NPR 5 2018 · 2018. 12. 10. · Издательская группа АРР: 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А Тел.: главный редактор (499)

РЕВМАТОЛОГИЯR h e u m a t o l o g y S c i e n c e & P r a c t i c e

Ж у р н а л А с с о ц и а ц и и р е в м а т о л о г о в Р о с с и и . В ы х о д и т 6 р а з в г о д

научно-практическая

Главный редактор

Е.Л. Насонов – д.м.н., профессор, академик РАН,

Москва, Россия

Заместитель главного редактора

В.И. Мазуров – д.м.н., профессор, академик РАН,

Санкт-Петербург, Россия

Ответственный секретарь

В.Н. Амирджанова – д.м.н., Москва, Россия

Научный редактор

Ю.А. Олюнин – д.м.н., Москва, Россия

Editor-in-Chief

E.L. Nasonov – Academician of the Russian Academy of

Sciences, Professor, DM, Moscow, Russia

Deputy Editor-in-Chief

V.I. Mazurov – Academician of the Russian Academy of

Sciences, Professor, DM, St. Petersburg, Russia

Executive secretary

V.N. Amirdzhanova – DM, Moscow, Russia

Science Editor

Yu.A. Olyunin – DM, Moscow, Russia

Учредители: Общероссийская общественная организация «Ассоциация ревматологов России»,ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я К О Л Л Е Г И Я :З.С. Алекберова – д.м.н., профессор, Москва, РоссияЕ.Н. Александрова – д.м.н., Москва, РоссияЛ.И. Алексеева – д.м.н., Москва, РоссияЛ.П. Ананьева – д.м.н., профессор, Москва, РоссияР.М. Балабанова – д.м.н., профессор, Москва, РоссияА.А. Баранов – д.м.н., профессор, Ярославль, РоссияБ.С. Белов – д.м.н., Москва, РоссияЕ.А. Галушко – д.м.н., Москва, РоссияЛ.Н. Денисов – д.м.н., Москва, РоссияД.Е. Каратеев – д.м.н., Москва, РоссияН.Н. Кузьмина – д.м.н., профессор, Москва, РоссияЮ.В. Муравьев – д.м.н., профессор, Москва, РоссияИ.П. Никишина – к.м.н., Москва, РоссияТ.В. Попкова – д.м.н., Москва, РоссияТ.М. Решетняк – д.м.н., профессор, Москва, РоссияА.В. Смирнов – д.м.н., Москва, РоссияН.А. Шостак – д.м.н., профессор, Москва, РоссияШ. Эрдес – д.м.н., профессор, Москва, Россия

И н о с т р а н н ы е ч л е н ы р е д к о л л е г и и :Т. Бардин – профессор, Париж, ФранцияР.Ф. ван Волленховен – профессор, Стокгольм, Швеция А. Гаспарян – профессор, Бирмингем, ВеликобританияМ.И. Гойчева – доцент, София, БолгарияН. Дамьянов – профессор, Белград, Сербия М. Кутоло – профессор, Генуя, ИталияДж.С. Смолен – профессор, Вена, АвстрияЕ. Файст – ассистент профессора, Берлин, ГерманияА.А. Ароян – к.м.н., Ереван, АрменияЧ.Т. Баймухамедов – д.м.н., Шымкент, КазахстанЛ.Г. Гроппа – д.м.н., профессор, Кишинев, МолдоваН.И. Гусейнов – д.м.н., профессор, Баку, АзербайджанБ.Г. Исаева – д.м.н., профессор, Алматы, КазахстанЕ.Ю. Картвелишвили – д.м.н., профессор, Тбилиси, ГрузияО.В. Лобаченко – к.м.н., Бишкек, КыргызстанН.А. Мартусевич – д.м.н., Минск, БеларусьМ.З. Ризамухамедова – д.м.н., профессор, Ташкент, УзбекистанЁ.У. Саидов – д.м.н., Душанбе, ТаджикистанГ.А. Тогизбаев – д.м.н., Алматы, Казахстан

E D I T O R I A L B O A R D :Z.S. Alekberova – Professor, DM, Moscow, RussiaE.N. Aleksandrova – DM, Moscow, RussiaL.I. Alekseeva – DM, Moscow, RussiaL.P. Anan'eva – Professor, DM, Moscow, Russia R.M. Balabanova – Professor, DM, Moscow, Russia A.A. Baranov – Professor, DM, Yaroslavl, Russia B.S. Belov – DM, Moscow, Russia E.A. Galushko – DM, Moscow, RussiaL.N. Denisov – DM, Moscow, Russia D.E. Karateev – DM, Moscow, RussiaN.N. Kuz'mina – Professor, DM, Moscow, RussiaYu.V. Murav'ev – Professor, DM, Moscow, Russia I.P. Nikishina – PhD, Moscow, Russia T.V. Popkova – DM, Moscow, Russia T.M. Reshetnyak – Professor, DM, Moscow, RussiaA.V. Smirnov – DM, Moscow, RussiaN.A. Shostak – Professor, DM, Moscow, RussiaSh. Erdes – Professor, DM, Moscow, Russia

F o r e i g n m e m b e r s o f t h e E d i t o r i a l B o a r d :T. Bardin – Professor of Medicine, Paris, FranceR. van Vollenhoven – Professor of Medicine, Stockholm, SwedenA. Gasparyan – Professor of Medicine, Birmingham, UKM.I. Goicheva – Associate Professor, Sofia, BulgariaN. Damianov – Professor of Medicine, Belgrade, SerbiaM. Cutolo – Professor of Medicine, Genoa, ItalyJ.S. Smolen – Professor of Medicine, Vienna, AustriaE. Feist – Professor Assistant, Berlin, GermanyA.А. Aroyan – PhD, Yerevan, ArmeniaCh.T. Baimukhamedov – MD, Shymkent, KazakhstanL.G. Groppa – Professor, MD, Kishinev, Moldova N.I. Guseinov – Professor, MD, Baku, Azerbaijan B.G. Isaeva – Professor, MD, Almaty, Kazakhstan E.Yu. Kartvelishvili – Professor, MD, Tbilisi, Georgia O.V. Lobachenko – PhD, Bishkek, KyrgyzstanN.A. Martusevich – MD, Minsk, BelarusM.Z. Rizamukhamedova – Professor, MD, Tashkent, Uzbekistan Yo.U. Saidov – MD, Dushanbe, Tajikistan G.A. Togizbaev – MD, Almaty, Kazakhstan

2018;5 6 ( 5 )

Издательская группа АРР:115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

Тел.: главный редактор (499) 614-4490ответственный секретарь (499) 614-4285

зав. редакцией Вера Николаевна Калмыкова

(499) 614-4490e-mai l : [email protected]

При перепечатке ссылка на журнал обязательна.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации в Государственномкомитете РФ по печати ПИ № 77-1738

от 14.02.2000 г.

Архив журнала «Научно-практическаяревматология» в сети Интернет:http://www.rheumatolog.ru

http://www.el ibrary.ruhttp://www.rheumat- journal .ru

http://rsp. ima-press.net

Научно-практическая ревматология, 2018;56(5):535–680

© ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой

Предпечатная подготовка:ООО «ИМА-ПРЕСС»

Тел.: (495) 926-7814Отпечатано в типографии «Логан»

Тираж — 3000 экз.Подписано в печать

Подписной индекс в агентстве «Роспечать» 36 896

Журнал входит в перечень периодических научных изданий РФ, рекомендованных для публикации

основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора медицинских наук.

Журнал включен в реферативную базу Scopus

Фото на обложке:Алиев А.Г., Тихилов Р.М.,Шубняков И.И., Коваленко А.Н.,Амбросенков А.В., Антипов А.П.«Среднесрочные результа-ты эндопротезированиялоктевого сустава у паци-ентов с ревматоиднымартритом».Рентгенограммa ЛСбольного после эндопро-тезирования ЭП Арете

Р Е Д А К Ц И О Н Н Ы Й С О В Е Т :

Е.И. Алексеева, Москва, Россия

В.В. Бадокин, Москва, Россия

А.И. Дубиков, Владивосток, Россия

И.А. Зборовская, Волгоград, Россия

А.Е. Каратеев, Москва, Россия

В.Н. Коваленко, Киев, Украина

В.И. Коненков, Новосибирск, Россия

Н.И. Коршунов, Ярославль, Россия

А.М. Лила, Москва, Россия

Г.В. Лукина, Москва, Россия

В.И. Макарова, Архангельск, Россия

Л.В. Меньшикова, Иркутск, Россия

Э.Н. Оттева, Хабаровск, Россия

В.П. Павлов, Москва, Россия

С.Г. Раденска-Лоповок, Москва, Россия

А.П. Ребров, Саратов, Россия

Я.А. Сигидин, Москва, Россия

Н.Ф. Сорока, Минск, Беларусь

В.Н. Сороцкая, Тула, Россия

Т.М. Черных, Воронеж, Россия

Н.П. Шилкина, Ярославль, Россия

С.С. Якушин, Рязань, Россия

E D I T O R I A L B O A R D :

E.I. Alekseyeva, Moscow, Russia

V.V. Badokin, Moscow, Russia

A.I. Dubikov, Vladivostok, Russia

I.A. Zborovskaya, Volgograd, Russia

A.E. Karateev, Moscow, Russia

V.N. Kovalenko, Kiev, Ukraine

V.I. Konenkov, Novosibirsk, Russia

N.I. Korshunov, Yaroslavl, Russia

A.M. Lila, Moscow, Russia

G.V. Lukina, Moscow, Russia

V.I. Makarova, Arkhangelsk, Russia

L.V. Menshikova, Irkutsk, Russia

E.N. Otteva, Khabarovsk, Russia

V.P. Pavlov, Moscow, Russia

S.G. Radenska-Lopovok, Moscow, Russia

A.P. Rebrov, Saratov, Russia

Ya.А. Sigidin, Moscow, Russia

N.F. Soroka, Minsk, Belarus

V.N. Sorotskaya, Tula, Russia

T.M. Chernykh, Voronezh, Russia

N.P. Shilkina, Yaroslavl, Russia

S.S. Yakushin, Ryazan, Russia

С О Д Е Р Ж А Н И ЕП Е Р Е Д О В А Я

Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539Насонов Е.Л.

М Е Ж Д У Н А Р О Д Н Ы Е И Р О С С И Й С К И Е Р Е К О М Е Н Д А Ц И И П О Л Е Ч Е Н И Ю Р Е В М А Т И Ч Е С К И Х З А Б О Л Е В А Н И Й

Обзор рекомендаций Американской коллегии ревматологов и Американской ассоциации хирургов по периоперационному ведению и антиревматической терапии пациентов с ревматическими заболеваниями перед тотальным эндопротезированием коленных и тазобедренных суставов – 2017. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549

Амирджанова В.Н., Каратеев А.Е., Погожева Е.Ю.

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И ЯИммунологические эффекты биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия, «БИОКАД») у больных ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . 556

Авдеева А.С., Черкасова М.В., Кусевич Д.А., Рыбакова В.В., Насонов Е.Л.НПВП-колопатии: частота, клинические и эндоскопические проявления, возможности медикаментозной терапии . . . . . . . . . . . . . 564

Балабанцева А.П., Каратеев А.Е.Клинические ассоциации сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецептора 2-го типа при системной склеродермии . . . . 569

Алекперов Р.Т., Ананьева Л.П., Черкасова М.В.Выбор оптимального опросника оценки качества жизни, связанного со здоровьем, у пациентов с системной красной волчанкой. . . . . . 574

Воробьева Л.Д., Асеева Е.А., Соловьев С.К., Глухова С.И.Влияние обучения навыкам самоконтроля на эффективность лечения больных ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581

Ногаева М.Г., Винников Д.В., Бримкулов Н.Н.Поиск клинических предикторов легочной гипертензии у пациентов с системной склеродермией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586

Кляус Н.А., Симакова М.А., Маслянский А.Л., Моисеева О.М.Значение компьютерной томографии высокого разрешения в оценке эффективности ритуксимаба у пациентов с интерстициальным поражением легких при системной склеродермии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591

Конева О.А., Десинова О.В., Ананьева Л.П., Ковалева Н.В.Влияние ритуксимаба на электрофизиологические параметры сердца у пациентов с ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600

Фейсханова Л.И.

П Р О Г Р А М М А Н Е П Р Е Р Ы В Н О Г О П О С Л Е Д И П Л О М Н О Г О О Б Р А З О В А Н И Я В Р А Ч Е ЙРевматические проявления сахарного диабета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603

Кондратьева Л.В., Попкова Т.В.

П Р О Г Р Е С С В Р Е В М А Т О Л О Г И И В X X I В Е К ЕПародонтит – предвестник ревматоидного артрита? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613

Гордеев А.В., Галушко Е.А., Савушкина Н.М., Лила А.М.

Ф О Р У М М О Л О Д Ы Х У Ч Е Н Ы ХПоражение околосуставных мягких тканей плеча: патогенез, клиническая картина, современные подходы к терапии. . . . . . . . . . . . 622

Нестеренко В.А.

Р Е В М О О Р Т О П Е Д И Я И Р Е А Б И Л И Т А Ц И ЯСреднесрочные результаты эндопротезирования локтевого сустава у пациентов с ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635

Алиев А.Г., Тихилов Р.М., Шубняков И.И., Коваленко А.Н., Амбросенков А.В., Антипов А.П.Осложнения открывающей угол высокой тибиальной остеотомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641

Бялик В.Е., Макаров С.А., Алексеева Л.И., Бялик Е.И., Архипов С.В., Глухова С.И., Нурмухаметов М.Р., Нестеренко В.А.

О Б З О Р ЫАпремиласт: обновленные данные об эффективности и безопасности при длительном лечении больных псориатическим артритом . . . . . 649

Корсакова Ю.Л., Коротаева Т.В.Методы самооценки активности ревматоидного артрита: за и против . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655

Юрова Е.В., Лыгина Е.В., Багирова Г.Г., Якушин С.С.

К Л И Н И Ч Е С К И Е Н А Б Л Ю Д Е Н И ЯМножественные костные кисты, вызванные приемом лефлуномида, у пациентки с ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 661

Алексеева Л.И., Кашеварова Н.Г., Таскина Е.А., Сигидин Я.А.Успешное применение ингибитора интерлейкина 17 (секукинумаба) в лечении изолированного деструктивного энтезита при псориатическом артрите . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667

Губарь Е.Е., Логинова Е.Ю., Коротаева Т.В.

Д И С К У С С И ЯДискуссионные проблемы потенциального вреда применения ингибиторов протонного насоса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 671

Муравьев Ю.В., Бобкова О.Р.

И С Т О Р И ЯЭтапы большого пути (к 60-летию ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой и 100-летию профессора Н.Е. Ярыгина) . . . . . . . . . . . . . . . 675

Шилкина Н.П., Панченко К.И.

И Н Ф О Р М А Ц И ЯРезолюция совещания экспертов, посвященного обсуждению потенциала применения ингибитора интерлейкина 1ββ (канакинумаба) в Российской Федерации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 679

C O N T E N T SE D I T O R I A L

Prospects for anti-B-cell therapy in rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539Nasonov E.L.

I N T E R N A T I O N A L A N D R U S S I A N G U I D E L I N E S F O R T H E T R E A T M E N T O F R H E U M A T I C D I S E A S E S

Review of the 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guidelines for the perioperative management and antirheumatic therapy of patients with rheumatic diseases before total knee and hip arthroplasty. . . . 549

Amirdzhanova V.N., Karateev A.E., Pogozheva E.Yu.

O R I G I N A L I N V E S T I G A T I O N SImmunological effects of a rituximab biosimilar (Acelbia, BIOCAD) in patients with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556

Avdeeva A.S., Cherkasova M.V., Kusevich D.A., Rybakova V.V., Nasonov E.L.

NSAID-induced colopathy: incidence, clinical and endoscopic manifestations, possibilities of drug therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564Balabantseva A.P., Karateev A.E.

Clinical associations of vascular endothelial growth factor and its type 2 receptor in systemic sclerosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569Alekperov R.T., Ananyeva L.P., Cherkasova M.V.

Selection of an optimal health-related quality-of-life questionnaire in patients with systemic lupus erythematosus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574Vorobyeva L.D., Aseeva E.A., Solovyev S.K., Glukhova S.I.

Impact of self-control skill teaching on the efficiency of treatment in patients with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581Nogaeva M.G., Vinnikov D.V., Brimkulov N.N.

Search for clinical predictors of pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586Klyaus N.A., Simakova M.A., Maslyansky A.L., Moiseeva O.M.

The importance of high-resolution computed tomography in evaluating the efficacy of rituximab in patients with interstitial lung disease in systemic sclerosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591

Koneva O.A., Desinova O.V., Ananyeva L.P., Kovaleva N.V.

Effect of rituximab on cardiac electrophysiological parameters in patients with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600Feiskhanova L.I.

C O N T I N U I N G P O S T G R A D U A T E E D U C A T I O N P R O G R A M F O R P H Y S I C I A N SRheumatic manifestations of diabetes mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603

Kondratyeva L.V., Popkova T.V.

P R O G R E S S I N R H E U M A T O L O G Y I N T H E 2 1 S T C E N T U R YIs periodontitis a harbinger of rheumatoid arthritis? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613

Gordeev A.V., Galushko E.A., Savushkina N.M., Lila A.M.

Y O U N G S C I E N T I S T S ' F O R U MPeriarticular soft tissue lesion of the shoulder: pathogenesis, clinical presentations, current approaches to therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622

Nesterenko V.A.

O R T H O P E D I C R H E U M A T O L O G Y A N D R E H A B I L I T A T I O N Medium-term results of total elbow arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635

Aliev A.G., Tikhilov R.M., Shubnyakov I.I., Kovalenko A.N., Ambrosenkov A.V., Antipov A.P.

Complications of opening wedge high tibial osteotomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641Byalik V.E., Makarov S.A., Alekseeva L.I., Byalik E.I., Arkhipov S.V., Glukhova S.I., Nurmukhametov M.R., Nesterenko V.A.

R E V I E W SApremilast: an update on its efficacy and safety during long-term treatment of patients with psoriatic arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649

Korsakova Yu.L. Korotaeva T.V.

Methods for rheumatoid arthritis activity self-assessment: pros and cons. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655Yurova E.V., Lygina E.V., Bagirova G.G., Yakushin S.S.

C L I N I C A L O B S E R V A T I O N SMultiple bone cysts caused by the intake of leflunomide in a female patient with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 661

Alekseeva L.I., Kashevarova N.G., Taskina E.A., Sigidin Ya.A.

Successful use of an interleukin 17 inhibitor (secukinumab) in the treatment of isolated destructive enthesitis in psoriatic arthritis. . . . . . . . 667Gubar E.E., Loginova E.Yu., Korotaeva T.V.

D I S C U S S I O NPotential harms of the use of proton pump inhibitors: debatable problems. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 671

Muravyev Yu.V., Bobkova O.R.

H I S T O R YStages of a long way (on the occasion of the 60th anniversary of V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology and the 100th anniversary of Professor N.E. Yarygin). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675

Shilkina N.P., Panchenko K.I.

I N F O R M A T I O NResolution of the Expert Meeting on Discussion of the Potential of Using an Interleukin-1ββ Inhibitor (canakinumab) in the Russian Federation . . . 679

Научно-практическая ревматология. 2018;56(5):539–548 539

Расшифровка иммунопатогенеза, рас-ширение возможностей диагностики и разра-ботка новых методов лечения аутоиммунныхзаболеваний (АИЗ) человека относятся к чис-лу приоритетных направлений медицины XXI в.[1, 2]. Согласно статистическим данным, толь-ко в США насчитывается более 50 млн паци-ентов, страдающих различными АИЗ, разви-тие которых приводит к ранней инвалидностии сокращению продолжительности жизни па-циентов молодого и среднего возраста [3].Особенно широко аутоиммунная патологияпредставлена при иммуновоспалительныхревматических заболеваниях, таких как рев-матоидный артрит (РА), системная краснаяволчанка (СКВ), системная склеродермия(ССД), системные васкулиты (СВ), связанные

с синтезом антинейтрофильных цитоплазма-тических антител (АНЦА), синдром/болезньШегрена (СШ/БШ), идиопатические воспа-лительные миопатии (ИВМ) и некоторые дру-гие. Существенный прорыв в лечении АИЗбыл достигнут в середине XX в. и связан с ши-роким внедрением глюкокортикоидной (ГК),а позднее – цитотоксической терапии. Однакоу многих пациентов терапия ГК и цитостати-ками недостаточно эффективна и сопровож-дается развитием широкого спектра нежела-тельных лекарственных реакций (НЛР). Этопослужило мощным стимулом для разработкиновых подходов к лечению АИЗ.

По современным представлениям, фун-даментальный механизм развития АИЗ связанс нарушением В-клеточной иммунологиче-

П е р е д о в а я

1ФГБНУ «Научно-исследовательскийинститут ревматологииим. В.А. Насоновой»,Москва, Россия;2ФГАОУ ВО «ПервыйМосковскийгосударственныймедицинскийуниверситетим. И.М. Сеченова»Минздрава России(СеченовскийУниверситет), кафедраревматологииИнститутапрофессиональногообразования, Москва,Россия1115522 Москва,Каширское шоссе, 34А;2119991 Москва,ул. Трубецкая, 8, стр. 2

1V.A. NasonovaResearch Institute ofRheumatology, Moscow,Russia; 2Department ofRheumatology, Instituteof ProfessionalEducation, I.M. SechenovFirst Moscow StateMedical University(Sechenov University),Ministry of Health ofRussia, Moscow, Russia134A, KashirskoeShosse, Moscow115522; 28, TrubetskayaSt., Build. 2, Moscow119991

Контакты: ЕвгенийЛьвович Насонов;[email protected]

Contact: EvgenyNasonov;[email protected]

Поступила 09.10.18

Перспективы анти-В-клеточной терапиив ревматологииНасонов Е.Л.1, 2

Нарушение В-клеточной иммунологической толерантности играет центральную роль в патогенезе аутоим-мунных ревматических заболеваний и аутоиммунных заболеваний другой природы. В-клетки осуществляютсвязь между врожденным и приобретенным иммунитетом: экспрессируют Толл-подобные рецепторы, реаги-рующие на сигналы «опасности» («danger signals»); выступают в роли антиген-презентирующих клеток; ин-дуцируют антиген-специфический иммунный ответ; определяют развитие «иммунологической памяти»;синтезируют широкий спектр цитокинов, регулирующих (стимулирующих или подавляющих) иммунныйответ и воспаление. При аутоиммунных заболеваниях наблюдаются нарушения метаболизма и клеточнойсигнализации В-клеток, приводящие к дефектам В-регуляторных, Т-регуляторных, фолликулярных Т-хел-перных и дендритных клеток. В-клетки синтезируют органонеспецифические и органоспецифические ауто-антитела, являющиеся биомаркерами аутоиммунных заболеваний и играющие важную роль в их иммунопа-тогенезе. Анти-(пан)-В-клеточная терапия, вызывающая деплецию (истощение) В-клеток в крови и орга-нах-мишенях, эффективна при широком круге аутоиммунных заболеваний. Ее эффективность определяетсяразличными механизмами: подавлением синтеза патогенных аутоантител; модуляцией функции В-клеток(презентация антигенов, синтез цитокинов, костимуляция), Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Дальней-шее изучение стратегии «таргетной» анти-В-клеточной терапии, механизмов действия и новых «мишеней»имеет важное значение для прогресса современной ревматологии, в отношении совершенствовании страте-гии терапии аутоиммунных ревматических болезней.Ключевые слова: аутоиммунные заболевания; В-клетки; ритуксимаб; белимумаб; ревматоидный артрит; сис-темная красная волчанка.Для ссылки: Насонов ЕЛ. Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии. Научно-практическаяревматология. 2018;56(5):539-548.

PROSPECTS FOR ANTI-B-CELL THERAPY IN RHEUMATOLOGY Nasonov E.L.1, 2

Impaired B-cell immunological tolerance plays a central role in the pathogenesis of autoimmune rheumatic diseasesand autoimmune diseases of another nature. B-cells link innate and acquired immunity: they express Toll-like recep-tors that respond to danger signals; act as antigen-presenting cells; induce an antigen-specific immune response;determine the development of immunological memory; and synthesize a wide range of cytokines that regulate (stimu-late or suppress) an immune response and inflammation. In autoimmune diseases, there are metabolic and B-cellularsignaling disturbances that lead to defects in B-regulatory, T-regulatory, follicular T-helper, and dendritic cells. B-cellssynthesize organ-nonspecific and organ-specific autoantibodies that are biomarkers for autoimmune diseases and playan important role in their immunopathogenesis. Anti-B-cell therapy that causes B-cell depletion in blood and targetorgans is effective in a wide range of autoimmune diseases. Its efficiency is determined by various mechanisms, such assuppression of pathogenic autoantibody synthesis; modulation of the function of B-cells (antigen presentation,cytokine synthesis, and costimulation), T-lymphocytes and dendritic cells. Further study of a strategy for targetedanti-B-cell therapy, mechanisms of action, and new targets is important for the progress of modern rheumatology toimprove the treatment strategy of autoimmune rheumatic diseases.Keywords: autoimmune diseases; B-cells; rituximab; belimumab; rheumatoid arthritis; systemic lupus erythematosus.For reference: Nasonov EL. Prospects for anti-B-cell therapy in rheumatology. Nauchno-PrakticheskayaRevmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(5):539-548 (In Russ.).doi: 10.14412/1995-4484-2018-539-548

540 Научно-практическая ревматология. 2018;56(5):539–548

ской толерантности к собственным антигенам и представ-ляет собой комплексный, мультифакторный процесс, в ко-тором, наряду с В-клетками и плазматическими клетками,активное участие принимают Т-клетки и другие клеткииммунной системы, разнообразные медиаторы, регулиру-ющие иммунный ответ и воспаление, включая цитокины,факторы роста, простагландины, лейкотриены и, наконец,сигнальные молекулы, регулирующие синтез медиаторови функцию клеток иммунной системы [3–5].

Формирование В-клеточной иммунологической то-лерантности состоит из нескольких последовательных эта-пов, которые определяются как «контрольные точки»(checkpoints) [6]. Контрольные точки 1 и 2 локализуютсяв костном мозге и определяют развитие пре-В-клетоки экспрессию В-клеточных рецепторов (ВКР), в контроль-ной точке 3 (костный мозг и периферическая кровь) проис-ходит взаимодействие между ВКР и собственными антиге-нами, в контрольной точке 4 (селезенка) – позитивная илинегативная селекция В-клеток, в контрольной точке 5 – со-матическая гипермутация зрелых В-клеток. Контрольныеточки 1–3 участвуют в формировании центральной толе-рантности, а контрольные точки 4 и 5 – периферическойтолерантности. В регуляции толерантности в контрольныхточках 4 и 5 участвуют Толл-подобные рецепторы (Toll-likereceptor – TLR). Негативная селекция аутореактивных В-клеток предотвращает развитие аутоиммунитета за счетследующих механизмов: делеции, обучения (editing) рецеп-торов и анергии. Позитивная селекция зависит от взаимо-действия ВКР, рецепторов BAFF (B-cell activating factor),CD40 и TLR [7]. В основе эффективной иммунологическойтолерантности лежит баланс между процессами негативнойи позитивной селекции, а развитие аутоиммунной патоло-гии связано с нарушением этого баланса.

У человека (и мышей) выделяют несколько фенотипи-чески различных субтипов В-клеток: В1, В2 и В-клетки мар-гинальной зоны (МЗ). Полагают, что В1-клетки и В-клеткиМЗ участвуют в развитии врожденного и приобретенногоиммунитета, а В2 – в реакциях приобретенного иммуните-та. Определенная популяция незрелых В-клеток, экспрес-сирующих аутореактивные ВКР, удаляются в костном мозгеза счет механизмов центральной толерантности. ЗрелыеВ-клетки рециркулируют в кровяном русле и накапливают-ся в фолликулах вторичных лимфоидных органов. Послестимуляции антигенами зрелые В-клетки трансформируют-ся в В-клетки «памяти», короткоживущие или длитель-ноживущие плазматические клетки. В-клетки «памяти» об-разуются в ростковых центрах и отличаются от «наивных»В-клеток некоторыми характеристиками, а именно – пере-ключением с синтеза IgM на синтез антител IgG- и IgA-изо-типов. Перекрестное связывание мембранного IgG генери-рует более сильный активационный сигнал, чем IgM, чтоприводит к снижению активационного порога В-клеток«памяти» и быстрому образованию антитело-синтезирую-щих плазматических клеток. Экспрессия высокоаффинныхрецепторов позволяет В-клеткам «памяти» реагировать наочень низкую дозу антигенов и выполнять функцию анти-ген-презентирующих клеток (АПК). Полагают, что класси-ческие АПК – дендритные клетки (ДК) – выполняют своюфункцию на ранней стадии иммунного ответа, а В-клетки«памяти» – на более поздней (хронической) стадии, тем са-мым активно участвуя в развитии АИЗ. В-клетки «памяти»экспрессируют молекулу CD27, который при взаимодейст-вии с соответствующим лигандом Т-клеток (CD70), способ-

ствует дифференцировке активированных В-клеток «памя-ти» в плазматические клетки. В отличие от «наивных» В-кле-ток, В-клетки «памяти» экспрессируют своеобразный про-филь «хоминг»-молекул (хемокины и др.), способствующихоптимальному «презентированию» антигенов (и аутоанти-генов) Т-клеткам в контексте молекул главного комплексагистосовместимости класса II. Таким образом, взаимодей-ствие В-клеток «памяти» с Т-клетками является ключевыммеханизмом, определяющим, с одной стороны, формирова-ние плазматических клеток, синтезирующих аутоантитела,а с другой – активацию Т-клеточных механизмов аутоимму-нитета. Забегая вперед, следует подчеркнуть, что корот-коживущие плазматические клетки экспрессируют CD20,а следовательно, «чувствительны» к действию моноклональ-ных антител (мАТ) к CD20, в то время как длительноживу-щие плазматические клетки теряют экспрессию CD20 и ре-зистентны к терапии. Различные субпопуляции В-клеток,включая плазмобласты и плазматические клетки (CD138+),синтезируют широкий спектр «провоспалительных» цито-кинов, которые стимулируют врожденный и приобретен-ный иммунитет и тем самым вносят существенный вкладв развитие хронического воспаления. К ним относятся ин-терлейкин 12 (ИЛ12), активирующий Т-хелперы (Th1-клет-ки), ИЛ6 – Th17-клетки, ИЛ15 – CD8+ цитотоксическиеклетки и гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор (ГМ-КСФ) – миелоидные клетки.

Гиперпродукция «патогенных» аутоантител – наибо-лее характерное проявление аутоиммунной патологии че-ловека [8]. Они могут индуцировать иммунокомплексноевоспаление (СКВ, РА), вызывать разрушение клеток-ми-шеней (аутоиммунная гемолитическая анемия, пузырчаткаи др.) или модулировать сигнальные пути, регулирующиефункциональную активность клеток (тиреоидит Хашимо-то и др.). В то же время, в зависимости от изотипа и глико-зилирования молекулы иммуноглобулина, аутоантителамогут обладать специфическими «антивоспалительными»эффектами, которые ограничивают или подавляют разви-тие аутоиммунного патологического процесса [9].

В настоящее время В-клетки рассматриваются какперспективная «мишень» фармакотерапии АИЗ [10–13].Более того, анти-В-клеточные препараты, специфическимодулирующие функцию или вызывающие истощение(depletion) различных субпопуляций В-клеток и плазмати-ческих клеток, весьма эффективны не только при классиче-ских АИЗ, но и при заболеваниях, в развитии которых веду-щую роль придают Т-клеткам (РА, рассеянный склерози др.). К ним относятся мАТ к CD20 и другим В-клеточныммембранным молекулам (CD19 и CD22), мАТ, блокирую-щие активность цитокинов, регулирующих выживаниеи функцию В-клеток (BAFF/APRILL – B-cell activating fac-tor/a proliferation-inducing ligand; табл. 1), а также низкомо-лекулярные ингибиторы протеасом, специфически элими-нирующих плазматические клетки (см. табл. 1). Результатыклинического применения этих препаратов позволили нетолько повысить эффективность терапии и улучшить про-гноз у пациентов с наиболее тяжелыми формами аутоим-мунной патологии, но и получить новые данные, касающи-еся механизмов развития аутоиммунитета и регуляции им-мунной системы в целом. В то же время следует иметь в ви-ду, что в некоторых случаях анти-В-клеточная терапия нетолько не эффективна, но и может приводить к парадок-сальному обострению аутоиммунной патологии, что под-черкивает сложность и недостаточную изученность меха-



низмов В-клеточной регуляции аутоиммунитета. В связис этим особый интерес привлекают регуляторные В-клетки(Врег), характеризующиеся фенотипом (CD24

highCD27+

В-клетки, CD24highCD38high «переходные» В-клетки и др.),которые, синтезируя «антивоспалительные» цитокиныИЛ10, ИЛ35, трансформирующий фактора роста β (ТФРβ),блокируют соответственно активацию Th1, Th17 и миелоид-ных клеток, принимающих участие в патогенезе АИЗ [16].Дефекты супрессорной активности Врег обнаружены приСКВ, иммунной тромбоцитопении, РА, АНЦА-СВ и пузыр-чатке. Полагают, что недостаточная эффективность и разви-тие НЛР анти-В-клеточной терапии при аутоимунных забо-леваниях связаны с их способностью элиминировать нетолько патогенные субпопуляции В-клеток, но и Врег.

Подавляющее большинство исследований, касаю-щихся эффективности и безопасности анти-В-клеточнойтерапии, связано с изучением препарата ритуксимаб(РТМ), который представляет собой химерные мАТк CD20-антигену В-клеток. Следует особо подчеркнуть,что РТМ официально зарегистрирован для лечения РА,АНЦА-СВ (гранулематоза с полиангиитом и микроскопи-ческий полиангии), вульгарной пузырчатки и широко ис-пользуется по незарегистрированным показаниям (offlabel) для лечения широкого круга АИЗ, включая СКВ,ССД, СШ/БШ, ИВМ, криоглобулинемическом васкулитеи др. [10–13, 17, 18]. Показания для назначения РТМ приаутоиммунных ревматических заболеваниях суммированыв табл. 2.


Таблица 1 Анти-В-клеточные препараты при аутоиммунных заболеваниях [14, 15]

ПрепаратПрименение

РА СКВ Другие

Анти-CD20 мАТ

РТМ (Rituximab, MabThera) Регистрация Применение Регистрация:по незарегистрированным – гранулематоз с полиангиитом

показаниям – мироскопическимй полиангиит– пузырчатка

Применение по незарегистрированным показаниям:– ССД– СШ

– воспалительные идиопатические миопатии– антифосфолипидный синдром

– IgG4-ассоциированное заболевание– HCV-криоглобулинемический васкулит

Окрелизумаб (Ocrelizumab, Ocrevus) Прекращение РПКИ Прекращение РПКИ Регистрация:– рассеянный склероз

Велтузумаб (Veltuuzumab, Veltucyn) Прекращение РПКИ Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (I–II фазы)

Обинутузумаб (Obinutuzumab, Cazyva) Фаза II Регистрация:– хронический лимфолейкоз– неходжкинская лимфома

Офатумумаб (Ofatumumab, Arzerra) Регистрация:– хронический лимфолейкозРассеянный склероз (фаза II)

TTU015 Прекращение РПКИ

Окаратузумаб (Ocaratuzumab) Фаза I

SBI-087 Прекращение РПКИ Прекращение РПКИ

Анти-CD19 мАТ

Инебилизумаб (Inebilizumab)

MDX-1342 Фаза I Рассеянный склероз – фаза I/IIОптический нейромиелит – фаза II/III

ССД – фаза I

XmAB5871 Фаза II Фаза II

Анти-BAFF мАТ

Белимумаб (Belimumab, Benlysta) Прекращение РПКИ Регистрация АНЦА-ассоциированные васкулиты – фаза IIIВоспалительные миопатии – фаза II/III

Мембранозный гломерулонефрит – фаза IIМиастения гравис – фаза II

СШ – фаза IIССД – фаза II

Отторжение почечного трансплантата – фаза II

Табалумаб (Tabalumab) Прекращение РПКИ Прекращение РПКИ Рассеянный склероз – прекращение РПКИ

Блимибимод (Blisibimod) Фаза III IgA-нефропатия – фаза II

TACI:IgG Fc рекомбинантный белок

Атацицепт (Atacicept) Прекращение РПКИ Фаза III Рассеянный склероз – прекращение РПКИIgA-нефропатия – фаза II

RCT 18 Фаза III Ваза II


Выбор CD20-молекулы в качестве мишени для РТМсвязан с особенностями дифференцировки В-клеток, ко-торые в процессе созревания проходят несколько последо-вательных стадий, для каждой из которых характерна экс-прессия определенных мембранных молекул. ЭкспрессияCD20 наблюдается на мембране «ранних» и зрелых В-кле-ток, но не стволовых, «ранних» пре-В- и плазматическихклеток. Поэтому применение РТМ не отменяет регенера-цию «новых» В-клеток и не влияет на синтез «нормаль-ных» антител плазматическими клетками. Кроме того,CD20 не высвобождается с мембраны В-клеток и отсутст-вует в циркулирующей (растворимой) форме, которая по-тенциально могла бы мешать взаимодействию анти-CD20-антител с В-клетками. Физиологическое значение CD20заключается в поддержании внутриклеточной концентра-ции Ca2+ (инфлюкс Ca2+ через клеточную мембрану), регу-лирующей активацию В-клеток. После связывания с CD20РТМ индуцирует реакцию комплемент-зависимой клеточ-ной цитотоксичности (КЗЦ), обусловленную кластериза-цией Fc-области антител, и антитело-зависимую клеточ-ную цитотоксичность, приводящие к гибели CD20 В-кле-ток. Хотя, независимо от типа аутоиммунной патологии,введение РТМ приводит к почти полной деплеции CD20,клиническая эффективность терапии при различных АИЗ(и у отдельных больных) существенно различается. Послепрекращения лечения РТМ уровень В-клеток восстанав-ливается в течение 6–10 мес, скорость и выраженностьэтого процесса существенно варьируют у разных пациен-тов и при различных АИЗ и не всегда коррелируют с разви-тием обострения. Поэтому для поддержания ремиссии не-обходимы повторные инфузии РТМ.

Клинические и иммунологические эффекты терапииРТМ и его место в лечении РА детально представлены в на-ших предыдущих публикациях [28, 29]. Напомним, чтов настоящее время РТМ рассматривается как эффективныйпрепарат для лечения РА, включенный в международные[20] и российские рекомендации [19], касающиеся терапииэтого заболевания. Клиническая эффективность РТМ ас-социируется с обнаружением антител к циклическим цит-руллинированным белкам (АЦБ) и ревматоидных факторов(РФ) [30, 31]. Значение других сывороточных и клеточныхбиомаркеров для прогнозирования эффективности РТМобсуждено в нашей предыдущей публикации [32] и обзорахдругих авторов [33]. Следует подчеркнуть, что в синовиаль-ной ткани сустава при РА обнаруживаются плазматическиеклетки, синтезирующие РФ и АЦБ, а также В-клетки (пре-имущественно В-клетки «памяти») и плазмобласты, депле-ция которых на фоне терапии РТМ коррелирует с эффек-тивностью терапии. Тем не менее, несмотря на доказаннуюроль АЦБ и РФ в иммунопатогенезе РА, подавление синте-за этих антител не позволяет объяснить эффективностьРТМ при РА, поскольку скорость и выраженность сниже-ния их титров варьируют в широких пределах, наблюдают-ся не у всех пациентов и не коррелируют с эффективностьютерапии. Установлено, что клинический эффект РТМ ассо-циируется с низким базальным уровнем интерферона γ(ИФНγ; так называемый интерфероновый автограф типа I),коррелирует со снижением уровня CD4+ Т-клеток в пери-ферический крови, некоторые из которых могут быть ми-шенями для РТМ, так как экспрессируют CD20. Посколь-ку, как уже отмечалось, В-клетки участвуют в активацииТ-клеток, особенно на стадии хронического воспаления,


Таблица 2 Показания к применению РТМ при аутоиммунных ревматических заболеваниях

РА [19, 20] АНЦА-СВ [19, 21] СКВ [19, 22–24] СШ [25, 26]Идиопатические

воспалительные миопатии [27]

• Лимфомы в анамнезе

• Латентный туберкулез (осо-бенно при наличии противо-показаний для химиопрофи-латики)

• Демиелинизирующие забо-левания в анамнезе

• Злокачественные новообра-зования в предыдущие 5 лет

• Синдром Фелти

• Ревматоидный васкулит

• Индукция ремиссии у впер-вые заболевших пациентов,у которых применение ЦФнежелательно (относитель-ные противопоказания):– опухоли мочевого пузыря

в анамнезе– женщины в пременопаузе– нежелательные реакции

и непереносимостьв анамнезе

– высокий риск инфекци-онных осложнений?

– носительство гепатита С?

• Индукция ремиссии при неэффективности ЦФ (3–6 мес) или обострение на фоне ЦФ

• Поддержание ремиссии (не-эффективность или плохаяпереносимость азатиоприна,метотрексата, микофенола-та мофетила)

• При сохранении высокой ак-тивности, несмотря на при-менение стандартных мето-дов лечения (гидроксихло-рохин и по крайней мередва иммуносупрессивныхпрепарата, включая метотрексат, азатиоприн,микофенолата мофетил или ЦФ) или глюкокортико-идной зависимости (обычнодоза ГК >10 мг/сут в зависи-мости от коморбидностии нежелательных реакций)

• При поражении почек и ЦНС предпочтительнееназначать РТМ

• При антифосфолипидномсиндроме у пациентовс СКВ: аутоиммунная тром-боцитопения (


можно предположить, что деплеция В-клеток приводитк ослаблению формирования, клональной экспансиии функции Т-клеток, регулирующих В-клеточный иммун-ный ответ. Лечение РТМ сопровождается длительной репо-пуляцией «наивных» В-клеток, обладающих «новым» им-мунным репертуаром, по сравнению с В-клетками, под-вергнутыми первоначальной деплеции, и замедлением ре-популяции В-клеток памяти. Полагают, что это может при-водить к подавлению созревания В-клеток, что в свою оче-редь блокирует «переключение» с синтеза естественных(протективных) IgM-антител на «патогенные» IgG-аутоан-титела. Таким образом, при АИЗ иммуносупрессивный эф-фект деплеции В-клеток может реализовываться за счетдвух реципрокных механизмов: элиминации аутореактив-ных В-клеток, синтезирующих «патогенные» IgG-аутоан-титела и образование Врег. Другой аспект этой проблемысвязан с мощным антидеструктивным действием РТМ, ко-торое может быть связано с деплецией CD20+ B-клеток«памяти», экспрессирующих RANKL (receptor activator ofnuclear factor kappa-B ligand). Установлено, что эти клеткиспособствуют дифференцировке моноцитов в остеокласты,что свидетельствует об участии этих клеток в остеокласто-генезе и деструкции суставов при РА.

Другой механизм действия РТМ связан с его модуля-цией гликозилирования аутоантител. Напомним, что раз-витие АИЗ характеризуется преимущественным синтезом«воспалительных» IgG-аутоантител, характеризующихсянизким гликозилированием Fc-, а возможно, и Fab-фраг-ментов. Снижение гликозилирования общего IgG и IgGАЦБ ассоциируется с развитием РА у пациентов с «воспа-лительной артралгией» и коррелирует с активностью забо-левания [34]. Установлено, что активация оси ИЛ17/ИЛ23имеет патогенетическое значение в первую очередь на ран-них стадиях РА, в период формирования «провоспалитель-ного» потенциала АЦБ [34, 35]. По данным эксперимен-тальных исследований (коллагеновый артрит), ИЛ23 инду-цирует активацию Th17-клеток, которые синтезируютИЛ21 и ИЛ22 и, накапливаясь в ростковых центрах вторич-ных лимфоидных органов, подавляют экспрессию фермен-та β-галактозид-α2,6-сиалилтрансферазы (St6gal1) в плаз-мобластах и плазматических клетках, индуцирующего фор-мирование «провоспалительного» профиля гликозилиро-вания АЦБ [36]. Имеются данные, что РТМ снижает экс-прессию фактора транскрипции Th17-клеток – орфанногорецептора, связанного с ретиноевой кислотой γt(retinoiс acid related orphan receptor), ИЛ22 и числа Th17-по-зитивных клеток в синовиальной ткани пациентов с РА, чтокоррелирует с клинической эффективностью терапии [37].По данным других исследований, ИЛ17+ДК и CD4+Th17-клетки экспрессируют CD20, по крайней мере в тканислюнных желез у пациентов с СШ/БШ [36]. Можно пред-положить, что, подавляя синтез Th1 (ИФНγ) и Th17 (ИЛ17,ИЛ21, ИЛ22) цитокинов, РТМ обладает способностьюсдвигать баланс в сторону синтеза «антивоспалительных»аутоантител. В целом, представленные выше данные обос-новывают применение РТМ с целью первичной профилак-тики развития аутоиммунной патологии у пациентов с вы-соким риском развития РА (а возможно, и других АИЗ). Ус-тановлено, что различные неспецифические «болевые» мы-шечно-скелетные и внесуставные симптомы (так называе-мая «клинически подозрительная артралгия») в сочетаниис гиперпродукцией РФ и АЦБ могут наблюдаться у пациен-тов в «преклинической» фазе РА [39, 40]. Недавно были

представлены предварительные результаты многоцентро-вого рандомизированного плацебоконтролируемого иссле-дования (РПКИ) «PRAIRI» (Prevention of clinically manifestRheumatoid ArthrItis by B-Cell DiRected Therapy In theEarliest Phase of the Disease), в которое были включены па-циенты с артралгиями и положительными результатами оп-ределения АЦБ и РФ [41]. Установлено, что однократнаяинфузия РТМ достоверно замедляет развитие РА, по срав-нению с контролем (p


кой иммуногенностью [14, 15] (см. табл. 1). Примечатель-но, что окрелизумаб и офатумумаб продемонстрировалиэффективность у пациентов с СКВ, у которых имеет месторазвитие аллергических реакций или резистентностьк РТМ [50, 51]. Основные механизмы, определяющие ре-зистентность к терапии РТМ, представлены в табл. 3.

Другими важными В-клеточными «мишенями» приАИЗ являются В-клеточные цитокины – BAFF/APRIL.Напомним, что BAFF, известный также как BLyS (В lym-phocyte stimulator), является важным компонентом регуля-ции функции, пролиферации и дифференцировки В-кле-ток [52–54]. Белимумаб (БЛМ) предотвращает взаимодей-ствие BAFF с клеточными рецепторами аутореактивных«переходных» (transitional) и «наивных» В-клеток, что при-водит к подавлению В-клеточной гиперреактивности,а именно: синтеза аутоантител и «провоспалительных» ци-токинов (ИЛ21, ИЛ17), выживаемости и дифференциров-ки В-клеток «памяти» в аутоантитело-продуцирующиеклетки), которая играет важную роль в иммунопатогенезеСКВ и других АИЗ.

В наше исследование, касающееся изучения эффек-тивности и безопасности БЛМ, было включено 16 больныхактивной СКВ (SLEDAI-2K 6–19 баллов), позитивных поантинуклеарному фактору (АНФ), с низким уровнем С3-и С4-компонентов комплемента и высоким уровнем анти-дсДНК [55, 56]. Через год терапия БЛМ оказалась эффек-тивной у 62% пациентов. Активность СКВ (SLEDAI-2К)и показатель общей активности болезни (по мнению вра-ча) достоверно снизились через 1 мес от начала лечения(p


меняется при множественной миеломе. Бортезомиб вызы-вает деплецию короткоживущих и длительноживущихплазматических клеток и эффективно предотвращает раз-витие нефрита у мышей с волчаночно-подобным заболева-нием и другими экспериментальными моделями аутоим-мунной патологии [75]. В клинических исследованиях бы-ло показано, что лечение бортезомибом приводит к сниже-нию титров антител при рефрактерных к стандартной тера-пии формах СШ, СКВ, тромботической тромбоцитопени-ческой пурпуры и др. Однако риск развития тяжелых НЛР,в первую очередь периферической нейропатии, ограничи-вает применение бортезомиба при АИЗ человека.

Внедрение инновационных генно-инженерных био-логических препаратов (ГИБП) в клиническую практику,с одной стороны, позволило повысить эффективность те-рапии и улучшить прогноз у пациентов, страдающих наи-более тяжелыми формами АИЗ, но, с другой стороны, при-вело к кардинальному удорожанию лечения [76]. Снижениестоимости лечения дорогостоящими ГИБП и, как следст-вие, увеличение доступности инновационной терапии у па-циентов, живущих в странах с ограниченными экономиче-скими ресурсами, является приоритетной задачей здраво-охранения всех стран мира. Это проблема частично решенаблагодаря разработке биоаналогов (biosimilars) ГИБП, ши-рокое применение которых в клинической практике сталовозможным благодаря окончанию срока действия патентовдля многих оригинальных ГИБП, включая РТМ [77, 78].

В 2001 г. в России была основана биотехнологическаякомпания «БИОКАД», занимающаяся производством био-аналогов и оригинальных ГИБП. В настоящее время на раз-ных стадиях разработки находятся ряд ГИБП, предназна-ченных для лечения АИЗ, включая РТМ [79]. В 2014 г. в Рос-сийской Федерации был зарегистрирован первый россий-ский биоаналог РТМ (Мабтера) – препарат Ацеллбия. Пос-ле завершения клинического исследования у больныхВ-клеточной неходжкинской лимфомой, данные которогоподтвердили отсутствие различий между препаратами Маб-тера и Ацеллбия, было инициировано несколько исследова-ний этого препарата при РА: «BIORA» (BIOsimilar ofRituximab in rheumatoid Arthrits) у больных РА [80]и «ALTERRA» (ALTErnative Rituximab regimen in RheumatoidArthritis) [81], целью которых было доказательство терапев-тической эквивалентности биоаналога РТМ (Ацеллбия)и оригинального препарата РТМ (Мабтера) у больных РА,у которых предшествовавшее применение БПВП и ингиби-торов ФНОα было неэффективным, и изучение эффектив-ности и безопасности применения Ацеллбии (в дозе 600 мгдважды с интервалом 2 нед) в качестве «первого» ГИБП длялечения активного РА, резистентного к терапии МТ. Полу-ченные результаты свидетельствуют о потенциальной взаи-

мозаменяемости препаратов Мабтера и Ацеллбия при лече-нии РА. Кроме того, было установлено, что применениепрепарата Ацеллбия в низких дозах (в том числе в качестве«первого» ГИБП) при недостаточной эффективности моно-терапии метотрексатом (или другими базисными противо-воспалительными нестероидными препаратами) позволяетулучшить прогноз у тяжелых, резистентных к стандартнойтерапии базисными противовоспалительными нестероид-ными препаратами пациентов с РА и сделает ее более дос-тупной за счет низкой курсовой стоимости лечения этимпрепаратом. Наряду с Ацеллбией, завершаются клиниче-ские испытания других бионалогов РТМ [82] – CP-P100(Celltrion/Hospira) [83, 84], PF-05280586 (Pfizer) [85] и т. д.

Таким образом, нарушение В-клеточной иммуноло-гической толерантности играет центральную роль в пато-генезе аутоиммунных ревматических заболеваний и АИЗдругой природы. В-клетки осуществляют связь между вро-жденным и приобретенным иммунитетом: экспрессируютTLR, реагирующие на сигналы «опасности» («danger sig-nals»); выступают в роли АПК; индуцируют антиген-спе-цифический иммунный ответ; определяют развитие «им-мунологической памяти»; синтезируют широкий спектрцитокинов, регулирующих (стимулирующих или подавля-ющих) иммунный ответ и воспаление. При АИЗ наблюда-ются нарушения метаболизма и клеточной сигнализацииВ-клеток, приводящие к дефектам Врег, Трег и фолликуляр-ных Th-клеток, ДК. В-клетки синтезируют органонеспе-цифические и органоспецифические аутоантитела, являю-щиеся биомаркерами АИЗ и играющие важную роль в ихиммунопатогенезе. Анти-(пан)-В-клеточная терапия, вы-зывающая деплецию (истощение) В-клеток в крови и орга-нах-мишенях, эффективна при широком круге АИЗ. Эф-фективность терапии определяется различными механиз-мами: подавлением синтеза патогенных аутоантител; мо-дуляцией функции В-клеток (презентация антигенов, син-тез цитокинов, костимуляция), Т-лимфоцитов и ДК. Даль-нейшее изучение стратегии «таргетной» анти-В-клеточнойтерапии, механизмов действия и поиск новых «мишеней»имеет важное значение для прогресса современной ревма-тологии, связанного с совершенствованим терапии ауто-иммунных ревматических болезней.

Прозрачность исследованияИсследование не имело спонсорской поддержки. Автор

несет полную ответственность за предоставление оконча-тельной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношенияхОкончательная версия рукописи была одобрена авто-

ром. Автор не получал гонорар за статью.


Тактика применения РТМ при АИЗ

Лечение РТМ

Полная деплеция В-клеток

Неполная деплеция В-клеток

Хороший клинический эффект

Хороший клинический эффект

Недостаточный клинический эффект

Продолжить лечение РТМ

Продолжить лечение РТМ

Изменить режим назначения РТМ или «переключить» на другой анти-В-клеточный препарат

«Переключить» на другой ГИБП

Недостаточный клинический эффект



1. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Новиков АА. Аутоиммунныеревматические заболевания – проблемы иммунопатологиии персонифицированной терапии. Вестник Российской ака-демии медицинских наук. 2015;70(2):169-82 [Nasonov EL,Aleksandrova EN, Novikov AA. Autoimmune rheumatic diseases –problems of immunopathology and personalized therapy. VestnikRossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk. 2015;70(2):169-82 (In Russ.)].

2. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015;278:369-95. doi: 10.1111/joim.12395

3. American Autoimmune Related Diseases Association.Autoimmune Disease Statistics. Available from:https://www.aarda.org/news-information/statis-tics/#1488234345468-3bf2d325-1052.2017

4. Rosenblum MD, Remedios KA, Abbas AK. Mechanisms ofhuman autoimmunity. J Clin Invest. 2015 Jun;125(6):2228-33. doi: 10.1172/JCI78088

5. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. The Multiple Pathwaysto Autoimmunity. Nat Immunol. 2017;18:716-24. doi: 10.1038/ni.3731

6. Melchers F. Checkpoints that control B-cell development. J ClinInvest. 2015;125:2203-10. doi: 10.1172/JCI78083

7. Salinas GF, Braza F, Brouard S, et al. The role of B lymphocytesin the progression from autoimmunity to autoimmune disease.Clin Immunol. 2013;146:34-45. doi: 10.1016/j.clim.2012.10

8. Suurmond J, Diamond B. Autoantibodies in systemic autoim-mune diseases: specificity and pathogenicity. J Clin Invest. 2015Jun;125(6):2194-202. doi: 10.1172/JCI78084

9. Jennewein MF, Alter G. The Immunoregulatory Roles ofAntibody Glycosylation. Trends Immunol. 2017 May;38(5):358-72.doi: 10.1016/j.it.2017.02.004

10. Franks SE, Getahun A, Hogarth PM, Cambier JC. Targeting B-cells in treatment of autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2016Dec;43:39-45. doi: 10.1016/j.coi.2016.09.003

11. Marshall MJE, Stopforth RJ, Cragg MS. Therapeutic Antibodies:What Have We Learnt from Targeting CD20 and Where Are WeGoing? Front Immunol. 2017 Oct 4;8:1245. doi: 10.3389/fimmu.2017.01245

12. Hofmann K, Clauder AK, Manz RA. Targeting B-Cells andPlasma Cells in Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2018 Apr23;9:835. doi: 10.3389/fimmu.2018.00835

13. Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревмато-логии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012. С. 119-52 [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya vrevmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatol-ogy: focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. P. 119-52 (In Russ.)].

14. Du FH, Mills EA, Mao-Draayer Y. Next-generation anti-CD20monoclonal antibodies in autoimmune disease treatment. AutoImmun Highlights. 2017 Nov 16;8(1):12. doi: 10.1007/s13317-017-0100-y

15. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediatedinflammatory diseases: What can we learn from their use inrheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythe-matosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? AnnRheum Dis. 2018;77(2):175-87. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211555

16. Ray A, Dittel BN. Mechanisms of regulatory B-cell function inautoimmune and inflammatory diseases beyond IL-10. J Clin Med.2017;6:1. doi: 10.3390/jcm6010012

17. Schioppo T, Ingegnoli F. Current perspective on rituximab inrheumatic diseases. Drug Des Devel Ther. 2017 Oct 3;11:2891-904.doi: 10.2147/DDDT.S139248

18. Ананьева ЛП, Соловьев СК, Бекетова ТВ и др. Анти-В-кле-точная терапия при иммуновоспалительных ревматическихзаболеваниях: эффективность и переносимость у 229 боль-ных. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):495-506

[Ananieva LP, Soloviyov SK, Beketova TV, et al. Anti-B-cell ther-apy at immune inflammatory rheumatic diseases: efficacy and tol-erability in 229 patients. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya =Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):495-506 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-495-506

19. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Российские клиниче-ские рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 456 с.[Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Rossiiskie klinicheskierekomendatsii [Rheumatology. Russian clinical guidelines].Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 456 p. (In Russ.)].

20. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommenda-tions for the management of rheumatoid arthritis with syntheticand biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-77. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715

21. Guerry MJ, Brogan P, Bruce IN, et al. Recommendations for theuse of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associatedvasculitis. Rheumatology (Oxford). 2012 Apr;51(4):634-43. doi: 10.1093/rheumatology/ker150

22. Felten R, Dervovic E, Chasset F, et al. The 2018 pipeline of target-ed therapies under clinical development for Systemic LupusErythematosus: a systematic review of trials. Autoimmun Rev. 2018Jun 6. pii: S1568-9972(18)30133-2.

23. Kleinmann JF, Tubach F, Le Guern V, et al. International andmultidisciplinary expert recommendations for the use of biologicsin systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2017Jun;16(6):650-7. doi: 10.1016/j.autrev.2017.04.011

24. Gordon C, Amissah-Arthur MB, Gayed M, et al. The BritishSociety for Rheumatology guideline for the management of sys-temic lupus erythematosus in adults. Rheumatology (Oxford). 2018Jan 1;57(1):e1-e45. doi: 10.1093/rheumatology/kex286

25. Carsons SE, Vivino FB, Parke A, et al. Treatment Guidelines forRheumatologic Manifestations of Sjö gren's Syndrome: Use ofBiologic Agents, Management of Fatigue, and InflammatoryMusculoskeletal Pain. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017Apr;69(4):517-27. doi: 10.1002/acr.22968

26. Price EJ, Rauz S, Tappuni AR, et al. The British Society forRheumatology guideline for the management of adults with pri-mary Sjö gren's Syndrome. Rheumatology (Oxford). 2017 Oct1;56(10):e24-e48. doi: 10.1093/rheumatology/kex166

27. Selva-O'Callaghan A, Pinal-Fernandez I, Trallero-Araguas E, et al. Classification and management of adult inflammatorymyopathies. Lancet Neurol. 2018 Sep;17(9):816-828. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30254-0

28. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологическиепрепараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhen-ernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita[Genetically engineered biological drugs in the treatment of rheuma-toid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 552 p. (In Russ.)].

29. Кусевич ДА, Авдеева АС. Эффективность и безопасностьприменения ритуксимаба при ревматоидном артрите (новыеданные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):420-8 [Kusevich DA, Avdeeva AS. The efficacy and safety of rituximabin rheumatoid arthritis: New evidence. Nauchno-PrakticheskayaRevmatologiya = Rheumatology Science and Practice.2017;55(4):420-8 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-420-428

30. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, Lukina G, et al. Highestclinical effectiveness of Rituximab in autoantibody-positivepatients with rheumatoid arthritis and in those for whom no morethan one previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10European registries. Ann Rheum Dis. 2011;70:1575-80. doi: 10.1136/ard.2010.148759

31. Isaacs JD, Cohen SB, Emery P, et al. Effect of baseline rheuma-toid factor and anticitrullinated peptide antibody serotype on rit-uximab clinical response: a meta-analysis. Ann Rheum Dis.2013;72(3):329-36. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201117

Л И Т Е Р А Т У Р А



32. Авдеева АС, Кусевич ДА. Роль лабораторных биомаркеровв прогнозировании эффективности �

Documents

NPR 5 2018 · 2018. 12. 10. · Издательская группа АРР: 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А Тел.: главный редактор (499)