Nouveaux antibiotiquesNice

Olivier Jonquet

Montpellier

Alexander Fleming

1881-1955

-compétition entre espèces bactériennes

-sérums, vaccins

-1909 Salvarsan® première chimiothérapie

-1922 Lysozyme

-1929 Pénicilline (1941) and so on…

-1933 Domagk : sulfamides

-Immunothérapie : Ig,

Centoxin®®, Xigris®

…

Première étude clinique de la pénicilline : « miracle drug »

Publicité dans Life magazine du 14/08/1944

« The greatest possibility of evil in self-medication is the use of too small doses so that instead of clearing up infection, the microbes are educated to resist penicillin and a ghost of penicillin-fast organisms is bred out which can be passed to other individuals and from them to others until they reach someone who gets a septicemia or a pneumonia which penicillin cannot save »

A Fleming ; The New York Times, p21, June 26, 1945

Antibiotiques 1941-1960

• Pénicilline G Na• Pénicilline V • Amino glycosides : Streptomycine• Tétracyclines• Macrolides• Phénicolés (chloramphénicol-thiamphénicol)• Polypeptides (colimycine) les résistances apparaissent

Antibiotiques 1960-1970

• 1961 -Pénicillines M (méticilline) -Quinolones : ac nalidixique• 1963 –Acide fucidique• 1965 -Aminopénicillines « à large spectre » ampicilline amoxicilline -Céfalosporines : céfalotine -Aminoglycosides : gentamycine Les résistances suivent

Antibiotiques 1970-1980

• Résurgence de la Vancomycine (1956) :

« la boue jaune du Mississipi »

• Résurgence de la colimycine (1947)

• Acide nalidixique à fortes doses

• Rifampicine (1969)

Antibiotiques 1970-1990« les vingt glorieuses »

Carboxy-péni : Carbénicilline 1971

Ticarcilline 1980

Uréido-péni : Azlocilline 1978

Mezlocilline 1981

C2G : Cefoxitine 1978

Cefuroxime 1979

C3G Cefotaxime 1980

Ceftriaxone 1984

Ceftazidime 1986

Inhibiteurs de bêta lactamases 1985

Carbapénem : Imipenem 1986

Monobactam : Aztréonam 1987

Amikacine 1976

Phosphomycine 1979

Pefloxacine 1984

Ofloxacine 1986

Ciprofloxacine1987

Années 1990 : les doutes mais…1-Bêta lactamines

-ticarcilline-ac clavulanique 1987

-pipéracilline-tazobactam 1992

-céfépime 1993

-cefpirome 1993

-méropénem 1994

-sulbactam 1990

2-Aminosides

-Isépamicine 1990

3-Glycopeptides

-Téicoplanine 1992

4-Dalfopristine-quinupristine 2000

Années 1990 les doutes

• De bons antibiotiques sont des relatifs échecs commerciaux

-Cefepime-Cefpirome -Méropéném -ticarcilline-ac clavulanique -isépamycine -dalfopristine-quinupristine• La floraison et la débandade des quinolones : témafoxacine, sparfloxacine, trovafloxacine,

grépafloxacine, clinafloxacine, gémifloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine, garenofloxacine…

1990 -2000 les doutes :

• De 1980 à 1993 Vingt huit spécialités nouvelles -14 hospitalières -14 ville-hôpital• De 1994 à fin 2001 Cinq nouvelles spécialités -4 hospitalières (Isépamicine, Synercid®, 2

formes lipidiques d’Ampho B) -1 ville-hôpital : lévofloxacine

2002-2006

• Fluoroquinolones moxifloxacine Izilox®• Kétolides télithromycine Ketek®• Carbapénem ertapéném Invanz®• Oxazolidinones linézolide Zyvoxid®• Lipopeptides daptomycine Cubicin®• Glycylcyclines tigécycline Tigacyl®

A venir? Peptidiques (près de 400 molécules) origine amphibiens : magainines, cecropines venin d’hymenoptères : abeilles génomique…

La trovafloxacine (Trovan®)

2,5 millions de prescriptions aux USA150 accidents d’hépatotoxicité

7 décès5 transplantations hépatiques en urgence

Conséquences en France et dans la CEE

-suppression AMM

-réduction des indications aus USA

-analyse bénéfice/risque aboutit à un retrait du marché

-principe de précaution

Ertapénem : Invanz®

• Indications -infections intra-abdominales-pneumonies communautaires-infections gynécologiques aiguës-infections peau, tissus mous du pied chez le

diabétique-prophylaxie chirurgie colorectale

• Posologie -1g une fois par jour IV

Ertapénem : Invanz®l’apport

• Pneumonies communautaires : rien !• Peau parties molles??!!• Infections abdomino-pelviennes -flore mixte aéro-anaérobie -communautaire -une seule injection par jour -monothérapie -épargne (?) les bêtalactamines -évite associations• Infections nosocomiales et à BGN résistantes? RIEN!

Linezolide

• Premier de la classe des oxazolidinones• Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse des protéines

bactériennes par blocage de la formation du complexe d’initiation (liaison ARNt-ribosome)

• Le spectre antibactérien est ciblé sur

les cocci Gram positif (sensibles et résistants à d’autres antibiotiques : S. aureus MS

S. aureus de sensibilité intermédiaire à la vanco

Streptococcus pneumoniae Peni R

Macrolides R

Entérocoques resistants à la Vanco• Pas de résistance croisée avec d’autres antibiotiques

Linezolide 600mg per os toutes les 12h

Volume de distribution 40 à 50 litres adulte sain

Perry 2001

Perry 2001

Perry 2001

Linezolid

• IV et per os (biodisponibilité à 100%)

• Posologie : 600mg deux fois par jour

• Indications

-pneumonies communautaires et nosocomiales

-infections compliquées de la peau et des tissus mous

CID 2001 ; 32 : 402-412

CHEST, 2003 ; 124 : 1789-97

REMARQUES

• DOSAGES VANCOMYCINE???

Linezolid et infection à pneumocoques

• Théoriquement intéressant53 pneumonies avec hémocultures positives 3O linezolide 93% succès 23 C3G 70% succès• Relai possible forme orale• Diffusion méningée quelques observations

......? Pas de recommandations dans la dernière conférence de consensus sur le traitement des pneumonies communautaires

Linezolide : à suivre

• Bactériostatique sur staphylocoques• Apparition de résistances sous traitements VRE SARM (Lancet 2007)• Associations?• Problèmes de tolérance en cas d’administration

prolongée (<28J) : plaquettes, neurotoxicité• Infections ostéo-articulaires, endocardites : pas

d’AMM et…• Risques de traitements longs

Note pharmacovigilance Pfizer/Afssaps 22/03/2007

• Etude phase III, randomisée, en ouvert chez 726 patients âgés de pl 13 ans et plus ayant des septicémies sur KT central à Gram +, sous groupe des infections compliquées de la peau et des tissus mous.

• Trente neuf pour cent des patients ont eu des hémocultures positives

• Cinquante pour cent étaient en USI, 25% ont eu recours à une VM

• Les patient ont été randomisés

-Linézolide 600mg IV ou PO/12 heures

-Vancomycine 1g/12h

-si G+ MS : oxacilline 2gIV/6h

-SCNMS : dicloxacilline 500mg PO/6h

• Durée des traitements : 7 à 28 jours

Note pharmacovigilance Pfizer/Afssaps 22/03/2007

• Mortalité cours des 84 jours suivant la première prise du traitement

linezolide 78/363 (21,5%)

vancomycine, oxaciline, dicloxacilline 58/363 (16%)

• Déséquilibre plus important pendant le traitement et dans les sept jours suivant l’arrêt avec 43 décès sur 363 (12%) dans le bras linézolide vs 22 décès sur 363 (6%)

• A partir du 8ème jour, mortalité similaire

• Facteur principal : statut de l’infection à Gram positif de départ mortalité supérieure dans le bras linezolide chez les patients

soit porteurs d’un autre agent pathogène

soit sans bactérie identifiée (odds ratio : 2,48)

• Dans le bras linézolide plus d’infections et/ou de décès dus à infections à Gram négatif malgré traitements adaptés

Note pharmacovigilance Pfizer/Afssaps 22/03/2007

• Infections compliquées de la peau et des tissus mousLe linezolide doit être utilisé dans le traitement des infections compliquées de la

peau et des tissus mous uniquement lorsque l’infection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Gram positif sensible.

De plus, en cas d’infection bactérienne à gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique. Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à gram négatif doit être initié de façon concomitante

• Pneumonie nosocomiale et pneumonie communautaireLe linézolide est indiqué dans le traitement des pneumonies nosocomiales et

communautaires lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à gram positif sensibles. Un traitement spécifique des germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante si un germe à gram négatif est documenté ou suspecté

Daptomycine

• Nouvelle classe : lipopeptide• Ciblée sur les bactéries à Gram positif et

les SARM• Cubicin®• AMM infections de la peau et des tissus

mous• Posologie 4mg/kg en une fois par jour

pendant 7 à 14 jours (Cl creat>30ml/mn• Surveiller CPK+++

Daptomycin: Mechanism of Action

1. Binds to the bacterial cell membrane– Calcium-dependent insertion of lipid

tail

2. Forms potassium channel– Efflux of potassium– Destroys ion-concentration gradient

3. Cell death due to cessation of– DNA, – RNA, and– Protein synthesis

Daptomycin: Pathogen Indications

• Potency and clinical efficacy

– Staphylococcus aureus (including methicillin resistant strains)

– Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, and S. dysgalactiae subsp. equisimilis

– Enterococcus faecalis (vancomycin susceptible strains only)

• Potency (efficacy not established in well-controlled clinical trials)

– Enterococcus faecium (including vancomycin resistant strains)

– Enterococcus faecalis (vancomycin resistant strains)

– Staphylococcus epidermidis (including methicillin resistant strains)

– Staphylococcus haemolyticus

– Corynebacterium jeikeium

Additional Susceptible Gram-positive Pathogens

  MIC (g/ml)

Organism N 50% 90% Range

Streptococcus anginosus 106 0.25 0.5 0.03-1

Streptococcus bovis 100 0.03 0.06 0.03-0.25

Streptococcus constellatus 103 0.25 0.5 0.03-1

Streptococcus intermedius 103 0.25 0.5 0.03-1

Streptococcus mitis 102 0.25 0.5 0.03-1

Streptococcus mutans 66 0.12 0.25 0.03-0.5

Streptococcus oralis 107 0.5 1 0.03-2

Streptococcus salivarius 101 0.05 0.25 0.03-1

Streptococcus sanguis 127 0.25 1 0.03-1

Susceptible Gram-positive Anaerobic Pathogens

  MIC (g/ml)

Organism N 50% 90% Range

Clostridium difficile 102 0.5 1 0.125-2

Clostridium perfringens 101 0.5 2 0.06-8a

Propionibacterium acnes 117 0.5 1 0.25-1

Peptostreptococcus magnus 101 0.5 1 0.014-2

a. 1 isolate had an MIC at 8, all other C. perfringens had MICs ≤ 2.

LaPlante AAC 2004 ; 48 : 4665-4672

LaPlante AAC 2004 ; 48 : 4665-4672

CID 2004 ; 38:1673-1681

CID 2004 ; 38:1673-1681

CID 2004 ; 38:1673-1681

CID 2004 ; 38:1673-1681

CID 2004 ; 38:1673-1681

CID 2004 ; 38:1673-1681

CID 2004 ; 38:1673-1681

remarques

• Critères diagnostiques ?• N’a d’intérêt que sur les infections à

SARM et GISA• Posologie sous estimée du fait d’effets

secondaires (musculaires)• La posologie des comparateurs (bêta-

lactamines) n’est pas précisée• Les dosages de vancomycine ne sont pas

effectués

NEJM 2006 ; 355 : 653-665

NEJM 2006 ; 355 : 653-665

NEJM 2006 ; 355 : 653-665

NEJM 2006 ; 355 : 653-665

NEJM 2006 ; 355 : 653-665

tigecycline

• Mode d’action : -fixation sous unité ribosomale 30S par deux

attaches -affinité ribosomale forte-empêche la fixation de l’ARNt sur le

ribosome-inhibe la synthèse protéique

Bactériostatique

tigecycline

• Contourne les mécanismes de résistance habituels des tétracyclines

-barrière ribosomale

-pompe à efflux

• Pas de résistance croisée avec les autres classes d’antibiotiques

tigecycline

• Administration IV -100mg en dose de charge -et 50mg/12h en 30 à 60 mn• Cmax : 0,63 à 0,87mg/L• Volume de distribution 5 à 700L• T1/2 : 13h• Elimination biliaire• Infections peau et tissus mous• Infections intra-abdominales compliquées

tigecycline

• Infections peau et tissus mousThe efficacy and safety of tigecycline in th tretment of skin and

skin structures infections : results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomcin-aztreonam

Ellis-Grosse EJ CID ; 41(Suppl5) : S341-S353Succès clinique 82;6 versus 87,5 %

• Infections intra abdominales compliquéesThe efficacy and safety of tigecycline for the treatment of

complicated anta-abdominal infections : analysis of pooled clinical trial data

Babinchak T CID ; 41(Suppl5) : S354-S367Succès ME 86,1 versus 86,2 %Succès en ITT 80,2 versus 81,5 %

La tigecycline

• Etudes portent sur des malades peu graves

• L’efficacité sur des patients ayant une bactériémie associée n’est pas envisagée

• L’efficacité de la monothérapie chez les malades sévères n’est pas établie

L’ertapénem

• Une injection par jour

• Actif sur les germes résistants à l’imipenem

• Alternative à l’imipénem en cas d’allergie

• Utilisable dans les infections du pied diabétique

• Actif sur les Gisa

• Actif sur les VRE

L’ertapénem

• Une injection par jour

• Actif sur les germes résistants à l’imipenem

• Alternative à l’imipénem en cas d’allergie

• Utilisable dans les infections du pied diabétique

• Actif sur les Gisa

• Actif sur les VRE

La tigécycline

• Dérive de la minocycline

• Bactéricide

• Active sur le pyocyanique

• A un pic élevé après injection IV

• Est indiquée dans les endocardites

• En cas d’insuffisance rénale il faut une ajustement posologique

La tigécycline

• Dérive de la minocycline

• Bactéricide

• Active sur le pyocyanique

• A un pic élevé après injection IV

• Est indiquée dans les endocardites

• En cas d’insuffisance rénale il faut un ajustement posologique

La daptomycine

• Est bactéricide

• Active sur certaines bactéries à Gram négatif

• Nécessite ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

• Toxicité musculaire

• Est active en cas d’infections bactériémiques

La daptomycine

• Est bactéricide

• Active sur certaines bactéries à Gram négatif

• Nécessite ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

• Toxicité musculaire

• Est active en cas d’infections bactériémiques

Alexander Fleming

1881-1955

-compétition entre espèces bactériennes

-sérums, vaccins

-1909 Salvarsan® première chimiothérapie

-1922 Lysozyme

-1929 Pénicilline (1941) and so on…

-1933 Domagk : sulfamides

-Immunothérapie : Ig,

Centoxin®®, Xigris®

…

-Ce qui est nouveau, ce n’est pas la survenue d’une maladie antérieurement inconnue, c’est cette survenue au sein d’un monde qui se croyait définitivement aseptisé, protégé et tranquille

-Les migrations humaines importeront en tous pays les maladies humaines et animales de chaque région.l’œuvre est déjà avancée, elle est assurée d’avenir.

-Les essais de la Nature dans la voie de la création de maladies infectieuses nouvelles sont aussi constants qu’ordinairement vains; ce qui s’est passé aux époques anciennes où par exception la Nature a réussi un essai se répète à tous les instants présents et se répètera de même toujours

Charles Nicolle. Le destin des maladies infectieuses