NOUVEAUX ANTICOAGULANTS. HISTORIQUE HISTORIQUE CASCADE DE LA COAGULATION CASCADE DE LA COAGULATION QUÊTE DE LANTICOAGULANT IDEAL QUÊTE DE LANTICOAGULANT

NOUVEAUXNOUVEAUX

ANTICOAGULANTSANTICOAGULANTS

HISTORIQUEHISTORIQUE

CASCADE DE LA COAGULATIONCASCADE DE LA COAGULATION

QUÊTE DE L’ANTICOAGULANT IDEALQUÊTE DE L’ANTICOAGULANT IDEAL

(R)EVOLUTION EN MARCHE(R)EVOLUTION EN MARCHE

NOUVEAUX ANTICOAGULANTSNOUVEAUX ANTICOAGULANTS

GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT ANTICOAGULANTANTICOAGULANT

Années 50: Années 50: AVKAVK

1960:1960: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960) 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960)

1985:1985: HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine) HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine)

1989:1989: HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC

1998:1998: HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi) HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi) tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à

l‘exclusion EP instable (étude THESEE-NEJM l‘exclusion EP instable (étude THESEE-NEJM 19971997)) énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à l’exclusion EP énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à l’exclusion EP

instableinstable

2003:2003: fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE) fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE) 2004:2004: fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll) fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll)

LIMITES DES ANTICOAGULANTSLIMITES DES ANTICOAGULANTS

ORIGINE ANIMALEORIGINE ANIMALE

VOIE PARENTERALEVOIE PARENTERALE

RISQUES (TIH, …)RISQUES (TIH, …)

TRAITEMENT PROLONGE: TRAITEMENT PROLONGE: EFFETS SECONDAIRESEFFETS SECONDAIRES

DELAI D’ACTION (EFFET DIFFERE, DELAI D’ACTION (EFFET DIFFERE, PROGRESSIF)PROGRESSIF)

FENÊTRE THERAPEUTIQUE ETROITEFENÊTRE THERAPEUTIQUE ETROITE

LARGES VARIATIONS INTER ET INTRA-LARGES VARIATIONS INTER ET INTRA-INDIVIDUELLES (génétiques, INDIVIDUELLES (génétiques, environnement…)environnement…)

SURVEILLANCE BIOLOGIQUESURVEILLANCE BIOLOGIQUE

IATROGENIE IMPORTANTEIATROGENIE IMPORTANTE

INTERACTIONS NOMBREUSES INTERACTIONS NOMBREUSES (absorption, transport, métabolisme)(absorption, transport, métabolisme)

HEPARINES

HNF/HBPM

AVK

ANTICOAGULANT IDEALANTICOAGULANT IDEAL

VOIE ORALE ET ACTION RAPIDE (APPARITION ET VOIE ORALE ET ACTION RAPIDE (APPARITION ET DISPARITION RAPIDE DE L’EFFET)DISPARITION RAPIDE DE L’EFFET)

FENÊTRE THÉRAPEUTIQUE LARGEFENÊTRE THÉRAPEUTIQUE LARGE

RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE ÉLEVÉRAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE ÉLEVÉ

PAS D’INTERFÉRENCES AVEC ALIMENTATION ET CO-PAS D’INTERFÉRENCES AVEC ALIMENTATION ET CO-MÉDICATIONSMÉDICATIONS

STABILITE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES STABILITE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DURANT TOUT LE TRAITEMENTDURANT TOUT LE TRAITEMENT

PAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUEPAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE

ANTIDOTE SPÉCIFIQUE DISPONIBLEANTIDOTE SPÉCIFIQUE DISPONIBLE

COÛT ACCEPTABLECOÛT ACCEPTABLE

(R)EVOLUTION(R)EVOLUTION

Anti-IIaAnti-IIa = antithrombine direct = antithrombine directgatran:gatran: dabigatran = Pradaxadabigatran = Pradaxa

Anti-XaAnti-Xa direct directxaban:xaban: rivaroxaban = Xareltorivaroxaban = Xarelto

apixaban = Eliquisapixaban = Eliquisedoxabanedoxaban

BREF RAPPEL DE L’HEMOSTASE

Facteurtissulaire

VIIaVa

Xa

II a(thrombine)

FIBRINOGENE FIBRINE

inhibiteurs du Xa

- indirects: HNF, HBPM, fondaparinux,idraparinux

- directs: apixaban, rivaroxaban

inhibiteurs de la thrombine

- indirects: HNF, danaparoïde (AT III dépendants)

- directs: hirudine, ximélagatran, dabigatran

INITIATION

PROPAGATION

ACTIVITE THROMBINIQUE

RIVAROXABAN (XARELTO):RIVAROXABAN (XARELTO):ANTI-Xa DIRECTANTI-Xa DIRECT

- - inhibition directe, sélective, réversible, spécifique, duinhibition directe, sélective, réversible, spécifique, du

Facteur Xa Facteur Xa

- voie oralevoie orale

- pic plasmatique rapide (2h – 4h)- pic plasmatique rapide (2h – 4h)

- excellente biodisponibilité (80%)- excellente biodisponibilité (80%)

- élimination rénale (65%) et hépatique- élimination rénale (65%) et hépatique

- pas de TIH- pas de TIH

- pas d’adaptation au poids- pas d’adaptation au poids

- demi-vie courte (7h – 11h)- demi-vie courte (7h – 11h)

RIVAROXABAN (XARELTO):RIVAROXABAN (XARELTO):ANTI-Xa DIRECTANTI-Xa DIRECT

Interactions médicamenteuses:Interactions médicamenteuses:

- via Pgp et cytochrome P 450- via Pgp et cytochrome P 450

- inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir…)- inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir…)

- anti-fongiques azolés (kétoconazole,…)- anti-fongiques azolés (kétoconazole,…)

- vérapamil- vérapamil

- macrolides- macrolides

Apixaban:• ELIQUIS

• anti-Xa direct

• biodisponibilité bonne (66%)

• demi-vie 12h

• élimination mixte (75% foie – 25% rein)

• pic plasmatique 3h – 4h

Edoxaban:• anti-Xa direct

• pic plasmatique 2h

• rapidement efficace

DABIGATRAN (PRADAXA):DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa)

ACTION:ACTION: sur la THROMBINE LIBRE: empêche la sur la THROMBINE LIBRE: empêche la

« dissémination » de la thrombose« dissémination » de la thrombose sur la THROMBINE LIEE A LA FIBRINE: complète sur la THROMBINE LIEE A LA FIBRINE: complète

l’effet en « stérilisant » la thrombosel’effet en « stérilisant » la thrombose

LIAISON REVERSIBLE à la thrombineLIAISON REVERSIBLE à la thrombine

EFFET SPECIFIQUE ET SELECTIF sur la thrombine EFFET SPECIFIQUE ET SELECTIF sur la thrombine d’où:d’où: courbe dose/effet linéairecourbe dose/effet linéaire effet anticoagulant prévisibleeffet anticoagulant prévisible


• cible: THROMBINE = F IIacible: THROMBINE = F IIa

• voie oralevoie orale

• prodrogue: étéxilate dabigatran = PRADAXAprodrogue: étéxilate dabigatran = PRADAXA

• absorption intestinaleabsorption intestinale

• biodisponibilité faible (8 %) mais stablebiodisponibilité faible (8 %) mais stable

• T max: 2 à 4 heuresT max: 2 à 4 heures

• pas d’interférence alimentairepas d’interférence alimentaire

• faible variabilité inter et intra-individuellefaible variabilité inter et intra-individuelle

• pas de surveillance biologiquepas de surveillance biologique

• élimination rénale à 80 % (mais dialysable)élimination rénale à 80 % (mais dialysable)

• demi-vie d’élimination: 8 à 17 heuresdemi-vie d’élimination: 8 à 17 heures


métabolisation hépatique, mais ne passe pas par le métabolisation hépatique, mais ne passe pas par le cytochrome P 450: peu d’interférences cytochrome P 450: peu d’interférences médicamenteusesmédicamenteuses

mais transporteur Pgp (P-glycoprotein): mais transporteur Pgp (P-glycoprotein): responsable de la faible absorption digestiveresponsable de la faible absorption digestive inhibiteurs Pgp: inhibiteurs Pgp: dabigatran dabigatran

• quinidiniques (Longacor, Sérécor)quinidiniques (Longacor, Sérécor)• amiodarone: diminuer de 50% la posologieamiodarone: diminuer de 50% la posologie

inducteurs Pgp:inducteurs Pgp: dabigatran dabigatran

• vérapamil, millepertuis…: précautions d’emploivérapamil, millepertuis…: précautions d’emploi

Prévention de la MTEVPrévention de la MTEVen chirurgie orthopédique en chirurgie orthopédique

lourde (PTH – PTG)lourde (PTH – PTG)

dabigatran (PRADAXA) en préventiondabigatran (PRADAXA) en préventionchirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG)chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG)

EtudeEtude DoseDose Nombre Nombre patientspatients

ETEVETEV HémorragiesHémorragies

MajeuresMajeures

PTHPTH

28 – 35 jours28 – 35 jours

RE-NOVATERE-NOVATE

ÉnoxaparineÉnoxaparine

40 mg40 mg897897 6,7 %6,7 % 1,6 %1,6 %

DabigatranDabigatran

150 mg150 mg874874 8,6 %8,6 % 1,3 %1,3 %


220 mg220 mg880880 6 %6 % 2 %2 %

PTGPTG

6 – 10 jours6 – 10 jours

RE-MODELRE-MODEL

EnoxaparineEnoxaparine

40 mg40 mg512512 37,7 %37,7 % 1,3 %1,3 %


150 mg150 mg526526 40,5 %40,5 % 1,3 %1,3 %


220 mg220 mg503503 36,4 %36,4 % 1,5 %1,5 %

Efficacité non inférieure et risque hémorragique équivalentpar rapport aux HBPM

Dabigatran dans la prévention de la MTEV Dabigatran dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourdeen chirurgie orthopédique lourde

Deux doses: 150 mg/j et 220 mg/jDeux doses: 150 mg/j et 220 mg/j 150 mg/j en une prise150 mg/j en une prise

• > 75 ans> 75 ans• insuffisance rénale modéréeinsuffisance rénale modérée• amiodarone associéeamiodarone associée

220 mg/j en une prise220 mg/j en une prise: pour tous les autres: pour tous les autres

demi-dose le premier jour et 4h après intervention, surtout si demi-dose le premier jour et 4h après intervention, surtout si rachi-anesthésierachi-anesthésie

C.I.C.I. grossesse ou allaitementgrossesse ou allaitement insuffisance rénale ou hépatique sévèreinsuffisance rénale ou hépatique sévère

A la sortie: prévoir HBPM le 1er jour si pharmacie éloignée A la sortie: prévoir HBPM le 1er jour si pharmacie éloignée ou commande nécessaire ou commande nécessaire

Rivaroxaban (XARELTO) en préventionRivaroxaban (XARELTO) en préventionchirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG)chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG)

EtudeEtude DoseDose NombreNombre

PatientsPatients

ETEVETEV HémorragiesHémorragies

majeuresmajeures

PTHPTH

35 jours35 jours

RECORD 1RECORD 1


40 mg40 mg45414541

3,7 %3,7 % 0,1 %0,1 %

RivaroxabanRivaroxaban

10 mg10 mg1,1 %1,1 % 0,3 %0,3 %

PTGPTG

10 – 14 jours10 – 14 jours

RECORD 3RECORD 3


40 mg40 mg25312531

18,9 %18,9 % 0,5 %0,5 %


10 mg10 mg9,6 %9,6 % 0,6 %0,6 %

PTGPTG

10 – 14 jours10 – 14 jours

RECORD 4RECORD 4


30 mg x 230 mg x 231483148

10,1 %10,1 % 0,3 %0,3 %


10 mg10 mg6,9 %6,9 % 0,7 %0,7 %

Efficacité supérieure sans augmentation significativedu risque hémorragique par rapport aux HBPM

Rivaroxaban dans la prévention de la MTEV Rivaroxaban dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourdeen chirurgie orthopédique lourde

• 10 mg/jour10 mg/jour

• première prise pleine dose 6h à 10h post-oppremière prise pleine dose 6h à 10h post-op

• pas d’ajustement de dose quels que soient l’âge pas d’ajustement de dose quels que soient l’âge et le poidset le poids

• C.I. si clearance < 15 ml/mnC.I. si clearance < 15 ml/mn

• prudence si clearance 15 – 30 ml/mnprudence si clearance 15 – 30 ml/mn

• durée 2 sem (PTG) – 5 sem (PTH)durée 2 sem (PTG) – 5 sem (PTH)

Prévention MVTE en Prévention MVTE en orthopédie (PTH – PTG)orthopédie (PTH – PTG)

ETUDESETUDES AMMAMM

dabigatrandabigatranRE-MODELRE-MODELRE-MOBILIZERE-MOBILIZERE-NOVATERE-NOVATE

OUIOUI

150 mg/j ou 220 mg/j150 mg/j ou 220 mg/j

rivoraxabanrivoraxabanRECORD I (PTH)RECORD I (PTH)RECORD II (PTH)RECORD II (PTH)RECORD III (PTG)RECORD III (PTG)

OUIOUI

10 mg/j10 mg/j

Prescription des anticoagulants en prophylaxie permettant Prescription des anticoagulants en prophylaxie permettant d’optimiser le bénéfice/risque (non validé par une étude)d’optimiser le bénéfice/risque (non validé par une étude)

EnoxaparineEnoxaparine

40 mg40 mg

ArixtraArixtra

2,5 mg2,5 mg

Pradaxa 150 mgPradaxa 150 mg

à J+1à J+1

Xarelto 10 mgXarelto 10 mg

à J+1à J+1

• à J0 pour tousà J0 pour tous les patients les patients

• femme enceintefemme enceinte

• relais AVK etrelais AVK et Plavix Plavix

• traitement curatiftraitement curatif

• I. rénale sévèreI. rénale sévère

• diabétiquediabétique

• coronarien noncoronarien non stenté stenté

• sujets > 75 anssujets > 75 ans

• I. rénaleI. rénale modérée modérée

• poids < 55 kgpoids < 55 kg

• si amiodaronesi amiodarone

• si risque desi risque de saignement saignement

• obésitéobésité

• sujets < 75 anssujets < 75 ans

• risque thrombo-risque thrombo- embolique embolique veineux veineux

Contre-indications principalesContre-indications principales

EnoxaparineEnoxaparine Arixtra 2,5 mgArixtra 2,5 mg PradaxaPradaxa Xarelto 10 mgXarelto 10 mg

• TIHTIH • I. rénaleI. rénale

• > 75 ans> 75 ans

• I rénale sévèreI rénale sévère

• I. hépatiqueI. hépatique

• quinidinequinidine

• grossessegrossesse

• AVK (Plavix)AVK (Plavix)

• kétoconazolekétoconazole

• ritonavirritonavir

• I. hépatiqueI. hépatique

• I. rénaleI. rénale sévère sévère

• grossessegrossesse

• AVK (Plavix)AVK (Plavix)

Perspectives d’avenir prochePerspectives d’avenir proche

Prévention en chirurgie générale et Prévention en chirurgie générale et médecinemédecine

Traitement phase aiguë MVTETraitement phase aiguë MVTE

Prévention prolongée MVTE après 6 Prévention prolongée MVTE après 6 moismois

Prévention des complications thrombo-Prévention des complications thrombo-emboliques de la fibrillation atrialeemboliques de la fibrillation atriale

Traitement curatifTraitement curatifde la MTEVde la MTEV

Principaux nouveaux anticoagulants développés dans le traitement Principaux nouveaux anticoagulants développés dans le traitement curatif de la MVTEcuratif de la MVTE

DabigatranDabigatran RivaroxabanRivaroxaban ApixabanApixaban EdoxabanEdoxaban

Cible d’actionCible d’action Anti-IIaAnti-IIa Anti-XaAnti-Xa Anti-XaAnti-Xa Anti-XaAnti-Xa

Voie Voie d’administrationd’administration

OraleOrale OraleOrale OraleOrale OraleOrale

Programmes Programmes d’études en curatif d’études en curatif

dans la MTEVdans la MTEV

RE-COVERRE-COVER

(TVP et/ou EP)(TVP et/ou EP)

EINSTEINEINSTEIN

(TVP - EP)(TVP - EP)

AMPLIFYAMPLIFY


HOKUSAIHOKUSAI


Contre-indiqué Contre-indiqué chez l’insuffisant chez l’insuffisant

rénalrénal

OuiOui OuiOui OuiOui OuiOui

Interactions Interactions médicamenteusesmédicamenteuses

P-gpP-gp P-gp et P450P-gp et P450 P-gp et P450P-gp et P450 P-gpP-gp

Utilisable à la Utilisable à la place de place de

l’héparine ou l’héparine ou dérivésdérivés

NonNon TVP: oui avec TVP: oui avec doses majoréesdoses majorées

EP: résultats en EP: résultats en attenteattente

Étude en cours Étude en cours avec doses avec doses majoréesmajorées

NonNon

Utilisable à la Utilisable à la place des AVKplace des AVK

OuiOui TVP: ouiTVP: oui

EP: résultats en EP: résultats en attenteattente

Étude en coursÉtude en cours Étude en coursÉtude en cours

Principaux résultats de RECOVERPrincipaux résultats de RECOVER

RE-COVERRE-COVER


150 mg x 2/j150 mg x 2/j

6 mois6 mois

N = 1274N = 1274

AVKAVK

INR 2 à 3INR 2 à 3

6 mois6 mois

N = 1265N = 1265

Récidives Récidives MTEVMTEV

2,35 %2,35 % 2,13 %2,13 %

p < 0,001p < 0,001

(non-infériorité)(non-infériorité)

Hémorragies Hémorragies majeuresmajeures 1,6 %1,6 % 1,9 %1,9 % NSNS

Hémorragies Hémorragies cliniquement cliniquement significativessignificatives

5,6 %5,6 % 8,8 %8,8 % p = 0,002p = 0,002

Principaux résultats de EINSTEIN-DVTPrincipaux résultats de EINSTEIN-DVT

EINSTEIN-DVTEINSTEIN-DVT

rivaroxabanrivaroxaban

15 mg x 2/j, 21 j15 mg x 2/j, 21 j

puis 20 mg x puis 20 mg x 1/j1/j

traitement traitement conventionnelconventionnel

énoxaparine énoxaparine >> 5 j 5 j

puis relais AVKpuis relais AVK

récidives MTEVrécidives MTEV 2,1 %2,1 % 3 %3 %

p < 0,0001p < 0,0001

(non (non infériorité)infériorité)

hémorragies hémorragies majeures et majeures et cliniquement cliniquement significativessignificatives

8,1 %8,1 % 8,1 %8,1 % NSNS

Traitement phase aiguë MVTETraitement phase aiguë MVTE

ETUDESETUDES AMMAMM

dabigatrandabigatranRECOVER RECOVER NONNON

rivoraxabanrivoraxabanEINSTEIN DVT/PEEINSTEIN DVT/PE NONNON

Prévention secondaire MVTE Prévention secondaire MVTE après 6 moisaprès 6 mois

ETUDESETUDES AMMAMM

dabigatrandabigatranRE-SONATE (en cours)RE-SONATE (en cours)

RE-MEDY (en cours)RE-MEDY (en cours)NONNON

rivoraxabanrivoraxabanEINSTEIN EXTEINSTEIN EXT

(en cours)(en cours)NONNON

Prévention des complications Prévention des complications thrombo-emboliquesthrombo-emboliques

de la FAde la FA

Prévention des complications thrombo-Prévention des complications thrombo-emboliques de la fibrillation atrialeemboliques de la fibrillation atriale

ETUDESETUDES AMMAMM

dabigatrandabigatran

RELY (NEJM 2009)RELY (NEJM 2009)

FDAFDA

Europe (04/08/2011)Europe (04/08/2011)

rivoraxabanrivoraxabanROCKET-AF (AHA nov 2010)ROCKET-AF (AHA nov 2010) NONNON

apixabanapixabanAVERROESAVERROES

ARISTOTLEARISTOTLE

NONNON

Influence sur les tests de Influence sur les tests de coagulationcoagulation

CONCLUSIONCONCLUSION

Le rêve est en passe de devenir réalité maisLe rêve est en passe de devenir réalité mais

ATTENTION AU CAUCHEMAR

multiples moléculesmultiples molécules

posologies différentes suivant molécules et indicationsposologies différentes suivant molécules et indications

acquérir la maîtrise de ces nouveaux outilsacquérir la maîtrise de ces nouveaux outils

modifications de l’éducation thérapeutique du patientmodifications de l’éducation thérapeutique du patient observance +++observance +++ banalisation, absence de contrôle biologique, …banalisation, absence de contrôle biologique, …

• pas d’effet antithrombotique sans risque hémorragiquepas d’effet antithrombotique sans risque hémorragique• respect strict des indicationsrespect strict des indications• respect strict des contre-indicationsrespect strict des contre-indications• surveillance phase IVsurveillance phase IV• développement de tests de monitorage biologiquedéveloppement de tests de monitorage biologique

• surveillance biologique non obligatoire mais …surveillance biologique non obligatoire mais …• en cas de saignement ?en cas de saignement ?• chirurgie urgente ?chirurgie urgente ?• suspicion surdosage ?suspicion surdosage ?

• gestion du risque hémorragiquegestion du risque hémorragique• aucun antidote spécifiqueaucun antidote spécifique• aucun test biologique pour évaluer quantitativement et spécifiquement les effets aucun test biologique pour évaluer quantitativement et spécifiquement les effets

des NACOdes NACO• arrêt médicament (élimination rapide +++)arrêt médicament (élimination rapide +++)• (PF congelé, PPSB, Novoseven, charbon, dialyse, ….)(PF congelé, PPSB, Novoseven, charbon, dialyse, ….)

• nécessité de recommandations pour prise en charge d’un examen nécessité de recommandations pour prise en charge d’un examen invasif/geste chirurgical urgent (relais …)invasif/geste chirurgical urgent (relais …)

Documents

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS. HISTORIQUE HISTORIQUE CASCADE DE LA COAGULATION CASCADE DE LA COAGULATION QUÊTE DE LANTICOAGULANT IDEAL QUÊTE DE LANTICOAGULANT