27 de abril de 2015

Novedades en la genética de la ELA.

Alberto García Redondo Unidad de E.L.A. Hospital Universitario 12 de Octubre

U. 723

The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)

The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)

The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)

27 de abril de 2015

Genética en la ELA

Denominación Gen Nº

mutaciones Localización cromosómica

Proteína Herencia Inicio Frecuencia Fenotipo predominante

Características atípicas

ELA 1 SOD1 170 21q22 Cu-Zn SOD citosólica

AD / AR (D90A)

Adulto

20-25% ELA F

1-3% ELA E

ELA clásica pero también ELA atípica

con fenotipo variable

Parestesia, implicación del sistema nervioso

autónomo, problemas de incontinencia

ELA 2 ALS2 10 ELA y ELP

(13PEH) 2q33-35 Alsin (Elaína) AR Juvenil

Aislado (Túnez y Kwait)

Neurona motora superior predominantemente:

Esclerosis Lateral Primaria o Paraparesia

espástica hereditaria infantil (PEHI - SPG)

ELA 3 No

identificado - 18q21 - AD Adulto - ELA clásica No publicado

ELA 4 SETX 9 ELA y AMP (86 AOA2)

9q34 Senataxina AD Juvenil Aislado ELA de progresión muy lenta

Ligera afectación de músculos bulbares y

respiratorios, ataxia.

Algunas mutaciones conducen a Ataxia con

Apraxia Oculomotora de tipo 2 (recesiva)

ELA 5 SPG11 2 ELA (125

PEH) 15q15,1-21,1 Espataxina AR Juvenil Aislado

ELA de progresión lenta con una

amplia variedad de fenotipos clínicos

También mutado en Paraplejía espástica

hereditaria autosómico recesiva (PEH - SPG11)

ELA 6 FUS 66 ELA (2 EP

y 2 DFT) 16q12,1-12,2

Proteína de unión a ARN FUS

(Fusionada en Sarcoma)

AD / AR Adulto

4-5% ELA F

0,5-0,8% ELA E

ELA clásica, también con algunos

fenotipos variados

ELA-DFT y ELA-Parkinsonismo (temblor

esencial) y DFT

ELA 7 No

identificado - 20ptel - AD Adulto - ELA clásica No publicado

ELA 8 VAPB 3 20q13

Proteína de membrana

vesicular asociada a la

proteína B/C

AD Adulto

Aislado (Brasil y

Cabo Verde)

Fenotipo variable con ELA clásica, ELA

atípica de progresión muy lenta y Atrofia

Muscular Espinal de inicio tardío

Temblor esencial en algunos pacientes,

algunas mutaciones

ELA 9 ANG 26 ELA (6 EP

y 2 PEH) 14q11

Angiogenina – Ribonucleasa 5

AD Adulto Aislado

ELA clásica con mayor proporción de

lo esperado de enfermedad de

inicio bulbar

ELA-Parkinsonismo y ELA-DFT. Paraplejía

espástica hereditaria (EPH – SPG)

ELA 10 TARDBP 49 ELA (6

DFT) 1q36.22

Proteína de unión al sitio TAR

del ADN - 43

(TDP-43)

AD Adulto 3-6% ELA F ELA clásica ELA-DFT, ELA-Parkinsonismo, Corea

ELA 11 FIG4 (Factor

Induced Gene 4)

9 ELA y ELP (19 CMT4J)

6q21

Polifosfoinosítido fosfatasa, también

conodida como fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato 5-

fosfatasa or proteína 3 que

AD Adulto Aislado ELA clásica y Esclerosis Lateral Primaria

ELP, mutaciones recesivas causan enfermedad de nervio

periférico CMT4J (Neuropatía periférica Charcot-Marie-Tooth

autosómico recesiva

ELA 10 TARDBP 49 ELA (6

DFT) 1q36.22

Proteína de unión al sitio TAR

del ADN - 43 (TDP-43)

AD Adulto 3-6% ELA F ELA clásica ELA-DFT, ELA-Parkinsonismo, Corea

ELA 11 FIG4 (Factor

Induced Gene

4)

9 ELA y ELP (19 CMT4J)

6q21

Polifosfoinosítido fosfatasa,

también conodida como

fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato 5-

fosfatasa or proteína 3 que

contiene el dominio SAC

(Sac3)

AD Adulto Aislado ELA clásica y Esclerosis Lateral

Primaria

ELP, mutaciones recesivas causan

enfermedad de nervio periférico CMT4J

(Neuropatía periférica Charcot-Marie-Tooth

autosómico recesiva tipo 4J)

ELA 12 OPTN 22 ELA (17

glaucoma) 10p15-14 Optineurina AD / AR Adulto Aislado

ELA clásica con algunos fenotipos de progresión muy lenta

Gen también mutado en Glaucoma de Ángulo Abierto Primario

y Ataxia

ELA 13 ATXN2

Expansión CAG (24 a

33

repeticiones – riesgo / 33 a 39 rep. –

ELA)

12q24.3 Ataxina-2 Riesgo Adulto ELA clásica

Ataxia Espinocerebelosa (SCA2) 32 a 500 rep.

También riesgo EP (22 a

35 rep.) y obesidad

ELA 14 (ELA-MCI o ALS/IBM)

VCP

4 ELA y 1 ELA-MCI (21 MCI, 1 EA, 1

autismo, y 1 miopatía)

9p13.3

ATPasa de retículo

endoplásmico en

transición (TER ATPase) o

también proteína que contiene

valosina (VCP)

AD Adulto Aislado ELA clásica

Miopatía por cuerpos de inclusión, Enfermedad de Paget y

demencia

ELA 15 PFN1 3 17p13.2 Profilina-1 AD Adulto Aislado ELA clásica

ELA-X UBQLN2 13 ELA (1

DFT) Xp11 Ubiquilina-2 Xd Adulto Aislado ELA clásica ELA-DFT

ELA-DFT o ALS/FTD

C9orf72

Expansión GGGGCC IVS1 (> 40

rep.)

9q21-22 C9ORF72 AD Adulto

30-40% ELAF

5-8% ELA E

ELA clásica ELA-DFT, DFT y EP

ELA-DFT CHMP2B 1 ELA y 2

AMP (6 DFT) 3p11.2

Proteína modificadora de

cromatina 2B

AD Adulto Aislado AMP DFT

ELA-DFT GRN 6 ELA y 1

ELA-DFT (108

DFT y 6 EA)

17q21.32 Progranulina AD Adulto Aislado ELA clásica DFT

TAF15

SQSTM1

SIGMAR1

HNF 7 22q12.2 Cadena pesada

de los neurofilamentos

ELA E

PRPH 3 12q12-q13 Periferina

Riesgo Adulto

ELA clásica

HNF 7 22q12.2 Cadena pesada

de los

neurofilamentos

PRPH 3 12q12-q13 Periferina

APEX1 5 14q11.2-q12

Enzima reparadora de

ADN multifactorial

(APEX nucleasa)

VEGFA 1 6p12

Factor de crecimiento del

endotelio

vascular A

ELA E

CHGB 1 20pter-p12 Cromogranina B Secretogranina 1

Riesgo Adulto

ELA clásica

ENMI (LMND) DCTN1 6 ELA (5 Perry)

2p13 Dinactina AD Adulto Aislado

Enfermedad de neurona motora inferior (segunda

NM) progresiva. ELA con demencia

Síndrome Perry

ENMS (UMND) SPG4 5 ENMS (424 PEH – SPG)

2p24-p21 Espastina AD Adulto Aislado

Enfermedad de neurona motora

superior (primera NM) progresiva

AMEB AR

Expansión CAG (40 a

52 repeticiones)

Xq21-22 Receptor de andrógenos

Xr Adulto Atrofia muscular espinal y bulbar

AME SMN 1 1 ELA (82

AME) 5q11,2-13,3

Survival Motor Neuron

AR Infantil Atrofia muscular y espinal de inicio

infantil y juvenil

Denominación Gen Nº

mutaciones Localización cromosómica

Proteína Herencia Inicio Frecuencia Fenotipo predominante

Características atípicas

Genética en la ELA

ELA 1 Superóxido dismutasa citosólica (153

aa)

SOD1 20% ELA F (> 170 mutaciones)

Herencia dominante excepto D90A

SOD1 3% ELA E

Penetrancia, actividad de SOD1, edad de

comienzo, supervivencia, manifestaciones

clínicas e histológicas.

Genética en la ELA

Genética en la ELA

Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352 Genetics and neuropathology ALS

Genética en la ELA

ELA 10 (TARDBP – TDP 43)

ELA F con herencia autosómica dominante, sin

mutaciones en SOD1 y con depósitos de TDP 43.

414 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN

(unión de hnRNP).

Genética en la ELA

ELA 6 (FUS/TLS)

Fused in sarcoma / Translated in liposarcoma

526 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN

(unión de hnRNP).

Genética en la ELA

Genética en la ELA

Genética en la ELA

Genética en la ELA

27 de abril de 2015

Estudios de GWAS en ELA

Estudio europeo 2009

2323 ELA E / 9013 Controles

2532 ELA E / 5940 Controles

27 de abril de 2015

Estudios de GWAS en ELA

Chromosome

9p21.2

27 de abril de 2015

700-1600rep

Repeat-primer PCR

27 de abril de 2015

COUNTRY ALS FALS SALS

USA / Canada Mayo Clinic Florida 34 195

C 9orf72 + 8 (23.5%) 8 (4.1%)

Finland 402 112 289

C 9orf72 + 113 (28.1%) 52 (46.4%) 61 (21.0%)

USA 198

Germany 41

Italy 29

C 9orf72 + 102 (38.1%)

Northern England 563 63 500

C 9orf72 + 62 (11%) 27 (43%) 35 (7%)

Ireland 49 386

C 9orf72 + 21 (11%) 20 (41%) 19 (5%)Prospective longitudinal case-control study of cognitive and behavioural function 191

C 9orf72 + 18 (86%)

Greece 146 10 136

C 9orf72 + 16 (10.95%) 5 (50%) 11 (8.2%)

Italy 120

C 9orf72 + 45 (37.5%)

Sardinia 21

C 9orf72 + 12 (57.1%)

T OT AL IT AL Y 141

C 9orf72 + 9 (22%)

Germany 41

Canada (Vancouver) 231 62 169

C 9orf72 + 23 (10%) 17 (27.4%) 6 (3.6%)

Belgium 137 15 122

C 9orf72 + 13 (9%) 7 (47%) 6 (5%)

27 de abril de 2015

27 de abril de 2015

Analysis of the C9orf72 Gene in Patients with

Amyotrophic Lateral Sclerosis in Spain and Different

Populations Worldwide

n=936

sALS 781

fALS 155

Santiago

Bilbao

San Sebastián

Pamplona

Barcelona

Valencia Madrid

Sevilla

Alicante

Burgos

Zaragoza

67 (7.2%)

ELAE 3.2%

ELAF 27.1%

ELA

Controles

Número de repeticiones

Po

rcen

taje

27 de abril de 2015

27 de abril de 2015

Casos con ELA esporádica:

C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro

cognitivo

C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro

cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %

accidentes de tráfico y cáncer en los padres

27 de abril de 2015

Casos con ELA esporádica:

C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro

cognitivo

C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro

cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %

accidentes de tráfico y cáncer en los padres

27 de abril de 2015

Casos con ELA esporádica:

C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro

cognitivo

C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro

cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %

accidentes de tráfico y cáncer en los padres

27 de abril de 2015

ELA aparentemente esporádica

Desconocido

SOD1

TDP-43

FUS

C9orf72

ELA Familiar

5-10 % 90-95 %

Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013 Controversies and priorities in ALS

Genética en la ELA

ELA familiar

Factores que se deben considerar cuando se registra un árbol genealógico

Falsos negativos debidos a:

- Ausencia de información en generaciones previas

- El paciente es el primero en su familia que desarrolla la enfermedad y no informa al centro cuando se diagnostica un nuevo familiar

- Pérdida de diagnóstico de algún familiar debido a otra enfermedad

- Familiares que fallecen anteriormente al inicio de los síntomas debido a otras causas

- Baja penetrancia genética y pequeño tamaño familiar que dan lugar a la apariencia de enfermedad esporádica

Falsos positivos debidos a:

- Pacientes que sobreestiman el diagnóstico de ELA en sus familiares sin haber sido confirmado

- Posible sobreestimación de ELA en los certificados de defunción

Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159 Proposed criteria for FALS

ELA familiar

ELA familiar

ELA familiar

Criterios propuestos para la esclerosis lateral amiotrófica familiar

ELAF definida

Historia: Paciente con ELA con al menos 2 familiares con ELA en primer o segundo grado Genética: Paciente con ELA con al menos un familiar con ELA cosegregación genética positiva

ELAF probable

Historia: Paciente con ELA con un familiar de primer o segundo grado con ELA

ELAF posible

Historia: Paciente con ELA con un familiar lejano con ELA (que no sea de primer o segundo grado) Genética: Paciente con ELA esporádica sin historia familiar, pero positivo para un gen de ELAF Neurodegeneración: Paciente con ELA con un miembro de la familia confirmado con demencia frontotemporal

Nota: en todas las familias se registra el tamaño del árbol y la relación entre los individuos afectos.

Familiares de primer grado: padres, hijos y hermanos Familiares de segundo grado: abuelos, tíos, sobrinos y nietos Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159

Proposed criteria for FALS

ELA familiar

Definida Probable-A (Sólo padres)

Probable-B Posible Esporádica

% d

e fa

mili

as

Nº miembros afectos

Amelia Conte et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:1201–1203 Classification of FALS by family history

Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352 Genetics and neuropathology ALS

Atr

ofi

a fr

on

tote

mp

ora

l

Enfe

rmed

ad d

e n

euro

na

mo

tora

DLFT

DLFT-ENM

DLFT-ELA

ELAac, ELAvc

ELA

Degeneración lobular frontotemporal

Esclerosis lateral amiotrófica

TAU

UPS

TDP-43

FUS

SOD1

MAPT

GRN

VCP

CHMP2B

TMEM106B

C9orf72TARDBP

FUSUBQLN2

SOD1

ANG

OPTN ATXN2

VAPB

DLFT

DLFT-ENM

DLFT-ELA

ELAac, ELAvc

ELA

Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828 The molecular FTLD-ALS spectrum

Categorías diagnósticas del espectro ELA-DLFT

Principales características clínicas DLFT vcDFT Desinhibición, apatía, ausencia de interés emocional, hiperoralidad, comportamiento

estereotípico y disfunción ejecutiva.

ANFP Dificultades en el lenguaje, agramatismo con una comprensión relativamente reservada.

DS Defectos de comprensión, errores de designación con lenguaje fluido.

DLFT-EMN DLFT con alteraciones menores del sistema motor

DLFT-ELA Confluencia de criterios diagnósticos tanto para DFT como para ELA

ELAac ELA con una alteración cognitiva leve

ELAvc ELA con una alteración de tipo comportamental leve

ELA Debilidad muscular, hiperreflexia, espasticidad, atrofia y fasciculaciones

DLFT: Degeneración lobular frontotemporal vcDFT: variante comportamental DLFT PNFA: afasia no fluente progresiva DS: demencia semántica EMN: enfermedad de neurona motora ELAac: ELA con una leve alteración cognitiva ELAvc: ELA con un leve deterioro comportamental

Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828 The molecular FTLD-ALS spectrum

Espectro ELA - DLFT

27 de abril de 2015

Esclerosis Lateral Amiotrófica. E.L.A. La ciencia del siglo XXI

27 de abril de 2015

Secuenciación exómica Primer estudio que relaciona un gen con una enfermedad de tipo monogénico sin el uso varias muestras procedentes del mismo árbol genealógico en la historia científica.

Neuron 84, 324-331, October 22, 2014

27 de abril de 2015

Nuevo gen TUBA4A (niveles de formación de la red de microtúbulos mediante transfección de TUBA4A mutados – NMPs y HEK293)

27 de abril de 2015

Nuevo gen TUBA4A (Formación de dímeros de αβtubulina) (incorporación de TUBA4A en astroglía primaria)

27 de abril de 2015

Nuevo gen TUBA4A (estabilidad de la red microtubular – NMPs transfectadas con TUBA4A)

27 de abril de 2015

27 de abril de 2015

Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA

U. 723

27 de abril de 2015

Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA

U. 723

Unidad clínica:

Jesús Esteban Pérez

Pilar Cordero Vázquez

Pedro Daniel Benavides Mañas

Laboratorio:

Alberto García Redondo

Gabriela Atencia Cibreiro

Alexandra Juárez Rufián

Colaboradores:

Alberto Villarejo Galende

Sara Llamas Velasco

Verónica Puertas Martín

María del Carmen Herrero Manso

27 de abril de 2015

Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA

U. 723

Unidad clínica:

Jesús Esteban Pérez

Pilar Cordero Vázquez

Pedro Daniel Benavides Mañas

Laboratorio:

Alberto García Redondo

Gabriela Atencia Cibreiro

Alexandra Juárez Rufián

Colaboradores:

Alberto Villarejo Galende

Sara Llamas Velasco

Verónica Puertas Martín

María del Carmen Herrero Manso

Otros colaboradores externos:

Jordi Clarimón (Hospital

Santa Creu i Sant Pau,

Barcelona)

John Landers (Worcester,

MA)

Ian Blair (Sidney, Australia)

Vincenzo Silani

Nicola Ticozi (Milán, Italia)

27 de abril de 2015

Universidad de Zaragoza - LAGENBIO

IP: Rosario Osta

Colaboradores: Ana Cristina Calvo

Amaya Rando

Janne Toivonen

Samanta Gasco

Raquel Manzano

Sara Oliván

Mª Jesús Muñoz

Pilar Zaragoza

27 de abril de 2015

Esclerosis Lateral Amiotrófica

Alberto García Redondo Hospital Universitario 12 de Octubre