Novedades en el tratamiento del cáncer de páncreas …basesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2016/05/2016... · - Inhibidores PARP Inhibidores de JAK - Inhibidores de RAS/MEK

Novedades en el tratamiento del

cáncer de páncreas avanzado

Dr. Juan Carlos Torrego García.

Hospital Río Hortega, Valladolid

Valladolid, 19 de Mayo de 2016

VIII SIMPOSIUM:

BASES BIOLÓGICAS DEL

CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS

Salamanca 19 y 20 de Junio de 2016

INTRODUCCIÓN

1.- SITUACIÓN ACTUAL

2.- PROBLEMÁTICA

3.- NOVEDADES Y ESTRATEGIAS FUTURAS

4.- CONCLUSIONES

VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016

Parte I: TRATAMIENTO:

SITUACIÓN ACTUAL


ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (Quimioterapia)

ENSAYO N BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p BClínico (%)

Burris (1997) 126 5FU Gemcitabina 4,4 vs 5,7 0.003 4 vs 23

Burris et al. Improvements in Survival and Clinical Benefit With Gemcitabine as First-Line Therapy for Patients With

Advanced Pancreas Cancer: A Randomized Trial. JCO 1997


ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (QUIMIOTERAPIA)


BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

•E2297 (02) •Riess (05)

322 473

Gemcitabina Gemcitabina

Gem-5FU Gem-5FU

5,4 vs 6,7 ND

0.09 (ns) ND

•Hermann (07)

•Cunningham (09)

319

533

Gemcitabina

Gemcitabina

Gem-Cape

Gem-Cape

7,3 vs 8,4 (7,4 vs 10,1

si IK 90-100%) 6,2 vs 7,1

0.23 0.014

0.08 (ns)

•Ueno(13) 834 Gemcitabina S-1 8,8 vs 9,7 0.001 (no-inferioridad)

•Heinemann (06) •Colucci (10) •Chao (13)

195 400 46

Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina

Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino

6 vs 7,5 7,2 vs 8,3 7,7 vs 7,9

0.15 0.38 0,75

•Louvet (05) •Poplin (09)

326 522


Gem-Oxaliplatino Gem-Oxaliplatino

7,1 vs 9 4,9 vs 5,9

0,13 0.16

•Rocha-Lima (04) •Stathopoulos (06)

342 145


Gem-CPT11 Gem-CPT11

6,6 vs 6,3 6,5 vs 6,4

0,79 0,97

•Oettle (05) 565 Gemcitabina Gem-Pemetrexed 6,3 vs 6,2 0,85

•Reni (05) 104 Gemcitabina Gem-CP-Epi-5FU SG 1 año: 21 vs 39 SG 2 año: 2 vs 12

0,11 0,033


ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª Línea (BIOLÓGICO)


BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

Bramhall (02) 239 Gemcitabina Gem-Marimastat 5,5 vs 5,5 0.95

Van Cutsem (04) 651 Gemcitabina Gem-Tipafirnib 6 vs 6,5 0,75

AVITA (09) 607 Gem-Erlotinib Gem-Erlo-Beva 6 vs 7 0.21

Philip (10) 719 Gemcitabina Gem-Cetuximab 5,9 vs 6,3 0.23

Van Cutsem (09) Kindler (10)

301 602


Gem-Bevacizum. Gem-Bevazicum.

6 vs 7,1 5,9 vs 5,8

0,2 0.95

Kindler (11) 522 Gemcitabina Gem-Axitinib 8,3 vs 8,5 0.54

Goncalves (12) 102 Gemcitabina Gem-Sorafenib 9,2 vs 8 0,23

Rougier (13) 427 Gemcitabina Gem-Aflibercept 7,8 vs 6,5 0,20


ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos


BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

•Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03

Moore et al. JCO 2007




BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p


•Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001

Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011



Conroy. NEJM 2011




BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p


•Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001

•Von Hoff (13). MPACT 861 Gemcitabina Gem-Nabpaclitaxel 6,7 vs 8,7 0.001

Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011 Von Hoff. NEJM 2013



Von Hoff. NEJM 2013


ENFERMEDAD METASTÁSICA. SITUACIÓN ACTUAL


ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fase III vs BSC


BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

Pelzer (11) 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. (OFF)

2,3 vs 4,8 0.008

OFF: AF 200 mg/m2 + 5-FU 2 g/m2 (24 h), d1, d8, d15, d22 y oxaliplatino 85 mg/m2, d8 yd 22, cada 6 semanas.


ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III


BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

Pelzer (11) 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.

2,3 vs 4,8 0.008

Oettle (14) 168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.

3,3 vs 5,9 0.01

Gill (14) 108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado

9,9 vs 6,1 0.02

Wang-Gillam (16) 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS

5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos

4,2 vs 4,9 (*) vs

6,1

0,012




BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p


2,3 vs 4,8 0.008


3,3 vs 5,9 0.01


9,9 vs 6,1 0.02

Wang-Gillam (16) 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS


4,2 vs 4,9 (*) vs

6,1

0,012



Oettle. JCO 2014 Gill. ASCO 2014




BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p


2,3 vs 4,8 0.008


3,3 vs 5,9 0.01


9,9 vs 6,1 0.02

Wang-Gillam (16) 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) vs


4,2 vs 4,9 (*) vs

6,1

0,012



Wang-Gilliam et al. The Lancet 2016


5FU-LV

CPT-11 lipos

5FU-LV + CPT-11 lipos (vs 5FU-LV)

XSG m

4,2 4,9 6,2 HR:0,67 (0,49-0,92)

p=0.012

XSLPm

1,6 2,7 3,1 HR:0,56 (0,41-0,75)

p=0.0001

XTTFm

1,4 1,7 2,3 HR:0,65 (0,45-0,78)

p=0.0002

RO 1% 6% 15% P<0.0001


Wang-Gilliam. Lancet 2016


ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases II / Retrosp.

ENSAYO N TIPO ESTUDIO

TRATAMIENTO RP/EST/CE X SLP (m.)

SG OTROS

Demols (06) 33 Fase II GEMOX 21% RP BC:52%

Xiong (08) 42 Fase II XELOX 2,5% RP 2,5 m. 6 m.: 44% 12 m..:21%

BC:22%

Assaf (11) Kobayashi (16)

27 22

Retrospectivo Fase I/II

FOLFIRINOX FOLFIRINOX

19% RP; 44% EST 22% RP; 39% EST

5,4 m. 2,8 m.

X SG: 9,8 m

Neutr.3/4:56%; NF: 3,7% Neutr.3/4:66%; NF: 5,6%

Cantore (04) 30 Fase II OXALIPLATINO + CPT11 10% RP 12 m.:23% BC: 20%

Reni (06) 41 Fase II RALTRITEXED + OXALIPLATINO

24% RP X SG:5,2 m.

Kulke (07) 32 Fase II CAPECITABINA + ERLOTINIB

10% RP X SG:6,5 m. Diarrea3/4:17% EPP3/4:13% Rash3/4:13%

Gebbia (10) Zaniboni (12)

90 Fase II 5 FU + CPT11 8-14% RP 35% CE

Kozuch (01) 34 Retrospect. G-FLIP 24% RP 21% EST

X SG:10,3 m. Neutr.3/4:38% Tromb.3/4: 53%

Maeda (11) 30 Fase II PACLITAXEL sem. 10% RP;47% CE X SG: 6,7 m.

Hosein (13) 19 Fase II NAB-PACLITAXEL sem. 5% RP; 31% EST X SG: 7,3 m.

Ettrich (13) 44 Fase II DOCETX + OXALIPLATINO 16% RP; 32% EST 1,7 m X SG: 9 m.

Portal (15) Zhang (15)

57 28

Retrospectivo Retrospectivo

GEMC + NAB-PACLITAXEL GEMC + NAB-PACLITAXEL

18% RP; 40% EST 18% RP; 28% EST

5,1 m. X SG: 8,8 m. X SG: 6 m.

Neutr/neuro. 3/4: 12,5% Neutr 3/4: 18%. Anemia y trombop, 25%


ENFERMEDAD METASTÁSICA. SITUACIÓN ACTUAL


Parte II:

PROBLEMÁTICA


IMPORTANCIA GLOBAL

• 8º cáncer en incidencia y 4º en mortalidad por cáncer en España (se estima 2ª causa de mortalidad por cáncer hacia el 2030…)

• Alto índice de letalidad

• SG a 5 años: 5-7% (similar aproximadamente hace 30 años)

• SG a 5 años en enfermedad localizada: 15-20%

• Mediana SG CPavanzado: 9-11 meses

• No screening efectivo

• Mayoría de los pacientes: enfermedad avanzada

• “Complejidad”: macroscópico/ microscópico

• Resistencia a tratamientos sistémicos

• Enfermedad sistémica desde su inicio ¿?


EPIDEMIOLOGÍA

Las cifras del cáncer en España. SEOM 2014

90%

45%

79%

24%

47%

Letalidad

19%


EPIDEMIOLOGÍA

Malvezzi et al. European cancer mortality predictions for the year 2013. Ann Oncol 2013

Próstata

Intestino

Leucemia

Pulmón

Páncreas

Estómago

Intestino

Páncreas

Pulmón

Mama

Útero

Páncreas

Páncreas


EPIDEMIOLOGÍA

Rahib et al. Projecting cancer incidence and death to 2030. Cancer Res 2014

Páncreas

Páncreas


FACTORES DE RIESGO

Ducreux et al. ESMO Guidelines. Ann Oncol 2015 Kamisawa et al. Pancreatic cancer. The Lancet 2016


Parte III: NOVEDADES y PERSPECTIVAS

FUTURAS


NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS

Célula tumoral

Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010

Microambiente

Inmunoterapia

Células madre

• Célula pancreática tumoral

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

- Inhibidores de JAK

- Inhibidores de RAS/MEK

- Inhibidores de PI3K-Mtor

- Metabolismo tumoral

• Microambiente

- Inhibidores Hedgehog

- Inhibidores mastocitos

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Anticuerpos monoclonales

- Vacunas

- CART-cells, inhibidores IDO

• Células madre…..



- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas



Célula tumoral





- Citotóxicos: nuevos fármacos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas



N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

RO SLP (meses)

SG (meses)

Van Cutsem (16)

346 Fase III

Rand. 1ª L

GEMC GEMC + TH302

15% vs

19%

3,7 vs 5,5

P=0.05 (HR:0,77; 0,65-0,92)

7,6 vs

8,7 P=0. 05

(HR:0,84; 0,71-1,01)

TH-302: Evofosfamida




- Citotóxicos: biomarcadores

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas




Stripoli et al. Oncotarget 2016

SLP M

ERCC1 sobreex

4 m

ERCC1 normal

11 m

HR:0,26 (0,14-0,5)

P< 0,001

SG M

ERCC1 sobreex

8 m

ERCC1 normal

16 m

HR:0,23 (0,12-0,46)

P< 0,001



- Citotóxicos: mantenimiento

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas




Reni et al. Eur J Cancer 2013

N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

SLP a 6 meses

SG a 2 años

Reni (13)

56 Fase II

Rand 1ª L

Observ Sunitinib 3,6% vs

22% P<0,01

7,1% vs

22% P=0. 11

Reure et al. ASCO 2015

N TIPO

TRATAMIENTO X SG

X SLP1 X SLP 2

SG 1 año

SG 2 años

Reure (15)

103 Retro Folfirinox 4-6 c. > Capecitabina

(n:31) > Folfirinox en la

progresión (n:14)

19 m.

11 m 16 m

74% 24%



- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas



Kaufman et al. Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2

Mutation. JCO 2015

RESPUESTA N (%)

•RC 1 (4%)

•RP 4 (17%)

•EST >8sem 8 (35%)

•PGR 9 (39%)

•NE 1 (4%)




- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas



N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

SG (meses)

Hurwitz (14)

127 Fase II Rand. 2ª L

CAPE + PLACEBO

CAPE + RULOXITINIB

4,3 vs 4,6 (*)

(*) Si PCR>13: * SG a 6 meses: 11% vs 42% HR:0,47, p=0.01 * X SG: 1,9 m vs 2,8 m; p=0,04



http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.lookfordiagnosis.com%2Fmesh_info.php%3Fterm%3Dmap%2Bquinasa%2Bquinasa%2B1%26lang%3D2&ei=V2BYVcCPEITzUM2hgOgN&psig=AFQjCNE8UUiVJyxPWHCtga--mFPV_4fx5Q&ust=1431941526634843


- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas



N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

SG (meses)

Infante (13)

160 Fase III

1ª L

GEM + PLACEBO

GEM + TRAMETINIB

6,7 vs 8,4

P=0.45

Van Cutsem (15)

88 Fase II Rand. 1ª L

GEM + PLACEBO

GEM + PIMASERTIB

8,3 vs 7,3 ns



http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.jhoonline.org%2Fcontent%2F3%2F1%2F8%2Ffigure%2FF1&ei=ImFYVerULMPrUsnpgJAN&bvm=bv.93564037,d.d24&psig=AFQjCNHSeejTY_7iseotDTHqoDBMEIIaEA&ust=1431941793321748


- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas



RESPUESTA N (%) (33)

•RC 0 (0%)

•RP 0 (0%)

•EST >2 meses > 4 meses

6 (18%) 1 (3%)

•PGR 22 (67%)

•NE 4 (12%)

X SLP: 1,8 meses; X SG:4,5 meses

Wolpin et al. JCO 2009



http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.nature.com%2Fnchembio%2Fjournal%2Fv7%2Fn1%2Ffig_tab%2Fnchembio.500_F2.html&ei=hmVYVbusKMH5UvWtgbgL&bvm=bv.93564037,d.d24&psig=AFQjCNE4xCVjS1rDeKD-gHhSXfZEk2ZSAg&ust=1431942874881478

Klumpen et al. JCO 2011


- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa…..

• Inmunoterapia


- Vacunas




http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.nature.com%2Fnchembio%2Fjournal%2Fv7%2Fn1%2Ffig_tab%2Fnchembio.500_F2.html&ei=hmVYVbusKMH5UvWtgbgL&bvm=bv.93564037,d.d24&psig=AFQjCNE4xCVjS1rDeKD-gHhSXfZEk2ZSAg&ust=1431942874881478


- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas



Microambiente




ESTROMA TUMORAL: R. DESMOPLÁSICA:

1.- Células estromales: miofibroblastos, cels.

endoteliales, cels. inmunes, mastocitos, adipocitos…..

2.- Matriz extracelular: SPARC, colágeno, fibronectina,

MMP, ácido hialurónico, vit.D…..


- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente




• Inmunoterapia


- Vacunas

- CART-cells

- Inhibidores IDO





- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente




• Inmunoterapia


- Vacunas



N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

SG (meses)

Catennacci

(13) 106 Fase

IB/ II Rand. 1ª L

GEM + PLACEBO

GEM + VISMODEGIB

6,1 vs 6,9 P=0.84



http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.hindawi.com%2Fjournals%2Fjsc%2F2011%2F614097%2Ffig3%2F&ei=GHZYVeiWKYSxsASNwoDgCA&bvm=bv.93564037,d.cWc&psig=AFQjCNHtj5MhkBSyA--pSXYmCH8JDVlk6A&ust=1431947146578506


- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente




• Inmunoterapia


- Vacunas

- CART-cells, nhibidores IDO


Massó-Vallés et al. Clin Can Res 2015




- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas

- CART-cells, nhibidores IDO


Provenzano Ca Cell 2012

Hingorani et al. ASCO 2015

1ª L, Fase II/R PEGPH20-AG AG P-value

ORR

N = 135 34% 23% 0.17

- HAHigh 71% 29% 0.02

- HALow 50% 50% 0.94

PFS

N = 135 5.7 months 5.2 months 0.10

- HAHigh 9.2 months 4.3 months 0.03

- HALow 4.8 months 5.6 months 0.81




- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas



Inmunoterapia




N TIPO

TRATAMIENTO RO (RECIST)

XSG

Royal

(10) 27 Fase

II IPILIMUMAB (4 dosis x 2)

0/27 ND

Royal et al. J Immunoth. 2010

1 pt MPC: tras progresión RECIST inicial, “respuesta” 9 meses

Brahmer et al. NEJM. 2013

14 pacientes con CPA: 0/14 RO (RECIST)



- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas





- Citotóxicos

- Inhibidores PARP





• Microambiente



- Hialuronidasa

• Inmunoterapia


- Vacunas


• Células madre

Middleton et al. Lancet Oncol 2014

Le et al. JCO 2015

GV-1001: 1ª Línea. Fase III Randomizado. N:1062

GVAX y CRS207: 2ª Línea. Fase II Randomizado. N:90



Garrido-Laguna e Hidalgo. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015



Parte IV: CONCLUSIONES


• Cáncer de pancreas es un problema oncológico de 1ª magnitud: - Prevención primaria y secundaria - Enfermedad resecable: nuevos esquemas, biomarcadores….. - Enfermedad border-line/irresecable: nuevos esquemas, biomarcadores,

QT/RT… • 1ª LÍNEA Cáncer pancreas avanzado: - PS/IK, único “biomarcador” - Folfirinox / Gemcitabina-Nabpaclitaxel • 2ª LÍNEA Cáncer pancreas avanzado: - CPT-11 liposomal + 5FU/LV, beneficio SG vs monoterapia • A considerar: - Inhibidores PARP (platinos) en BRCA mutados - Folfirinox/ERCC (¿??) - Inhibidores JAK/PCR elevada (¿??) - PEGPH20/ácido hialurónico elevado (¿??)

CONCLUSIONES


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