Nová biologika v aktualizovaných doporučeních podávání biologické

léčby

Luděk HrdličkaMedicon a.s., Poliklinika Budějovická,

PrahaIBD centrum Nemocnice Hořovice

Současný stav BL IBD

• 16 let klinické praxe

• Problémy: - primární neúčinnost BL

- sekundární ztráta terapeutické odpovědi

- problematika imunogenicitypoužívaných molekul

- nežádoucí účinky a komplikace podávané medikace

Současný stav BL IBD

• Řešení – optimlizace léčby konvečními anti-TNF alfa

• intenzifikace léčby• kombinační terapie• switch na jinou biologickou molekulu• optimalizace načasování terapie, která vede ve

svém důsledku k časnějšímu nasazování této medikace

• dalšími pokroky v terapii „šité na míru“ je monitorace hladiny léčiv a protilátek proti nim a sledování slizničního hojení v běžné praxi

Nová biologika

• Molekuly anti-TNFα s vylepšenými fyzikálně-chemickými a tím i farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnostmi

• Molekuly se zcela novým, odlišným mechanismem působení

• Zejména pro pacienty s již vyčerpanými možnostmi léčby anti-TNFα nová naděje na zlepšení kvality životy a ovlivnění průběhu jejich choroby

Nová biologika

• Některé biologické molekuly byly již v Evropské unii i v ČR na základě výsledků registračních studií schváleny pro užití v klinické praxi

• Aktualizovanná Doporučeních pro biologickou léčbu IBD, které vypracovala Pracovní skupina pro IBD České gastroenterologické společnosti ČLS JEP

• Vedolizumab (Entyvio™, Takeda)

• Golimumab (Simponi™, MSD)

• Biosimilární infliximab (Remsima™, EGIS Biologicals, INFLECTRA™, Hospira)

Proinflammatory cytokine release

(e.g. TNF-α, interleukins)

Disrupted protectivemucus layer Dendritic cells sample

luminal bacteria

Increase in adhesion molecules

Increase in vascular permeability

Dendritic cellspresent antigen

1. Sartor RB. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3(7):390–407; 2. Shih DQ, et al. Curr Gastroenterol Rep 2009;11(6):473–480; 3. Sewell GW, et al. Curr Opin Immunol 2009;21(5):506–513; 4. Koizumi M, et al. Gastroenterol1992;103(3):840–847; 5. Bardin N, et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12(1):16–21.

Vedolizumab - dysfunction of local gut immunity

Protective mucosal layer loss is a step on the inflammatory response cascade

TNF-α, tumour necrosis factor alpha

Vascular permeability

Infiltrating lymphocytes

Inappropriate and sustained recruitment of inflammatory T cells

1. Lee SC, et al. J Immunol 2000;164(6):3392–3401; 2. Hanauer SB. Inflamm Bowel Dis 2006;12(Suppl 1):S3–S9; 3. Xavier RJ, et al. Nature 2007;448(7152):427–434.

Tissue injury

Tissue injury can lead to disruption of gut physiology and activation of a localised immune response

Lymphocyte activation

von Andrian UH, et al. N Engl J Med 2000;343(14):1020–1034.

Lymphocyte

Tethering Rolling ArrestActivation

Activated lymphocytes in vascular tissue track into the gut mucosa

α4β7-MAdCAM-1 interactions likely mediate selective lymphocyte trafficking to GI mucosa and gut-associated tissues1

MAdCAM-1

α4β7

integrin

MAdCAM-1

Lymphocyte

Integrins

1. Briskin M, et al. Am J Pathol 1997;151(1):97–110.

Mechanism of gut inflammation

α4β7 integrin/MAdCAM-1 adhesion facilitates local gut inflammation

GI, gastrointestinal; MAdCAM-1, mucosal addressin cell adhesion molecule 1

Soler D, et al. J Pharmacol Exp Ther 2009;330(3):864–875.

Vedolizumab - receptor antagonism as a potential therapeutic target

Selective receptor antagonism of gut-homing lymphocytesis a potential therapeutic strategy

Blood vessel

Lymphocyte

Gut submucosa

Vedolizumab - selective receptor blockade

Vedolizumab prevents transmigration of gut-homing lymphocytes into the gut submucosa

Blood vessel

Gut submucosa

Vedolizumab

Lymphocyte

α4β7

Soler D, et al. J Pharmacol Exp Ther 2009;330(3):864–875.

1. Briskin M, et al. Am J Pathol 1997;151(1):97–110.

Vedolizumab - potential for targeted therapy

α4β7 integrin/MAdCAM-1 is selective for local gut immunity1

MAdCAM-1, mucosal addressin cell adhesion molecule 1

PBO, placebo; TNF, tumor necrosis factor; VDZ, vedolizumab

24.7

4.1

26.3

6.6

38.9

8.4

53.1

23.1

0

10

20

30

40

50

60

70

Clinical Response Clinical Remission Clinical Response Clinical Remission

GEMINI I: Vedolizumab in Ulcerative ColitisInduction Phase: Prior Anti-TNFα Exposure:

Outcomes at week 6

14

14.3 (0.4, 28.2) 4.3 (–10.9, 19.4) 26.8 (13.7, 39.9) 16.5 (2.4, 30.2)

Patients With Prior Anti-TNFα Exposure

(n=168)

Patients Without Anti-TNFα Exposure

(n=206)

Pat

ien

ts, %

Mean % (95% CI)

VDZ vs PBO

PBO

VDZ

Adapted from: Rutgeerts P et al. UEGW 20th Annual Meeting 2012. Oral presentation GEMINI 1.

23,819,8

8,7

56,6

51,6

20,5

52.056.0

24.0

0

10

20

30

40

50

60

Durable Clinical Response Mucosal Healing Durable Clinical Remission

VDZ/PBO (n=126)

VDZ Q8W (n=122)

VDZ Q4W (n=125)

GEMINI I: Vedolizumab in Ulcerative Colitis Maintenance Phase: Outcomes at Week 52

15

Pat

ien

ts, %

32.8 (20.8, 44.7)

28.5 (16.7, 40.3)

32.0 (20.3, 43.8)

36.3 (24.4, 48.3)

11.8 (3.1, 20.5)

15.3 (6.2, 24.4)

Secondary Outcomes: Maintenance ITT Population

GC, glucocorticoid; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab.Derived from: Feagan BG et al. N Engl J Med 2013; 369: 699-710.

Mean % (95% CI)

VDZ Q8W vs PBO

VDZ Q4W vs PBO

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p=0.008

p=0.001

GEMINI I: Vedolizumab in Ulcerative Colitis Maintenance Phase: Key Safety Results

16

AE, adverse event; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab.

Adapted from: Feagan BG et al. N Engl J Med 2013; 369: 699-710. Supplementary appendix, p45: Table S8.

Incidence, n (%)

VDZ Induction responders VDZ Inductionnon-responders

(n=373)PBO/PBO

(n=149)VDZ/PBO

(n=126)VDZ Q8W

(n=122)VDZ Q4W

(n=125)

Any AE 106 (84) 100 (82) 101 (81) 296 (79) 114 (77)

Serious AE 20 (16) 10 (8) 11 (9) 56 (15) 17 (11)

Common AEs in ≥10%

Nasopharyngitis 15 (12) 19 (6) 18 (4) 43 (12) 11 (7)

Upper respiratory tract infection

13 (10) 12 (10) 12(10) 28 (8) 8 (5)

Influenza 3 (2) 8 (7) 2 (2) 20 (5) 3 (2)

Bronchitis 7 (6) 7 (6) 6 (5) 11 (3) 5 (3)

Gastroenteritis 5 (4) 3 (2) 5 (4) 11 (3) 0

Sinusitis 6 (5) 2 (2) 3 (2) 10 (3) 2 (1)

Urinary tract infection 6 (5) 5 (4) 1 (<1) 8 (2) 5 (3)

Infections 89 (71) 87 (71) 90 (72) 214 (57) 66 (44)

Serious infection 4 (3) 3 (2) 2 (2) 7 (2) 4 (3)Infusion reaction 2 (2) 7 (6) 10 (11) 28 (8) 1 (<1)Malignant neoplasm 2 (2) 1 (<1) - - 1 (<1)

GEMINI II: Vedolizumab in Crohn’s Disease Induction Phase: Prior Anti-TNFα Exposure

Outcomes week 6

17

4.2

20.8

9.2

30.3

11.7

20.717.4

42.2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Clinical Remission CDAI-100 Response Clinical Remission CDAI-100 Response

7.5 (–7.3, 22.1) –0.1 (–12.1, 11.9) 8.2 (–1.4, 17.9) 11.9 (–1.9, 25.8)

Patients With Anti-TNFα Exposure

(n=183)

Patients Without Anti-TNFα Exposure

(n=185)

Pat

ien

ts, %

CDAI, Crohn’s Disease Activity Index; ITT, intention-to-treat; PBO, placebo; TNF, tumor necrosis factor; VDZ, vedolizumab

Mean % (95% CI)

VDZ vs PBO

PBO

VDZ

Adapted from: Sands BE et al. Presentation at: UEGW 20th Annual Meeting 2012.

Induction ITT Population

18

21.6

30.1

15.914.4

39.0

43.5

31.7

21.4

36.4

45.5

28.8

16.2

0

10

20

30

40

50

Clinical Remission CDAI-100 Response GC-Free Remission Durable Remission

Pat

ien

ts, %

17.4 14.7 13.4 15.3 7.2 2.015.9 12.9

Primary Outcome Secondary Outcomes

Maintenance ITT Population

CDAI, Crohn’s Disease Activity Index; CS, corticosteroid; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab.

Mean %

VDZ vs VDZ/PBO

VDZ/PBO (n=153)

VDZ Q8W (n=154)

VDZ Q4W (n=154)

Adapted from: Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2013; 369: 711-21.

GEMINI II: Vedolizumab in Crohn’s Disease

Maintenance Phase: Outcomes at week 52

p<0.001

p=0.004 p=0.01

p=0.005

p=0.02

p=0.04

Golimumab

• Nová, plně humánní protilátka proti TNFαs vylepšenými fyzikálně-chemickými vlastnostmi

• Lidská IgG1κ monoklonální protilátka produkovaná linií hybridomových buněk myší technologií rekombinance DNA.

• In vitro afinita golimumabu pro solubilní i transmembránovou TNF-alfa je vyšší než u infliximabu a adalimumabu včetně schopnosti neutralizovat TNF alfa

• Vysoká stabilita, nízká imunogenicita

Indukční fáze (N=1,356)Týden 0–Týden 6

Udržovací fáze aplikovaná každé 4 týdny(N=1,228) / Týden 0–54a

Dlouhodobé FU228 týdnů

GLM indukční studie

PBO

GLM 100 mg

PBOn=407

Anon=129

týden 6:Respondér?

n=359

Nen=405

Nen=230

R

Týden 6:Respondér?

n=869

GLMb

n=949 Anon=464 R

PBOn=156

GLM 50 mgn=154

GLM 100 mg n=154

Týd

en 3

0P

oso

uze

ní ú

čin

no

sti

Týd

en 5

4

Po

sou

zen

í úči

nn

ost

i

Pacienti posouzení ve 4 týdnu, aby bylo zaručeno, že jejich odpověď byla v průběhu času udržovaná. V případě potvrzené LOR úprava zaslepené dávky.

Zužování kortikosteroidůccPožadováno protokolem v odpověď pacientům.

aUdržování v týdnu 54=týden 60 z indukce; bRůzné testované dávky.

PURSUIT=Program výzkumných studií ulcerózní kolitidy využívající investigativní léčbu; SC=subkutánně; FU=další sledování; PBO=placebo; GLM=golimumab; LOR=ztráta odpovědi.

1. Sandborn WJ et al. Gastroenterology. 2014;146:96–109.

aKlinická odpověď byla definována jako snížení oproti výchozím hodnotám skóre Mayo o ≥30 % a ≥3 body, buď se snížením dílčího skóre

krvácení z konečníku oproti výchozím hodnotám o ≥1 nebo s dílčím skóre krvácení z konečníku 0 či 1; bKlinická remise byla definována jako

endoskopické skóre Mayo ≤2 body, bez individuálního dílčího skóre >1; c Slizniční hojení bylo definováno jako endoskopické skóre Mayo 0

(normální) či 1 (mírné).

IBDQ=Dotazník o zánětlivém onemocnění střev; PBO=placebo; GLM=golimumab.

1. Sandborn WJ et al. Gastroenterology. 2014;146:85–95.

14,8

27,0 26,9

0

20

40

60

80

100

IBDQ

6,4

28,7

17,8

42,3

17,9

45,1

0

20

40

60

80

100

Clinical remission Mucosal healing

PBO GLM 200/100 mg GLM 400/200 mg

Indukční dávky v týdnech 0 a 2; pacienti hodnoceni v 6. týdnu

Primární end point(výsledný ukazatel)

Sekundární end points (výsledné ukazatele)

Po

díl

pac

ien

tů, %

Po

díl

pac

ien

tů,

%

16/25 45/253 46/257 72/251 107/253 116/257n=250 n=252 n=255

Prů

mě

rná

změ

na

op

roti

výc

ho

zím

ho

dn

otá

m

P<0,0001

P<0,0001

P=0,0014P<0,0001

P<0,0001

Klinická odpověďa

P<0,0001

(76/251)

(129/253)(141/257)

Klinická remiseb Slizniční hojeníc

–0,7

–1,2 –1,1

–2,0

–2,4–2,4

–1,9

–2,4–2,3

Týden 0 Týden 2 Týden 3 Týden 6

PBO(n=256)

GLM 200/100 mg(n=257)

GLM 400/200 mg(n=258)

Prů

měrn

á z

měn

a o

pro

ti v

ých

ozím

ho

dn

otá

m

vd

ílčím

skó

re M

ayo

–0,5

–1

–1,5

–2

–2,5

–3

Pacienti randomizováni po zvolení dávkování

aDílčí skóre Mayo (rozsah 0–9): úplné skóre Mayo, vyjma endoskopie.

PBO=placebo; GLM=golimumab.

1. Data on file, Induction CSR C0524T17.

31,2

4749,7

0

20

40

60

80

100

Pa

cie

nti

, %

GLM pouze indukce (PBO)(48/154)

GLM 50 mg(71/151)

GLM 100 mg(75/151)

P<0,001

P=0,010

CCR v 54. týdnu

aKlinická odpověď byla definována jako snížení oproti výchozím hodnotám skóre Mayo o ≥30 % a ≥3 body, buď se snížením dílčího skórekrvácení z konečníku oproti výchozím hodnotám o ≥1 nebo s dílčím skóre krvácení z konečníku 0 či 1; b Pacienti byli v odpovědi na indukci GLM abyli randomizováni buď na PBO, nebo GLM 50 či 100 mg.

CCR= nepřetržitá klinická odpověď; GLM=golimumab; PBO=placebo

1. Sandborn WJ et al. Gastroenterology. 2014;146:85–95.

aSlizniční hojení bylo definováno jako endoskopické skóre Mayo 0 (normální) či 1 (mírné); bPacienti byli v odpovědi na GLM indukci a byli randomizovánibuď na PBO nebo GLM 50 či 100 mg; cNominální P hodnota jako klinická remise ve skupině užívající GLM 50 mg nebyla oproti skupině užívající PBO statisticky významná.

GLM=golimumab; PBO=placebo.

1. Sandborn WJ et al. Gastroenterology. 2014;146:96–109.

GLM pouze indukce (PBO)(41/154)

GLM 50 mg(63/151)

GLM 100 mg(64/151)

P=0,002

P=0,011c

Slizniční hojení jak v 30. týdnu, tak i v 54. týdnu

• Golimumab snižuje nutnost pobytu ve zdravotnickém zařízení k aplikaci infusí a tím snižuje abscenci v zaměstnání (ušetřeno cca 6 dnů oproti podávání infliximabu, vysoká adherence k léčbě), výhodou je s.c. podání

• Zdá se, že ideální pacient pro golimumabu je ekonomický aktivní nemocný s vysokou compliance k léčbě s vysokou vzájemnou důvěrou mezi lékařem a pacientem.

• Golimumab má příznivý bezpečnostní profil. Z hlediska nástupu účinku je pomalejší ve vztahu k infliximabu, ale v dlouhodobém horizontu nejsou patrny ve vztahu k infliximabu žádné rozdíly v efektivitě (klinická remise, slizniční hojení)

• Jedná se o nejmladší molekulu a-TNF alfa a efektivitu v klinické praxi léčby UC (u infliximabu je vyšší ve srovnání s klinickými studiemi) lze zhodnotit až v dlouhodobějším horizontu

Biosimilární infliximab

• na základě platné legislativy registrován v Evropě včetně ČR ve stejných indikacích jako infliximaboriginální

• u IBD pacientů se tedy jedná CN i UC, dávkování je shodné s originální molekulou

• registrace EMA proběhla na základě 2 revmatologických srovnávacích studií – PLANETAS (ankylozující spondylitida) a PLANETTA (revmatoidní arthritida)

• tyto studie prokázaly na základě hodnocení u 248 resp. 606 pacientů s uvedenými diagnózami stejnou efektivitu biosimilárního infliximabu v porovnání s infliximabem originálním

Biosimilární infliximab

• nebyly zjištěny ani statisticky významné rozdíly v bezpečnosti léčby, imunogenicitě a ve farmakokinetickém a farmakodynamickém profilu.

• zaměnitelnost biosimilárního a originálního infliximabu u pacientů s IBD?

• „head to head“ srovnávací studie

Závěr

• Nové biologické molekuly v klinické praxi v léčbě IBD = velká naděj pro nemocné s CN a UC

• Nejperspektivněji - molekuly působící jiným mechanismem než blokádou TNFα (blokátoryα4β7 receptorů, anti – IL 12/23)

• Vedolizumab – Entivio™ – na prahu klinického užití (UC i CN)

• Řešení i primární nebo sekundární inefektivitykonvenčních biologik

• Vynikající bezpečnostní profil