CHEMICKÉ ZVESTI X, 7 — Bratislava 1956

NIEKTORÉ ESTERY N-METYL-3-HYDROXYPIPERIDÍNU

L. DUBRAVKOVÁ, I. JEŽO, P. ŠEFČOVIČ, Z. VOTICKÝ. Oddelenie farmaceutickej chémie a biochémie Chemického ústavu Slovenskej akadémie

vied v Bratislave

Medikamentózne ovplyvnenie hypertenzívnej choroby patrí dnes medzi prostriedky, ktoré má moderná medicína k dispozícii v boji s týmto pomerne častým ochorením. Z terapeutík prirodzeného pôvodu treba spomenúť alka­loidy z rastliny Veratrum album a Veratrum viride (protoveratrín), ďalej alka­loidy z Rauwolfia serpentína Benťli. (reserpín) a dihydrované námelové alka­loidy. Okrem týchto vysoko účinných látok sa v liečení hypertenzie uplatňujú syntetické preparáty (deriváty 1-hydrazinoftalazínu, hexametónium a pod.), pri ktorých je možnosť obmenou molekuly meniť ich farmakodynamické vlastnosti, resp. vylúčiť niektoré nevítané vedľajšie úemky.

V rámci výskumu hypotenzívne aktívnych látok sme vykonali syntézu niektorých esterov N-metyl-3-hydrox3^piperidínu, pri ktorých sme predpokla­dali znižujúci účinok na krvný tlak. Tento predpoklad sme urobili na základe analógie medzi acetylcholínom a N-metyl-3-acetoxypiperidínmetobromidom, ktorý vyplýva z porovnania ich chemickej štruktúry:

CHoO. OCCH3

CH3 CH2

\ + / _ N . O H

/ \

CH /

CH2

1 1 CH 2 \ +

N /

CH,

2

\ CHO 1 CH 2

/

N CH 3

.OCCH3

Br-

Pripravili sme rad látok, kde N-metyl-3-hydroxypiperidín bol esterifiko-vaný alifatickými i aromatickými kyselinami o rôznej dĺžke reťazca, a preskú­šali sme ich hypotenzívnu aktivitu. Predbežné farmakologické skúšky ukázali, že niektoré deriváty, ako napr. acetylester alebo trimetoxybenzoylester, majú význačnú hypotenzívnu účinnosť. Ich presnú farmakologickú cha­rakteristiku uverejníme na inom mieste.

Potrebný N-metyl-3-hydroxypiperidín sme pripravili metódou R. P a u l a a S. T c h e l i t c h e f f a [1] podľa modifikácie J . H. Bie la a spolupracovníkov [2]. N-m3tyltetrahydrofurfurylamín, získaný hydrogenačnou kondenzáciou furfurolu s metylamínom, nasýti sa suchým HBr v kyseline octovej a prechodne vzniknutý l-metylamino-5-brómpentán-2-ol sa účinkom koncentrovaných

Tabuľk a 1 to

/ N OCO.R \ /

N C H 3 R =

С Н 3 -

С Н 3 С Н 2 —

С Н 3 С Н 2 С Н 2 —

СНоСНо \

с Н : ) с н -

С Н 3 С Н = С Н —

СНо = С Н . С Н 2 \

сж3/ся~

II 1

b . v ./mm H g

77—79715

92—93715

I O 5 — I I O 7 1 4

I I O — I I 1 7 1 5

I I O — I I 2 7 9

120—121712

117—11870,6

b . t . p i k r á t u

119—120 °C

140—142 °C

135—137 °C

162—164 °C

150—152 °C

—

219—2207Г/С

a n a l ý z a p i k r á t o v

zloženie

C 8 H 1 5 0 2 N . C e H 3 N 3 0 7

M = 386,30

C 0 H 1 7 O 2 N . C 6 H 3 N 3 O 7

M = 400,33

C 1 0 H l f l O 2 N . C e H 3 N 3 O 7

M = 414,36

C n H 2 1 0 2 N . C e H 3 N 3 0 7

M = 428,38

C 1 0 H 1 7 O 2 N . C e H 3 N 3 O 7

M - 412,34

C 1 2 H 2 1 0 2 N . C e H 3 N 3 0 7

M = 440,40

C 1 3 H 1 7 0 2 N . C e H 3 N 3 0 7

M = 448,37

N+

14,50

14,00

13,52

13,08

13,59

12,72

12,50

N n

15,06

14,21

13,2

13,00

13,12

12,84

12,12

výťažok /0

70

70

63,5

80

75

85

76,2

Pokrač ovanie

II 1 C H 3 0 \ /

с н 3 о / \ 11 J

с н 3 о / \ _

с н 3 о ч у сн3о

II г N

сн 3 о/\сн=сн-II í '

сн3о

15571

16870,3

171—17370,5

110—11170,5

—

221—2237г/С

213—2147г/С

217—2187г/С

1937г/С

202—2047г/С

G 1 4 H 1 9 0 3 N . C e H 3 N 3 0 7

M = 478,40

C 1 5 H 2 1 0 4 N . C e H 3 N 3 0 7

M = 508,43

C i e H 2 3 0 6 N . C e H 3 N 3 0 7

M = 538,45

C 1 2 H 1 6 0 2 N 2 .2C e H 3 N 3 0 7

M = 678,46

C 1 8 H 2 5 0 5 N . C e H 3 N 3 0 7

M = 564,49

11,71

11,02

10,41

16,52

9,92

11,65

11,18

10,53

16,20

10,00

68,9

79

70,5

77,2

70

424 L. Dúbravková, I. Ježo a kol.

alkálií cyklizuje na N-metyl-3-hydroxypiperidín, ktorý esterifikáciou s acyl-chloridmi v benzénovom prostredí poskytne požadovaný produkt:

CH2 CH, -HBr CH3NH, + H B r

-> CH 2 .Br CH. \ / C H O [ H J > x ^ C H . N H C H , ČH 2 .Br CH.CH 2 NHCH 3

u OH

/ \ , O H / \ 0 . C 0 . R

* I I I \ / Rcoci \ /

N N CH3 CHg

Experimentálna časť Príprava esterov N-metyl-3-hydroxy piperidínu

Všetky body varu a body topenia sú nekorigované. 0,1 mólu N-metyl-3-hydroxypiperidínu (b. v.1 5 = 80—82 °C, b. t . pikrátu — 136 až

138 °C) sa rozpustí v 50 ml suchého benzénu a ža miešania sa prikvapká 0,1 mólu acyl-chloridu v 60—100 ml benzénu tak, aby teplota neprekročila 30 °C. Reakčná zmes sa potom 2 hodiny varí pod spätným chladičom, po vychladnutí sa vylúčený esterhydro-chlorid odfiltruje, produkt sa rozpustí v malom množstve vody, extrahuje éterom a vodná vrstva sa nasýti potašou. Vylúčený olej sa vyextrahuje do éteru, extrakt sa vysuší bez-vodou potašou, éter sa oddestiluje a destilačný zvyšok sa vákuové frakciu j e. Výťažok esterov sa pohybuje medzi 65—85 % , počítané na N-metyl-3-hydroxypiperidín (tab. 1).

Poznámka;

Počas prác na tomto problems publikoval J . H. Biel a spolupracovníci [3] prácu o spazmolytických účinkoch niektorých derivátov N-substituovaných-3-hydroxypipe-ridínov. V tejto sérii látok opisujú aj nami pripravený N-metyl-3-acetoxypiperidín, ktorého mstojodid podia uvedených autorov má cholinergické vlastnosti.

Analýzy získaných produktov urobil inž. J. Beicht, za co mu srdečne ďakujeme.

Súhrn

Pripravili a charakterizovali sme niektoré dosial neopísané estery N-metyl--3-hydroxypiperidínu s alifatickými, aromatickými a heterocyklickými kyse­linami.

НЕКОТОРЫЕ ЭФИРЫ N-МЕТИЛ-З-ГИДРОКСИПИПЕРИДИНА

Л. ДУБРАВКОВА, И. ЕЖО, П. ШЕВЧОВИЧ, 3. ВОТИЦКИ Отделение фармацевтической химии и биохимии Химического института

Словацкой Академии Наук в Братиславе

Выводы Синтезированы и изучены) свойства некоторых, до сих пор не описанных в литературе

эфиров N-метил-З-гидроксипиперидина алифатических, ароматических и гетероцикли­ческих кислот.

Поступило в редакцию 5. III. 1956 г.

Estery N-metyl-3-hydroxypjperidími 425

EINIGE ESTER DES N-METHYL-3-HYDROXYPIPERIDINS

L. DÚBRAVKOVÁ, I. JEŽO, P. ŠEFČOVIČ, Z. VOTICKÝ Abteilung für pharmazeutische Chemie und Biochemie des Chemischen Inst i tuts an der

Slowakischen Akademie der Wissenschaften in Bratislava

Zusammenfassung

Die Autoren synthetisierten und charakterisierten einige, bisher nicht beschriebene Ester des N-Methyl-3-hydroxypiperidins mit aliphatischen, aromatischen und heterocykli-schen Säuren.

I n die Redaktion eingelangt den 5. I I I . 1956

LITERATÚRA

1. P a u l R. , T c h e l i t c h e f f S., С. г. Acad. Sei. 221, 560 (1945). 2. B i e l J . H . , F r i e d m a n H . L., L e i s e r H . A., S p r e n g l e r E . P . , J . am. chem. Soc. 74, 1485 (1952). 3. Bie l J . H. a spol., J . am. chem. Soc. 77, 2250 (1955).

Došlo do redakcie 5. I I I . 1956