợp thô, ta làm sạch bằng sắc ký

cột (ethyl acetate/ n-hexane) để thu được sản phẩm tinh khiết.

7-methoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4d):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung. Sắc ký cột: ethyl acetate / n-hexane= 1/8.

Hiệu suất 45%.

- 27 -

8-ethoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4e):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung. Sắc ký cột: ethyl acetate /n-hexane= 1/8. Hiệu

suất 65 %.

3-phenyl-3H-benzo[f]chromene-2-carbaldehyde (4f):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung. Sắc ký cột: ethyl acetate / n-hexane= 1/8.

Hiệu suất 46 %.

Kết quả tổng hợp và tính chất vật lý của các chất thu được được ghi trong Bảng

8. Phổ khối lượng và phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các dẫn xuất 3-phenyl-2H-

chromene-3-carbaldehyde được ghi trong Bảng 9.

- 28 -

Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất.

3.1.1. Sơ đồ điều chế 2H-chromene

3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được tổng hợp qua hai phản ứng (Sơ đồ 20).

Phản ứng thứ nhất dựa trên phản ứng ngưng tụ của Henry, dùng benzaldehyde và

nitromethane, với sự tham gia của β-nitrostyren. Phản ứng thứ hai là sự ngưng tụ

salicylaldehyde và β-nitrostyrene có dùng các xúc tác hữu cơ.

Sơ đồ 20. Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

2.1.2. Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất

Dựa trên phản ứng của Henry giữa benzaldehyde và nitromethane, ta tiến hành

tổng hợp β-nitrostyrene bằng cách loại nước dưới sự có mặt của xúc tác base vô cơ

trong môi trường acid.

Dễ dàng nhìn thấy trong sơ đồ 21, carbanion (hình thành bởi tương tác giữa α-

hydrogen của nitromethane và OH-) tấn công vào nhóm carbonyl cho ra 2-hydroxy-1-

nitroethan. Sản phẩm sau đó được loại nước bởi HCl 14%,cho ta một kết tủa màu vàng.

- 29 -

Sơ đồ 21. Cơ chế phản ứng Henry

Tiếp theo ta tiến hành ổng hợp β-nitrostyrene tinh khiết. Cấu trúc của dẫn xuất

β-nitrostyrene được xác định bằng phổ IR và NMR. Phổ IR cho thấy hai dải hấp thụ

mạnh ở gần 1512 cm-1 và 1341 cm-1 (nhóm-NO2), và không cho hấp thụ nào ở 1700

cm-1 (Bảng 1).

Bảng 1. Tổng hợp β-nitrostyrene

Hợp chất Công thức Khối

lượng pt

Hiệu

suất mp (oC)

IR

νNO2 (cm-1)

1a

149.15 80% 80.2 – 82.5 1512, 1341

1b

183.59 75% 115.6 – 117.8 1494, 1342

1c

167.14 80% 99.8 – 100.5 1506, 1340

- 30 -

1d

246.03 40% 83.5 – 84.7 1520, 1346

1e

239.22 60% 122.5 – 123.8 1499, 1321

Phổ 1H-NMR cho thấy 2 đỉnh ở 8.00 ppm (hằng số tương tác 13.8 Hz), tương

ứng với H của C liên kết với nhóm –NO. Bảng 2 cho ta thấy phổ NMR đầy đủ của các

hợp chất này.

Bảng 2. Dữ liệu phổ NMR của các dẫn xuất β-nitrostyrene

Hợp chất 1H-NMRδ 13C-NMRδ

1a 8.05 (d, J=13.5Hz, 1H), 7.83 – 7.47

(m, 6H).

139.11, 137.13, 132.17, 130.07,

129.42, 129.17

1b

7.99(dd, J=13.8Hz and J=1.9 Hz,

1H), 7.59 (dd, J=13.8Hz and

J=1.9Hz, 1H), 7.51– 7.41 (m, 4H)

138.34, 137.70, 137.45, 130.29,

129.78, 128.56

1c 8.01 (d, J=13.8Hz, 1H), 7.60 – 7.53

(m, 3H), 7.18 ppm (t, J=9Hz, 2H)

166.62, 163.24, 137.87, 136.84,

131.39, 116.92

1d

8.32 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.64

(dd, J=4.8Hz and J=3Hz, 1H), 7.52

(d, J=13.6 Hz, 1H), 7.30 (dd,

J=8.9Hz and J=2.9Hz, 1H), 7.12 –

7.08 (m, 1H)

162.84, 160.85, 139.72, 136.49,

135.38, 132.02, 120.32, 115.33

1e

7.96 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.57 (d,

J=13.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.92

and 3.91 (s, 9H, CH3)

153.66, 140.38, 137.60, 135.10,

125.31, 107.63, 105.51, 57.24.

- 31 -

3.1.3. Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene

Phản ứng trùng ngưng salicylaldehyde và β-nitrostyrene được chọn để tổng hợp

3-nitro-2-phenyl-2H-chromene. Phản ứng được xúc tác bởi base hữu cơ hoặc vô cơ

như K2CO3, triethylamine, DABCO, L-proline và pipecolinic acid (Hình 7).

Hình 7. Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng

Với mỗi phản ứng, ta tiến hành thí nghiệm nhiều lần với điều kiện phản ứng

khác nhau (tỉ lệ phản ứng, thời gian phản ứng, nhiệt độ và dung môi).

Đối với xúc tác K2CO3 thì không có ảnh hưởng gì đến phản ứng vì (thí nghiệm

số 1 và 2) K2CO3 không tan trong dung môi hữu cơ. Không có sản phẩm nào được tạo

thành khi sử dụng K2CO3. Triethylamine (thí nghiệm 3) được thử để làm chất xúc tác

và sản phẩm được phân lập. Tuy nhiên, hiệu suất rất là thấp so với các công bố trước

đó (Bảng 3).

Bảng 3. Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng salicylaldehyde và β-

nitrostyrene

Lần

TN

Tỉ lệ

(2a:1a) Xúc tác

Dung

môi Nhiệt độ

Thời

gian

Hiệu

suất

1 1:1 K2CO3 (1eq) Dioxane Hồi lưu 2h Không

2 1:1 K2CO3 (1eq) DMF Phòng 12h Không

- 32 -

3 1:1 Et3N Et3N Hồi lưu 0.5h 20%

4 1:1 DABCO (1eq) none 40oC 1.5h 40%

5 4:1 DABCO (1eq) none 40oC 1.5h 90%

6 1:1.2 L-proline (20%) toluene Hồi lưu 24h 60%

7 1:1.2 pipecolinic acid (20%) toluene Hồi lưu 8h 30%

8 1:1.2 pipecolinic acid (20%) toluene Hồi lưu 24h 70%

Sử dụng DABCO (thí nghiệm số 4 và 5) làm chất xúc tác cũng cho kết quả rất

khả quan. Hiệu suất của dung môi salicylaldehyde và β-nitrostyrene trong sự có mặt

của DABCO đã tăng cao đáng kể, từ 40% (tỉ lệ chất phản ứng 1:1, 40oC, 0.5 h) lên

90% (tỉ lệ chất phản ứng 4:1, 40oC, 1.5 h). Nhược điểm của xúc tác loại này là tỉ lệ chất

phản ứng cao và khó khuấy đều và làm nóng do tính chất tan.

Gần đây, những dẫn xuất mới của pyrollidine và piperidine đã được nghiên cứu

để làm chất xúc tác cho phản ứngtrùng ngưng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene

[12]. Trong nghiên cứu này, amino acid L-proline (thí nghiệm số 6) và D,L-pipecolinic

acid (thí nghiệm số 7 và 8) được sử dụng. Kết quả thí nghiệm cho thấy phản ứng đạt

hiệu suất cao với cả hai loại amino acid (dung môi toluene, hồi lưu, 24 h).

Với kết quả đạt được, chúng tôi đề xuất phản ứng tổng hợp 3-nitro-2phenyl-2H-

chromene bằng việc sử dụng D,L-pipecolinic acid (20 mol%) làm xúc tác, dung môi

toluene (hồi lưu, 24 h).

3.1.4. Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Cấu trúc của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được xác định bởi các phương

pháp phổ hiện đại. Giống như β-nitrostyrene, phổ IR của 3-nitro-2-phenyl-2H-

chromene cho ta dải hấp thụ mạnh ở 1510 cm-1 và 1326 cm-1 (-NO2). Hơn nữa, phổ

cũng cho ta thấy sự hấp thụ trung bình ở 1217 cm-1và 1069 cm-1 tương ứng với liên kết

- 33 -

C-O-C. Phổ khối lượng (ESI, phần 6, phụ lục), cho thấy đỉnh của ion phân tử M.- (m/z

= 252.96) rõ hơn đỉnh của [M-H].-. Ta có thể giải thích rằng hợp chất dễ dàng nhận một

electron để thành ion âm hơn là mất đi proton. Đỉnh ở m/z = 207.12 tương ứng với ion

được tạo thành do mất nhóm nitro ở ion phân tử. Kết quả này cũng tương ứng với các

dữ liệu phổ khối lượng về các hợp chất chứa nhóm nitro.

Phổ 1H-NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (phụ lục, phần 6) cho ta hai

đỉnh singlet ở 8.07 và 6.60 ppm tương ứng với H của liên kết đôi (H4) và H của C bậc

ba (H2). 13C-NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene cho đỉnh đặc trưng ở 74.27

ppm, tương ứng với C bậc ba ( vị trí 2).

3.1.5. Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng của salicylaldehyde và β-nitrostyrene

dưới xúc tác hữu cơ.

Như đã miêu tả trong hình 8, phản ứng tuân theo cơ chế oxa-Michael. Dẫn xuất

của Salicylaldehyde phản ứng với D,L-pipecolinic acid, mất đi một phân tử nước, tạo

thành các dẫn xuất iminium của salicylaldehyde. Cặp electron tự do ở nguyên tử oxy

của dẫn xuất iminium này sau đó tấn công vào liên kết đôi của phân tử β-nitrostyrene,

liên hợp với cặp electron π của nguyên tử C. Sau cùng, sản phẩm trung gian tiếp tục

phản ứng khử để thu được 2H-chromene và thu hồi D,L-pipecolinic acid.

- 34 -

Hình 8. Cơ chế phản ứng oxa-Michael

2.1.6. Tổng hợp một vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Sử dụng điều kiện phản ứng như trên (D,L-pipecolinic 20% mol, toluene, hồi

lưu), vài dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene đã được tổng hợp với hiệu suất

tương đối tốt. Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất salicylaldehyde ban đầu được biểu

diễn ở hình 9.

Hình 9. Cấu trúc hóa học một vài dẫn xuất salicylaldehyde

Kết quả thí nghiệm tổng hợp dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được

thống kê ở bảng 4, bao gồm cả khối lượng phân tử, nhiệt độ nóng chảy, hiệu suất cũng

như phổ IR. Phổ 1H-NMR của dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene cho ta hai đỉnh

singlet ở gần 8 ppm and 6.5 ppm.Phổ 13C-NMR cho một đỉnh đặc trưng ở 74 ppm,

tương ứng với C bậc ba C2. Phổ MS và NMR được biểu diễn ở bảng 5.

Bảng 4. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Hợp chất Công thức hóa

học

Khối lượng

phân tử

Hiệu

suất mp (oC)

IR

νNO2 (cm-1)

3a

253.25 70% 90.1 – 92.8 1510, 1326

- 35 -

3b

331.75 70% 114.5 – 115.4

3c

315.30 60% 118.4 – 120.0 1504, 1318

3d

317.72 74% 155.1 – 157.0 1506, 1319

3e

380.17 80% 160.7 – 162.3

3f

373.36 53% 152.3 – 154.1 1481, 1322

3g

380.17 74% 135.6 – 137.4 1497, 1305

3h

317.72 65% 115.9 – 118.1 1495, 1304

3i

429.04 68% 140.9 – 143.2

Bảng 5. Phổ NMR cho các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

1H-NMR 13C-NMR δ

3a

8.07 (s, 1H), 7.41–7.31 (m, 7H), 7.05–

6.99 (m, 1H), 6.88–6.86 (m, 1H), 6.60

ppm (s, 1H)

153.56, 141.19, 136.79, 134.31,

130.44, 129.48, 129.28, 128.85,

127.03, 122.54, 117.94, 117.29,

- 36 -

74.24

3b

8.03 (s, 1H), 7.34–7.25 (m, 4H), 6.96–

6.85 (m, 3H), 6.63 ppm (s, 1H), 4.08–

3.97 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2Hz, 3H)

147.98, 142.89, 141.11, 135.25,

129.61, 128.94, 128.25, 122.68,

118.89, 118.59, 73.16, 65.01,

14.71

3c

8.03 (s, 1H), 7.39–7.35 (m, 2H), 6.99–

6.92 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 4.04–3.99

(q, J=6.9Hz, 2H), 1.36 (t, J=6.9Hz,

3H)

164.15, 162.18, 147.94, 142.92,

141.27, 132.58, 129.42, 128.81,

122.55, 122.19, 118.87, 115.75,

73.20, 65.05, 14.66

3d

8.04 (s, 1H), 7.35–7.28 (m, 4H), 6.98–

6.93 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)

148.61, 142.37, 141.02, 135.36,

135.10, 129.43, 129.00, 128.30,

122.66, 122.07, 118.56, 116.75,

73.41, 56.26

3e

8.16 (s, 1H), 7.66–7.62 (dd, J=8.7Hz

and J=5.2Hz,1H), 7.03–6.93 (m, 6H),

3.77 ppm (s, 3H, CH3)

163.13, 160.66, 148.80, 142.19,

139.91, 136.64, 135.17, 130.50,

122.81, 122.28, 118.43, 118.23,

117.97, 115.67, 72.86, 56.58

3f

8.05 (s, 1H), 6.98–6.95 (m, 3H), 6.62

(s, 3H), 3.86 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H,

CH3), 3.77 (s, 6H, CH3)

153.30, 146.62, 141.49, 138.75,

132.00, 129.20, 122.60, 121.96,

118.83, 116.57, 103.95, 74.02,

60.74, 56.23, 56.03

3g

8.17 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8Hz and J =

4Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (m, 3H),

6.61 (td, J=8Hz and J=4Hz, 1H), 6.38

(s, 1H), 3.79 (s, 3H, CH3).

165.42, 163.23, 160.76, 154.90,

137.02, 135.18, 131.81, 130.94,

118.36, 118.13, 115.62, 115.38,

110.34, 102.31, 73.06, 55.69

3h

8.04 (s, 1H), 7.29 – 7.22 (m, 5H), 6.58

(dd, J=8.5Hz and J=2.4Hz, 1H), 6.52

(s, 1H), 6.38 (d, J=2.7Hz, 1H), 3.78 (s,

165.23, 155.32, 137.94, 135.51

135.32, 131.79, 129.96, 129.04,

128.41, 110.92, 109.95, 102.24,

- 37 -

3H, CH3) 73.73, 55.65

3i

8.09 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.8Hz and

J=5.4Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.4Hz, 1H),

7.44 (dd, J=8.7Hz and J=2.3Hz, 1H)

7.00 – 6.95 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.8Hz

and J=2.9Hz), 6.77 (d, J=8.8Hz, 1H)

163.19, 160.72, 151.75, 137.08,

136.26, 135.39, 132.47, 129.00,

119.20, 118.68, 118.47, 115.57,

115.33, 114.92, 72.98

3.2. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

3.2.1. Khảo sát xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3-carbaldehyde

2H-chromene-3-carbaldehyde được tổng hợp bởi phản ứng trùng ngưng giữa

salicylaldehyde và cinnamaldehyde trong sự có mặt của base hữu cơ. Các chất xúc tác

khác nhau đã được thử và cho ta kết quả ở bảng 6.

Bảng 6. Các xúc tác dùng cho phản ứng giữa 3-methoxysalicylaldehyde và

cinnamaldehyde

Thí

nghiệm

Tỉ lệ Xúc tác Dung

môi

Nhiệt độ Thời

gian

Hiệu suất

1 1 : 1 DABCO (1eq) không 80oC 24h không

2 1 : 1 L-Proline (20%) Toluene 80oC 48h không

3 1 : 1 Pipecolinic acid (20%) Toluene 80oC 48h 10%

4 1 : 1 TMG (20%) Toluene 80oC 48h 50%

- 38 -

Chất xúc tác phải làm tăng hiệu suất phản ứng nhưng không được tham gia vào

phản ứng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene. Nhìn vào bảng ta có thể thấy xúc tác

DABCO và L-Proline không cho ra sản phẩm, trong khi xúc tác D,L-Pipecolinic acid

cho hiệu suất rất thấp.

Tiến hành phản ứng với xúc tác là một base mạnh là 1,1,3,3-tetramethyl

guanidine (TMG) phản ứng xảy ra tốt với hiệu suất chấp nhận được ( xấp xỉ 50%). Với

kết quả này, tôi tin là xúc tác TMG (20%, toluene, 80oC, 48h) là thích hợp nhất cho

phản ứng giữa 3-methoxysalicylaldehyde và cinnamaldehyde.

Những nghiên cứu gần đây dựa trên sự tổng hợp benzopyran, những xúc tác

bằng acid cũng đóng một vai trò quan trọng làm tăng tốc độ phản ứng cũng như là tính

chọn lọc cấu hình. Người ta đã chứng minh rằng xúc tác acid hoàn toàn ảnh hưởng đến

phản ứng, đối với xúc tác acid mạnh thì không có phản ứng, còn đối với acid yếu như

benzoic lại có ảnh hưởng đáng kể đến sự ổn định của dẫn xuất iminium. Do đó, xúc tác

4-nitrobenzoic acid đã được chọn để làm tăng hiệu suất phản ứng điều chế 2H-

chromene-3-carbaldehyde.

Bảng 7. Khảo sát dung môi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid

Thí nghiệm Tỉ lệ Dung môi Nhiệt độ(0C) Thời gian Hiệu suất

1 1:1 DMF Rt 24 Không

2 1:1 DCM Rt 24 Không

3 1:1 Et2O Rt 48 Không

4 1:1 DCM Rt 72

5* 1:1 toluene 80 48 Không

- 39 -

6 1:1 toluene 80 24 Không

7 2:1 toluene 80 48 65

*: sử dụng TMG thay vì xúc tác acid

Như trên bảng ta thấy điều kiện tối ưu để tổng hợp các dẫn xuất của 2-

phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde bằng phản ứng giữa salicylaldehyde và

cinnamaldehyde là TMG 20 mol%, 4-nitrobenzoic acid 20 mol% trong toluene ở

800C trong 48 giờ

Hơn nữa, việc thay đổi tỉ lệ chất phản ứng từ 1:1 sang 2:1 đã có tác động hiệu

quả trong việc cải thiện hiệu suất. Nó không chỉ tăng hiệu suất, giảm lượng sản phẩm

phụ mà còn làm việc tinh chế đơn giản hơn (thực hiện lại phản ứng đối với 5-

bromosalicylaldehye 3b cho hiệu suất 57% thay vì 45% đối với phản ứng chỉ sử dụng

xúc tác TMG).

3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng xúc

tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG)

Các dẫn xuất từ 4a đến 4f, được tổng hợp dưới điều kiện chuẩn (TMG 20 mol%,

toluene, 80oC, 48h) cho ta hiệu suất trung bình (bảng 8), dữ liệu phổ được biểu diễn ở

bảng 9.

Bảng 8. Tổng hợp dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

- 40 -

Hợp

chất

Tỉ lệ Thời

gian

Công thức hóa học Khối lượng

phân tử

Hiệu suất

4a 1:1 48h

266.29 50%

4b 1:1 48h

315.16 45%

4c 1:1 48h

394.06 43%

4d 1:1 72h

266.29 không

4e 1:1 72h

280.32 không

4f 1:1 72h

286.32 không

Cơ chế của phản ứng cũng tuân theo phản ứng ngưng tụ oxa-Michael. Đầu tiên,

xúc tác TMG sẽ được hoạt hóa bởi tác nhân Michael, một cặp electron không liên kết

của nguyên tử N trong TMG sẽ tấn công vào nhóm carbonyl của cinnamaldehyde để

tạo thành dẫn xuất iminium. Dẫn xuất iminium sẽ kết hợp với salicylaldehyde bằng

cách đóng góp một cặp electron chưa liên kết của nguyên tử O trong nhóm –OH và tạo

thành enamine. Sau đó enamine sẽ tấn công vào nhóm aldehyde, tham gia phản ứng

- 41 -

thủy phân và loại nước, thu được 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehydes và thu hồi

lại TMG.

Hình 10. Cơ chế phản ứng của phản ứng oxa-Michael/aldol

Theo kết quả thu được trên bảng 8, có ba phản ứng của cinnamaldehyde và

salicylaldehyde 3d-f với thời gian phản ứng dài (72h) là không có phản ứng. Sắc ký

bản mỏng TLC được sử dụng chỉ cho ta thấy dấu hiệu của hai điểm của chất ban đầu.

Hơn nữa quá trình tinh chế làm sạch sản phẩm bằng sắc ký cột là khá phức tạp, do đó

chỉ có các phản ứng còn lại là có thể chấp nhận được.

3.2.3. Dữ liệu phổ của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Cấu trúc của sản phẩm 4a được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại.

Phổ IR cho ta một dải hấp thụ mạnh ở 1700 cm-1 (nhóm carbonyl) và trung bình ở 1220

cm-1và 1080 cm-1 (liên kết C-O-C). Phổ 1H-NMR cho ta ba đỉnh singlet ở 9.67 ppm,

7.40 ppm và 6.43 ppm, tương ứng với H ở nhóm cacbonyl, H ở liên kết đôi (H4) và H

- 42 -

ở cacbon bậc ba (H2). Phổ 13C-NMR của 4a có đỉnh ở 74.15 ppm, tương ứng với

cacbon bậc ba (C2) (Phụ lục, phần 15)

Bảng 9. Phổ khối lượng và NMR các dẫn xuất

2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Chất 1H NMR (CDCl3): δ(ppm) 13C NMR (CDCl3): δ(ppm)

4a 9.67 (s, 1H, -CHO), 7.40 (s, 1H),

7.37–7.35 (m, 2H), 7.28–7.25 (m,

3H), 6.94–6.87 (m, 3H), 6.43 (s, 1H),

3.84 (s, 3H, -OCH3)

190.07, 148.53, 144.18, 140.80, 138.98,

134.03, 128.54, 128.48, 126.55, 121.52,

121.26, 120.76, 116.17, 74.14, 56.36

4b 9.65 (s, 1H, -CHO), 7.38–7.27 (m,

8H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.32

(s,1H)

189.67, 153.80, 138.98, 138.47,

136.00, 134.57, 131.39, 128.90, 128.65,

126.78, 121.73, 119.00, 113.65, 74.52

4c 9.71 (s, 1H, -CHO), 7.62 (d, 1H,

J=2.24 Hz), 7.32-7.27 (m, 7H), 6.47

(s,1H)

190.00, 189.49, 177.49, 150.72, 138.41,

137.84, 135.25, 130.58, 128.96, 128.82,

128.66, 126.50, 122.80, 113.77, 112.21,

74.81

4d 9.58 (s, 1H, -CHO), 7.37 (s, 1H),

7.36-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, 1H, J=

8.46 Hz), 6.51 (dd, J= 6.05 Hz, J=

2.41 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 2.24 Hz,

1H ), 6.33 (s, 1H), 3.79 (s, 3H, -

OCH3)

189.65, 164.48, 156.70, 141.01, 139.28,

131.02, 130.58, 128.57, 128.53, 126.71,

113.34, 108.92, 101.93, 74.52, 55.52

- 43 -

4e 9.68 (s, 1H, -CHO), 7.40 (s, 1H),

7.37-7.35 (m, 2H), 7.27-7.24 (m,

3H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.88-6.87

(m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.09-4.02 (m,

2H, -O-CH2-CH3), 1.38 (t, 3H, -O-

CH2-CH3)

190.14, 147.77, 144.60, 141.07, 139.02,

134.06, 128.42, 128.40, 126.50, 121.52,

121.41, 121.07, 118.18, 73.80, 65.09,

14.77

4f 9.78 (s, 1H, -CHO), 8.10 (s, 1H),

8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 9

Hz, 1H), 7.76 (d, J=8 Hz, 1H), 7.42-

7.37 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 4H),

7.12 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H)

189.97, 154.63, 138.97, 137.04, 134.59,

131.75, 131.30, 130.65, 129.33, 129.14,

128.99, 128.64, 128.53, 128.10, 126.66,

124.58, 120.98, 118.89, 113.18, 74.03

Ta sẽ phân tích dữ liệu phổ của 7-methoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbal-

dehyde 4d. Dựa vào dữ liệu phổ 1H NMR ở bảng 8, ta thấy hai đỉnh ở vị trí 9.58 ppm

và 3.79 ppm tương ứng với proton của aldehyde và nhóm methoxy. Hai đỉnh khác có

thể nhìn thấy rõ ở 7.37 ppm và 6.33 ppm tương ứng với proton của liên kết đôi (H4) và

proton của carbon bậc 3 (H2). Phổ13C NMR của 4d cho ta thấy rõ tổng lượng carbon,

đặc biệt là ba pic ở vị trí 189. 65 ppm, 74.52 ppm và 55.52 ppm tương ứng với carbon

của nhóm carbonyl, carbon bậc ba (C2) và carbon của nhóm methoxy. Phổ khối lượng

của 4b cho thấy một pic M+. (m/z = 266.1) tương ứng với khối lượng phân tử của 4b.

Ion sau đó mất nhóm carbonyl cho pic ở 237.1, mất tiếp nhóm methoxyl cho pic ở

222.0 và tiếp tục là 189.1 khi mất nhóm phenyl.

- 44 -

KẾT LUẬN

- Một phương pháp chung để tổng hợp 2-phenyl-2H-chromene với các nhóm hút

điện tử khác nhau ở vị trí C3 đã được nghiên cứu và tổng hợp thành công, mười lăm

chất mới đã được tạo thành, cho ta nhiều hiệu suất khác nhau.

- Điều kiện lý tưởng để tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3ª và dẫn xuất

là acid D,L-pipecolinic 20 mol%, toluene, reflux, 24h. Chín sản phẩm đã được tổng

hợp thành công (3a-i) và cho ta cấu trúc rõ ràng.

- Hiện nay, điều kiện tổng hợp 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde tốt nhất

là tiến hành trong TMG 20 mol%, toluene, 80oC, 48h. Sáu sản phẩm được tổng hợp

thành công (4a-f) với hiệu suất tốt. Cấu trúc của chúng được xác định bằng các

phương pháp phổ hiện đại như 1H NMR và 13C NMR, IR và MS.

- 45 -

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. K. Hayashi, J. Mori, H. Saito, T. Hayashi (2006), Biol. Pharm. Bull, 29(9), 1843 –

1847

2. J. M. Batista Jr., A. A. Lopes, D. L. Ambrosio, L. O. Regasini, M. J. Kato, V.

Bolzani, R. M. B. Cicarelli, M. Furlan (2008), Biol. Pharm. Bull., 31(3), 538 – 540

3. Hu, H.; Harrison, T. J.; Wilson, P. D. (2004), J. Org. Chem.,69, 3782 – 3786.

4. K. C. Nicolaou, J. A. Pfefferkorn, A. J. Roecker, G.Q. Cao, S. Barluenga, H. J.

Mitchell (2000), J.Am.Chem.Soc, 122, 9939 – 9953

5. X.Mao, B. Cao, T. E. Wood, R. Hurren, J. Tong, X. Wang, W.Wang, J. Li, Y. Jin,

W. Sun, P.A. Spagnuolo, N. MacLean, M. F. Moran, A. Datti, J. Wrana, R. A. Batey,

A. D. Schimmer (2011), BLOOD, 117, 6, 1986 – 1997.

6.Conti, C.; Desideri, N. (2010), Bioorganic & Medicinal Chemistry,18, 6480 – 6488.

7. van Otterlo, W. A.; Ngidi, E. L.; Kuzvidza, S.; Morgans, G. L.; Moleele, S. S.; de

Koning, C. B. (2005), Tetrahedron,61, 9996 – 10006.

8. E. Sekino, T. Kumamoto, T. Tanaka, T. Ikeda, T. Ishikawa (2004), J. Org. Chem.,

69, 2760 – 2767

9. A.R. Katritzky, R. Sakhuja, L. Khelashvili, K. Shanab (2009), J. Org. Chem., 74,

3062 – 3065

10. Sakakibara, T; Koezuka, M.; Sudoh, R (1978),Bull. Chem. Soc. Japan, 51 (10),

3095-3096.

11. Shi, Y.; Shi, M. (2007), Org. Biomol. Chem,5, 1499-1504

12. B. C. Das, S. Mohapatra, P. D. Campbell, S. Nayak, S. M. Mahalingam, T. Evans

(2010), Tetrahedron Letters, 51, 2567 – 2570

13. Yamaguchi, S.; Ishibashi, M.; Akasaka, K.; Yokoyama, H.; Miyazawa, M.; Hirai,

Y. (2001), Tetrahedron Letters,42, 1091-1093.

14. Chang, S.; Grubbs, R.H (1998), J. Org. Chem., 63, 864 – 866

- 46 -

15. K. A. Parker, T. L. Mindt (2001), Org. Lett., 3, 24, 3875 – 3878

16. F. Liu, T. Evans, B. C. Das (2008), Tetrahedron Letters, 49, 1578 – 1581

17. L. Dai, Y. Shi, G. Zhao, M. Shi (2007), Chem. Eur. J., 13, 3701 – 3706

18. R. Koussini, A. S. Al-Shihri (2008), Jordan Journal của Chemistry, 3, 2, 103 – 107

19. T. Zhou, Q. Shi, K. H. Lee (2010), Tetrahedron Lett., 51(33), 4382 – 4386

20. A. Viranyi, G. Marth, A. Dancso, G. Blasko, L. Toke, M. Nyerges (2006),

Tetrahedron, 62, 8720 – 8730

21. V. Korotaev, V. Sosnovskikh, I. B. Kutyashev (2007), Russ.Chem.Bull., Int.Ed.,

56, 10, 2054 – 2059

22. Zhang, J.; Hu, Z.; Lou, C.; Yan, M. (2009), ARKIVOC (xiv), 362 – 375

23. Zhang, J.; Hu, Z.; Lou, C.; Yan, M. (2010), ARKIVOC (x), 17 – 33

- 47 -

PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ

1. β-nitrostyrene (1a)

Nitrostyrene.esp

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

6.8

6

1.0

0

8.0

58

.00

7.6

37

.59

7.5

67

.56

7.5

17

.51

7.5

07

.47

7.2

8

Nitrostyrene.esp

8.00 7.75 7.50 7.25


0

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

6.8

6

1.0

08.0

58.0

38.0

0

7.6

37.5

97.5

67.5

67.5

37.5

17.5

17.5

07.4

87.4

77.4

57.4

17.2

8

NO2

1H-NMR của 1a

Nitrostyrene C.esp

135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

Norm

alized Inte

nsity

13

9.1

1

13

7.1

3

13

2.1

71

30

.07

12

9.4

21

29

.29

12

9.1

71

27

.15

77

.50

77

.07

76

.64

NO2

13C-NMR của 1a

- 48 -

Phổ IR của 1a

2. 4-chloro-β-nitrostyrene (1b)

p-Cl nitrostyrene.esp

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

5.1

6

1.0

0

7.9

97

.94

7.9

47

.59

7.5

57

.51

7.4

97

.48

7.4

57

.44

7.2

7

p-Cl nitrostyrene.esp

8.00 7.75 7.50 7.25


0

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

5.1

6

1.0

0

7.9

97.9

87.9

47.9

4

7.5

97.5

97.5

57.5

17.5

17.4

97.4

87.4

57.4

47.4

27.2

77.2

77.2

6NO2

Cl

1H-NMR của 1b

Ten may: GX-PerkinElmer-USA Resolution: 4cm-1

BO MON HOA VAT LIEU-KHOA HOA-TRUONG DHKHTN

Nguoi do: Phan Thi Tuyet MaiTen mau: NitroDate: 3/5/2012

4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0

0.0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100.4

cm-1

%T

3420

3110

3044

2965

2828

1631

1577

1512

1496

1449

1395

1341

1264

12011184

967

840

769

737

707

683

- 49 -

13C-NMR của 1b

Phổ IR của 1b



Nguoi do: Phan Thi Tuyet Mai Ten mau: DTH14Date: 4/24/2012

4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0

30.0

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100.0

cm-1

%T

3404

3110

3044

2918

1634

1589

1494

1342

1263

1090 966 822

- 50 -

3. 4-fluoro-β-nitrostyrene (1c)

p-F nitrostyrene.esp

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

2.0

5

3.1

3

1.0

0

8.0

17

.99

7.9

67

.60

7.5

97

.57

7.5

57

.53

7.2

77

.18

7.1

57

.13

p-F nitrostyrene.esp

8.00 7.75 7.50 7.25


0

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

2.0

5

3.1

3

1.0

08.0

17.9

97.9

6

7.6

07.5

97.5

77.5

57.5

3

7.2

7

7.1

87.1

87.1

57.1

3

NO2

F

1H-NMR của 1c

G-4F-Styrene.011.001.1r.esp

165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

16

6.6

2

16

3.2

4

13

7.8

71

36

.84

13

1.3

91

31

.27

12

6.3

61

26

.31

11

6.9

21

16

.62

77

.50

77

.08

NO2

F

13C-NMR của 1c

- 51 -

Phổ IR của 1c

4. 2-bromo-5-fluoro-β-nitrostyrene (1d)

2-BR-5-F-NITROSTYRENE.ESP

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

0.9

9

1.1

9

1.0

1

1.0

0

0.9

5

8.3

28.3

18.2

97.6

77.6

67.5

27.4

97.3

07.3

07.2

87.2

87.2

77.0

8

2-BR-5-F-NITROSTYRENE.ESP

8.0 7.5 7.0


0

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

0.9

9

1.1

9

1.0

1

1.0

0

0.9

5

8.3

38.3

28.3

18.2

9

7.6

87.6

77.6

67.6

57.5

27.4

97.3

07.3

07.2

87.2

87.2

77.1

27.1

07.1

07.1

0

NO2F

Br

1H-NMR của 1d



Nguoi do: Phan Thi Tuyet Mai Ten mau:P-F-NitroDate: 4/26/2012

4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0

10.0

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100.2

cm-1

%T

3113

3046

2923

2855

1635

1600

1506

1415

1340

1264

1231

1165

1112

1011

966

853

827

797

- 52 -

2-Br-5-F-nitrostyrene C.esp

160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

76

.78

77

.03

77

.28

11

5.1

41

15

.33

12

0.1

41

20

.32

12

0.5

3

13

1.9

51

32

.02

13

5.3

11

35

.38

13

6.4

91

39

.72

16

0.8

5

16

2.8

4

NO2F

Br

13C-NMR của 1d

Phổ IR của 1d



Nguoi do: Phan Thi Tuyet MaiTen mau: DTH17Date: 12/16/2011

4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0

0.0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

99.9

cm-1

%T

3409

3115

3082

1633

1575

1520

1463

1416

1346

1311

1287

1268

1219

1167

1111

1033

985

963

870

842

816

721

605

- 53 -

5. 3,4,5-trimethoxy-β-nitrostyrene (1e)

3,4,5-trimethoxy nitrostyrene.esp

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alized Inte

nsity

9.0

8

2.0

1

0.9

9

1.0

0

3.9

13

.92

6.7

7

7.2

87

.53

7.5

7

7.9

17

.92

7.9

67

.97

NO2

H3CO

H3CO

OCH3

1H-NMR của 1e

D:\Documents\Chromene Overview\Thanh NMR\DHM-24\DHM-24.002.001.1r.esp

DHM-24.002.001.1r.esp

155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

57.2

4

76.6

477.0

777.4

9

105.3

4105.4

3105.5

1107.5

3107.6

3

125.2

6125.3

1

135.1

0137.6

0140.3

2140.3

8

153.6

6

NO2

H3CO

H3CO

OCH3

13C-NMR của 1e

- 54 -

6. 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (3a)

Nitrochromene H.esp

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

1.0

4

1.1

31

.25

8.0

1

1.0

0

6.6

0

6.8

97

.01

7.3

27

.33

7.3

37

.34

7.3

57

.38

7.3

97

.40

8.0

7

3a

O

NO2

1H-NMR của 3a

Nitrochromene C.esp

155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

74

.27

76

.62

77

.05

77

.47

11

7.2

91

17

.94

12

2.5

4

12

7.0

31

28

.85

12

9.2

81

29

.48

13

0.4

4

13

4.3

1

13

6.7

9

14

1.1

9

15

3.5

6

3a

O

NO2

13C-NMR của 3a

- 55 -

Phổ khối lượng của 3a

IR của 3a

- 56 -

7. 2-(4’-chlorophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-chromene (3b)

3-etoxy + p-Cl.esp

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

Norm

alized Inte

nsity

3.1

9

2.0

6

0.9

5

2.9

9

4.6

0

1.0

0

0.0

00

.01

0.0

1

1.2

61

.35

1.3

61

.38

1.3

81

.40

1.4

1

4.0

04

.01

4.0

14

.02

4.0

34

.03

4.0

54

.06

6.6

3

6.9

36

.94

6.9

47

.25

7.2

67

.28

7.2

97

.31

7.3

27

.34

8.0

38

.03

3b

O

NO2

OCl

1H-NMR của 3b

3-etoxy + p-Cl (C).esp

144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

Norm

alized Inte

nsity

14

.71

65

.01

73

.16

76

.60

77

.02

77

.23

77

.44

11

8.5

91

18

.89

12

2.2

01

22

.68

12

8.2

51

28

.94

12

9.6

11

35

.25

14

1.1

11

42

.89

14

7.9

8

3b

O

NO2

OCl

13C-NMR của 3b

- 57 -

8. 8-ethoxy-2-(4’-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (3c)

pichromene.esp

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.2

4

2.0

7

0.9

5

5.1

1

2.0

2

1.0

08

.03

7.3

97

.37

7.3

77

.36

6.9

96

.98

6.9

66

.95

6.9

46

.93

6.9

36

.64

4.0

44

.04

4.0

24

.01

3.9

93

.99

3.9

83

.97

1.6

01

.48

1.3

71

.36

1.3

4

O

NO2

OF

1H-NMR của 3c

carbon-pichromene.esp

160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

Norm

alized Inte

nsity

16

4.1

51

62

.18

14

7.9

41

42

.92

14

1.2

71

32

.58

12

9.4

21

28

.81

12

8.7

51

22

.55

12

2.1

91

18

.87

11

8.7

11

15

.75

11

5.5

8

77

.25

77

.00

76

.74

73

.20

65

.05

29

.66

14

.66

O

NO2

OF

13C-NMR của 3c

- 58 -

Phổ IRcủa 3c

9. 2-(4’-chlorophenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3d):

3-methoxy + p-Cl.esp

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alized Inte

nsity

3.2

9

1.0

2

3.2

1

4.2

6

1.0

18

.04

7.3

57

.33

7.3

27

.29

7.2

87

.26

6.9

76

.97

6.9

66

.96

6.6

3

3.8

3

1.2

6

O

NO2

OCl

1H-NMR của 3d



Ten mau: DTH14 Ten mau:TN3Date: 4/26/2012

4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0

20.0

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

49.9

cm-1

%T

3414

2934

1910

1654

1602

1575

1504

1483

1400

1318

1272

1225

1206

1101

975

848

775

720

- 59 -

3-metoxy + p-Cl (C).esp

150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50N

orm

alized Inte

nsity

14

8.6

1

14

2.3

71

41

.02

13

5.3

61

35

.10

12

9.4

31

29

.00

12

8.3

0

12

2.6

61

22

.07

11

8.5

61

16

.75

77

.32

77

.21

77

.00

76

.69

73

.41

56

.26

O

NO2

OCl

13C-NMR của 3d

Phổ IR của 3d



Ten mau: DTH14 Ten mau: TN23Date: 4/26/2012

4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0

10.0

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90.0

cm-1

%T

3440

3073

2936

2840

1604

1506

1480

1319

1292

1268

1227

1209

1091

1060

1014

978

792

731

- 60 -

10. 2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3e)

3-methoxy + 2Br5F.esp

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40N

orm

alized Inte

nsity

3.6

2

6.9

9

1.1

2

1.0

0

1.5

9

2.6

3

3.7

73

.81

6.9

36

.95

6.9

76

.98

6.9

86

.99

7.0

07

.03

7.2

7

7.6

57

.66

8.1

6O

NO2

OBr

F

1H-NMR của 3d

3-methoxy + 2Br5F (C).esp

160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alized Inte

nsity

56

.58

72

.85

72

.86

76

.68

77

.00

77

.31

81

.69

11

5.4

41

15

.67

11

7.9

71

18

.23

11

8.4

31

22

.28

12

2.8

1

13

0.5

0

13

5.1

71

35

.24

13

6.6

41

39

.91

14

2.1

9

14

8.8

0

16

0.6

6

16

3.1

3

O

NO2

OBr

F

13C-NMR của 3d

- 61 -

11. 2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3f)

3-methoxy + 3,4,5-trimethoxy.esp

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

Norm

alized Inte

nsity

5.9

2

3.1

8

2.7

4

3.3

5

3.3

6

1.0

08

.05

7.2

77

.27

6.9

86

.97

6.9

76

.95

6.6

26

.62

3.8

63

.83

3.8

03

.77

1.5

8

O

NO2

O

OMe

OMe

OMe

1H-NMR của 3f

3-methoxy + 3,4,5-trimethoxy (C).esp

155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

Norm

alized Inte

nsity

15

3.3

0

14

8.6

2

14

1.4

9

13

8.7

5

13

2.0

0

12

9.2

0

12

2.6

01

21

.96

11

8.8

3

11

6.5

7

10

3.9

5

77

.31

77

.00

76

.68

74

.02

60

.74

56

.23

56

.03

O

NO2

O

OMe

OMe

OMe

13C-NMR của 3f

- 62 -

Phổ IR của 3f

10. 12. 2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-7-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3g)

4-methoxy + 2Br5F.esp

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

Norm

alized Inte

nsity

3.4

3

0.9

9

1.1

0

3.2

4

1.3

4

1.0

5

1.0

0

8.1

7

7.6

57

.62

7.3

07

.29

7.2

76

.97

6.9

66

.96

6.9

56

.95

6.9

26

.61

6.5

96

.38

6.3

7

3.7

93

.79

1.5

7

O

NO2

O

Br

F

1H-NMR của 3g




4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0

30.0

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100.0

cm-1

%T 3441

2934

1605

1481

1322

1267

1243

1126

1002

780

- 63 -

4-methoxy + 2Br5F (C).esp

165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

Norm

alized Inte

nsity

16

5.4

21

63

.23

16

0.7

6

15

4.9

0

13

7.0

21

36

.95

13

6.8

71

35

.16

13

5.0

81

31

.81

13

0.9

4

11

8.3

61

18

.28

11

8.2

41

18

.13

11

5.6

21

15

.38

11

0.5

01

10

.34

10

2.3

1

77

.31

77

.00

76

.69

73

.06

55

.69

O

NO2

O

Br

F

13C-NMR của 3g

Phổ IR của 3g




4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0

50.0

55

60

65

70

75

80

85

90

95

99.4

cm-1

%T

3419

3104

1712

1610

1497

1331

1305

1275

1245

1194

1156

1134

1120

1072

1032

998

817

- 64 -

13. 2-(4’-chlorophenyl)-7-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3h)

4-metoxy + p-Cl.esp

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65N

orm

alized Inte

nsity

3.2

9

0.9

2

0.9

3

0.9

5

5.5

2

1.0

08

.04

7.2

97

.29

7.2

87

.27

7.2

67

.25

7.2

47

.22

6.5

76

.55

6.5

26

.38

6.3

8

3.7

8

1.5

6

O

NO2

O

Cl

1H-NMR của 3h

3-metoxy + p-Cl (C).esp

150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

Norm

alized Inte

nsity

14

8.6

1

14

2.3

71

41

.02

13

5.3

61

35

.10

12

9.4

31

29

.00

12

8.3

0

12

2.6

61

22

.07

11

8.5

61

16

.75

77

.32

77

.21

77

.00

76

.69

73

.41

56

.26

O

NO2

O

Cl

13C-NMR của 3h

- 65 -

IR spectrum của 3h

14. 6-bromo-2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (3i)

5-Br + 2Br5F .esp

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

Norm

alized Inte

nsity

1.0

0

0.9

8

1.9

9

0.9

8

1.1

0

1.1

0

1.0

0

1.5

6

6.7

46

.77

6.8

76

.89

6.9

86

.98

7.2

77

.41

7.4

47

.50

7.5

17

.65

7.6

67

.68

8.0

9

3i

O

NO2Br

Br

F

1H-NMR của 3i




4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0

20.0

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

77.0

cm-1

%T

3465

3090

2928

2851

1608

1495

1323

1304

1273

1244

1157

1132

1118

1027

950

837

- 66 -

5-Br + 2Br5F (C).esp

165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35N

orm

alized Inte

nsity

72

.98

76

.69

77

.00

77

.32

11

4.9

21

15

.33

11

5.5

71

18

.30

11

8.4

71

18

.68

11

9.2

0

12

9.0

01

32

.47

13

5.3

21

35

.39

13

6.2

61

37

.08

15

1.7

5

16

0.7

2

16

3.1

9

3i

O

NO2Br

Br

F

13C-NMR của 3i

15. 8-methoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4a)

1H-NMR của 4a

- 67 -

13C-NMR của 4a

Phổ IR của 4a

- 68 -

16. 6-bromo-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4b)

1H-NMR của 4b

Phổ 13C-NMR của 4b

- 69 -

Phổ IR của 4b