Stefano Carugo

Università degli Studi di Milano

Novità terapeutiche nello scompenso cardiaco avanzato

Varese 21 Giugno 2014

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L’insufficienza cardiaca è una condizione progressiva con elevata morbilità e mortalità

Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G–17G; Gheorghiade & Pang. J Am Coll Cardiol 2009;53:557–73

Declino cronico

Mortalità

Episodi acuti

Progressione della malattia

Funzione e qualità della vita

(QoL)

Con la progressione della malattia, l’aumentata frequenza degli eventi acuti porta a percentuali elevate di ospedalizzazioni e a rischio aumentato di mortalità

Ad ogni evento acuto, il danno miocardico può contribuire a disfunzione VS progressiva

Nella pratica clinica la prognosi per i pazienti con insufficienza cardiaca è negativa

1. Roger et al. JAMA 2004;292:344–50; 2. Levy et al. N Engl J Med 2002;347:1397–402; 3. Senni et al. J Cardiac Fail 2005;11:270–8; 4. Tavazzi et al. Eur Heart J 2006;27:1207–15

La mortalità per HF resta elevata, ~50% di pazienti con HF muore entro 5 anni dalla diagnosi1,2

Registro IN-CHF

follow-up di 1 anno (n=1.315 pazienti) Indagine sulla HF acuta

follow-up di 6 mesi (n=1.771 pazienti)*

12,4

23,8

Osp

edal

izza

zion

e pe

r HF

25

20

15

10

5

0

Paz

ient

i (%

)

50

40

30

20

10

0

Paz

ient

i (%

)

12,8

38,1

HF cronica3 HF acuta4

Mortalità per qualsiasi causa Ospedalizzazione per qualsiasi causa

Mortalità per qualsiasi causa Ospedalizzazione per qualsiasi causa

*Dalle dimissioni ospedaliere IN-CHF=Italian Network on Congestive Heart Failure

Lo scompenso cardiaco acuto è associato a un’elevata mortalità intraospedaliera

Estimations of in-hospital mortality rates vary between studies from 3.8 to 11.0%1–5

1. Adams et al. Am Heart J 2005;149:209–16; 2. Gheorghiade et al. JAMA. 2006;296:2217–26; 3. Goldberg et al. Am J Med 2005;118:728–34; 4. Rudiger et al. Eur J Heart Fail 2005;7:662–70; 5. Cleland et al. Eur Heart J 2003;24:442–636; 6. Tavazzi et al. Eur Heart J 2006;27:1207–15

Study n In-hospital mortality

rate (%) Length of hospital

stay (days)

ADHERE1* 107,362 4.0 4.3 (median)

OPTIMIZE-HF2* 48,612 3.8 6.4 (mean)

Goldberg et al. 20053* 2,604 5.1 4.0 (median)

Rudiger et al. 20054† 312 11.0 8–11.5 (mean)

Euro-HF survey5‡ 11,327 6.9 11.0

*USA; †Europe (Switzerland and Finland); ‡Europe (24 European countries)

Insufficienza cardiaca: Modelli interpretativi

Modello Caratteristiche • Cardiorenale - ritenzione di acqua e sale

• Emodinamico - ridotta contrattilità

- vasocostrizione periferica

Neurormonale - rimodellamento - progressione di malattia

Modelli interpretativi & Terapia

• Cardiorenale • Emodinamico • Neuroormonale

Terapia dello scompenso 1985 – 2014 2014 Diuretici Digitale Nitrati (/idralazina) Vasodilatatori e.v. Inotropi adrenergici ACE-inibitori Beta-bloccanti Antialdosteronici Bloccanti recettoriali AT II Ivabradina Inibitori fosfodiesterasi Levosimendan ICD-CRT

1985 Diuretici Digitale Nitrati (/idralazina) Vasodilatatori e.v. Inotropi adrenergici

F. Oliva

F. Oliva

F. Oliva

F. Oliva

F. Oliva

F. Oliva

F. Oliva

F. Oliva

F. Oliva

F. Oliva

LCZ696: sacubitril valsartan sodium A first in class angiotensin receptor – neprilysin inhibitor

Gu et al. J. Clin. Pharmacol. 2010;50:401-414 Feng et al. Tetrahedron Let. 2012;53:275-276

LCZ696 PLASMA

First pass esterase

AHU377 pro-drug

(t1/2 = 1.1h)

LBQ657 drug

(t1/2 = 11.1h)

Valsartan ARB

(t1/2 = 11.7h)

Plasma AHU377 VAL Diovan

AUC equivalent 97 mg 103 mg 160 mg

LCZ696 200 mg oral Dose

-

LCZ696 has the potential to enhance the beneficial effects of the endogenous NP system while simultaneously limiting the detrimental effects of prolonged

RAAS activation

Ferro et al. Circulation 1998;97:2323–30; Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier et al. Kidney Int 2000;57:1418–25; Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85; Stephenson et al. Biochem J. 1987;241:237–47 Langenickel , Dole. Drug Discov Today: Ther Strategies 2014, in press.

NP system Physiological

response

NPs

Pathophysiological response

Ang II

AT1 receptor

RAS

HF symptoms/ progression

–

Vasodilation

BP

Sympathetic tone

Aldosterone

Fibrosis

Hypertrophy

Natriuresis/diuresis

Vasoconstriction

BP

Sympathetic tone

Aldosterone

Fibrosis

Hypertrophy

–

Inactive fragments

- LCZ696 (an ARNI)

X X

PARADIGM-HF: study design

2 weeks ~34 months (event-driven)

Randomization

(N=8,436 patients with chronic HF [NYHA Class II–IV with LVEF ≤40%*] and elevated NT-proBNP or BNP)

Enalapril 10 mg BID§

LCZ696 200 mg BID‡

LCZ696 200 mg BID‡

On top of standard HF therapy (excluding ACEIs and ARBs)

Testing tolerability to target doses of enalapril and LCZ696

LCZ696 100 mg BID†

Enalapril 10 mg BID**

1–2 weeks 2–4 weeks

Single-blind run-in period

Double-blind randomized treatment period

*The ejection fraction entry criteria was lowered to ≤35% in a protocol amendment; **Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; †200 mg TDD; ‡400 mg TDD; §20 mg TDD. LVEF=left ventricular ejection fraction. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73

Primary outcome: CV death or HF hospitalization (event driven: 2,410 patients with primary events)

Grazie per l’attenzione