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Novedades en el tratamiento del
cáncer de páncreas avanzado
Dr. Juan Carlos Torrego García.
Hospital Río Hortega, Valladolid
Valladolid, 19 de Mayo de 2016
VIII SIMPOSIUM:
BASES BIOLÓGICAS DEL
CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS
Salamanca 19 y 20 de Junio de 2016
INTRODUCCIÓN
1.- SITUACIÓN ACTUAL
2.- PROBLEMÁTICA
3.- NOVEDADES Y ESTRATEGIAS FUTURAS
4.- CONCLUSIONES
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
Parte I: TRATAMIENTO:
SITUACIÓN ACTUAL
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (Quimioterapia)
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p BClínico (%)
Burris (1997) 126 5FU Gemcitabina 4,4 vs 5,7 0.003 4 vs 23
Burris et al. Improvements in Survival and Clinical Benefit With Gemcitabine as First-Line Therapy for Patients With
Advanced Pancreas Cancer: A Randomized Trial. JCO 1997
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (QUIMIOTERAPIA)
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
•E2297 (02) •Riess (05)
322 473
Gemcitabina Gemcitabina
Gem-5FU Gem-5FU
5,4 vs 6,7 ND
0.09 (ns) ND
•Hermann (07)
•Cunningham (09)
319
533
Gemcitabina
Gemcitabina
Gem-Cape
Gem-Cape
7,3 vs 8,4 (7,4 vs 10,1
si IK 90-100%) 6,2 vs 7,1
0.23 0.014
0.08 (ns)
•Ueno(13) 834 Gemcitabina S-1 8,8 vs 9,7 0.001 (no-inferioridad)
•Heinemann (06) •Colucci (10) •Chao (13)
195 400 46
Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina
Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino
6 vs 7,5 7,2 vs 8,3 7,7 vs 7,9
0.15 0.38 0,75
•Louvet (05) •Poplin (09)
326 522
Gemcitabina Gemcitabina
Gem-Oxaliplatino Gem-Oxaliplatino
7,1 vs 9 4,9 vs 5,9
0,13 0.16
•Rocha-Lima (04) •Stathopoulos (06)
342 145
Gemcitabina Gemcitabina
Gem-CPT11 Gem-CPT11
6,6 vs 6,3 6,5 vs 6,4
0,79 0,97
•Oettle (05) 565 Gemcitabina Gem-Pemetrexed 6,3 vs 6,2 0,85
•Reni (05) 104 Gemcitabina Gem-CP-Epi-5FU SG 1 año: 21 vs 39 SG 2 año: 2 vs 12
0,11 0,033
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª Línea (BIOLÓGICO)
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Bramhall (02) 239 Gemcitabina Gem-Marimastat 5,5 vs 5,5 0.95
Van Cutsem (04) 651 Gemcitabina Gem-Tipafirnib 6 vs 6,5 0,75
AVITA (09) 607 Gem-Erlotinib Gem-Erlo-Beva 6 vs 7 0.21
Philip (10) 719 Gemcitabina Gem-Cetuximab 5,9 vs 6,3 0.23
Van Cutsem (09) Kindler (10)
301 602
Gemcitabina Gemcitabina
Gem-Bevacizum. Gem-Bevazicum.
6 vs 7,1 5,9 vs 5,8
0,2 0.95
Kindler (11) 522 Gemcitabina Gem-Axitinib 8,3 vs 8,5 0.54
Goncalves (12) 102 Gemcitabina Gem-Sorafenib 9,2 vs 8 0,23
Rougier (13) 427 Gemcitabina Gem-Aflibercept 7,8 vs 6,5 0,20
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
•Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03
Moore et al. JCO 2007
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
•Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03
•Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001
Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos
Conroy. NEJM 2011
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
•Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03
•Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001
•Von Hoff (13). MPACT 861 Gemcitabina Gem-Nabpaclitaxel 6,7 vs 8,7 0.001
Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011 Von Hoff. NEJM 2013
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos
Von Hoff. NEJM 2013
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA. SITUACIÓN ACTUAL
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fase III vs BSC
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Pelzer (11) 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. (OFF)
2,3 vs 4,8 0.008
OFF: AF 200 mg/m2 + 5-FU 2 g/m2 (24 h), d1, d8, d15, d22 y oxaliplatino 85 mg/m2, d8 yd 22, cada 6 semanas.
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Pelzer (11) 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
2,3 vs 4,8 0.008
Oettle (14) 168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
3,3 vs 5,9 0.01
Gill (14) 108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado
9,9 vs 6,1 0.02
Wang-Gillam (16) 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS
5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos
4,2 vs 4,9 (*) vs
6,1
0,012
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Pelzer (11) 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
2,3 vs 4,8 0.008
Oettle (14) 168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
3,3 vs 5,9 0.01
Gill (14) 108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado
9,9 vs 6,1 0.02
Wang-Gillam (16) 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS
5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos
4,2 vs 4,9 (*) vs
6,1
0,012
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
Oettle. JCO 2014 Gill. ASCO 2014
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Pelzer (11) 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
2,3 vs 4,8 0.008
Oettle (14) 168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
3,3 vs 5,9 0.01
Gill (14) 108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado
9,9 vs 6,1 0.02
Wang-Gillam (16) 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) vs
5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos
4,2 vs 4,9 (*) vs
6,1
0,012
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
Wang-Gilliam et al. The Lancet 2016
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5FU-LV
CPT-11 lipos
5FU-LV + CPT-11 lipos (vs 5FU-LV)
XSG m
4,2 4,9 6,2 HR:0,67 (0,49-0,92)
p=0.012
XSLPm
1,6 2,7 3,1 HR:0,56 (0,41-0,75)
p=0.0001
XTTFm
1,4 1,7 2,3 HR:0,65 (0,45-0,78)
p=0.0002
RO 1% 6% 15% P<0.0001
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
Wang-Gilliam. Lancet 2016
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ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases II / Retrosp.
ENSAYO N TIPO ESTUDIO
TRATAMIENTO RP/EST/CE X SLP (m.)
SG OTROS
Demols (06) 33 Fase II GEMOX 21% RP BC:52%
Xiong (08) 42 Fase II XELOX 2,5% RP 2,5 m. 6 m.: 44% 12 m..:21%
BC:22%
Assaf (11) Kobayashi (16)
27 22
Retrospectivo Fase I/II
FOLFIRINOX FOLFIRINOX
19% RP; 44% EST 22% RP; 39% EST
5,4 m. 2,8 m.
X SG: 9,8 m
Neutr.3/4:56%; NF: 3,7% Neutr.3/4:66%; NF: 5,6%
Cantore (04) 30 Fase II OXALIPLATINO + CPT11 10% RP 12 m.:23% BC: 20%
Reni (06) 41 Fase II RALTRITEXED + OXALIPLATINO
24% RP X SG:5,2 m.
Kulke (07) 32 Fase II CAPECITABINA + ERLOTINIB
10% RP X SG:6,5 m. Diarrea3/4:17% EPP3/4:13% Rash3/4:13%
Gebbia (10) Zaniboni (12)
90 Fase II 5 FU + CPT11 8-14% RP 35% CE
Kozuch (01) 34 Retrospect. G-FLIP 24% RP 21% EST
X SG:10,3 m. Neutr.3/4:38% Tromb.3/4: 53%
Maeda (11) 30 Fase II PACLITAXEL sem. 10% RP;47% CE X SG: 6,7 m.
Hosein (13) 19 Fase II NAB-PACLITAXEL sem. 5% RP; 31% EST X SG: 7,3 m.
Ettrich (13) 44 Fase II DOCETX + OXALIPLATINO 16% RP; 32% EST 1,7 m X SG: 9 m.
Portal (15) Zhang (15)
57 28
Retrospectivo Retrospectivo
GEMC + NAB-PACLITAXEL GEMC + NAB-PACLITAXEL
18% RP; 40% EST 18% RP; 28% EST
5,1 m. X SG: 8,8 m. X SG: 6 m.
Neutr/neuro. 3/4: 12,5% Neutr 3/4: 18%. Anemia y trombop, 25%
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA. SITUACIÓN ACTUAL
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
Parte II:
PROBLEMÁTICA
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IMPORTANCIA GLOBAL
• 8º cáncer en incidencia y 4º en mortalidad por cáncer en España (se estima 2ª causa de mortalidad por cáncer hacia el 2030…)
• Alto índice de letalidad
• SG a 5 años: 5-7% (similar aproximadamente hace 30 años)
• SG a 5 años en enfermedad localizada: 15-20%
• Mediana SG CPavanzado: 9-11 meses
• No screening efectivo
• Mayoría de los pacientes: enfermedad avanzada
• “Complejidad”: macroscópico/ microscópico
• Resistencia a tratamientos sistémicos
• Enfermedad sistémica desde su inicio ¿?
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EPIDEMIOLOGÍA
Las cifras del cáncer en España. SEOM 2014
90%
45%
79%
24%
47%
Letalidad
19%
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EPIDEMIOLOGÍA
Malvezzi et al. European cancer mortality predictions for the year 2013. Ann Oncol 2013
Próstata
Intestino
Leucemia
Pulmón
Páncreas
Estómago
Intestino
Páncreas
Pulmón
Mama
Útero
Páncreas
Páncreas
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EPIDEMIOLOGÍA
Rahib et al. Projecting cancer incidence and death to 2030. Cancer Res 2014
Páncreas
Páncreas
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FACTORES DE RIESGO
Ducreux et al. ESMO Guidelines. Ann Oncol 2015 Kamisawa et al. Pancreatic cancer. The Lancet 2016
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Parte III: NOVEDADES y PERSPECTIVAS
FUTURAS
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Célula tumoral
Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
Microambiente
Inmunoterapia
Células madre
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
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• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
Célula tumoral
Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos: nuevos fármacos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
N TIPO
BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
RO SLP (meses)
SG (meses)
Van Cutsem (16)
346 Fase III
Rand. 1ª L
GEMC GEMC + TH302
15% vs
19%
3,7 vs 5,5
P=0.05 (HR:0,77; 0,65-0,92)
7,6 vs
8,7 P=0. 05
(HR:0,84; 0,71-1,01)
TH-302: Evofosfamida
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NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos: biomarcadores
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
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Stripoli et al. Oncotarget 2016
SLP M
ERCC1 sobreex
4 m
ERCC1 normal
11 m
HR:0,26 (0,14-0,5)
P< 0,001
SG M
ERCC1 sobreex
8 m
ERCC1 normal
16 m
HR:0,23 (0,12-0,46)
P< 0,001
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos: mantenimiento
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
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Reni et al. Eur J Cancer 2013
N TIPO
BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
SLP a 6 meses
SG a 2 años
Reni (13)
56 Fase II
Rand 1ª L
Observ Sunitinib 3,6% vs
22% P<0,01
7,1% vs
22% P=0. 11
Reure et al. ASCO 2015
N TIPO
TRATAMIENTO X SG
X SLP1 X SLP 2
SG 1 año
SG 2 años
Reure (15)
103 Retro Folfirinox 4-6 c. > Capecitabina
(n:31) > Folfirinox en la
progresión (n:14)
19 m.
11 m 16 m
74% 24%
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
Kaufman et al. Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2
Mutation. JCO 2015
RESPUESTA N (%)
•RC 1 (4%)
•RP 4 (17%)
•EST >8sem 8 (35%)
•PGR 9 (39%)
•NE 1 (4%)
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NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
N TIPO
BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
SG (meses)
Hurwitz (14)
127 Fase II Rand. 2ª L
CAPE + PLACEBO
CAPE + RULOXITINIB
4,3 vs 4,6 (*)
(*) Si PCR>13: * SG a 6 meses: 11% vs 42% HR:0,47, p=0.01 * X SG: 1,9 m vs 2,8 m; p=0,04
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
N TIPO
BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
SG (meses)
Infante (13)
160 Fase III
1ª L
GEM + PLACEBO
GEM + TRAMETINIB
6,7 vs 8,4
P=0.45
Van Cutsem (15)
88 Fase II Rand. 1ª L
GEM + PLACEBO
GEM + PIMASERTIB
8,3 vs 7,3 ns
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
RESPUESTA N (%) (33)
•RC 0 (0%)
•RP 0 (0%)
•EST >2 meses > 4 meses
6 (18%) 1 (3%)
•PGR 22 (67%)
•NE 4 (12%)
X SLP: 1,8 meses; X SG:4,5 meses
Wolpin et al. JCO 2009
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Klumpen et al. JCO 2011
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa…..
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
Microambiente
Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
ESTROMA TUMORAL: R. DESMOPLÁSICA:
1.- Células estromales: miofibroblastos, cels.
endoteliales, cels. inmunes, mastocitos, adipocitos…..
2.- Matriz extracelular: SPARC, colágeno, fibronectina,
MMP, ácido hialurónico, vit.D…..
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa…..
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells
- Inhibidores IDO
• Células madre…..
VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa…..
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
N TIPO
BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
SG (meses)
Catennacci
(13) 106 Fase
IB/ II Rand. 1ª L
GEM + PLACEBO
GEM + VISMODEGIB
6,1 vs 6,9 P=0.84
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NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa…..
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, nhibidores IDO
• Células madre…..
Massó-Vallés et al. Clin Can Res 2015
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NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, nhibidores IDO
• Células madre…..
Provenzano Ca Cell 2012
Hingorani et al. ASCO 2015
1ª L, Fase II/R PEGPH20-AG AG P-value
ORR
N = 135 34% 23% 0.17
- HAHigh 71% 29% 0.02
- HALow 50% 50% 0.94
PFS
N = 135 5.7 months 5.2 months 0.10
- HAHigh 9.2 months 4.3 months 0.03
- HALow 4.8 months 5.6 months 0.81
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NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
Inmunoterapia
Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
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NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
N TIPO
TRATAMIENTO RO (RECIST)
XSG
Royal
(10) 27 Fase
II IPILIMUMAB (4 dosis x 2)
0/27 ND
Royal et al. J Immunoth. 2010
1 pt MPC: tras progresión RECIST inicial, “respuesta” 9 meses
Brahmer et al. NEJM. 2013
14 pacientes con CPA: 0/14 RO (RECIST)
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• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre…..
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática tumoral
- Citotóxicos
- Inhibidores PARP
- Inhibidores de JAK
- Inhibidores de RAS/MEK
- Inhibidores de PI3K-Mtor
- Metabolismo tumoral
• Microambiente
- Inhibidores Hedgehog
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
- CART-cells, inhibidores IDO
• Células madre
Middleton et al. Lancet Oncol 2014
Le et al. JCO 2015
GV-1001: 1ª Línea. Fase III Randomizado. N:1062
GVAX y CRS207: 2ª Línea. Fase II Randomizado. N:90
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NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Garrido-Laguna e Hidalgo. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015
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NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Parte IV: CONCLUSIONES
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• Cáncer de pancreas es un problema oncológico de 1ª magnitud: - Prevención primaria y secundaria - Enfermedad resecable: nuevos esquemas, biomarcadores….. - Enfermedad border-line/irresecable: nuevos esquemas, biomarcadores,
QT/RT… • 1ª LÍNEA Cáncer pancreas avanzado: - PS/IK, único “biomarcador” - Folfirinox / Gemcitabina-Nabpaclitaxel • 2ª LÍNEA Cáncer pancreas avanzado: - CPT-11 liposomal + 5FU/LV, beneficio SG vs monoterapia • A considerar: - Inhibidores PARP (platinos) en BRCA mutados - Folfirinox/ERCC (¿??) - Inhibidores JAK/PCR elevada (¿??) - PEGPH20/ácido hialurónico elevado (¿??)
CONCLUSIONES
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