Forlikelighet/uforlikelighet

Niklas NilssonKlinisk farmasøytThorax intensiv og Generell Intensiv, OUS, Rikshospitalet

Man, 59 år, Legges inn for AVR, TVR, PVR, og får kontinuerlig dialyseFra før: GUCH (Fallot), hjertesvikt, leversvikt, kronisk nyresvikt, AF, epilepsi, cerebral emboli, varicieoperert, hodetraume med blødning, urinsyregikt, angstplager, nylig femurfraktur, larynxskadeHar en 3 lumens CVK, 2 PVK:er

Følgende intravenøs behandling:Kont.infusjon: adrenalin, noradrenalin, propofol, fentanyl, glukose 20% (tilsatt soluvit og vitalipid), humalog.Glukose 10 % tilsatt AddavenVamin 200 ml over minst 8 timerAlbumin 100 ml, Octaplass ved behovFosfat 20 mmol, Magnsesium 30 mmolAtenativ 1500 ieMeronem 1 g x 4Afipran 10 mg x 3Nexium 40 mg x 1Abboticin 400 mg vb

Hvordan administrerer vi dette?

Hva er uforlikelighet?

Hur arbetar SU med blandbarhet?

Uforlikelighet

Når to eller flere legemidler/infusjonsvæsker ikke passer sammen i feks sprøyte eller CVK/PVK-lumen

• Utfelling• Kjemisk inaktivering • Emulsjonsrubbning

Ikke det samme som interaksjon

Hur arbetar SU med blandbarhet?

Uforlikelighet

Risikoer:� Effektendring� Kateteroklusjon� Embolirisiko

Uforlikelighet

• 1. Utfelling• Innebærer at partikler dannes

• Endret pH kan endre molekyltil uladet form og dårligere løselighet→ utfelling

• Fortynning• Kompleksdannelse

– For eksempel » kalsium og magnesium, » ceftriaxon og kalsium » kalsium og fosfat» ringeracetat og ceftriaxon

Reaksjon mellom furosemid og vankomycin danner en vit utfällning i en kateter (øverst); samme kateter før utfelling (nederst).Foto: Kaveh Teimori & Hannah Colldén

Uforlikelighet

• 2. Kjemisk nedbrytningEks hydrokortison som bryts ner ved pH >8, • Kan få dårligere effekt om det blandes med eller gis

sammen med bikarbonatinfusion.

• 3. Emulsjonsrubbing (for eksempel diazepam, propofol, TPN)emulsionens stabilitet bryts og fettdråper slås sammen (feks store mengder tilsatt fosfat til TPN) infunderes i pasienten som større fettdråper

Blandbarhet av intravenösa läkemedel

Tid er en faktor

• Utfelling • skjer hurtig (sekunder – timer)

• Endring av emulsjon • Hurtig eller langsomt (sekunder – dager)

• Nedbrytning/kjemisk reaksjon • langsommere prosess (timer – dager)

Flerlumenskateter!

• Hvert lumen regnes som eget løp!• Vurder forlikelighet når legemidler skal gis i samme lumen• Vær oppmerksom på infusjonsvæske i tillegg til legemiddel!

Blandbarhet av intravenösa läkemedel behöver uppmärksammasHannah Colldén, Kaveh Teimori, Reza Asadian, Läkartidningen. 2015;112:DMP6 Läkartidningen 46/2015

Her må vi sjekke forlikelighet

Eksempler på legemidler som er pH-følsomme• Furosemide (pH 9,2):

• Feller ut ved pH < 5,5• Fluorouracil (pH 8,9) :

• Utfelling ved pH<8,6• Hydrolyse ved pH>9,0

• Fenytoin (pH 12):• Utfelling ved pH < 11,5

pH er avgjørende for et legemiddels:LøselighetStabilitetAbsorpsjon

Kilde: Braun hjemmesidehttp://www.safeinfusiontherapy.com/cps/rde/xchg/hc-safeinfusion-en-int/hs.xsl/7247.html

Eksempel på kombinasjoner som kan felle ut

• Blanding av legemidler med stor forskjell i pH kan medføre utfelling!• Eks: Furosemid (pH 9) + Metoklopramid (pH 2,5 -

4,5)• Eks: Furosemid (pH 9) + Ondansetron (pH 3,5)

Forskjellige typer inkompatibilitet

• Utfelling – kan innimellom ibland ses med blotte øyet

Kilde: Braun hjemmesidehttp://www.safeinfusiontherapy.com/cps/rde/xchg/hc-safeinfusion-en-int/hs.xsl/7247.html

Bufferkapasitet

• Bufferkapasitet: evnen til en væske til å motstå pH-forandringer• Lav bufferkapasitet: pH endres i retning av pH til

løsningen som tilsettes• Høy bufferkapasitet: pH endres ikke eller lite ved

tilsetning av annen løsning• Husk på pH og løselighet!

pH og bufferegenskaper i ulike infusjonsvæsker

Infusjonsvæske pH Bufferkapasitet OsmolalitetGlukose 50 mg/ml 4 – 5 - 290Glukose 100 – 200 mg/ml 4-5 (+) 600 – 1320Natriumklorid 9 mg/ml 5-6 - 280Ringeracetat 6 + 270Glukosel 100 mg/ml 3,5 + 762

Ringer egner seg dermed dårlig til å blande ut et legemiddel i eller

å gå i samme lumen som andre legemidler/væsker

Uløselige salter

• Enkelte legemidler danner uløselige salter når de blandes sammen

• Disse saltene feller ut av løsningen og danner partikler

• Eksempler:• Toverdige ioner: Ca2+, Mg2+ sammen med fosfat,

karbonat, sulfat

Infusjonsvæsker og utblanding av legemidler

FORTRINNSVIS SKAL ENTEN NaCl 9 mg/ml eller Glukose 50 mg/ml BRUKES FOR UTBLANDING AVLEGEMIDLER (HVIS IKKE ANDRE LØSNINGER SPESIFIKT ER

ANGITT)

• Hva med sterilt vann?• Ringeracetat og glukosel / karbolytt har bufferegenskaper og bør ikke

brukes• Fett tilsettes bare vitaminer og andre fettholdige løsninger• Aminosyrer tilsettes bare elektrolytter eller spormetaller / vitaminer• IKKE tilsett noe i natriumhydrogenkarbonat, tribonat, plasma eller

blod!

Parenteral ernæring

• Et kompleks system laget av flere følsomme løsninger:• Holdbarhet• Administrasjon (sentralt eller perifert?)• Tilsetninger• Svært godt vekstmedium for mikroorganismer:

• Aseptisk arbeidsteknikk sentralt!• Svært begrenset hva som er forlikelig med TPN!

• Bør gå alene• Insulin kan gå sammen med TPN

TPN (Total Parenteral Nutrition)

• Komplekse blandninger med fett, aminosyrer, elektrolytter m.m. nøye satt sammen for å være stabile

• Tilsatser skal være i godkjente mengder (se neste slide)

• Risiko for utfelling med legemidler feks grunnet reaksjon med kalcium eller fosfat

Reedy JS, Kuhlman JE, Voytovich M. Chest. 1999;115(3):892-895.

McNearney T, Bajaj C, Boyars M, Cottingham J. Digestive Diseases and Sciences. 2003;48(7):1352–1354.

Navn på forfatter av presentasjonen. Velg ”Sett inn” og deretter ”topp-og bunntekst” for å redigere denne teksten på alle lysbilder.

Uforlikelighet: ryggmargsreflekser

• OBS! Sedasjon alene• OBS! Pressorer alene• OBS! Ernæring alene• OBS! Toverdige ioner: Ca2+, Mg2+ sammen med

fosfat, karbonat, sulfat• OBS! Svake syrer sammen med svake baser:

• Eks: Furosemid (pH 9) + Metoklopramid (pH 2,5 -4,5)• Eks: Furosemid (pH 9) + Ondansetron (pH 3,5)

• TOMMELFINGERREGEL: Det bør ikke være mer enn 1 -2 pH-enheter i forskjell på de legemidlene som skal gis i samme lumen!

Forlikelighet - Hjelpemidler

• Handbook of injectable drugs (”Trissel”)• Bokform• Gjennom Helsebiblioteket• Gjennom Medicines Complete

• Micromedex• OUS eHåndbok:

• Forlikelighetstabell

OBS! Lokalt utviklede hjelpemidler har forrang!

Forlikelighetstabellen (Internt dokument OUS)

• Vedlegg til retningslinje ”Forlikelighet av infusjoner”, nivå 1

• Basert på følgende kriterier:• Forlikelighet i alle konsentrasjoner• Ikke utfellinger eller visuelle endringer i løpet av minst

1 time• Ikke mer enn 2 enheter i forskjell i pH• Forlikelighet bare sjekket for kombinasjoner av

Glukose 50 mg/ml og NaCl 9 mg/ml

Interaksjoner

Interaksjoner• En legemiddelinteraksjon vil si at et legemiddel, naturmiddel,

matvare, drikkevare, eller annet du inntar (for eksempel røyk) forandrer effekten til et legemiddel. • Interaksjoner kan medføre både økt og redusert virkning av

legemidler, men det kan også gi andre effekter.• En interaksjon er som regel uønsket, og medfører ofte flere

bivirkninger. Vi har to hovedtyper av interaksjoner:

• Interaksjoner hvor legemidlets opptak, fordeling i kroppen, nedbrytning eller utskillelse påvirkes, slik at legemiddelkonsentrasjon i kroppen endres (farmakokinetiske interaksjoner)

• Interaksjoner hvor effekten av et legemiddel på selve virkestedet i kroppen påvirkes, men uten at legemiddelkonsentrasjonen i kroppen endres (farmakodynamiske interaksjoner)

• Interaksjoner• Amiodarone kan øke konsentrasjonen av mange

andre legemidler• Eks warfarin, ciklosporin, nifedipin, metoprolol,

sildenafil, simvastatin

Amiodarone og interaksjoner

Økt risiko for bivirkninger

Hemmer Relativ simvastatin-AUC

Erytromycin x 4

Diltiazem x 5

Grapefrukt juice x 7

Itrakonazol x 19

Ritonavir x 32

Metabolisme av andre aktuelle statiner:Atorvastatin (Lipitor®) CYP3A4Fluvastatin (Lescol®) CYP2C9Pravastatin (Pravachol®) Fase II/non-metabolisme/(CYP3A4)

Clin Pharmacol Ther 1998;64:177Clin Pharmacol Ther 2000;67:267Clin Pharmacol Ther 1998;63:332Clin Pharmacol Ther 1998;64:477Aids 2002;16:569

Eksempel hemming – simvastatin og CYP3A4-hemmere

Aktuelle interaksjonsdatabaser

� DRUID: www.interaksjoner.no

� FASS: www.janusinfo.se

� Drug Interaction Checker: www.drugs.com/drug_interactions

� cyp450.no: www.cyp450.no

Akademisk interesse Ta forhåndsregler Bør unngås

CYP3A4 Hemmere ÎSubstrater Ð Erytromycin Itrakonazol Ketokonazol KlaritromycinKarbamazepin (Tegretol) 1.2-1.3/K 1.3 1.4-1.6/KQuetiapin (Seroquel) ≥5.0 Tadalafil (Cialis) 2.1Vardenafil (Levitra) 4.0 K 10.0

Løsninger på interaksjoner

● Dosejustering

- Tradisjonell løsning, men ofte vanskelig å ”treffe” p.g.a.

svært variabel interaksjonsgrad

● Terapeutiske alternativer uten interaksjonsrisiko

- Eliminerer problemstillingen

- Alternativer finnes ofte, men terapeutisk likhet et diskusjonstema

Æ Forskrivingsansvar er legens – ”bestemmer” vedr. terapeutisk likhet

● Pasientinformasjon/oppfølging

- Be pasient om å kontakte lege/farmasøyt ved evt. symptomer

- Be lege om å følge opp problemstillingen