NÖROPATİK AĞRI OLUŞUMUNDA PERİFERİK SİNİR SİSTEMİNİN KATKISI NEDİR?

Burhanettin Uludağ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji ABD, İzmir

Nöropatik ağrı somatosensoriyel sistemde lezyon sonucu ortaya çıkar.

Periferik sinir sisteminde lezyon Santral sinir sisteminde lezyon

Periferik ve santral katkılar Santral ve periferik katkılar

Periferik Nöropatik Ağrı Santral Nöropatik Ağrı

Nosiseptör Polimodal C lifi

Mekanotermal Aδ lifi

Zararlı Uyaran

Nöropatik ağrı periferik veya santral somatosensoriyel lezyon sonucu ortaya çıkar.

Periferik katkılar Santral katkılar Ektopik ve spontan deşarjlar Santral sensitizasyon Efaptik ileti Spinal reorganizasyon İyon kanal yapılanmasında değişiklikler

Kortikal reorganizasyon

Primer afferent nöronlardan kollateral filizlenme

İnhibitör yollarda değişiklikler

DRG içinde sempatik nöronlarda filizlenme Nosiseptör sensitizasyonu

Deneysel sinir periferik sinir lezyonu sonrası nöropatik ağrı oluşuma katkı yapan faktörler

Ektopik deşarjlar ve efaptik ileti

Ektopik deşarjlar ve efaptik ileti

Ektopik deşarjlar orijinal olarak nöromalarda tanımlanmıştır. Ancak DRG’ da da ektopik deşarj gösterilmiştir.

v

Normalde A liflerinin %10 kadarı istirahat sırasında eşikaltı membran potansiyeli osilasyonları gösterir. Periferik sinir hasarı sonrası bu %23’e yükselir. Bu osilasyonlar C ve A delta liflerinde de gösterildi.

İstirahat membran potansiyeli

Çapraz eksitasyon (çapraz depolarizasyon)

AP eşiğini aşan nöronun çevredeki diğer nöronları aksiyon potansiyeli eşiğine yükseltmesi

Normalde DRG duysal nöronları birbirinden izoledir ve çapraz depolarizasyon oluşamaz. Ancak periferik sinir hasarı sonrası kolaylıkla oluşabilir. DRG nöronları hasar sonrası istirahat potansiyellerini aksiyon potansiyeli düzeyine yaklaştırırlar. Bu çapraz eksitasyon, ve ektopik deşarjlara zemin hazırlar. Çapraz eksitasyonun son çalışmalarda A-lifleri ile C lifleri arasında da olduğu gösterildi.

hiperaljezi

allodini süregen ağrı

Çapraz eksitasyon Ektopik deşarj

C liflerinde injury sonrası ektopik aktivite 3-4 hafta sonra başlar ve uzun haftalar boyuna sürer.

İnjury olan lifler İnjury olmayan komşu lifler

Efaptik eksitasyona katkıda bulunur.

parsiyel siyatik sinir ligasyonu

DRG L4

L5

L6

Spinal sinir ligasyonu

Na Kanalları

1989’ da Devor akson hasarı bölgesinde Na kanallarında artış ve bunların ektopik deşarjlar ürettiğini gösterdi.

Ancak pek çok Na kanalı çeşidi var (DRG’ lerde en az 6 değişik Na kanalı vardır.)

Na kanalları TTX sensitif (SSS’ de ve DRG’ da A-liflerinde yoğun)

TTX rezistan (Daha çok DRG’ da C lifleri ve nosisepsiyonla ilişkili nöronlarda)

Normalde DRG’da bulunmayan III Na kanalı periferik akson hasarı sonrası DRG’ da oluşur ve upregülasyon gösterir. Buna karşın SNS/PN3, SNS2/NaN down-regülasyon gösterir (gen ekspresyonu ile).

TTX direnci Normalde durum

Growth faktör ilişkisi

İnflamasyon Nöropati

SNS2/NaN R Var GDNF é ê III S Yok ? X é SNS/PN3 R Var NGF é ê

Bu durum hem aksonotomi hem de kronik konstrüksiyon injurysi sonrası görülür. SNS NaN mRNA’sında %40 civarında azalma görülür. Duysal hücre gövdesinde üretilen Na kanalı daha sonra nöroma bölgesine taşınır.

Periferik sinir lezyon bölgesinde Na kanal artışını sağlayan faktörün ne olduğu net değil, ancak nörotrofin önemli bir etken gibi görünüyor. DRG nöronlarında lezyon sonrası NGF yokluğunda SNS kanallarında azalma, III Na kanallarında artış olmaktadır. NaN kanalları glial derive nörotrofik faktör (GDNF) ile ilişkilidir.

Yapılan çalışmalarda, ektopik deşarjların esas sorumlusu III Na kanal artışı olarak görünmektedir.

Düşük doz TTX uygulaması ile ektopik deşarjların baskılandığı deneysel olarak gösterilmiştir. Allodini ve hiperaljezi de baskılanabilmektedir. Na kanal blokerleri ile de ektopik ateşlenmeleri baskılamak mümkün, ancak geniş spektrumlu olduklarından lethal yan etkileri de olabilmekte.

Voltaj bağımlı Ca kanalların hiperaljezi ve allodini oluşumda katkısı vardır.

N tipi Ca kanal blokerleri ısı hiperaljezisi ve mekanik allodiniyi kronik sinir konstruksiyonu modelinde azaltabilmektedir. N tipi Ca kanal antagonistleri (P ve Q hariç) PNL modelinde de mekanik hiperaljeziyi azaltır (lokal uygulama). Periferik sinir lezyonu sonrası aksonal Ca kanal akımı artmaktadır. DRG de aksonotomi sonrasında N tipi akım azalırken, P ve Q değişmemektedir. Cannaboidler CB1 reseptör agonistidir ve N tipi kanallarda Ca akışını baskılar. Sentetik cannaboid Win 55.212-2 termal hiperaljezi, mekanik ve soğuk allodinisini SNL modelinde baskılamaktadır. Gabapentin de alfa2 delta subünite bağlanarak allodini, hiperaljezi modellerinde ve insanda yararlı olmaktadır.

Voltaja bağımlı K kanallarında da değişiklikler oluşmaktadır.

ÖZETLE

o  III tipi Na kanalı artışı o  TTX dirençli kanallarda down-regülasyon o  Yüksek voltajla tetiklenen N tipi Ca kanal artışı

Periferik sinir hasarı

Ektopik deşarj

Spontan ağrı Santral sensitizasyon

Periferik sinir lezyonu ile TRPV1 proteininde de upregülasyon olur. Transient reseptör potansiyel V1 (TRPV1) nosiseptör sonlanmalarında subtipleri yerleşik reseptör proteinidir ve 41 derece üstü ağrılı sıcak ile uyarılır. Sinir lezyonu sonrası TRPV1 lezyonlu liflerde down, lezyonsuz C liflerinde up-regüle olur. Eğer TRPV1 uyarılma eşiği 38 derece altına düşerse normal vücut sıcaklığında sürekli ağrılı sinyal üretebilir.

TRPV1

TRPV1

Lezyonlu C lifi

Lezyonsuz C lifi

Sıcak Hiperaljezisi

Periferik sinir lezyonu sonrası soğuk hiperaljezisi gelişenlerde TRPM8 (TRP ailesinden soğuk-duyarlı reseptör) upregülasyonu oluşur. Ağrılı bölge üzerine mentol uygulaması ile hiperaljezi oluşur.

TRPM8

TRPM8

Lezyonlu C lifi

Lezyonsuz C lifi

Soğuk Hiperaljezisi

Lisofosfatidik asit (LPA)

LPA doku yaralanmasından sonra ortaya çıkan ve bazı kanser hücrelerince üretilebilen lipid metabolitlerinden biridir. LPA reseptörleri çoklu sinyal yolları ve çoklu- G proteinleri ile aktive olur. Periferik nosiseptör sonlanmalarının LPA ile direkt uyarımı (LPA1 reseptörü) nosiseptif süreçlerde rol aldığını düşünürür. LPA sinyal yolaklarında Gα12/13 GTPaz RhoA yı stimüle eder. Aktif durumda Rho plasma membranında Rho-kinaz ve ROCK gibi maddelerle etkileşir. Rho yolları selektif olarak Clostridum botulinum C3 exoenzimi (BoTN/C3) ile inhibe edilebilir. Eğer deneysel olarak önceden Bot. Toxini bölgeye uygulanırsa periferik sinir yaralanması,sonrası hiperaljezi oluşumu engellenebilmektedir. LPA salınımı ve LPA reseptör ekspresyonu periferik sinirlerde Rho’yu aktive eder. Rho aktivasyonun periferik sinir hasarında nöropatik ağrı gelişiminden sorumlu olduğu düşünülür. LPA’nın C lifi retraksiyonu dolayısıyla C lif filizlenmesinde rol aldığı ileri sürülüyor. LPA’nın dokuya enjeksiyonu ile mekanik allodini, termal hiperaljezi 7-8 gün kadar devam eder.

Sfingozin 1 fosfat LPA ile aynı sinyal yollarını paylaşır, fakat enjeksiyonu ile mekanik allodini oluşturmaz.

Lisofosfatidik asit (LPA) BoTN/C3 (RhoA selektif ADP-ribosiyalasyon sağlayıcısı) ve Y-27632 LPA ile uyarılan nöropatik ağrı (mekanik allodini ve termal hiperaljezi) üzerinde ümit beslenen ajanlardır.

LPA, siyatik sinir injury modelinde verildiğinde 24 saat içinde BoTN/C3 ile inhibe edilen dorsal köklerde demiyelinizasyona neden olur. A liflerinde demiyelinizasyon, Shwann hücresinde dejenerasyon görülür. Bu olaylar BoTN/C3 ve Y-27632 (ROCK inhibitörü) ile geri çevrilir. Ayrıca MBP (miyelin basic protein) ve miyelin protein zero (MP0) downregüle olur. LPA enjeksiyonu veya SNL dorsal kökte demiyelinizasyon yaparken, spinal sinirde yapmaz.

Sinir lezyonunda nöropatik ağrı oluşumunda LPA1 sinyal sistemi

LPA1

LPA2 LPA3 LPA4

LPA

LPA

G-protein

LPA1 reseptör geni DRG ve dorsal köklerde üretilir. Mekanik allodini ve demiyelinizasyon oluşumundan sorumludur. Ayrıca LPA1 MBP ve periferik Myelin proteinin 22 kDa (PMP22) downregülasyonuna da neden olur. Bu değişiklikler nöropatik ağrının bulunduğu periferik sinir lezyonlarında görülür. LPA1-null farelerde bu etkiler geri döner, ayrıca A liflerindeki Ca alfa 2 delta-1 ve spinal PKCgama upregülasyonu geri döner.

Sinir lezyonu oluşturulan LPA biyosentezi

LPA biyosentezi yoğun ağrı girdisi durumunda spinal kordda üretilerek, dorsal köklere salınır ve burada demiyelinizasyon yapar.

Lisofosfatidil kolin (LPC) LPA Ototaksin (lisofosfolipaz D)

SPİNAL KORD

LPC Ca’ a bağlı mekanizmalar ile oluşur.

Kollateral Filizlenme

Periferik sinir lezyonlarından sonra denerve deri bölgesi içine kollateral filizlenme olur. Lezyondan 10 gün sonra başlar. Kutanöz filizlenmenin hiperaljeziye katkıda bulunduğu düşünülür. anti-NGF ile bloke edilebilir. Deri içine filizlenmenin keratinosit immun hücreler tarafından salınan NGF sağlandığı düşünülüyor.

Sempatik SS ile Duysal SS arasında köprülenme

Nöropatik ağrı alanında klinik olarak, sempatik sinir sistemi aktivasyonuna ait bazı belirtiler görülür. KBAS Tip 1 de olduğu gibi sempatik aktivite ağrı kadar hakim olabilir.

Ödem Renk değişikliği Terleme bozukluğu Trofik değişiklikler

1. Periferik efektör alanlarda noradrenerjik nöronlar ile duysal nöronlar arasında direkt geçiş 2. Efaptik sinir eşleşmesi: Hasar olan bölgede sempatik sinir ile duysal sinir arası geçiş 3. İndirek sempatik-duysal sinir etkileşimi: Sempatik terminallerden inflamatuvar mediatörler salınımı ile primer duysal nöronun sensitizasyonu 4. Doğrudan DRG’ da sempatik sinirler ile duysal nöronların eşleşmesi.

Periferik sinir hasarı sonrası sempatik sinir sistemi ile duysal sinir sistemi nerede biribiri ile bağlantı kuruyor ???

Sinir sonlanması Efaptik geçiş

Sinir sonlanması DRG

Periferik sinir hasarı sonrasında DRG’da sempatik filizlenme

Sempatik aksonlar geniş çaplı nöronların etrafını sarar ve onları aktive ederler. Periferik sinir hasarından 21 gün sonra kollateral filizlenme başlar. Sempatektomi sonrası kollateral filizlenme azalmaktadır. CCI, PNL, SNL arasında filizlenme yönünden fark: SNL’da filizlenme daha erken başlamaktadır (1 haftada).

DRG’da Sempatik Filizlenme

Sempatik filizlenmenin nasıl başladığı net değil. Ancak nörotrofik faktörler ve sitokinler wallerian dejenerasyon ile ilişkili ve önemli rol oynamaktadırlar.

Wallerian dejenerasyon alanında sitokin ve growth faktör miktarında artış vardır.

Lösemi inhibitör faktör (LIF) sempatik filizlenmeyi uyarma etkisinin olduğu gösterildi. Daha önce NGF ve GDNF’nin DRG’da sempatik filizlenme üzerine etkin olduğu biliniyor. Sempatektomi ve guanetidin (NA tüketici) sinir kesisi sonrası hiperaljeziyi azaltmaktadır.

SEMPATİK FİLİZLENME NASIL BAŞLIYOR

Bradikinin

Aksonotomi sonrasında DRG’da nöronlarda bradikinin bağlanan bölgelerde değişiklikler olur. Bradikininin inflamatuvar ağrılarda hiperaljezi oluşumunda önemli rolü vardır. Petersen ve ark. aksotomiden 2 gün sonra bradikinin bağlanan alanlarda artış olduğunu göstermiştir. Özellikle B1 ve B2 reseptör alt tiplerinde artış olur. Aksonotomi sonrası sitokin düzeyi artarak B1 upregülasyonuna katkıda bulunur.

Substans P ve kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP) azalır, galanin, nöropeptid Y düzeyi artar. Ancak mekanizma üzerine net etkileri belirsizdir.