Novedades en

enfermedades infecciosas

Valeria KatchanR3 de Medicina Interna

Tutor:Dr. Juan Carlos Ramos

Influencia de CMIa Vancomicina de S.aureus en su

tratamiento

• S. aureus : agente causal más frecuente de las infecciones hospitalarias

• Causa frecuente de bacteriemia y sepsis. Alta mortalidad.

• En los últimos años, aumento de infecciones por estafilococos con elevada CMI para Vancomicina.

• Según las últimas publicaciones : mayores tasas de fallo de tratamiento y mortalidad asociada a las infecciones por S.aureus con CMI elevado para Vancomicina.

Tenemos que evitar y cambiar el tratamiento con Vancomicina en caso de CMI alta?

Vancomicina y CMI

Método• Búsqueda bibliográfica: PubMed, Embase, the Cochrane Library, Evidence-

basedMedicineBMJ, y American College of Physicians Journal Club hasta Abril 2014.

• Abstracts de las reuniones de Infectious Diseases Society of America, Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy, y the Society for Healthcare Epidemiology of America 2006-2013 fueron incluidos.

• Calidad de los estudios evaluada por escala de Newcastle- Ottawa (max =9)

Criterios de inclusión y de exclusión

Criterios de Inclusión: • Pacientes con bacteriemia por S. aureus• CMI para vancomicina registrada• Con registro de mortalidad global estatificada por grupos en función de valor de CMI.

Criterios de exclusión:• ensayos sin registro de mortalidad por BSA o con registro de mortalidad

por otras causas que no sean BSA.

Variables• Autores• Año de publicación • Tamaño muestral• Edad del paciente• CMI• Resultados de pruebas de heterorresistencia• Resistencia a meticilina si/no• Duración de bacteriemia• Estancia de UCI• Escala de APACHE II; Charson• Presencia de endocarditis• Tratamiento• Niveles de vancomicina• Mortalidad.

Definiciones• Métodos utilizados para determinar CMI:

• Broth microdilution test

• Etest ( Epsilometer)

Grupo CMI baja: CMI <1 mg/L

Grupo de CMI elevada: CMI≥ 2 mg/L

Grupo CMI baja: CMI <1.5 mg/L Grupo de CMI elevada: CMI≥1.5 mg/L

Objetivo primario: comparar las diferencias en la mortalidad entre BSA con CMI elevada y baja

para Vancomicina.

CMI elevada para Vancomicina:

1.5 mg/L - 2 mg/L

Selección de estudios

Análisis estadístico

• Cálculo de Riesgo Atribuible. (RD)

• Metodo T2 : para evaluar la magnitud de heterogeneidad del estudio.

• Meta-regresión de efecto mixto: para evaluar el efecto de las variables continuas en mortalidad por cepas con CMI elevada.

Estudios recogidos

Resultados

CMI con diferente nivel de corte

CMI >1.5 mg/L (MCI alta y baja: RD : 1.0% (95% CI, −4.6% to 6.6%), P = .72, and T2 = 0.007.

CMI > 2.0mg/L ;RD : 3.3% (95% CI, −3.4% to 9.9%), P = .34, y T2 = 0.011. CMI > 4.0 mg/L ; RD : −6.4%(95%CI, −32% to 19%),P = .62, y T2 = 0.015.CMI > 8.0mg/L ; RD −1.8%(95%CI,−18%to14%),P = .82, y T2 = 0

CMI con un test diferente de determinación

BMD : RD : 1.3% (95% CI, −5.5% to 8.1%),P = .71, y T2 = 0.004. Etest : RD 1.5% (95% CI, −3.3% to 6.2%), P = .55, y T2 = 0.008

Heterorresistencia de S.aureusPequeño % de cepas con sensibilidad disminuida/resistencia a vancomicina

• Con heterorresistencia: RD of −7.0% (95% CI, −14.6% to 0.6%), P = .07, and T2 = 0.

• Sin heterorresistencia : RD: 1.2%(95%CI, −6.7%to 9.0%), P = .77, and T2 = 0.001.

• La información no disponible acerca de heterorresistencia: RD: 1.9% (95%CI, −2.0%to 5.9%), P = .33, and T2 = 0.002

Resistencia a meticilinaSARM: RD : 1.6% (95% CI, −2.3% to 5.5%), P = .41, y T2 = 0.005.

Tto con vancomicina

• Tto con Vancomicina 100% de los pacientes: RD 1.1% (95%CI −4.9% a 7.1%), P = 0.72, y T2 = 0.007.

• Tto con vancomicina en < 50% de los pacientes: RD 1.7%(95%; CI,−7.1% a10.5%), P = 0.71, y T2 = 0.

Análisis por:

• Año de publicación

• Calidad de estudio

• Sensibilidad de análisis (incluyendo sólo casos y controles + estudios de cohorte)

No se encontraron diferencias en la mortalidad por BSA

con CMI elevada y baja.

Conclusiones

No se ha encontrado diferencia en mortalidad entre bacteriemia producida por S. aureus con CMI elevado o bajo

para Vancomicina.( aunque no se puede excluir del todo)

• S. aureus con CMI alto: asociados a disminución o elevación de la mortalidad.

• S. aureus con CMI alto pueden incluso tener menos virulencia. (Soriano et al)

• S.aureus con CMI elevado: Se han relacionado menos hipotensión y shock ( Holmes et al)

Conclusiones

Según el estudio y de acuerdo con las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas:

• No hay necesidad de bajar el umbral de corte de CMI para diferenciar CMI elevadas y bajas.

• Parece ser innecesario diferenciar entre valores 1 mg/L y 2 mg/L de CMI

• Es posible que sea innecesario uso de antibióticos distintos a Vancomicina en caso de bacteriemia por SA con CMI elevadas.

• Es recomendable basar la decisión terapéutica en respuesta clínica más que en el valor de CMI.

Limitaciones• La respuesta clínica no valorada. (≠ de mortalidad) .

• La severidad de la bacteriemia no considerada.

• Uso de muestra de S. aureus almacenada puede interferir en el valor real de CMI.

• Tratamientos utilizados no estandarizados y variaban según los estudios.

• La mayoría de estudios: retrospectivos. Error sistemático posible

El valor del límite alto de CI: 5.6% al comparar la mortalidad de CMI baja y alta (RA:1.6 ; 2.3- 5.6%).

• Puede haber una diferencia en mortalidad no detectada en este metanálisis .• Más estudios necesarios para confirmar la ausencia de mortalidad añadida con CMI

elevado.

• Ensayo clínico aleatorizado necesario pero pueden haber problemas éticos, económicos y de tiempo.

Limitaciones

Maldi- Toff: nuevo método de identificación de microorganismos.

matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight mass spectrometry

Porque identificación de microorganismo causante de la infección es importante?

Bacteriemia: • mortalidad: 6.9-47%• Entre las primeras 7 causas de mortalidad en América del Norte y Europa• Frecuente. Costes sanitarios asociados.• Tratamiento no dirigido: mayor tasa de resistencias

Maldi- Toff

Resultados disponibles en minutos • Sens: 76-98%• Especif: > 96%

Métodos:

Búsqueda bibliográfica de estudios comparativos de tiempo con el uso de Maldi-Toff y otro método estándar de identificación de microorganismo.

Criterios de inclusión y de exclusión

Tiempo

Inicio de tto apropiado

Costes hospitalarios

Duración de ingreso hospitalario

• Artículos sólo en inglés

• Casos y controles, estudios de cohorte, longitudinales, transversales, meta-análisis, aleatorizados y no aleatorizados.

• Diferencias en tiempos: debido a muestras procesadas (cultivo ) ya positivas o no.

Resultados

Resultados

Resultados

43%

Ventajas de Maldi- Toff

• Identificación de microorganismo al menos 24h más rápido.

• Tratamiento óptimo precoz

• Disminución de costes hospitalarios

• Disminución de la estancia hospitalaria

Limitaciones del estudio

• Estudios recogidos sólo en Ingles

• Sesgo de selección. Estudios publicados con resultados a favor.

• Diferencias en la preparación de la muestra no se han tenido en cuenta.

• Posibilidad de error sistemático.

• Estudios observacionales no aleatorizados utilizados. Serían necesarios estudios de antes y después del uso de maldi-toff para valorar disminución del coste asociado

Limitaciones de Maldi- Toff

• No se ha determinado tiempo para identificación por género y especie. • Dudas de su utilidad en infecciones polimicrobianas.

• Se desconoce el coste-beneficio ( coste de mantenimiento y de cambios en la organización hospitalarios y del laboratorio.)

Más estudios necesarios

Ceftazidime/avibactam

• En los últimos años hay un crecimiento importante de bacterias productoras de b-lactamasas de espectro extendido (ESBL) y carbapenemasas.

• Avibactam: inhibidor de b-lactamasa de clase A, C y D.

• Actúa inhibiendo KPC, AMPC y algunas OXAs.

• No posee actividad antibacteriana intrínseca de por sí pero protege los antibióticos b-lactamicos de la degradación

Nuevos antibióticos…

Actividad in vitro

Reducción media de CMI con Avibactam

Ensayos clínicos

Respuesta clínica Respuesta microbiológica

2000 /500 mg C/A cada 8h+

metronidazol 500 mg/8hMeropenem 1g/8h

6-6.5 días ( 5-14)

vs

Efectos adversos

Ceftazidima-Avibactam

• Bien tolerado • Eficacia clínica y microbiológica no inferior a

meropenem

Respuesta clínica Respuesta microbiológica

Conclusión: Ceftazidima-avibactam no inferior al tto con imipenem-cilastatin

Bibliografía• Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 12, 2012, 1921–1931 0300-7995 Article FT-0342.R1/748653

doi:10.1185/03007995.2012.748653 All rights reserved: reproduction in whole or part not permitted. Original article Efficacy and safety of ceftazidime–avibactam versus imipenem–cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of prospective, investigator-blinded,randomized study.

• Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 12, 2012, 1921–1931 0300-7995 Article FT-0342.R1/748653 doi:10.1185/03007995.2012.748653 All rights reserved: reproduction in whole or part not permitted Original article Efficacy and safety of ceftazidime–avibactam versus imipenem–cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults:results of a prospective, investigator-blinded,randomized study.

• Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: resultsof a randomized, double-blind, Phase II trialChristopher Lucasti1*, Irinel Popescu2, Mayakonda K. Ramesh3, Joy Lipka4† and Carole Sable4‡1South Jersey Infectious Diseases, Somers Point, NJ, USA; 2Center of General Surgery and Liver Transplantation, Fundeni Clinical Institute,Bucharest, Romania; 3Victoria Hospital, Bangalore Medical College and Research Institute, Bangalore, India;4AstraZeneca, Wilmington, DE, USA *Corresponding author. Tel: +1-609-927-6662; Fax: +1-609-927-2942; E-mail: infect123@aol.com Present address: Cerexa, Inc., Oakland, CA, USA.‡Present address: Merck & Co., Inc., Upper Gwynedd, PA, USA.

• A systematic review of matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight mass spectrometry compared to routine microbiological methods for the time taken to identify microbiata organisms from positive blood cultures P. Dixon & P. Davies & W. Hollingworth & M. Stoddart &A. MacGowanReceived: 17 November 2014 /Accepted: 9 January 2015

Muchas gracias!