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NOMBRE : LUCIA BERNARDINA BALLEZA GOMEZ
TELEFONO PARTICULAR :
MATRICULA :
LICENCIATURA :
5 5 1 0 4 1 2
84238895
INGENIERIA BIOQUIMICA INDUSTRIAL CBS, IZTAPALAPA
TRIMESTRE LECTIVO : 92 - I
HORAS POR SEMANA : 20
TITULO DEL TRABAJO :
NOMBRE DEL ASESOR :
"PRUEBAS DE CALIDAD EN TABLETAS, GRAGEAS Y CAPSULAS"
Q.F.B. MARIA ELENA GIRARD CUESY JEFE DE LAB. FARMACOLOGIA
.
2 2 2 1 7 5
TITULO DEL TRABAJO :
"PRUEBAS DE CALIDAD EN
TABLETAS,
GRAGEAS Y CAPSULAS"
INTRODUCCION
El Instituto Mexicano del Seguro Social es un organismo
descentralizado que a través de la Jefatura de Control de
Calidad, lleva a cabo una estricta verificación de la calidad de
los medicamentos, productos biológicos y alimentos que compra a
grandes empresas públicas y privadas. Para tal fin cuenta con la
infraestructura, equipo y personal profesional y técnico
capacitado.
El Instituto Mexicano del Seguro social es un organismo cuyos
principales objetivos son la atención médica, la salud pública y
la asistencia social. Para dar estos servicios a los
derechohabientes, el IMSS realiza la compra de insumos para la
salud.
Dentro de esta institución l o s medicamentos y productos
biológicos adquiridos siguen un curso establecido hasta llegar a
los laboratorios correspondientes donde se realiza el análisis
fisicoquímico, microbiológico, etc., de los mismos.
Muchos de los medicamentos requieren un estudio más profundo
para poner de manifiesto su seguridad, eficacia, inocuidad etc.,
para lo cual la Jefatura de Control de Calidad cuenta con un
1
laboratorio de estudios biofarmacéuticos.
Dentro de este laboratorio se realiza la prueba de
Disolución como trabajo de rutina, prueba considerada como un
parámetro "in vitro" de gran importancia para asegurar la calidad
y la eficacia de un medicamento :
131 presente trabajo de Servicio Social se plantea efectuar Y
evaluar cada uno de los parámetros de calidad especificados para
cada producto y teniendo como parámetro principal de calidad la
prueba de Disolución . Las formas farmacéuticas a las que se
aplica esta prueba son las formas sólidas orales: Tabletas
grageas y cápsulas.
2
MARCO DE REFERENCIA
En México, a partir de 1934, durante el gobierno de
Cárdenas, hubo un incremento en la lucha contra las enfermedades
transmisibles y en el presupuesto destinado para este fin y otros
de las misma indole. Se crearon la Secretaría de Asistencia, La
Oficina General de Higiene Social y Medicina Ejidal, el Instituto
de Salubridad y Enfermedades Tropicales y el Proyecto del
Instituto de Mexicano del Seguro Social, que se llevó a cabo el
lo de Enero de 1944; siguiendo un modelo hospitalario de énfasis
curativo y evolucionado de tal forma que alcanzó el grado de una
institución que ofrece todos los servicios reconocidos por la Ley
General de Salud de hoy en día, tales .como : atención médica,
salud pública y asistencia social.
Con la crisis que surge a partir de 1 9 7 0 , provocada por una
descompensación económica y un aumento exagerado de la población,
que demanda servicios sanitarios, así como un mejor nivel de
vida, el IMSS se ve obligado a realizar una serie de intercambios
y compras de todo tipo de insumos para la salud, para satisfacer
las necesidades de los derechohabientes.
Dicha compra se hace a empresas públicas y privadas,
nacionales y extranjeras, estas últimas obtuvieron así uno de los
mejores mercados : México.
3
De este modo, los medicamentos comienzan a tener una
importancia fuera de serie , l o s medios de comunicación, el
avance en la ciencia y en la tecnología farmacéutica permite que
los medicamentos existan en todas las presentaciones, se expendan
y consuman libremente y existan en todas las presentaciones para
un mismo principio activo.
Es por esto que surge la necesidad de crear un Cuadro Básico
de Medicamentos, que enlista a aquellos que resultan adecuados
para satisfacer las necesidades de nuestro país.
Con el fin de asegurar que los productos que adquiere el
IMSS son óptimos para su consumo, se estableció un sistema de
verificación de la calidad efectivo. En 1982 es cuando el IMSS
pone en funcionamiento la Jefatura de Control de Calidad, que se
encarga de asegurar la calidad de los medicamentos incluidos en
el Cuadro Básico, es decir que estos son eficaces y seguros.
La Jefatura de Control de Calidad se ha convertido en una de
las instituciones más importantes en la lucha contra la mala
calidad de l o s medicamentos. Asi lo demuestran los
reconocimientos a los cuales se la ha hecho acreedora por parte
de la OMS y la FDA, ya que en 1985 recibió el reconocimiento por
parte de estas organizaciones como Laboratorio de Referencia.
4
O B J E T I V O S .
GENERAL
- Verificar la calidad de los Medicamentos O Productos
Farmacéuticos que adquiere el Instituto Mexicano del Seguro
Social, tomando como base la metodología establecida en las
Normas IMSS.
PARTICULARES.
- Realizar las pruebas de Disolución a las formas
farmacéuticas sólidas, en las condiciones que cada norma de
producto especifique.
- Realizar el análisis fisicoquímico a las diferentes formas farmacéuticas de los distintos medicamentos que adquiere el
IMSS.
5
ORGANIZACION DE LA JEFATURA DE CONTROL DE CALIDAD
Y CURSO OUE SIGUE UN MEDICAMENTO.
De acuerdo con la siguiente organización de la Jefatura de
Control de Calidad, l o s medicamentos y productos biológicos que
recibe el IMSS se canalizan al Departamento de Análisis de
Medicamentos y Productos Biológicos (DAMPB) para su análisis.
J E F A T U R A DE C O N T R O L
D E C A L I D A D
S U B J E F A T U R A
D E A N A L I S I S
Y P R U E B A S
I
1 S U B J E F A T U R A
DE I N S U M O S
P A R A LA S A L U D
I
D P T O . D E A N A L I S I S D E D P T O . D E A N A L I S I S
M E D I C A M E N T O S Y
P R O D . B I O L O G I C 0 5 ( D A M P E )
I
R E C E P C I O N
D E
M U E S T R A S
O F I C I N A
D E M U E S T R E 0 D E
O F I C I N A O F I C I N A D E
I N C L U S I O N E S Q U E J A S P E R M A N E N T E r . v
Existen cuatro vlas de recepción de medicamentos y productos
biológicos para su análisis y evaluación, que son :
INCLUSIONES.
El laboratorio interesado en ser proveedor de una o más
claves envia su documentación, la cual consiste en lo siguiente:
- Métodos analíticos.
- Solicitud de registro ante la Secretaria de Salud.
- Proyecto de marbete del producto terminado.
- Fórmulas cualitativas y cuantitativas.
- Muestras de materias primas de cada principio activo
debidamente identificadas.
- Nombre y lote del producto terminado elaborado con esta
materia prima.
Además se envian muestras del producto terminado a la
Oficina de Inclusiones, la cual, después de revisar y aprobar la
documentación genera una orden de trabajo que es enviada al DAMPB
para el análisis posterior.
7
participar en el concurso consolidado de medicamentos del Sector
Salud, que se realiza de acuerdo a las necesidades de
abastecimiento de medicamentos.
MUESTRE0 PERMANENTE.
La Jefatura de Control de Calidad por medio de la Oficina de
Muestreo Permanente, ha establecido un plan de muestre0 anual de
acuerdo a los siguientes parámetros:
- Claves de rechazo múltiple prioridad A.
- Claves con rechazos esporádicos prioridad B.
- Claves sin rechazo prioridad C.
- Claves poco comunes prioridad D.
Asimismo se toma en cuenta el consumo de cada clave para su
jerarquización. De este modo claves de prioridad A (consumo alto
y rechazos múltiples) son muestreadas cuando menos tres veces al
año, las prioridades B dos veces, las de prioridad C una vez y
las de prioridad D esporádicamente. En base a lo anterior la
Oficina de Muestreo Permanente genera órdenes de trabajo que son
enviadas al DAMPB.
8
QUEJAS.
Por medio de la Oficina de Quejas se canalizan las
anormalidades detectadas en los productos que recibe el
Instituto, las cuales pueden ser reportadas ya sea por
derechohabientes, personal médico del Instituto o bien por
personal dependiente de los departamentos delegacionales de
control de calidad. La Oficina de Quejas determinará si es
necesario el análisis en el DAMPB para un dictamen, si el caso lo
amerita se procederá al análisis.
MUESTRE0 ESPECIAL.
Este mecanismo de envío de muestras para su análisis está
establecido, con el fin de atender solicitudes de análisis
especiales los cuales pueden provenir de diferentes programas,
como es el convenio IMSS-Secretaría de Salud.
Basándose en los cuatro tipos diferentes de envio, el IMSS
pretende asegurar la calidad, seguridad, eficacia, etc., de los
medicamentos que adquiere, no sólo en el trámite de inclusión
sino durante todo el tiempo que sean proveedores aprobados del
IMSS.
9
Para realizar el control de calidad de los medicamentos y
productos biológicos que se reciben, la Jefatura de Control de
Calidad cuenta con el Departamento de Análisis de Medicamentos y
Productos Biológicos (DAMPB), el cual dispone de personal y
equipo adecuado para la realización del aseguramiento de la
calidad de los mismos.
- R E C E P C I O N D E M U E S T R A S
I L A B O R A T O R I O D E
F I S I C O Q U I W I C A
L A B O R A T O R I O D E B I O T E R I O B R O M A T O L O G I A
1
L A B O R A T O R I O D E L A B O R A T O R I O D E
M I C R O B I O L O G I A P R O D U C T O S
L A B O R A T O R I O D E
F A R W A C O L O G I A I
10
El Laboratorio de Fisicoquímica es el encargado de la
realización de los análisis cualitativos y cuantitativos para
verificar que los medicamentos cumplan con las especificaciones
normativas del Instituto, usando metodologías establecidas en las
Normas IMSS o en su defecto en la Farmacopea de los Estados
Unidos Mexicanos y otras Farmacopeas Internacionales (USP, BP,
etc. ) así como metodologías propias que han sido validadas en
esta institución, y en algunos casos metodologías proporcionadas
por los proveedores.
La prueba de disolución para formas farmacéuticas sólidas se
realiza en el Laboratorio de Farmacología y Desarrollo de
Metodología Analítica. Asimismo, se llevan a cabo estudios de
biodisponibilidad y se establecen los métodos analíticos para su
realiza'ción.
En base a los estudios analíticos obtenidos en el DAMPB, los
dictámenes emitidos por la Jefatura de Control de Calidad son
comunicados a las diferentes dependencias involucradas en la
adquisición de los medicamentos, a fin de que se efectúen las
acciones pertinentes en cada caso.
11
BIODISPONIBILIDAD Y BIOEOUIVALENCIA.
La farmacoterapia supone que existe alguna relación entre la
cantidad de fármaco en el organismo y la respuesta farmacológica.
La liberación del fármaco a partir de la forma farmacéutica,
esta determinada por las propiedades fisicoquímicas del fármaco,
las propiedades de la formulación y los procesos de manufactura;
el efecto sobre la liberación del fármaco puede estudiarse
empleando métodos VITRO, por ejemplo el tiempo de
desintegración y la velocidad de disolución.
También puede caracterizarse la velocidad y el grado de
absorción del fármaco, o sea la biodisponibilidad, la cual es
función de la forma farmacéutica.
La Biodisponibilidad es la medida de la cantidad relativa de
fármaco administrado que llega a la circulación sistémica, así
como de la velocidad a la cual esto ocurre.
La biodisponibilidad es determinante del inicio, duración e
intensidad del efecto terapéutico de un medicamento. La
aplicación del concepto de biodisponibilidad ha sido denominada
Bioequivalencia. El estudio de las biodisponibilidades relativas
de dos o más productos farmacéuticos, con el mismo principio
activo, permite establecer la bioequivalencia o bioinequivalencia
existente entre productos y se le denomina Estudio de
Bioequivalencia.
12
La evaluación de la biodisponibilidad de un medicamento
responde a tres objetivos :
1. - Durante el desarrollo de un fármaco nuevo, con el fin de
determinar, de manera objetiva, elección de una vía de
administración y de una forma farmacéutica.
2.- Después del desarrollo del medicamento, para el control
continuo de su calidad o para la modulación de sus
condiciones de empleo en función de cada caso en particular.
3.- Desde un punto de vista comparativo con el fin de precisar
si los medicamentos procedentes de fabricantes distintos
presentan características de equivalencia que autoricen su
posibilidad de intercambio en las prescripciones.
Requisitos de Bioequivalencia establecidos por la FDA que definen
los criterios y tipo de pruebas que deben presentarse para probar
bioequivalencia.
1.- Pruebas IN VIVO en humanos.
2. - Pruebas IN VIVO en animales que han sido correlacionadas con
datos en humanos IN VIVO.
3.- Pruebas IN VIVO en animales que no han sido correlacionadas
con datos humanos.
13
4.- Patrón de bioequivalencia IN VITRO correlacionado con datos
" IN VIVO.
5.- Pruebas IN VITRO que no han sido correlacionadas con datos
en humanos IN VIVO.
En los casos en que la disposición juega un papel importante
sobre la biodisponibilidad, la forma farmacéutica que más se
acerque a una solución verdadera, tendrá menos problemas de
biodisponibilidad. Así una solución acuosa de un fármaco no
deberá presentar problemas de biodisponibilidad, de hecho, éSta
se utiliza como referencia para comparaciones con otras formas
farmacéuticas, lo anterior siempre que no se precipiten al entrar
al contacto con los fluidos del Tracto gastrointestinal (TGI).
Las formas farmacéuticas sólidas, tales como tabletas o
cápsulas deben humectarse, desintegrarse y disolverse por lo que
ya se pueden esperar problemas de biodisponibilidad, debido entre
otros factores al tamaño de partícula, solubilidad y presión
ejercida sobre el producto en su fabricación.
Las formas farmacéuticas más complicadas, como grageas,
grageas de capa entérica y productos de liberación prolongada son
las que presentan mayor potencial para presentar problemas de
biodisponibilidad.
14
PRUEBA DE DISOLUCION
En los últimos años ha adquirido gran importancia el estudio
de la velocidad de disolución de fármacos, por estar relacionado
éste proceso con su biodisponibilidad en animales y sobre todo en
el ser humano.
En la actualidad, en muchas ocasiones es necesario hacer
cambios en la formulación y en el proceso de manufactura de los
medicamentos debido al escasez de materias primas, cambios que
pueden afectar a la biodisponibilidad, y por lo tanto a la
eficiencia clínica de muchos agentes terapéuticos importantes,
Por lo que es necesario contar con metodos in vitro e in vivo que
garanticen que se produzca el efecto terapéutico deseado, por lo
tanto la prueba de disolución adquiere mayor importancia.
Durante mucho tiempo unos de los métodos in vitro más
utilizado para la evaluación de las formas farmacéuticas sólidas,
fue el del tiempo de Desintegración. Se suponía que si una
tableta se desintegraba su disponibilidad era consecuente, pero
dicha prueba no fué suficiente para predecir la biodisponibilidad
de fármacos.
La Prueba de Disolución apareció en la USP XVIII en 1970,
como una herramienta para asegurar la calidad y uniformidad de
contenido del producto. En 1974 en un panel de Bioequivalencia
celebrado en los Estados Unidos, se llegó a la conclusión de que
las pruebas comunes y las prácticas reglamentarias de control de
15
ca)idad, no aseguran la bioequivalencia de los productos
farmacéuticos.
En la Fig. 1 se observan los procesos de desintegración y
disolución que sufre un fármaco, a partir de una forma
farmacéutica de administración oral. La velocidad a la cual el
fármaco se disuelve, a partir de la forma farmacéutica intacta o
desintegrada a menudo controlan parcial o totalmente la velocidad
a la cual el fármaco aparece en el plasma (por ejemplo, la
velocidad de absorción).
16
CONTENIDO
GASTRIC0
pH 1 - 3
TABLETA D I S O L U C I O N
O b FARYACO ABSORCION
SOLUCION EN
GASTRICA
CAPSULA D E S I N T E G R A C I O N
I _. ..
I c GRANULOS I
O
,"""-b AGREGADOS I I I 1 ! I I
I I DESEGREGACION I
I I
I I I I
I
L
V A C I A M I E N T O E S T O M A C A L
I I . I
c
CONTENIDO
INTESTINAL
pH S - 7
I
-4A PRECIPITACION
I I I
PARTICULAS DISOLUCION FARYACO
EN
SOLUCION
ABSORCION
INTESTINAL b c DESEGREGACION FINAS
I 1
t . . .. I
T R A S M I S I O N I N T E S T I N A L
I r
FIG. 1 PROCESOS QUE REQUIEREN PARA LA OBTENCION
FARMACO EN SOLUCION EN EL TGI. DE MANERA
QUE LA OBSORCION SE LLEVE A CABO"
RUTAS PRINCIPALES, _____* FORMA FARMACEU-
TI CA ADMINI STRADA Y """"""-+ RUTAS SECUEN-
CIALES.
La prueba de disolución establece la velocidad a la cual se
disuelve un fármaco en un disolvente. Por lo que también
proporciona información sobre la solubilidad de un medicamento en
disolventes con características de los fluidos biológicos, tales
como el fluido estomacal (jugo gástrico simulado y HC1 O. 1N) y el
fluido intestinal (soluciones amortiguadoras en el rango de pH
4 . 5 a 7 ) . También se utilizan otros disolventes, como agua destilada.
La importancia relativa de los diversos procesos ilustrados
en la Fig. 1 puede explicarse en términos de la ecuación de Nernst
y Brunner, la cual describe el proceso de disolución por el
modelo de la capa de difusión :
dT h
Q = Cantidad de fármaco
T = Tiempo
D = Coeficiente de difusión del fármaco en los fluidos
solubilizantes del TGI
S = Area efectiva de superficie de las particulas del
fármaco.
1 8
h = Grosor de la capa estacionaría de disolvente alrededor
de las partículas de fármaco.
Cs= Concentración de saturación en la capa estacionaría.
Cg= Concentración del fármaco en los fluidos del TGI.
La derivación de esta ecuación asume que el fármaco se
disuelve uniformente a partir de toda la superficie de las
partículas. que éstas son esféricas y del mismo tamaño. Además h
es constante y ambas h y Cs son independientes del tamaño de
partícula.
La Fig.2, ilustra la relación de los términos de la ecuación
de Nernst-Brunner con el proceso de disolución.
A continuación se detallan los factores que afectan la
velocidad de disolución en términos de la ecuación :
S : Area superficial de las particulas a disolver.
- Forma y tamaño del cristal. - Desintegración - Desagregación. - Agentes tensoactivos. - Procesos de granulación. - Lubricantes. - Excipientes que forman películas insolubles.
19
D: Coeficiente de difusión del fármaco en el
disolvente/grosor.
- Viscosidad de los fluidos disolventes.
- Motilidad intestinal.
Cs: Solubilidad (de saturación) del fármaco.
- pH del fluido disolvente. - Forma salina del fármaco. - Forma polimórfica. - Forma solvatada. - Complejación con excipientes de tipo amortiguador. - Complejación, interacción o formación de micelas con los componentes naturales de fluido disolvente.
Cg: Concentración de soluto disuelto en la solución.
- Mismos que Cs. - Absorción a partir del sitio.
Debe enfatizarse que este modelo, no describe completamente
el proceso de disolución, pero permite explicar muchos resultados
experimentales, ya que considera los factores fisicoquímicos del
fármaco, las variables de formulación y de manufactura y los
factores inherentes a los fluidos y compartimientos de
disolución.
.. ...
I-CAPA DE DIFUSION.
i ............. ................ ................. ..................... ..... ...... ...... S U P E R F I C I E ......
FARMACO P A R T I C U L A ...... ...... ...... ...... ....... ....... ..................... ................... ................. .............. ........... ............. ............... . .
......... ....... .... .n::::::. ...... ...... ...... S U P E R F I C I E ...... ...... P A R T I C U L A ...... FARMACO ...... ...... ...... ...... ....... ....... ..................... ................... ................. .............. c s
. . . . MOLECULAS
-+ . . . . * DIFUNDIBLES'
cg - . .
CONTENIDO . GI-
- . . . . . .
MOLECULAS . . -+ . . .
DIFUNDIBLES . .. . . .
MEMBRANA
G I
CIRCULACION
___) SANGUINEA
Fig. 2, Diagrama esquemático del proceso de disolución.
21
IMPORTANCIA Y APLICACION DE LAS PRUEBAS DE DISOLUCION
Los fdrmacos con indices terapéuticos estrechos o con fallas
terapéuticas, documentadas requieren pruebas in vivo en humanos, a menos que exista un patrón de bioequivalencia in vitro; por ejemplo una prueba de disolución correlacionada con datos de
biodisponibilidad. La prueba in vitro que no ha sido
correlacionada con datos in vivo, puede ser una prueba de
disolución que discrimine entre productos de diferentes
fabricantes y que sea capaz de detectar diferencias entre lotes
del mismo fabricante. El patrón de bioequivalencia in vitro mas útil es la prueba de disolución que ha sido correlacionada con
datos in vivo. Cuando la velocidad de disolución es el paso
limitante de la velocidad de absorción, es posible encontrar
correlaciones in vitro - in vivo. En varios casos no se ha
logrado establecer esta correlación, pero se ha encontrado que ha
velocidades de disolución pobres, corresponden problemas de
biodisponibilidad.
Los numerosos estudios reportados en la literatura, revelan
que la prueba de disolución es de vital importancia para asegurar
la bioequivalencia de los productos farmacéuticos. La evidencia
que apoya esta aseveración está basada en l o s tres hechos
enunciados en la siguiente tabla:
22
IMPORTANCIA DE LA PRUEBA DE DISOLUCION.
1.- Cerca del 8 0 - 90% de los casos documentados de
bioinequivalencia fueron debidos a una pobre disolución.
2.- Para muchos fármacos con problemas de bioequivalencia, se
han logrado establecer correlaciones in vivo - in vitro.
3.- Una prueba de disolución discriminadora es más confiable que
un Único estudio de biodisponibilidad para asegurar
bioequivalencia de lote a lote.
Por lo que es más conveniente contar con una prueba IN VITRO
que sea discriminadora y reproducible, a tener que realizar un
estudio de biodisponibilidad cada vez que se manufactura un lote,
lo que de hecho resulta imposible de realizar debido al tiempo y
costo invertidos.
Los datos disponibles indican que en la mayoría de los
casos,en los cuales se ha utilizado una prueba de disolución
discriminadora y reproducible, se ha encontrado la correlación
con biodisponibilidad.
23
.. . - -
Elementos claves para que una prueba de disolución sea
reproducible y discriminadora.
1.-
2.-
3.-
4.-
para
Reproducibilidad del método.
Elección del medio disolución adecuado.
Grado de agitación.
Condiciones SINK para fármacos específicos.
La prueba de disolución ha demostrado ser de gran utilidad
definir las propiedades de fármacos en desarrollo y para
evaluar la calidad del producto farmacéutico terminado. En la
siguiente tabla se encuentran resumidas las aplicaciones más
importantes de la prueba de disolución.
Aplicación de los estudios de Velocidad de Disolución.
1.- Estudio del efecto de las variables fisicoquímicas del
fármaco puro (sal, éster, polimorfismo, tamaño de partícula,
etc. )
2. - Estudio del efecto de las variables de proceso de
manufactura, grageado y excipientes sobre la características
de disolución de la forma farmacéutica.
3.- Selección de las formas farmacéuticas para estudios de
biodisponibilidad.
24
4 . - Estudios retrospectivos para explicar fallas clinicas de una
forma farmacéutica particular.
5.- Procedimiento sensible de control de calidad para detectar
cambios en las características de liberación debidas a
variaciones de lote a lote, cambios de formulación o
condiciones de almacenamiento.
6 . - Indicación de diferencias en las características de
absorción VIVO del fármaco y como un patrón secundario
para detectar formas farmacéuticas con potencial para
presentar problemas de biodisponibilidad.
La utilización de los métodos de disolución como
procedimiento de control de calidad en las dos ultimas
aplicaciones mencionadas en la tabla anterior,tienen diferentes
requisitos. Cuando la prueba se utiliza como procedimiento de
selección en control de calidad, para detectar diferencias entre
lotes o cambios en las características de disolución durante el
almacenamiento del producto terminado, l o s requisitos principales
deberán ser la sensibilidad y reproducibilidad del método para
detectar diferencias pequeñas. Las diferencias pueden o no
indicar diferencias en biodisponibilidad.
2 5
METODOS PARA REALIZAR LAS PRUEBAS DE DISOLUCION
Se han realizado diversos métodos para llevar a cabo las
pruebas de disolución en formas farmacéuticas orales, de manera
reproducible y confiable. De manera general se puede dividir en
métodos de agitación y de flujo continuo.
Métodos de Agitación.
Los procedimientos empleados en varios palses, se basan en los
descritos en la USP-NF, con pequeñas modificaciones:
Aparato 1. Canastillas rotatorias, en las cuales, se coloca
la forma farmacéutica en una canastilla de acero
inoxidable malla # 40 (Fig. 3).
Aparato 2. Paletas o propelas, la forma farmacéutica se
deposita en el fondo del vaso y se agita por la
paleta. (Fig. 4) . Aparato 3. Aparato de desintegración con malla de acero
inoxidable malla # 4 0 (Fig. 5).
26
Métodos de fluio continuo.
Este método se ha descrito y es oficial en el Código Germano
y en la Farmacopea Europea. La forma farmacéutica se coloca en
una cámara de vidrio, a través de la cual se bombea el disolvente
a un flujo constante (Fig. 6 ) .
Los lineamentos para realizar las pruebas de disolución por
los métodos de Agitación se describen a continuación:
Parámetro Condición.
Medio de Disolución.
Volumen
Vasos
Disolvente indicado para cada
producto. Las soluciones
amortiguadoras se deben
ajustar a + O. 05 unidades de
pH. Degasificación.
Indicado para cada producto.
9 0 0 m1 ( 1 0 0 0 m1 BP) , variaciones de 2 0 0 , 5 0 0 , 750
y 4 0 0 0 ml.
Recipientes cilíndricos de
fondo redondo de vidrio o
plástico inerte.
27
Temperatura
Velocidad de agitación
Tiempo
Muestras
Unidades probadas
Especificación
37OC + 0.5 mantenida durante toda la prueba.
Indicada para cada producto.
25, 5 0 , 75, 1 0 0 , 120 y 150
rpm + 4% ( 1 0 0 rpm B.P.).
Indicado para cada producto.
Tolerancia + 2% (45 min
B.P.).
Volúmen de acuerdo a las
necesidades del análisis.
Filtrar inmediatamente por
filtros no adsorbentes, poro
no mayor de 1 micra.
6 , 12 6 24 (5 ó 10 B.P.).
Indicado para cada producto
como Q = porcentaje del
contenido etiquetado, ( 7 0 %
B.P.).
28
5- I
F i g u r a 3 . A p a r a r t o 1
, .
F i g u r a 4 . Aparato 2
A . Vaso
B . T a p a C . E j e d e a g i t a c i ó n D. P a l a
Ma 1'1 a 4 0 -
Fig. 5 A p a r a t o . 3
La interpretación de l o s resultados en la prueba de
disolución de acuerdo a lo establecido en la USP y FEUM. se
indican a continuación.
ETAPA UNIDADES
1
2
3
6
12
24
CRITERIO DE APROBACION.
El porcentaje de disolución de
cada una de las 6 unidades
aprobadas, no debe ser menor de Q+
5% de la cantidad etiquetada.
El promedio del porcentaje de
disolución de las 12 unidades
probadas debe ser igual o mayor a
Q y ninguna puede ser menor de Q-
15%.
El promedio del porcentaje de
disolución de las 24 unidades
probadas debe ser igual o mayor a
Q y no mas de dos pueden tener
menos de Q - 15% y ninguna menos de Q - 2 5 % .
29
W A DE AIRE.
I
A
1
CELDA DE DISULUCIOH
FIG. 6. APARATO DE DISOCKION DE FLUJO COIlTINUO (TINGSTAD.,J.E.L RIEGELMAN. S.J. P H W . X I . . 59:692,1978).
30
A continuación se describen las variables' que deben
controlarse al realizar una prueba de disolución :
A) VARIABLES EXPERIMENTALES. 2 2 2 1 7 5
1.
2.
3.
4 .
5 .
6 .
7 .
Las varillas del agitador deben de estar dentro de l. 5 O
de perpendicularidad, respecto a las paredes de l o s
vasos. Inclinaciones de 5 O , conducen a errores tan
altos como del 25%.
La excentricidad de las varillas del agitador de +1 mm,
produce errores mayores al 5%.
La vibración en los vasos causa errores en el rango de
5-10%.
La distancia del fondo del vaso a la paleta o
canastilla debe de ser de 25 mm, variaciones de 1 mm,
producen errores del 2 al 13%.
Los cambios en la velocidad de agitación, alteran los
resultados de manera proporcional al cambio.
Las cánulas o sondas de muestreo, deben introducirse al
medio de disolución, en el momento de tomar la muestra
para evitar turbulencias en el fluido.
Los vasos de disolución deben de cubrirse, en pruebas
con una duración mayor de 15 min. para evitar la
evaporación del medio.
31
B) VARIABLES DE PROCEDIMIENTO :
1. La desgasificación inadecuada del medio, conduce a
errores tan grandes como del 50%.
2. Usar valores estándares teóricos (absorbancia :
en lugar de estándares reales, puede conducir a
resultados confusos.
3 . Emplear celdas sucias, diferentes significativamente
una de otra, espectofotómetros con pobre mantenimiento,
son algunos de los errores más comunes.
4 . Tomar las muestras en diferente posición y distancia a
la establecida, conlleva a errores en el análisis.
5. Fallas para mantener la temperatura en cada vaso dentro
de la tolenrancia, son un error común.
32
Y
PRUEBAS FISICOOUIMICAS EN MEDICAMENTOS.
La prueba de disolución se realiza en el Laboratorio de
Farmacología y Desarrollo de Metodología Analítica, como prueba
rutinaria de control de calidad de los diferentes formas
farmacéuticas sólidas que adquiere el IMSS; se realizan también
estudios de biodisponibilidad, perfiles de disolución y
establecen los métodos analíticos para su realización.
Debido a la gran demanda de medicamentos que el IMSS
adquiere, el laboratorio de Farmacología da apoyo al laboratorio
de Fisicoquímica, realizando análisis fisicoquímicos completos de
las diferentes formas farmacéuticas existentes.
*
Las pruebas fisicoquímicas a que se someten los medicamentos
se dividen en dos grupos :
1.- Pruebas Físicas.
Las formas farmacéuticas determinan el tipo de pruebas
físicas que deben
involucrado.
Forma Farmacéutica
Cápsulas
de realizarse y el tiempo de aparato
Pruebas Físicas
- Aspecto - Peso promedio - Variación de peso - Desintegración - Humedad.
33
Tabletas
Polvos para diluir o
suspensiones orales
Polvos para soluciones
suspensiones inyectables.
Soluciones Inyectables
- Aspecto - Peso promedio - Desintegración.
- Aspecto - Contenido promedio - Variación de contenido - Humedad - Volumen promedio.
- Aspecto - Contenido promedio - Variación de contenido - Perdida al secado
- PH - Rotación especifica - Tamaño de partícula - Color de la solución.
- Aspecto y partículas visibles
- Hermeticidad - Volumen promedio - Variación de volumen
- PH
I
3 4
Soluciones Orales y Oftalmicas - Aspecto - Volumen promedio - Variación de Volumen
- Indice de Refracción - Rotación especifica - Viscosidad
Semisólidos - Aspecto
- Contenido Promedio - Variación de contenido - Dispersibilidad - Temperatura de fusión - Fugas
I
35
2.- Pruebas Químicas.
Estas pruebas se refieren a la identificación y valoración
del principio(s) activo(s) que contiene un medicamento.
Dependiendo de la naturaleza química y la forma farmacéutica del
producto se utilizan diferentes métodos de análisis, basados en
diversas reacciones químicas que en ocasiones son perceptibles a
simple vista y en otras se requiere de aparatos de alta
sensibilidad y resolución.
En el cuadro siguiente se relacionan l o s métodos de análisis
con las pruebas para las que se utilizan con mayor frecuencia,
así como el tipo de aparato que se utiliza para realizarlas en la
Jefatura de Control de Calidad :
Método Tipo de Prueba
Espectrofotometría - Identificación U.V. y visible - Valoración
- Uniformidad de contenido
Volumetría - Valoración - Uniformidad de contenido
Aparato
-Espectrofotómetro
U.V. y visible
Mod. : Du-7
Beckman
- Memotitulador
mod.: D40
Mettler
36
Espectrofotometría - Identificación 1.R
Espectrofotometría - Identificación de fluorescencia - Valoración
- Uniformidad de contenido
Espectrofotometría - Identificación Absorción Atómica - Valoración Perkin Elmer - Mod. 5000 Cromatografia de - Identificación gases - Valoración
- Uniformidad de
contenido.
Cromatografía de - Identificación Líquidos - Valoración
- Uniformidad de contenido
Cromatografia en - Identificación
capa delgada
-Espectrofotómetro
I.R. Mod: 283 D
Perkin Elmer.
-Espectrofotómetro
de fluorescencia
mod.: MPF-44B
Hewlett Packard
-Espectrofotómetro
AbsorciónAtómica
- Cromatógrafo de gases Mod: 5 8 8 0
Hewlett Packard
- Cromatógrafo de líquidos
Mod: ALC/204 440
Waters
- Cámara de l u z U. V
Mod: 25
Minerallight
37
Como ya se mencionó, las metodologías descritas por las
Norma IMSS son una recopilación de las pruebas para cada
principio activo que se encuentran descritas en la bibliografía
oficial, tanto nacional como internacional.
USP. - United State Pharmacopeia.
FNEUM.- Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos
BP.- British Pharmacopoeia
Metodología del Proveedor
Metodología Validada en el IMSS
Articulos Diversos y validada en el IMSS.
38
Materiales y Reactivos :
Para la realización de todas las pruebas, tanto físicas como
químicas, se utiliza material de vidrio borosilicatado,
volumetrico y / o graduado.
Los reactivos utilizados para las pruebas pueden ser de
distintos grados de pureza, según la sensibilidad de la prueba
que se va a realizar, y para esto existen los siguientes
reactivos:
- Reactivos grado reactivo - Reactivos grado espectro
- Reactivo grado HPLC (para uso en cromatografía)
Los estándares utilizados para l a s pruebas son de dos tipos:
1.- Estándares primarios
A. Estándares USP.
B. Estándares OMS.
2.- Estándares secundarios
Materia prima estandarizada por personal de la Jefatura de
Control de Calidad (estándares IMSS).
39
En las ocasiones en que no se cuenta con estándar primario
o secundario, se utiliza el estándar secundario que es enviado
por el proveedor en su trámite de inclusión.
Partimetro de Rechazo.
En la Jefatura de Control de Calidad existen parámetros
generales de rechazo de los productos que se analizan, y se
catalogan como defectos críticos y son los siguientes.
- Color diferente de solución o sólidos de un mismo lote.
- Mal olor en cualquier producto.
- Empaques o encelofanados desgastados.
- Diferente color de vidrio en envases, viales o frascos
en el mismo lote.
Fragmentaciones o estrelladuras en sólidos.
- Partículas extrañas visibles en líquidos.
- pH fuera de especificación
- Defectos de volumen graves.
- Cristalización, sedimentación o formación de grumos en
líquidos.
- Escurrimientos o fugas de los envases primarios, a s í
como roturas o estrelladuras en los mismos.
- Identificación del principio activo negativa.
- Valoración del principio fuera de especificación.
- Baja disolución del principio activo en formas
farmacéuticas sólidas.
4 0
y&l75 A continuación se muestra una monografía para la prueba de
disolución de un antiestrógeno no esteroidal como lo es el
Tamoxifeno :
T A M O X I F E N O Clave : 3047
I-382/92
Citrato de Tamoxifeno equivalente a 20 mg de Tamoxifeno.
Secar el estándar a 105 OC, durante 4 horas.
Medio: HC1 0.02N, 1000ml
Aparato: 1 a 100 rpm
Tiempo 30 min.
Disolución
2 0 mg - 1000 m1 20 - 1 m1 de
Tamoxifeno
Q= 75% =275 nm
Sol. Std. : 9.5 mg de Citrati de Tamoxifeno disolver en metano1
equivalente a 6.26 mg de Tamoxifeno.
Solución estándar: Pesar con precisión una cantidad de citrato de
tamoxifeno, transferir a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver
y aforar con metano1 ( 250.4 mcg/ml de tamoxifeno
aproximadamente) .
41
Curva estándar: Transferir a matraces volumétricos de 50 ml, las
alicuotas indicadas en la siguiente tabla, y aforar con medio de
disolución.
Alic. mg vol fin
m1 0.5 12.52 50 1.0 240.4 50 2.0 500.8 50 3.0 751.2 50 4.0 1001.6 50 5.0 1252. O 50 Factor = 1000 * 100 =5
1000 20
conc. fin. Abs. R e g r e s i ó n Lineal
2.504 0.0733 5.008 O. 1484 r=O. 99998 10.016 O. 2977 r=0.999976 15.024 O. 4449 i=O. 00095 20.032 0.5901 m=0.029459 25.040 0.7381
Resultados etapa 1.
Tableta % Disuelto Abs . 1
O. 5229 2 91.09 O. 5377
89.13 O. 5261 3 88.58
I I 4 I
I O. 5216 I 88.37 ~. ~"
II 5
88.68 O. 5229 6 88.57 O. 5169
Promedio 88.88%
Desviación estándar 1.19
Especificación
Etapa 1: El porcentaje de disolución de cada una de las
unidades probadas, no debe ser menor del 80% de la cantidad
etiquetada.
Bibliografia : Norma IMSS (Marzo 1990)
USP-XXI p. 1011,1990.
42
RESULTADOS Y ANALISIS DE RESULTADOS.
Prueba de Disolución.
Medicamentos analizados, clave y motivo de en v i o .
43
ttProductos rechazados y aprobadosvt
De las 37 claves analizadas, las cuales son equivalentes a 75
lotes en total, fueron rechazados 12 lotes, los cuales se
presentan en la siguiente tabla:
11 Genérico Rechazado I Clave I NO. lotes 11 I I rechazados
IIPirazinamida 2413 I 1 ll Clomif eno
1 1231 Cimetidina 1531
Dextropropoxifeno
2307 Furosemida 1 2462 Ambroxol 1 107
1 2302 Acetazolamida 1
IN %olbutamida 1041 ilhidrina 1 664
Tamoxifeno 3047 1 3415 Piroxicam 1
~ ~~~~ ~~ ~ ~
Porcentaje de lotes aprobados y rechazados:
-Aprobados = 84%
-Rechazados = 16%
Porcentaje de Claves Aprobadas y Rechazadas:
-Aprobadas = 70.3%
-Rechazadas = 29.7%
44
La causa de rechazo en la prueba de Disolución es la baja
disolución del principio activo durante la prueba, lo cual da
como resultado un porcentaje de principio activo disuelto menor
al establecido en la Norma IMSS correspondiente a cada producto.
Pruebas Fisicoquímicas
Medicamentos analizados, forma farmacéutica, clave y motivo de
envio.
45
tlProductos rechazados y aprobadostt
De las 13 claves analizadas, las cuales son equivalentes a
21 lotes en total, fueron rechazados 2 lotes, los cuales se
presentan en la siguiente tabla:
]Farmacéutica1 I Lote IEnviolRechazo 11 Furosemida I Tabletas I 2307 I 1 i I i V Isosorbide 5) Tabletas I 592 I 1 I MP I V
Porcentaje de Lotes aprobados y rechazados:
- Aprobados = 90.5%
- Rechazados = 9.5%
NOTA: MP (Muestre0 Permanente)
I (Inclusión)
V (Baja Valoracion )
Q (Queja)
46
CONCLUSIONES
Se puede decir que exista o no una correlación de la prueba
de disolución con los datos in-vivo, la prueba es de gran
utilidad para el control de calidad de los medicamentos, en el
desarrollo de nuevos fármacos y en la optimización de las formas
farmacéuticas existentes.
Las aplicaciones específicas de la prueba de disolución
indican que es útil para estudiar el efecto de variables
fisicoquimicas del fármaco puro sobre la velocidad de disolución,
asi como para estudiar el efecto de las variables del proceso de
manufactura, grageado y excipientes sobre las características de
disolución de la forma farmacéutica y en la selección de las
formas farmacéuticas para realizar estudios de biodisponibilidad.
Por otra parte, la prueba de disolución ayuda a explicar las
fallas clinicas de una forma farmacéutica particular, también nos
indica las diferentes características de absorción in-vivo del
farmaco; esta prueba se considera como un patrón secundario para
detectar formas farmacéuticas con potencial para presentar
problemas de biodisponibilidad.
Por lo tanto la prueba de disolución es un procedimiento
sensible de verificación de calidad para detectar cambios en las
caracteristicas de liberación debidas a variaciones lote a lote,
establecer diferencias entre diferentes lotes de un mismo
proveedor, entre lotes de distintos fabricantes o entre unidades
47
del mismo lote, así como cambios de formulación o condiciones de
almacenamiento de los mismos.
Las diferencias encontradas entre distintos lotes del mismo
producto al realizar el control fisicoquímico se deben a que el
IMSS adquiere el mismo genérico (mismo principio activo, misma
forma farmacéutica, misma dosis) de diferentes fabricantes para
satisfacer la demanda de medicamentos por parte de los
derechohabientes, y son las diferencias en la formulación y
calidad y cantidad de excipientes, las que en muchas ocasiones
hacen que se presenten las variaciones en los resultados entre
los lotes analizados, además de la heterogeneidad en la
fabricación de diferentes lotes de un mismo proveedor, y en
muchas ocasiones, inadecuadas prácticas de manufactura.
La labor de verificación de la calidad de los medicamentos
que adquiere el IMSS es de suma importancia ya que permite
proporcionar a los derechohabientes eficaces y seguros; y por
otra parte, al llevar una estricta verificación de los mismos ha
impulsado el desarrollo de la industria farmacéutica, elevándose
al mismo tiempo el nivel de calidad de la producción farmacéutica
del pais.
4 8
2 2 2 1 7 5 B I B L I O G R A F I A .
1.
2.
3.
4 .
5.
6 .
2a Edicion, México, 1983.
Pernowski, M. : Dissolution Methodol
Aiache, Devissaguet, Guyot; Biofarmacia. El manual moderno,
; Leeson, L.J.; oqy. En
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A 114,115.
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Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, Vol XVIII, No.2.
pp. 3-7.
49
![2 as asas da lontra bernardina[1]](https://img.pdfslide.tips/doc/110x75/55ca8474bb61ebbd188b4576/2-as-asas-da-lontra-bernardina1.jpg)
