Nickel-katalysierte reduktive Cyclisierungen und Kupplungen

Mehrkomponentenkupplungen

Nickel-katalysierte reduktive Cyclisierungen undKupplungenJohn Montgomery*

AngewandteChemie

Stichw�rter:Mehrkomponentenreaktionen ·Metallacyclen · Nickel · ReduktiveCyclisierungen · ReduktiveKupplungen

In memoriam Norman A. LeBel

J. MontgomeryAufs�tze

3980 � 2004 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim DOI: 10.1002/ange.200300634 Angew. Chem. 2004, 116, 3980 – 3998

1. Einleitung

Oligomerisierungen von Acetylen und Butadien z�hlen zuden ersten synthetisch brauchbaren Nickel-katalysiertenReaktionen, und ihre Anwendung war ein wichtiger metho-discher Fortschritt.[1] Intensiv untersucht wurden z.B. Nickel-katalysierte [4+4]-,[2] [4+2]-[3] und [2+2+2]-Cycloadditio-nen.[4] Andere wichtige Nickel-katalysierte Reaktionen sindOlefinpolymerisationen,[2b,5] Dimerisierungen,[1a,6] Hydrocya-nierungen[7] und Hydrometallierungen.[8] In letzter Zeitwurden insbesondere reduktive Kupplungen von zwei p-Komponenten mit einer Organohauptgruppenmetallverbin-dung oder einem Hauptgruppenmetallhydrid n�her unter-sucht (Schema 1),[9] wobei grundlegende Fortschritte sowohlbei der Entdeckung neuer Reaktionen wie auch bei kom-plexen Synthesen erzielt wurden. Dieser Aufsatz fasstaktuelle Entwicklungen, mechanistische Hypothesen undAnwendungen Nickel-katalysierter reduktiver Kupplungenund Cyclisierungen zusammen.

2. Allgemeine mechanistische �berlegungen

Trotz intensiver Forschungen sind noch zahlreiche Fragenzum Mechanismus von Dreikomponenten-Kupplungen vonzwei p-Komponenten mit einer Organohauptgruppenmetall-verbindung oder einem Hauptgruppenmetallhydrid offen.Die meisten vorgeschlagenen Mechanismen lassen sich einervon drei Klassen zuordnen, die sich im Oxidationsvorgangunterscheiden, mit dem die gesamte Kupplung beginnt(Schema 2). Der erste Typ ist eine oxidative Cyclisierung

von Nickel(0) durch zwei p-Kompo-nenten, A=B und C=D, unter Bildungdes Metallacyclus 1. Die Transmetal-

lierung eines Metallalkyls MR liefert die Verbindung 2 unddie anschließende reduktive Eliminierung das Produkt 3. Derzweite Typ beginnt mit einer oxidativen Addition vonNickel(0) an ein Metallhydrid oder Metallalkyl MR unterBildung eines reaktiven Nickelhydrids oder Nickelalkyls 4.Aufeinanderfolgende „wandernde“ Insertionen der p-Kom-ponenten C=D und A=B und eine reduktive Eliminierung in5 liefern 3. Beim dritten Typ wird zun�chst Nickel(0) oxidativan eine der p-Komponenten addiert, oft erleichtert durcheine Lewis-S�ure M’X. Es entsteht ein reaktives Nickelalkyl 6(meist ein p-Allyl-Komplex). Eine „wandernde“ Insertionder zweiten p-Komponente, die Transmetallierung von MRund schließlich eine reduktive Eliminierung liefern dannwiederum 3.

Die drei Mechanismen wurden hier stark vereinfachtbeschrieben, und es sind jeweils zahlreiche Varianten mCg-lich. Diese betreffen z.B. die Koordinationszahl des Metall-atoms, eine Pr�assoziation der Reaktanten und variableHaptizit�ten der unges�ttigten reaktiven Liganden. FernerkCnnten in den einzelnen Schritten der drei MechanismenElektronentransferprozesse auftreten, die bei anderen TypenNickel-katalysierter Reaktionen intensiv untersucht und gutdokumentiert sind.[10] Auch g�nzlich andere Prozesse wieCyclisierungen von freien Radikalen, Radikalanionen oderparamagnetischen Nickelintermediaten sind mCglich. Wirbeschr�nken uns hier weitgehend auf die von den Autorender zitierten Originalpublikationen vorgeschlagenen Mecha-nismen, weisen aber darauf hin, dass die meisten dieserHypothesen nicht gesichert sind und nach weiteren Unter-suchungen eventuell revidiert werden mFssen.

Seit mehr als 50 Jahren wird Nickel als Katalysator in Cycloaddi-tionen eingesetzt. Nickel-katalysierte reduktive Kupplungen undCyclisierungen sind hingegen erst in letzter Zeit intensiver untersuchtworden, wobei inzwischen Mehrkomponenten-Kupplungen von zweioder mehr p-Komponenten mit einem Hauptgruppen- oder (ber-gangsmetallreagens m)glich sind. Mit diesen Methoden sind aus leichtverf+gbaren Ausgangsmaterialien wichtige organische Struktur-elemente zug-nglich, unter anderem sind Verbindungen mit mehrerenbenachbarten Stereozentren, polycyclische Ringsysteme und Reak-tionsprodukte mit komplexer Funktionalit-t aus einfachen, achiralen,acyclischen Vorstufen synthetisiert worden. Angesichts der Beteiligungvon drei oder mehr reaktiven funktionellen Gruppen an der Katalysesind zum Reaktionsmechanismus noch zahlreiche Fragen offen, etwazur zeitlichen Abfolge der Bindungsbildungen und zur Natur reak-tiver Intermediate. In diesem Aufsatz geben wir einen (berblick +berneuere Fortschritte auf diesem sich schnell entwickelnden Gebiet.

Aus dem Inhalt

1. Einleitung 3981

2. Allgemeine mechanistische�berlegungen 3981

3. Auswahl der Katalysatoren 3982

4. Dreikomponenten-Kupplungen 3982

5. Anwendungen in Synthesenkomplexer Molek�le 3993

6. Zusammenfassung undAusblick 3996

Schema 1. Intermolekulare Nickel-katalysierte Kupplung von p-Kompo-nenten mit einer Organohauptgruppenmetallverbindung.

[*] Prof. J. MontgomeryDepartment of ChemistryWayne State UniversityDetroit, MI 48202-3489 (USA)Fax (+1)313-577-2554E-mail: [email protected]

Nickel-katalysierte KupplungenAngewandte

Chemie

3981Angew. Chem. 2004, 116, 3980 – 3998 DOI: 10.1002/ange.200300634 � 2004 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

3. Auswahl der Katalysatoren

Bei der großen Mehrzahl der hier beschriebenen Reak-tionen wurden entweder [Ni(cod)2] (cod= 1,5-Cyclooctadien)oder [Ni(acac)2] (acac=Acetylacetonat) als kommerziellverfFgbare Quelle fFr den aktiven Katalysator eingesetzt.

Im Allgemeinen wird angenommen, dass Komplexe mitNickel in der Oxidationsstufe 0 die katalytisch aktivenSpezies sind, sodass bei Verwendung von [Ni(cod)2] keinePr�aktivierung erforderlich ist. Prinzipiell w�ren zwar zahl-reiche Komplexe von Nickel(0) mit Phosphanen, Aminen undDerivaten isolierbar, meist werden die Katalysatoren abereinfach in situ durch Mischen von [Ni(cod)2] mit demjeweiligen Liganden erzeugt. Auf die relativen Reaktivit�tender Liganden gehen wir im Verlauf dieses Aufsatzes ein.

Auch [Ni(acac)2] wird oft als Quelle fFr den Katalysatoreingesetzt, wobei dieser Nickel(ii)-Komplex vor der Katalysenormalerweise reduziert werden muss. Mit einigen dernucleophileren Reduktionsmittel wie Dialkylzinkreagentienkann [Ni(acac)2] reduziert werden, das zuverl�ssigste und amh�ufigsten angewendete Verfahren ist aber die vorherigeReduktion von [Ni(acac)2] mit DIBAL-H (Diisobutylalumi-niumhydrid). Diese Methode wurde von Schwartz et al. fFrNickel-katalysierte konjugierte Additionen ausgearbeitet.Elektrochemische Messungen belegen, dass DIBAL-H dieBildung einer paramagnetischen Nickel(i)-Verbindung ver-mittelt, wenn eine 1:1-Mischung von [Ni(acac)2]/DIBAL-H inTHF eingesetzt wird.[10a,b] Mackenzie und Krysan zeigtensp�ter, dass mit einer 1:2-Mischung von [Ni(acac)2]/DIBAL-H in THF in Gegenwart von cod glatt [Ni(cod)2] gebildetwird.[11] Es gibt daher kaum Zweifel daran, dass unter diesenBedingungen Nickel(0)-Komplexe entstehen kCnnen. Vor-teile von [Ni(acac)2] gegenFber [Ni(cod)2] sind die Luft-stabilit�t ([Ni(cod)2] muss unter Schutzgas aufbewahrt undgehandhabt werden) und der niedrigere Preis. Wie Mori et al.ferner berichteten, zeigt DIBAL(acac), das sich bei derReduktion von [Ni(acac)2] mit DIBAL-H bildet, einendeutlichen Effekt bei manchen Reaktionen. Die Mischung[Ni(acac)2]/DIBAL-H ist also nicht vCllig �quivalent mit[Ni(cod)2].

[12]

4. Dreikomponenten-Kupplungen

4.1. Kupplung von Alkenen mit Alkinen

Die Nickel-katalysierte VerknFpfung eines Alkens, einesAlkins und einer Organohauptgruppenmetallverbindung istintensiv untersucht worden (Schema 3). Ein Vorteil derReaktion ist, dass schwer zug�ngliche tri- und tetrasubsti-tuierte Alkene gezielt mit hoher Stereoselektivit�t syntheti-siert werden. Die Kupplung oder Cyclisierung verl�uftallerdings nur glatt, wenn das Alken elektronenarm ist.Intramolekulare Varianten der Reaktion wurden von unsintensiv untersucht und mit Organozink- (wie bei der Syn-these von 7 und 8),[13] Organoaluminium-[14] oder Alkenylzir-

John Montgomery, geboren 1965 in Concord(NC), studierte bis 1987 Chemie an der Uni-versity of North Carolina bei Prof. Joe Tem-pleton und Prof. Maurice Brookhart. 1991promovierte er an der Colorado State Uni-versity bei Prof. Louis Hegedus. Von 1991bis 1993 war er American Cancer SocietyPostdoctoral Fellow an der University of Cali-fornia in Irvine bei Prof. Larry Overman.1993 wechselte er an die Wayne State Uni-versity, wo er nun Professor f5r Chemie ist.Sein Forschungsinteresse gilt Reaktionen von7bergangsmetallen, Reaktionsmechanismenund Synthesen komplexer Molek5le.

Schema 2. M=gliche Mechanismen von Dreikomponenten-Kupplungenzweier p-Komponenten mit einer Organohauptgruppenmetallverbin-dung oder einem Hauptgruppenmetallhydrid: a) oxidative Cyclisierungzweier p-Komponenten, b) oxidative Addition an ein Reduktionsmittelund anschließende Insertion der p-Komponenten, c) oxidative Additionan eine p-Komponente und anschließende Insertion der zweiten Kom-ponente.

Schema 3. Intramolekulare Kupplung von Eninen mit Organohaupt-gruppenmetallverbindungen.


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coniumreagentien (wie bei der Synthese von 9) ausgefFhrt(Schema 4).[15] Es kCnnen interne und terminale Alkineeingesetzt werden, als Alkenkomponente sind Enone, Alky-lidenmalonate, Nitroalkene und unges�ttigte Imide mCglich.

Die gezeigten Beispiele belegen die große Anwendungsbreiteder Reaktion (Schema 4). Auch bei einigen Totalsynthesenwurde diese Reaktion eingesetzt (Abschnitte 5.1 und 5.2).

Organozinkverbindungen mit b-WasserstoffatomenkCnnen ebenfalls eingesetzt werden, bei solchen Reaktionensind allerdings Ligandeneffekte zu beachten (Schema 5).Ohne Verwendung von Phosphanen werden Alkylgruppen-Fbertragungen beobachtet, hingegen werden nach vorherigerUmsetzung des Nickel(0)-Katalysators mit Triphenylphos-phan selektiv Wasserstoffatome eingebaut. Diese Variantemacht die Methode insgesamt wesentlich flexibler. DerNickelkomplex 10 wurde als Intermediat sowohl bei denAlkylierungen als auch bei den Reduktionen vorgeschlagen.Der Reaktionsverlauf wird mCglicherweise durch die s-Donoreigenschaften der Liganden gesteuert.[13a,b]

Die entsprechenden intermolekularen Kupplungen vonEnonen, Alkinen und Organohauptgruppenmetallverbindun-gen verlaufen ebenfalls glatt zu acyclischen Produkten. Dieersten Beispiele dieses Kupplungstyps, beschrieben von Ikedaet al., waren Umsetzungen von Alkinylzinnverbindungen zukonjugierten Eninen wie 11 und 12 (Schema 6).[16] Die

Reaktionen kCnnen mit internen und terminalen AlkinenausgefFhrt werden. Die Regioselektivit�t ist bei terminalenAlkinen sehr hoch, wobei die Produkte der Kupplung desEnons mit dem unsubstituierten Ende des Alkins entstehen.Alkinylzinkreagentien reagieren ebenfalls, Ausbeute undRegioselektivit�t der Alkininsertion sind aber niedriger alsbei den entsprechenden Zinnverbindungen.[17] Wie die Syn-these von 13 belegt, reagieren auch Alkylzinkverbindungen(in Reinform eingesetzt oder aus der entsprechenden Orga-nolithiumverbindung und Zinkchlorid erhalten) glatt inDreikomponenten-Kupplungen.[18]

Eine asymmetrische Variante der intermolekularenKupplung wurde von Ikeda et al. ausgearbeitet. Dazu wurdeder Nickel-Katalysator mit einem chiralen einz�hnigen Oxa-zolin modifiziert (Schema 7).[19] Ausbeuten und Enantiose-lektivit�ten waren m�ßig bis gut. Mit einer Vielzahl zwei-z�hniger Liganden wie Bisphosphanen, Bisoxazolinen, Phos-

Schema 4. Beispiele fBr Synthesen durch Kupplung von Eninen undOrganohauptgruppenmetallverbindungen. TBS= tert-Butyldimethylsilyl.

Schema 5. Effekt von Phosphanadditiven auf die ReaktivitDt von Orga-nozinkverbindungen mit b-Wasserstoffatomen.

Schema 6. Beispiele fBr erste intermolekulare Kupplungen vonEnonen, Alkinen und Organohauptgruppenmetallverbindungen.

Schema 7. Asymmetrische Varianten der intermolekularen Kupplung.


Chemie

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phanyloxazolinen und Pyridinyloxazolinen wurden niedrigereAusbeuten und Enantioselektivit�ten erhalten.

In einer verwandten Reaktion wurden Allylhalogenideoder Acetate in Gegenwart von Alkinylstannanen mitAlkinen gekuppelt (Schema 8).[20] Dieses Verfahren ist einesehr gute Methode zur Synthese von konjugierten Eninen.Die Reaktion kann vollst�ndig intermolekular (zu 14) oder

teilweise intramolekular (zu 15) verlaufen. In den meistenF�llen wurden Alkinylstannane eingesetzt, aber auch Orga-nozink- und Organoaluminiumverbindungen reagierenglatt.[21]

FFr den Mechanismus der Enon-Alkin-Kupplungenwurde weithin die Beteiligung von Nickelmetallacyclenangenommen, die durch oxidative Cyclisierung eines Enonsund eines Alkins mit Nickel(0) entstehen (Schema 9).[9]

Zun�chst tritt demnach eine oxidative Cyclisierung unterBildung eines Metallacyclus 16 ein, anschließende Trans-metallierung der Organohauptgruppenmetallverbindung lie-fert das Intermediat 17. Durch eine direkte reduktiveEliminierung von 17 entsteht das nachgewiesene Produkt18, in Gegenwart von Phosphanen wird hingegen b-Wasser-stoff-Eliminierung beobachtet (siehe Schema 5). Ohne Ver-wendung des Organozinkreagens wurde der Metallacyclus 19

isoliert, der als h1-O-Enolat charakterisiert wurde(Schema 10).[22] Die Umsetzung von 19 mit Dimethylzinkliefert 20, das auch durch katalytische Reaktion einesAlkinylenals mit Dimethylzink erhalten wird. Das beweist

keinesfalls, dass katalytische Reaktionen diesem Mechanis-mus folgen, die Reaktionssequenz liefert aber eine direktePr�zedenz fFr die SchlFsselschritte des Metallacyclus-Mecha-nismus. Wir fFhren derzeit experimentelle und theoretischeStudien zum kinetischen Verhalten von 19 in katalytischenReaktionen aus, Fber die wir demn�chst umfassend berichtenwerden. DarFber hinaus gibt es weitere Syntheseanwendun-gen des angenommenen Nickelmetallacyclus und �hnlicherMetallacyclen bei anderen Reaktionstypen.[23]

FFr diese Reaktionsklasse wurde auch ein alternativerMechanismus formuliert. Demnach tritt zun�chst eine Lewis-S�ure-vermittelte oxidative Addition von Nickel(0) an dasEnon unter Bildung des p-Allylintermediats 21 ein(Schema 11). Eine Alkininsertion, die Transmetallierung derOrganozinkverbindung und schließlich eine reduktive Elimi-nierung liefern dann das nachgewiesene Produkt 22. FFr dieBildung von p-Allylkomplexen aus Enonen, Nickel(0) undTrimethylsilylchlorid gibt es zahlreiche Beispiele,[24] BelegefFr die Umwandlung des p-Allylkomplexes 21 in Produkte

Schema 8. Kupplung von Allylhalogeniden oder Acetaten mit Alkinenin Gegenwart von Alkinylstannanen.

Schema 9. Vorgeschlagener Mechanismus der intramolekularen Enon-Alkin-Kupplung.

Schema 10. Intramolekulare Enon-Alkin-Kupplung ohne Organo-zinkreagens. tmeda=N,N,N’,N’-Tetramethylethylendiamin.

Schema 11. Alternativer Mechanismus der Enon-Alkin-Kupplung inGegenwart von Ni0.




wie 22 liegen aber noch nicht vor. Ferner ist Trimethylsilyl-chlorid fFr die meisten Reaktionsvarianten nicht notwendig.Die verfFgbaren Daten weisen daher eher auf den Metall-acyclus-Mechanismus hin. Berichten zufolge verlaufen dieAllylchlorid-Kupplungen von Ikeda etal. (Schema 8) nacheinem �hnlichen p-Allyl-Mechanismus, obwohl ein Metall-acyclus-Mechanismus auch hier mCglich sein kCnnte.

Ebenfalls in Betracht gezogen wurden Mechanismen wieAlkincarbometallierungen mit Organozink- oder Organoni-ckel-Spezies und radikalische Cyclisierungen.[25] Die bei derUntersuchung vielf�ltiger Substrate erhaltenen Ergebnissescheinen aber am ehesten in Einklang mit dem Metallacyclus-oder p-Allylmechanismus zu sein.

4.2. Kupplung zweier Alkene

Die Nickel-katalysierte Dimerisierung von Olefinenblickt auf eine lange Entwicklung zurFck, angefangen beiden frFhen Arbeiten von Wilke[1a] zur Dimerisierung voneinfachen a-Olefinen wie Propen und aktivierten Olefinenwie Methylacrylat. Eine generelle Strategie in diesen frFhenUntersuchungen war der Einsatz von elektrophilen Nickel(ii)-Katalysatoren. Beispielsweise wurden h3-Allylnickel(ii)-halo-genid-Katalysatoren mit Lewis-S�uren aktiviert, wobei katio-nische Nickel(ii)-Verbindungen entstehen (die auch alsLewis-S�ure-aktivierte neutrale Verbindungen angesehenwerden kCnnen), die die Dimerisierung von Propen kataly-sieren. Bei der Umsetzung von [Ni(cod)2] mit HBF4 odereinem h3-Allylnickel(ii)-halogenid mit AgBF4 entstehen in�hnlicher Weise kationische Nickel(ii)-tetrafluoroborate, diedie Dimerisierung von Methylacrylat katalysieren. Sehrwahrscheinlich entstehen aus diesen hochaktiven Verbindun-gen zun�chst katalytisch wirksame Nickelhydride, an denenOlefininsertionen ablaufen. Anschließend fFhrt eine b-Hydrid-Eliminierung zur Bildung der Dimere und RFckbil-dung des Nickelhydrids (Schema 12). Dieses Reaktionsmus-ter tritt unter �hnlichen Bedingungen auch bei der Nickel-katalysierten Cyclisierung von a,w-Dienen,[6b] der Heterodi-merisierung von Ethen und Styrolen[6a] und bei der Ethenpo-lymerisation mit hochaktiven Katalysatoren auf.[5]

Im Unterschied zur gut untersuchten Dimerisierung undCycloisomerisierung von Olefinen mit kationischen Ni-ckelhydriden ist Fber die reduktive Cyclisierung von Dienen(in Gegenwart elektronenreicher Nickel(0)-Verbindungen)wenig bekannt. Der Ringschluss von Bis(enonen) mit[Ni(cod)2] als Katalysator und Organozinkverbindungen alsReduktionsmittel ist von uns untersucht worden (Sche-ma 13).[13b,26] Beispielsweise wurden aus den Bis(enonen) 23

ein Isomer von Bicyclooctanol 24 (90% Ausbeute) und eine3:1-Mischung zweier Diastereomere von 25 erhalten. DieStruktur der Organozinkverbindung ist fFr den Reaktions-verlauf entscheidend, denn mit reaktiveren sp2-hybridisiertenReagentien findet eine direkte konjugierte Tandemadditionstatt, wie die Bildung von 26 mit PhLi/ZnCl2 verdeutlicht(Schema 13).

Mber den Mechanismus der Bis(enon)-Cyclisierung, beider eine Reaktionsfolge aus reduktiver Cyclisierung undAldoladdition auftritt, ist wenig bekannt. UrsprFnglich wurdeangenommen, dass die Reaktion durch oxidative Additionvon Nickel(0) an ein EnonmolekFl eingeleitet wird (analogzum Ablauf in Schema 11),[26] eine Organozink-vermittelteBildung eines Metallacyclus ist jedoch auch mCglich. Andersals bei Alkinylenonen, die bei Umsetzung mit [Ni(cod)2] undtmeda glatt Metallacyclen liefern, fFhrt die Umsetzung vonBis(enonen) mit einer stCchiometrischen Menge Nickel(0)nur zur Koordination der Alkenfunktionen an das Ni-ckelzentrum, eine Cyclisierung findet nicht statt. SofernMetallacyclen an der katalysierten Cyclisierung von Bis(eno-nen) beteiligt sind, liegen sie folglich entweder nur in einerniedrigen Gleichgewichtskonzentration vor, oder ihre Bil-dung wird durch das Organozinkreagens vermittelt. Bis-(enone) sind auch gute Substrate fFr radikalische Cyclisie-rungen. Die Reaktion kCnnte daher auch durch einenElektronentransfer von einer niedervalenten Nickelverbin-dung eingeleitet werden, was aber in Abwesenheit einesOrganozinkreagens oder eines anderen Lewis-sauren Reduk-tionsmittels offenbar nicht eintritt. Radikalische Cyclisierun-

Schema 12. Katalysezyklus der Olefindimerisierung in Gegenwart einesNiII-Komplexes.

Schema 13. Reduktiver Ringschluss von Bis(enonen) mit [Ni(cod)2] alsKatalysator.


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gen von Bis(enonen) zu [3.3.0]Bicyclooctanolen sind gutdokumentiert.[27]

W�hrend die intramolekulare Kupplung zweier Enoneaktivierende Substituenten an beiden Alkengruppen erfor-dert, berichteten erneut Ikeda et al. Fber eine intermoleku-lare Reaktion, bei der ein elektronenarmes Olefin mit einemgespannten Olefin gekuppelt wird (Schema 14).[28] Bei

Umsetzung eines Enons mit Norbornen oder Norbornadienund einem Alkinylstannan in Gegenwart von [Ni(acac)2],DIBAL-H und TMSCl sowie einem Pyridinyloxazolin-Ligan-den tritt eine hoch diastereoselektive Kupplung zu Produktenmit bis zu fFnf benachbarten Stereozentren ein. Es kCnnenacyclische und cyclische Enone eingesetzt werden. FFr dieseReaktionsvariante wurde ein Mechanismus wie bei denverwandten Alkinkupplungen vorgeschlagen (sieheAbschnitt 4.1).

4.3. Kupplung zweier Alkine

Kupplungen zweier Alkine mit Silylhydriden gehCren zuden �ltesten Beispielen fFr die im vorliegenden Aufsatzbeschriebene Reaktionsklasse. In den ersten VerCffentlichun-gen zu diesem Thema berichteten Lappert et al. Fber einevollst�ndig intermolekulare Variante, die Anwendungsbreiteund Stereoselektivit�t der Reaktion wurden dabei aber nichtuntersucht.[29] Den eigentlichen Nutzen fFr die Syntheseerkannten erst Tamao, Ito und Mitarbeiter in Studien zurintramolekularen Variante mit Diinen.[30] Die Kupplung von1,7-Diinen mit unterschiedlichen Silanen verl�uft glatt zusechsgliedrigen Ringen unter Bildung von Z-konfiguriertenVinylsilanen (siehe z.B. die Synthese von 27, Schema 15). Beigemischten terminalen und internen Diinen addierte derSilylrest unter Bildung von 28 chemoselektiv an die terminaleDreifachbindung. Cyclisierungen unsymmetrischer Diine mitbasischen N-Atomen in der Kette ergaben die Produkte 29aund 29b mit m�ßiger Regioselektivit�t (71:29).

Inter- und intramolekulare Kupplungen mit Silylboranensind ein brauchbarer Ansatz zur Synthese von 1-Silyl-4-boryl-1,3-dienen (Schema 16).[31] Die intermolekularen Kupplun-gen verlaufen m�ßig selektiv, z.B. entstehen bei Kupplungenmit 1-Hexin die Regioisomere 30a und 30b im Verh�ltnis 3:1.Eine kleine Menge 31, entstanden durch Silylborierung nureines Alkins, wurde ebenfalls erhalten. Die Ausbeuten warenam hCchsten, wenn das Alkin in großem Mberschuss(6 Nquiv.) eingesetzt wurde. Die intramolekulare Kupplung

von 1,7-Octadiin lieferte 32 in 55% Ausbeute. Versuche zurintermolekularen Kreuzdimerisierung waren m�ßig erfolg-reich, die Entstehung homodimerer Produkte war nur schwerzu unterdrFcken. Die verwandten „Germaborierungen“ von

Schema 15. Intramolekulare Kupplung von 1,7-Diinen mit Silanen.

Schema 16. Inter- und intramolekulare Kupplungen von Alkinen mitSilylboranen. pin=Pinakolyl.

Schema 14. Intermolekulare Kupplung eines elektronenarmen Olefinsmit einem gespannten Olefin.




1-Hexin verliefen glatt zu den Dimeren 33a und 33b,w�hrend mit Pd- und Pt-Katalysatoren bedeutende Mengendes einfach germaborierten Produkts 34 entstanden.

Als Mechanismus schlugen die Autoren eine anf�nglicheoxidative Addition der Si-H-, Si-B- oder Ge-B-Bindung anNickel(0) unter Bildung von Intermediaten wie 35 vor(Schema 17).[31] FFr den Ablauf der anschließenden Insertio-

nen wurden mehrere Varianten in Betracht gezogen, der hiergezeigte Vorschlag ist aber repr�sentativ. Demnach inseriertdas erste Alkin in die Ni-B-Bindung und das zweite in die Ni-Si-Bindung von 35. Aus der entstandenen Divinylnickelver-bindung 36 wird durch reduktive Eliminierung das nachge-wiesene Produkt 37 gebildet. Der analoge Mechanismus, beidem das zweite AlkinmolekFl in die gebildete Vinylni-ckelverbindung inseriert, ist bei intermolekularen Kupplun-gen aus regiochemischen GrFnden unwahrscheinlich. Aucheine Beteiligung von Metallacyclen wurde von den Autorenverworfen, weil es kaum Beispiele fFr die Spaltung einesNickelmetallacyclopentadiens mit Silanen oder Silylboranengibt. Bei den meisten hier beschriebenen Mechanismen, andenen ein Metallacyclus beteiligt ist, weist dieser guteAbgangsgruppen als Liganden auf (wie Alkoxid- oderEnolatliganden), w�hrend eine aus Nickel(0) und zweiAlkinen gebildete Metallacyclopentadienspezies eine weitaushChere Aktivierungsbarriere fFr die Spaltung durch einReduktionsmittel haben mFsste.

4.4. Kupplung von Carbonylverbindungen oder Iminen mitAlkinen

Die reduktive und die alkylierende Kupplung von Alde-hyden mit Alkinen ist in unserer Arbeitsgruppe intensivuntersucht worden. Diese Kupplungen ermCglichen einenZugang zu strukturell diversen und synthetisch nFtzlichenAllylalkoholen. Alkylierende Kupplungen mit Organozink-reagentien kCnnen intramolekular (z.B. zu 38 und 39) undintermolekular (z.B. zu 40) gefFhrt werden (Schema 18).[32]

Nhnlich wie bei den Enon-Alkin-Cyclisierungen wird einestarke Ligandenabh�ngigkeit beobachtet (Schema 19):[Ni(cod)2] katalysiert alkylierende Cyclisierungen mit zahl-reichen Organozinkverbindungen zu 41a, in Gegenwart von

[Ni(cod)2]/PBu3 als Katalysator entsteht mit Diethylzinkunter reduktiver Cyclisierung 41b.

Alkylierende Cyclisierungen wurden mit einer Anzahlvon Organozinkreagentien durchgefFhrt, bei Alkenylzink-verbindungen ist die 1,2-Addition an das Aldehyd aberproblematisch. Um die Bandbreite verfFgbarer Alkenylver-bindungen zu vergrCßern, untersuchten wir die intramoleku-lare (z.B. zu 42) und intermolekulare Addition (z.B. zu 43)von Alkenylzirconiumkomplexen (Schema 20).[15] Die Reak-tionen verlaufen glatt, und viele der Einschr�nkungen, die

Schema 17. Vorgeschlagener Mechanismus der intermolekularen Kupp-lung von Alkinen mit Silylboranen.

Schema 18. Intra- und intermolekulare alkylierende Alkin-Aldehyd-Kupplungen. Ts=p-Toluolsulfonyl. TMS=Trimethylsilyl.

Schema 19. LigandenabhDngigkeit der intramolekularen alkylierendenAlkin-Aldehyd-Kupplung.

Schema 20. Intra- und intermolekulare Addition von Alkenylzirconium-komplexen an Aldehyde und Alkine.


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sich durch die hohe Reaktivit�t der Alkenylzinkverbindun-gen ergeben, werden umgangen. Bei den intermolekularenKupplungen trat bei der Insertion der endst�ndigen Alkin-gruppe Fberraschenderweise eine zu den Umsetzungen mitAlkenylzinkverbindungen umgekehrte Regiochemie auf.

Mori et al. berichteten vor kurzem, dass Kupplungen mitCO2 direkt zu trisubstituierten Acryls�urederivativen fFhren(Schema 21).[33] Es mussten stCchiometrische Mengen[Ni(cod)2] eingesetzt werden, und funktionalisierte Organo-zinkverbindungen, erhalten durch Insertion von aktivemZink in Alkyl- und Arylhalogenide, reagierten glatt.

Reduktive Cyclisierungen einfacher Aldehyde undAlkine mit Diethylzink verliefen glatt, bei komplexerenSubstraten traten aber zwei Probleme auf: Erstens nahmdie Selektivit�t zwischen dem Einbau von Wasserstoffatomenund Ethylgruppen mit hCherer Substratkomplexit�t ab. Zwei-tens wurde die direkte 1,2-Addition von Diethylzink an denAldehyd bei anspruchsvolleren Substraten problematisch.Eine LCsung hierfFr war der Einsatz von Triethylsilan alsReduktionsmittel und Tributylphosphan als Ligand(Schema 22).[34] Bei dieser ReaktionsfFhrung wird ein Was-

serstoffatom direkt Fbertragen, sodass man auf eine hoheSelektivit�t der Wasserstoff- gegenFber der Ethylgruppen-insertion gar nicht angewiesen ist, und auch die unerwFnschteReduktion des Aldehyds tritt nicht ein. Die Reaktion hat einesehr große Anwendungsbreite, und das Verfahren ist beietlichen Synthesen komplexer MolekFle eingesetzt worden(Abschnitt 5.4).

Eine intermolekulare Reaktion ist unter diesen Bedin-gungen jedoch nicht effektiv. Mit der gleichen Katalysator-Ligand-Kombination, aber Et3B als Reduktionsmittel konn-ten hingegen Jamison et al. eine effiziente intermolekulareReaktion ausfFhren (Schema 23).[35] Inzwischen wurde eineReihe intermolekularer Kupplungen entwickelt, wobei sichEnin-Kupplungen in jFngsten Studien als besonders regiose-lektiv erwiesen haben.[32d,35d] Außerdem wurde Fber eineinteressante asymmetrische Variante mit einem einz�hnigenPhosphanylmenthol-Derivat mit ausgezeichneter Enantiose-lektivit�t berichtet.[36]

Jamison und Patel untersuchten auch die entsprechendenalkylierenden intermolekularen Kupplungen von Iminen mitAlkinen (Schema 24).[37] Unter �hnlichen Bedingungen wiebei den reduktiven Kupplungen mit Aldehyden (aber mitMethanol als Cosolvens) wurde mit Iminen haupts�chlichAlkylierung beobachtet. Mit Aryl- und Alkenylborons�urenwurden zahlreiche 1,3-Diene und Styrolderivate synthetisiert.

FFr den Mechanismus dieser Reaktionsfolge postuliertenwir ursprFnglich eine oxidative Kupplung des Alkins und desAldehyds mit einem Nickel(0)-Komplex zum Oxametallacy-clus 44, gefolgt von einer Transmetallierung und einerreduktiven Eliminierung (Schema 25).[32a] Die oxidativeCyclisierung wird eindeutig durch das ReduktionsmittelgefCrdert. Die Strukturen von Ligand, Substrat und Reduk-tionsmittel beeinflussen alle die Selektivit�t zwischen b-Hydrid-Eliminierung und reduktiver Eliminierung. FFr ver-wandte Reaktionen wurden von uns und anderen �hnlicheMechanismen formuliert. Eine Reihe von Befunden konnteallerdings nicht erkl�rt werden, z.B. die umgekehrte Regio-chemie bei der Alkininsertion mit Organozinkreagentien undAlkenylzirconiumkomplexen und der Mbergang Reduk-tion!Alkylierung bei geringen Ver�nderungen der Substrat-struktur, des Reduktionsmittels oder der Bedingungen.Neben der oxidativen Cyclisierung (Schema 25) sind ineinigen F�llen auch Hydrometallierungs- oder Silylierungs-mechanismen mCglich. Es ist sogar wahrscheinlich dass dieunterschiedlichen Varianten der Aldehyd-Alkin-Kupplungennach unterschiedlichen Mechanismen verlaufen. Mberkreu-zende Deuterium-Markierungsexperimente unserer Arbeits-gruppe belegen eindeutig, dass die reduktive Kupplung von

Schema 21. Reduktive Kupplung von Alkinen und Organozinkverbin-dungen mit CO2. DBU=1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.

Schema 22. Reduktive intramolekulare Kupplung von Alkin- anCarbonylgruppen mit Triethylsilan als Reduktionsmittel und Tributyl-phosphan als Ligand.

Schema 23. Oben: reduktive Kupplung von Alkinen an Aldehyde mitEt3B als Reduktionsmittel und Tributylphosphan als Ligand; unten:asymmetrische Variante mit einem Phosphanylmenthol-Derivat alsLigand.

Schema 24. Alkylierende intermolekulare Kupplung von Iminen mitAlkinen und AlkenylboronsDuren.




Aldehyden mit Alkinen in Gegenwart von Triethylsilan Fberzwei grundlegend unterschiedliche Mechanismen verl�uft.Welcher der Mechanismen abl�uft, h�ngt vom Liganden ab.Dieses Ergebnis dFrfte fFr verwandte Prozesse, die Gegen-stand dieses Aufsatzes sind, relevant sein.[32d]

4.5. Kupplung von Carbonylverbindungen mit Dienen

Die reduktive Kupplung von Aldehyden mit 1,3-Dienen,die vor allem in den Arbeitsgruppen von Mori, Tamaru undKimura erforscht wurde, ist eine der am besten untersuchtenReaktionsklassen innerhalb unserer Thematik. Die Reaktio-nen kCnnen entweder Fber die 1,4- zu Homoallyl- oder die1,2-Stellung zu Bishomoallylalkoholen verlaufen(Schema 26). Zahlreiche Reduktionsmittel sind eingesetztworden, am h�ufigsten Triethylsilan, Triethylboran, Diethyl-zink und DIBAL(acac).

Bei katalytischen intramolekularen Reaktionsvariantensetzten Mori et al. entweder Triethylsilan oder DIBAL(acac)als Reduktionsmittel ein, bei frFheren Arbeiten warenallerdings auch stCchiometrische Mengen [Ni(acac)2] undDIBAL-H eingesetzt worden.[12,38] Tamaru et al. w�hlten fFrCyclisierungen Diethylzink oder Triethylboran als Reduk-tionsmittel.[39] Bei den Untersuchungen von Mori et al.beeinflusste die Wahl des Reduktionsmittels entscheidenddie Produktbildung, im einen Fall (Et3SiH) entstand selektiv

der Homoallylalkohol 45, im anderen (DIBAL(acac)) derBishomoallylalkohol 46 (Schema 27). Inzwischen wurdenzahlreiche Cyclisierungen mit dieser Methode beschrieben,und auch Fber �hnliche Kupplungen mit Me3SiSnBu3 wurde

berichtet.[40] In den Abschnitten 5.4 und 5.5 beschreiben wirweitere Anwendungen dieser Reaktionen zur Synthese kom-plexer MolekFle. Eine asymmetrische Variante mit einemchiralen einz�hnigen Phosphanliganden ist ebenfalls bekannt(Schema 28).[41]

FFr reduktive Cyclisierungen von Dienaldehyden nahmenMori et al. zwei unterschiedliche Mechanismen an, von deneneiner zum internen Alken 48, der andere zum terminalenAlken 50 fFhrt (Schema 29).[12] Mit Triethylsilan als Reduk-

Schema 26. Reduktive Kupplung von Aldehyden mit 1,3-Dienen.

Schema 27. Selektive intramolekulare Kupplung von Aldehyden mit1,3-Dienen: Das Reduktionsmittel entscheidet Bber die Produkt-bildung.

Schema 28. Asymmetrische Variante der intramolekularen Kupplungvon Aldehyden mit 1,3-Dienen.

Schema 29. Unterschiedliche Mechanismen der reduktiven Cyclisie-rung von Dienaldehyden fBhren zu internen oder terminalen Alkenen.

Schema 25. Vorgeschlagener Mechanismus der Alkin-Aldehyd-Kupp-lung mit einem Nickel(0)-Komplex.


Chemie



tionsmittel beginnt die Reaktion demnach mit einer oxida-tiven Addition von Nickel(0) an das Silan. Eine Dienhydro-metallierung liefert das p-Allylintermediat 47, die anschlie-ßende Carbonylinsertion und reduktive O-Si-EliminierungfFhren dann zu 48. Mit DIBAL(acac) als Reduktionsmittelfinden eine oxidative Cyclisierung zum Metallacyclus 49 unddann eine Transmetallierung und reduktive Eliminierung zu50 statt.

FFr den Bildungsmechanismus von 48 wurde ein Metalla-cyclus fFr unwahrscheinlich gehalten, vor allem weil dieUmsetzung eines Dienaldehyds mit stCchiometrischenMengen [Ni(cod)2] keine nennenswerten Mengen an cycli-siertem Produkt lieferte. Diese Beobachtung ist allerdingsauch in Einklang mit der katalysierten Bildung eines reak-tiven Metallacyclus in niedriger Gleichgewichtskonzentrationoder der Beschleunigung der Bildung eines Metallacyclusdurch das Reduktionsmittel Triethylsilan. In Anbetrachtdessen, dass ein Austausch der Liganden und Nnderungender Reaktionsbedingungen die Regioselektivit�t reduktiverEliminierungen von Metallallyl-Komplexen beeinflussen,[42]

halten wir auch einen Mechanismus mit gemeinsamer Zwi-schenstufe fFr mCglich. Dabei entstFnde aus dem Metalla-cyclus 49 die p-Allylverbindung 51, die durch reduktiveEliminierung in das interne oder terminale Alken Fberginge(Schema 30). Allerdings wurden bei der in Schema 28 gezeig-

ten asymmetrischen katalytischen Cyclisierung des Dienalsdie internen und terminalen Alkene mit unterschiedlichenEnantioselektivit�ten gebildet, was darauf hinweist, dass imenantioselektiven Schritt wahrscheinlich kein gemeinsamesIntermediat vorliegt. Nach neueren Studien sind auch andereMechanismen der Inal-Cyclisierung mCglich.[32d]

Tamaru, Kimura et al. untersuchten die intermolekulareVariante dieser Reaktion mit Triethylboran oder Diethylzinkals Reduktionsmittel (Schema 31).[43] Die Triethylboran-ver-mittelten Kupplungen verlaufen am glattesten mit aromati-schen oder unges�ttigten Aldehyden (z.B. Synthesen von 52und 53), w�hrend sich bei aliphatischen Aldehyden undKetonen Diethylzink bew�hrt hat (Synthese von 54). Indiesen Untersuchungen wurde erstmals das komplement�reVerhalten der beiden Reduktionsmittel aufgezeigt. Wie dieBeispiele zeigen, verlaufen die Reaktionen bei acyclischenVerbindungen unter sehr guter Stereokontrolle in 1,2- und1,3-Stellung. Als Reaktionsmedien sind Wasser und AlkoholemCglich, sodass auch w�ssrige LCsungen von Glutaraldehydund cyclischen Halbacetalen eingesetzt werden kCnnen (sieheSynthese von 55, Schema 31).[44] Als Mechanismus wurde hierdie Bildung eines Metallacyclus und die Transmetallierungvon Et3B, gefolgt von einer b-Hydrid-Eliminierung und

reduktiver Eliminierung vorgeschlagen (Schema 32). Nhnli-che intermolekulare Reaktionen wurden von Mori et al.[45]

und Loh et al. untersucht.[46]

Die entsprechenden alkylierenden Cyclisierungen undKupplungen von Carbonylverbindungen und Dienen sindweniger gut untersucht (Schema 33).[47, 48] Geeignete Trans-

Schema 30. Mechanismusvorschlag fBr die reduktive EliminierungBber eine gemeinsame Zwischenstufe.

Schema 31. Intermolekulare Dien-Aldehyd-Kupplungen mit Triethyl-boran oder Diethylzink.

Schema 32. Vorgeschlagener Mechanismus der intermolekularen Dien-Aldehyd-Kupplung mit Triethylboran.

Schema 33. Beispiele fBr alkylierenden Cyclisierungen und Kupplungenvon Carbonylverbindungen mit Dienen.




metallierungsmittel ohne b-Wasserstoffatome in katalyti-schen Reaktionen sind Dimethylzink und Diphenylzink(siehe Synthese von 56). Bei stCchiometrischen Reaktionen,wie bei der Synthese von 58a und 58b, wurden Grignard-Reagentien eingesetzt, wobei vor der Zugabe des Reduk-tionsmittels zun�chst der Metallacyclus 57 gebildet wird.

Bei Versuchen, eine analoge stCchiometrische Reaktionmit CO2 anstatt eines Aldehyds durchzufFhren, fanden Moriund Takimoto Fberraschend eine doppelte Carboxylierungdes Diens (Schema 34).[49] Die Umsetzung eines Diens mit

CO2 in Gegenwart von [Ni(cod)2] und DBU lieferte eineLCsung der Metallacyclen 59a und 59b, nach S�urezugabeentstanden die Carbons�uren 60a und 60b. Die Umsetzungvon 59a und 59b mit Dimethylzink fFhrte dagegen zumEinbau eines zweiten Nquivalents CO2 unter Bildung von 61.Der Mechanismus dieser Reaktion ist unbekannt, die beidenCO2-MolekFle addieren aber anti an das cyclische Dien.

4.6. Kupplung von Alkenen oder Carbonylverbindungen mitAllenen

Alkylierende Kupplungen von Allenen mit Aldehydenoder elektronenarmen Alkenen ermCglichen einen Zugangzu Homoallylalkoholen des Typs 62 und d,e-unges�ttigtenCarbonylverbindungen des Typs 63 (Schema 35). Analog zuden entsprechenden Enon-Alkin- und Aldehyd-Alkin-Kupp-

lungen (Abschnitte 4.1 und 4.4) wird hier ein Metallacyclus-Mechanismus und die Bildung der Intermediate 64a und 64bangenommen. Mber diese Reaktionen berichtete als ersteunsere Arbeitsgruppe in Zusammenhang mit den Totalsyn-thesen von Kainins�ure (Abschnitt 5.1)[50] und Testudina-riol A (Abschnitt 5.6).[51] WeiterfFhrende Arbeiten zurMethodik der Allen-Aldehyd-Cyclisierung wurden vonKang und Yoon[52] und von uns beschrieben.[53]

In den Cyclisierungen kCnnen Aldehyde und Ketonesowie monosubstituierte und 1,3-disubstituierte Allene ein-gesetzt werden (Schema 36). In den meisten F�llen entstan-den die Produkte mit cis-konfigurierten Ringen undZ-Alken-Gruppe mit hoher Selektivit�t.

4.7. Kupplungen von Aldehyden mit Epoxiden

KFrzlich berichteten Jamison und Molinaro Fber dieinter- und intramolekulare reduktive Kupplung von Epoxidenmit Alkinen und Triethylboran als Reduktionsmittel(Schema 37).[54] Die intermolekulare Kupplung verl�uft mit

internen Alkinen glatt (siehe Synthese von 65), meist wurdenArylalkine oder -enine eingesetzt. Mehrere unterschiedlicheReaktionsverl�ufe, einschließlich der Bildung fFnf- undsechsgliedriger Ringe, wurden nachgewiesen. In allen F�llenwurden monosubstituierte Epoxide eingesetzt, die Additionfindet, wie bei der Synthese von 67, immer am unsubstituier-ten C-Atom des Epoxids statt.

Schema 34. Dien-CO2-Kupplung mit doppelter Carboxylierung.

Schema 35. Synthese von Homoallylalkoholen und d,e-ungesDttigtenCarbonylverbindungen durch alkylierende Kupplung von Allenen mitAldehyden oder Alkenen.

Schema 36. Cyclisierende Kupplung von Aldehyden und Ketonen mitmonosubstituierten und 1,3-disubstituierten Allengruppen.

Schema 37. Beispiele fBr Alkin-Epoxid-Kupplungen.


Chemie



Diese Regioselektivit�t bei der intramolekularen Reak-tion schließt einen Mechanismus Fber einen Metallacyclusaus, weil die Addition dann wahrscheinlich am substituiertenC-Atom stattfinden wFrde. Vermutlich umfasst der Reak-tionsverlauf also eine oxidative Addition an einen derReaktanten. Nach Jamison wFrde eine oxidative Additionan das Epoxid einen viergliedrigen Oxametallacyclus 68liefern (Schema 38). Mber eine Alkininsertion, anschließende

Reduktion der C-Ni-Bindung durch EthylgruppenFbertra-gung von Bor auf Nickel sowie b-Hydrid-Eliminierung undreduktive Eliminierung wFrde daraus das nachgewieseneProdukt 67 gebildet. Die Annahme eines Mechanismus, dervon den meisten hier beschriebenen Mechanismen abweicht,ist begrFndet, weil die Qffnung des Epoxidrings, anders alsbei den Fbrigen Reaktionen, den Bruch einer Einfachbindungw�hrend der Katalyse erfordert.

4.8. Kombinationen und Tandemreaktionen

Die bisherigen Abschnitte beschr�nkten sich weitgehendauf Dreikomponenten-Kupplungen zweier p-Komponentenund einer Organohauptgruppenmetallverbindung oder einesHauptgruppenmetallhydrids. Es sind aber auch Reaktionenbekannt, bei denen vier oder mehr Komponenten durchKombinationen obiger Verfahren miteinander reagieren.

In einem Beispiel war uns die große Nhnlichkeit zwischenden Inal-Cyclisierungen und den von uns entwickeltenAlkinylenon-Cyclisierungen aufgefallen.[55] Wir untersuchtendaher die Reaktivit�t von Enalen, wobei wir davon ausgin-gen, dass sowohl die C=C- wie auch die C=O-Bindung insequenziellen Kupplungen oder Cyclisierungen reagierenkCnnten (Schema 39). Die Kupplung eines Enals mit einemAlkin und einem acetylenischen Stannan lieferte konjugierteEnine wie 69 und 71 mit Aldehydfunktion. Die Produkt-bildung belegt eine Addition an die C=C-Bindung des Enals.Die weitere Umsetzung von 69 und 71 unter �hnlichenBedingungen fFhrte dann zum Ringschluss zwischen derAldehydgruppe und der Dreifachbindung und zur Entste-hung von Produkten wie 70 und 72. Die zweite Kupplungverlief mit Organozinkverbindungen ausschließlich unterEinfFhrung des Kohlenstoff-Substituenten, w�hrend mitTriethylboran ausschließlich Wasserstoffeinbau beobachtetwurde. Auch vollst�ndig intermolekulare Vierkomponenten-kupplungen und partiell intramolekulare Varianten sindmCglich.

Tamaru et al. untersuchten eine Eintopfreaktion miteinem 1,3-Dien, einem Alkin, einem Organozinkreagens

und einem Aldehyd (Schema 40).[56] Die hohe Chemoselek-tivit�t der Reaktion ermCglichte den raschen Aufbau kom-plexer Produkte wie 74. Vermutlich entsteht aus dem Dien,dem Alkin und dem Aldehyd vor der Transmetallierungzun�chst der Metallacyclus 73.

Mori und Takimoto untersuchten eine andere Vierkom-ponentenreaktion, bei der zwei 1,3-Diene, CO2 und einOrganozinkreagens gekuppelt wurden (Schema 41).[57] Mitdieser katalytischen Reaktion kCnnen hochfunktionalisierteRinge wie 76 direkt aus einfachen Vorstufen erhalten werden.Eine kFrzlich erschienene Arbeit beschreibt asymmetrischeVarianten dieses Prozesses.[57b] Mber eine verwandte Mehr-komponenten-Kupplung zweier Diene mit einem Silylchloridund einem Grignard-Reagens zum Produkt 78 berichtetenKambe et al. (Schema 42).[58] Der Mechanismus dieser beidenReaktionen umfasst wahrscheinlich die Bildung der Metalla-cyclen 75 bzw. 77 durch oxidative Cyclisierung zweier

Schema 38. Vorgeschlagener Mechanismus der Alkin-Epoxid-Kupp-lung.

Schema 39. Tandemkupplung und -cyclisierung von Alkinylenalen miteinem acetylenischen Stannan.

Schema 40. Chemoselektive Eintopfsynthese des komplexen MolekBls74.




DienmolekFle und anschließende Alkylierung, Transmetal-lierung und reduktive Eliminierung. Untersuchungen liefer-ten Hinweise darauf, dass die Transmetallierung wahrschein-lich vor der Alkylierung eintritt.

Ikeda et al. entwickelten eine Mehrkomponenten-Kupp-lung mit einem Enon, einem Alkin, einem Alken, ZnCl2 undZinkstaub als Reduktionsmittel (Schema 43).[59] FFr denMechanismus dieser Reaktion wurde die Bildung desMetallacyclus 79, die anschließende ZnCl2-vermittelte Spal-tung, eine 5-exo- und eine 3-exo-Cyclisierung, die Spaltungder b-C-C-Bindung und schließlich eine b-Hydrid-Eliminie-rung zu 80 vorgeschlagen. Die letzten Stufen dieses Mecha-nismus erkl�ren die Konfigurationsumkehr, wie sie auch beiAnnahme eines einfacheren 6-endo-Verlaufs auftreten wFrde.Mber einen �hnlichen Effekt berichteten Negishi et al. beischeinbaren 6-endo-Heck-Cyclisierungen.[60]

5. Anwendungen in Synthesen komplexer Molek�le

Da viele der genannten Verfahren sehr neu sind, sindAnwendungen in der Synthese komplexer MolekFle nochnicht weit fortgeschritten. In vielen F�llen ist die Nickel-katalysierte Stufe eine entscheidende Stelle im gesamten

Syntheseplan. Die kompletten Synthesen komplexer Mole-kFle werden jeweils nur kurz umrissen, wir konzentrieren unshaupts�chlich auf die Frage, wie im Nickel-katalysiertenSchlFsselschritt wichtige Strukturmerkmale der ZielmolekFleaufgebaut werden. Es sei außerdem auf neuere Ergebnisseverwiesen, die nach Einreichung des Manuskripts verCffent-licht wurden.[35b,c]

5.1. Kainoide Aminos&uren

Die kainoiden Aminos�uren bilden eine große Klasse vonNaturstoffen. Die einfachsten Verbindungen der Klasse sindKainins�ure und Allokainins�ure, eine komplexere Speziesist Isodomos�ure G (Schema 44–46). Unter Anwendung derNickel-katalysierten Cyclisierung eines unges�ttigten Imidsmit einem Alkin oder einem Allen haben wir kFrzlich dieTotalsynthesen dieser drei Naturstoffe abgeschlossen. Kai-nins�ure wurde durch Nickel-katalysierte Cyclisierung desAllens 81 mit Dimethylzink synthetisiert (Schema 44).[50] In

Schema 41. Beispiel fBr eine Vierkomponentenreaktion zum Aufbauhochfunktionalisierter Ringe.

Schema 42. Beispiel fBr eine Mehrkomponenten-Kupplung mit einemGrignard-Reagens.

Schema 43. Vorgeschlagener Mechanismus der Mehrkomponenten-Kupplung zu 80.

Schema 44. SchlBsselschritt der Totalsynthese von KaininsDure.


Chemie



diesem SchlFsselschritt wurden der Pyrrolidinkern aufgebautund die relativen Konfigurationen am fFnfgliedrigen Ringfestgelegt. Das Epimer Allokainins�ure wurde durch Nickel-katalysierte Cyclisierung des Alkins 82 mit Trimethylalumi-nium und eine Tsuji-Umlagerung synthetisiert, dabei wurdeauch das Chiralit�tszentrum C-4 erhalten (Schema 45).[14]

Verglichen mit Kainin- und Allokainins�ure weist dieIsodomos�ure G an C-4 eine komplexere Seitenkette mitexocyclischen Doppelbindungen auf (Schema 46). DieNickel-katalysierte Cyclisierung des Alkins 85 mit demVinylzirconiumreagens 84, erhalten aus dem Alkin 83, liefertdirekt das GrundgerFst von Isodomos�ure G.[61] Der Pyrro-lidinring, die relative Konfiguration an C-2 und C-3 sowie dashoch funktionalisierte 1,3-Dien wurden also in einem Schrittvollst�ndig selektiv aufgebaut, was eine effiziente Totalsyn-these dieses Naturstoffs ermCglichte.

5.2. Indol-Alkaloide

Geissoschizin wurde aus vielen unterschiedlichen Pflan-zen isoliert und ist eine wichtige Biosynthesevorstufe fFr einegroße Zahl polycyclischer Indol-Alkaloide. Unter Anwen-dung einer Nickel-katalysierten Cyclisierung eines unges�t-tigten Imids mit einem Alkin synthetisierten wir kFrzlich dasGerFst von Isogeissoschizin (Schema 47).[62] Der Ringschluss

von 87, erhalten durch Ozonolyse und doppelte reduktiveAminierung aus der Cyclopentenvorstufe 86, verlief mitDimethylzink und 10 Mol-% [Ni(cod)2] glatt mit 84% Aus-beute. Bei einer Reaktionsfolge, die eine Fischer-Indolsyn-these einschloss, wurde unter Epimerisierung das Isogeisso-schizin-GerFst 88 aufgebaut. Mit dieser Sequenz wurden derD-Ring des Alkaloids und die exocyclische Ethylideneinheitin einem Schritt erhalten.

5.3. Pentalenen-Triquinane

Die anellierte Triquinan-Einheit ist ein Strukturmerkmalzahlreicher natFrlicher Terpene einschließlich Pentalenen,Pentalens�ure und Desoxypentalens�ure. Unter Anwendungeiner Nickel-katalysierten Bis(enon)-Cyclisierung mit reduk-tiver Cyclisierung/Dieckmann-Kondensation als Tandempro-zess synthetisierten wir ein Triquinan (Schema 48).[63] Die 1,2-

Schema 45. SchlBsselschritt der Totalsynthese von AllokaininsDure.

Schema 46. SchlBsselschritt der Totalsynthese von IsodomosDure G.TIPS=Triisopropylsilyl.

Schema 47. Aufbau der GerBststruktur von Isogeissoschizin.

Schema 48. Triquinan-Synthese durch Nickel-katalysierte Bis(enon)-Cyclisierung.




Addition einer Alkyllithiumverbindung an Dimethylcyclo-pentenon und die anschließende PCC-vermittelte (PCC=

Pyridiniumchlorochromat) oxidative Umlagerung liefertenglatt 89. Nach Umsetzung von 89 mit ZnEt2/ZnCl2 und10 Mol-% [Ni(cod)2] wurde das Triquinan 90 in 56% Aus-beute als Epimermischung isoliert. Die SchlFsselverbindung90, die somit in nur fFnf Stufen aus Dimethylcyclopentenonerhalten wurde, war in frFheren Totalsynthesen bereits in dieoben genannten Triquinan-Naturstoffe FberfFhrt worden.[64]

5.4. Indolizidin-Alkaloide

Das IndolizidingerFst tritt bei einer Vielfalt von Alkaloi-den auf. Unter Anwendung einer Nickel-katalysierten Ring-schlussreaktion eines Inals vollendeten wir die Totalsynthe-sen von drei Pumiliotoxinen.[34] In einem repr�sentativenBeispiel wurde ausgehend von dem aus Prolin und Threoninaufgebauten, strukturell komplexen Inal 91 (+)-Allopumilio-toxin339A synthetisiert (Schema 49). Die Cyclisierung von 91

mit Triethylsilan und einer katalytischen Menge [Ni(cod)2]/PBu3 verlief glatt und lieferte als einziges Diastereomer denBicyclus 92 in 93% Ausbeute an isoliertem Produkt. In einemSchritt wurden hoch selektiv der sechsgliedrige Ring desIndolizidins und die Alkylideneinheit aufgebaut und dierelative Konfiguration in Nachbarstellung zu einem quart�renZentrum kontrolliert. Durch einfaches EntschFtzen desCyclisierungsprodukts wurde die Synthese abgeschlossen.

Das Indolizidin-Alkaloid (�)-Elaeokanin C wurde vonMori et al. durch Nickel-katalysierte Aldehyd-Dien-Cyclisie-rung erhalten (Schema 50).[65] Die Cyclisierungsvorstufe 94,

erhalten aus 93, wurde mit Triethylsilan und katalytischenMengen [Ni(cod)2]/PPh3 umgesetzt. Es entstanden zweiDiastereomere im Verh�ltnis von etwa 1:1, das unerwFnschteIsomer 95b wurde durch eine Mitsunobu-Reaktion in 95arFckFberfFhrt. 95a wurde dann zu einem fortgeschrittenenIntermediat umgesetzt, mit dem die formale Synthese vonElaeokanin C abgeschlossen wurde.

5.5. Prostaglandine

Die Prostaglandine sind eine sehr große Naturstoffklassemit vielf�ltiger biologischer Aktivit�t. Unter Anwendungeiner Nickel-katalysierten Aldehyd-Dien-Cyclisierung gelangMori et al. die Synthese von Prostaglandin F2a

(Schema 51).[66] Das Substrat 97 wurde in einer effizienten

Reaktion aus dem enantiomerenangereicherten Epoxid 96unter anderem durch Addition von Vinylmagnesiumbromiderhalten. Die Umsetzung von 97 mit DIBAL(acac), einerkatalytischen Menge [Ni(cod)2]/PPh3 und 1,3-Cyclohexadien(als Additiv zur Steuerung der Position und Konfiguration desgewFnschten Z-Alkens) lieferte selektiv 98 mit korrekterKonfiguration der einander benachbarten Stereozentren. 98

Schema 49. Totalsynthese von (+)-Allopumiliotoxin339A.SEM=Trimethylsilylethoxymethyl.

Schema 50. Totalsynthese von (�)-Elaeokanin C durch Nickel-kataly-sierte Aldehyd-Dien-Cyclisierung.

Schema 51. Totalsynthese von Prostaglandin F2a durch Aldehyd-Dien-Cyclisierung.


Chemie



wurde anschließend in einer einfachen Reaktionsfolge zumProstaglandin F2a umgesetzt.

5.6. Testudinariol A

Testudinariol A gehCrt zu einer kleinen Familie vonNaturstoffen mit C2-Symmetrie. Unter Anwendung einerNickel-katalysierten Aldehyd-Allen-Cyclisierung gelang unskFrzlich eine asymmetrische Totalsynthese von Testudina-riol A (Schema 52).[51] Die Synthese begann mit einer asym-

metrischen Abiko-Masamune-Antialdol-Reaktion zumAufbau von 99, das in die Cyclisierungsvorstufe 100 FberfFhrtwurde. Die Umsetzung von 100 mit Dimethylzink undkatalytischen Mengen [Ni(cod)2]/PBu3 und Ti(OiPr)4 alsCoadditiv lieferte selektiv in 62% Ausbeute 101 als einzigesDiastereomer. Aus 101 wurde 102 synthetisiert, das in einerdoppelten Oxocarbeniumionen-Cyclisierung effizient zu (+)-Testudinariol A umgesetzt wurde. Durch die Nickel-kataly-sierte Cyclisierung wurden also stereoselektiv vier Stereo-zentren aufgebaut und die fFr die Totalsynthese notwendigenFunktionalit�ten erzeugt.

6. Zusammenfassung und Ausblick

In den letzten zehn Jahren wurden Nickel-katalysiertereduktive Cyclisierungen und Kupplungen zu einem nFtz-lichen Syntheseverfahren fFr vielseitig einsetzbare Teilstruk-turen und komplexe MolekFle entwickelt. Als ein Dreikom-

ponentenprozess eignet sich die Reaktion zum schnellenAufbau komplexer MolekFle aus einfachen p-Komponentenund Organohauptgruppenmetallverbindungen. Reaktantenaus vielen unterschiedlichen Verbindungsklassen sind bereitseingesetzt worden, und fortlaufend werden neue Reaktions-varianten entdeckt, ein Trend, der wahrscheinlich noch einigeZeit anhalten wird. Ferner beginnen die MCglichkeitenasymmetrischer Reaktionsvarianten gerade erst deutlich zuwerden. Zahlreiche mechanistische Fragen sind noch unge-kl�rt, von zukFnftigen Untersuchungen ist aber Aufschluss zuerwarten. Zweifellos werden die Verfahren in Zukunfth�ufiger und in zunehmend komplexeren Synthesen ange-wendet werden. Nickel bleibt im Hinblick auf Reaktivit�ts-trends, Toleranz gegen funktionelle Gruppen und katalytischeAktivit�t einzigartig unter den Mbergangsmetallen. Die hierbeschriebenen reduktiven Cyclisierungen und Kupplungensind dafFr ein klarer Beleg.

Ich danke den National Institutes of Health, der NationalScience Foundation, dem Petroleum Research Fund, derArthur C. Cope Foundation, der Camille and Henry DreyfusFoundation, den Firmen Johnson and Johnson, Pfizer und 3MPharmaceuticals f+r die Unterst+tzung unserer Studien zuNickel-katalysierten Reaktionen.

Eingegangen am 9. September 2003 [A634]Online verCffentlicht am 17. Juni 2004

Mbersetzt von Dr. JFrgen Eckwert, Seeheim-Jugenheim

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[4] a) M. Lautens, W. Klute, W. Tam, Chem. Rev. 1996, 96, 49; b) P.Bhatarah, E. H. Smith, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1992, 2163;c) Y. Sato, T. Nishimata, M. Mori, J. Org. Chem. 1994, 59, 6133;d) S. Ikeda, H. Watanabe, Y. Sato, J. Org. Chem. 1998, 63, 7026;e) M. Shanmugasundaram, M. S. Wu, M. Jeganmohan, C.-W.Huang, C.-H. Cheng, J. Org. Chem. 2002, 67, 7724; f) J. Louie,J. E. Gibby, M. V. Farnworth, T. N. Tekavec, J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 15188.

[5] a) L. K. Johnson, C. M. Killian, M. Brookhart, J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 6414; b) C. M. Killian, D. J. Tempel, L. K. Johnson, M.

Schema 52. Asymmetrische Totalsynthese von Testudinariol A durchNickel-katalysierte Aldehyd-Allen-Cyclisierung. Mes=2,4,6-Trimethyl-phenyl, MEM=Methoxyethoxymethyl.




Brookhart, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11664; c) C. M. Killian,L. K. Johnson, M. Brookhart, Organometallics 1997, 16, 2005;d) S. A. Svejda, M. Brookhart, Organometallics 1999, 18, 65.

[6] a) N. Nomura, J. Jin, H. Park, T. V. RajanBabu, J. Am. Chem.Soc. 1998, 120, 459; b) B. Radetich, T. V. RajanBabu, J. Am.Chem. Soc. 1998, 120, 8007.

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[31] M. Suginome, T. Matsuda, Y. Ito,Organometallics 1998, 17, 5233.[32] a) E. Oblinger, J. Montgomery, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,

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[33] a) M. Takimoto, K. Shimizu, M. Mori, Org. Lett. 2001, 3, 3345;b) K. Shimizu, M. Takimoto, M. Mori, Org. Lett. 2003, 5, 2323.

[34] a) X.-Q. Tang, J. Montgomery, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,6098; b) X.-Q. Tang, J. Montgomery, J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 6950.

[35] a) W.-S. Huang, J. Chan, T. F. Jamison, Org. Lett. 2000, 2, 4221.Nach Einreichung des Manuskripts ist eine Reihe von Beitr�genzu diesem aktiven Forschungsgebiet erschienen. Speziell zweiTotalsynthesen aus der Arbeitsgruppe Jamison, in denen die inden Abschnitten 4.4 und 4.7 beschriebenen Methoden eingesetztwurden, demonstrieren die Anwendungsbreite dieser Reaktio-nen: b) J. Chan, T. F. Jamison, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,11514; c) E. A. Colby, K. C. OUBrien, T. F. Jamison, J. Am.Chem. Soc. 2004, 126, 998; d) K. M. Miller, T. Luanphaisarnnont,C. Molinaro, T. F. Jamison, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4130.

[36] a) K. M. Miller, W.-S. Huang, T. F. Jamison, J. Am. Chem. Soc.2003, 125, 3442; b) E. A. Colby, T. F. Jamison, J. Org. Chem.2003, 68, 156.

[37] S. J. Patel, T. F. Jamison, Angew. Chem. 2003, 115, 1402; Angew.Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1364.

[38] a) Y. Sato, M. Takimoto, K. Hayashi, T. Katsuhara, K. Takagi, M.Mori, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9771; b) Y. Sato, M.Takimoto, M. Mori, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 887; c) Y. Sato,T. Takanashi, M. Hoshiba, M. Mori, Tetrahedron Lett. 1998, 39,5579; d) Y. Sato, R. Sawaki, M. Mori, Organometallics 2001, 20,5510.

[39] K. Shibata, M. Kimura, M. Shimizu, Y. Tamaru, Org. Lett. 2001,3, 2181.

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b) Y. Sato, N. Saito, M. Mori, J. Org. Chem. 2002, 67, 9310.[42] a) J. S. Temple, J. Schwartz, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7381;

b) Y. Hayasi, M. Riediker, J. S. Temple, J. Schwartz, TetrahedronLett. 1981, 22, 2629; c) J. S. Temple, M. Riediker, J. Schwartz, J.Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1310.

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Chemie



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siehe auch Lit. [35c,d].[55] M. Lozanov, J. Montgomery, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2106.[56] A. Ezoe, M. Kimura, T. Inoue, M. Mori, Y. Tamaru, Angew.

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b) M. Takimoto, Y. Nakamura, K. Kimura, M. Mori, J. Am.Chem. Soc. 2004, 126, 5956.

[58] J. Terao, A. Oda, A. Ikumi, A. Nakamura, H. Kuniyasu, N.Kambe, Angew. Chem. 2003, 115, 3534; Angew. Chem. Int. Ed.2003, 42, 3412.

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Nickel-katalysierte reduktive Cyclisierungen und Kupplungen