NSAID 2001- 1

การใช้�ยาในกลุ่�ม Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs)

รั�ตนวดี� ณ นครั

หลั�งจากที่��ใช้� aspi r i nมานานกว�า 100 ปี� ยาในกลั��ม NSAID

ไดี�รั�บการัพั�ฒนาขึ้!"นอย�างรัวดีเรั%ว แลัะน�บเปี(นยาที่��ม�การัสั่��งใช้�ก�นมากที่��สั่�ดีต�วหน!�งขึ้องโลักเพั+�อรัะง�บการัอ�กเสั่บ บรัรัเที่าปีวดีแลัะลัดีไขึ้� เม+�อเที่�ยบก�บค�ณปีรัะโยช้น,ที่��ไดี�รั�บอาจน�บไดี�ว�าอาการัขึ้�างเค�ยงที่��เก-ดีจากการัใช้�ยาในกลั��มน�"น� "นม�น�อย ช้�วยให�ผู้/�ปี0วยจ1านวนน�บพั�นลั�านคนไดี�หลั�ดีพั�นจากความที่รัมานจากความเจ%บปี0วยไดี� อย�างไรัก%ตามอาการัขึ้�างเค�ยงขึ้องรัะบบที่างเดี-นอาหารัแลัะไตก%กลัายเปี(นขึ้�อจ1าก�ดีที่��สั่1าค�ญขึ้องการัใช้�ยาน�"โดียเฉพัาะในผู้/�ที่��ม�ความเสั่��ยงสั่/ง ในรัะยะ 1-2

ที่ศวรัรัษหลั�งน�กว-จ�ยที่างดี�านผู้ลั-ตภั�ณฑ์,ยาจ!งม��งพั�ฒนา NSAIDs

ขึ้!"นมาใหม�ให�เปี(นยาที่��ม�ออกฤที่ธิ์-:รัะง�บการัอ�กเสั่บไดี�คลั�ายเดี-มแต�ปีรัาศจากอาการัขึ้�างเค�ยง หลั�งจากค�นพับที่ฤษฎี�ขึ้องเอนไซม, COX

NSAIDs กลั��มใหม�ค+อ selective COX-2 inhibitors จ!งไดี�ถื+อก1าเน-ดีขึ้!"นแลัะใช้�ก�นอย�างแพัรั�หลัายในช้�วงรัะยะเวลัา 4-5 ปี�ที่��ผู้�านมา จนม�ผู้/�กลั�าวว�าการัค�นพับ selective COX-2 inhibitor น�าจะเปี(นความก�าวหน�าอ�กขึ้�"นหน!�งขึ้องวงการั NSAIDs น�บต�"งแต� aspi r i n

ไดี�ถื+อก1าเน-ดีมา ที่1าให� COX-2 inhibitor เปี(น NSAIDs ที่��ต-ดีอ�นดี�บแลัะม�ยอดีจ1าหน�ายสั่/งสั่�ดีในสั่หรั�ฐอเมรั-กา ซ!�งผู้ลัจะเปี(นไปีตามที่��คาดีการัณ,ไว�หรั+อไม�เรัาคงต�องต-ดีตามดี/ขึ้�อม/ลัการัค�นคว�าเพั-�มเต-มแลัะผู้ลัขึ้องการัน1ายาไปีใช้�จรั-งในที่างคลั-น-ก

ความเหมาะสมในการเลุ่�อกใช้� NSAIDs ในทางปฏิ�บั�ติ�

การัเลั+อกใช้� NSAIDs ไดี�อย�างเหมาะสั่มต�อการัองค,ปีรัะกอบที่��สั่1าค�ญ 4 อย�างค+อ แพัที่ย,ต�องม�ความรั/ �เก��ยวก�บต�วยา แพัที่ย,ต�องม�ความรั/ �เก��ยวก�บโรัคที่��จะให�การัรั�กษา แพัที่ย,ต�องรั/ �จ�กลั�กษณะขึ้องผู้/�

1

NSAID 2001- 2

ปี0วย แลัะแพัที่ย,จะต�องใช้�ศ-ลัปีะในการับรั-หารัยาให�เหมาะสั่มก�บผู้/�ปี0วยแลัะโรัค

ว�ติถุประสงค�ของการใช้�ยาในกลุ่�ม NSAIDs รวมท�!ง aspirin

ในที่างปีฏิ-บ�ต- NSAIDs ถื/กน1าไปีใช้�ดี�วยว�ตถื�ปีรัะสั่งค,ที่��หลัากหลัายไดี�แก�

1. ใช้�บรัรัเที่าปีวดี

2. ใช้�ลัดีไขึ้�

3. ใช้�รัะง�บการัอ�กเสั่บ

4.ใช้�ลัดีอ�บ�ต-การัณ,ขึ้องการักลั�บเปี(นซ1"าขึ้องเซลัลั,มะเรั%ง

5.ม�ผู้ลัย�บย�"งการัที่1างานขึ้องเกรั%ดีเลั+อดี

6. ใช้�รั�กษาโรัคอ+�นนอกเหน+อจาก rheumatic diseases

แม�ยาในกลั��ม NSAIDs จะถื/กน1าไปีใช้�ในการัรั�กษาไดี�หลัายว�ตถื�ปีรัะสั่งค, แต�ไม�ไดี�หมายความว�า NSAIDs ที่�กต�วจะใช้�ไดี�เหม+อนๆ ก�น ยาแต�ลัะต�วจะม�จ�ดีเดี�นแลัะขึ้�อดี�อยต�างก�นขึ้!"นอย/�ก�บค�ณสั่มบ�ต-เฉพัาะต�วขึ้องยา ช้น-ดีที่��ม�รัะยะก!�งช้�พัสั่�"นเหมาะที่��จะใช้�บรัรัเที่าปีวดี ลัดีไขึ้� หรั+อรัะง�บการัอ�กเสั่บช้น-ดีเฉ�ยบพัลั�นที่��ต�องการัเห%นผู้ลัการัรั�กษาเรั%ว สั่�วนที่��ม�รัะยะก!�งช้�พัยาวก%เหมาะสั่1าหรั�บโรัคที่��ม�การัอ�กเสั่บเรั+"อรั�งที่��จ1าเปี(นต�องก-นยาต-ดีต�อก�นนาน บางช้น-ดีไม�ม�ผู้ลัต�อการัที่1างานขึ้องเกรั%ดีเลั+อดี เช้�น ยาในกลั��ม selective COX-2

inhibitor ขึ้ณะที่�� aspi r i nออกฤที่ธิ์-:ต�านการัที่1างานขึ้องเกรั%ดีเลั+อดีไดี�เปี(นอย�างดี�แลัะใช้�ในการัปีAองก�นโรัคหลัอดีเลั+อดีห�วใจแลัะหลัอดีเลั+อดีสั่มองต�บต�นไดี� ยา NSAIDs บางต�วผู้ลั-ตเพั+�อใช้�บรัรัเที่าปีวดีเปี(นช้�วงสั่�"นๆ เช้�น mefenamic acid หรั+อ ketololac ยากลั��มน�"จะก�อให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงมากหากใช้�ต-ดีต�อก�นนานๆ

2

NSAID 2001- 3

ดี�งน�"นก�อนลังม+อสั่��ง NSAIDs ต�วใดีต�วหน!�งให�ก�บผู้/�ปี0วยแพัที่ย,ควรัศ!กษาถื!งขึ้�อบ�งช้�"ขึ้องยาช้น-ดีน�"นที่��ไดี�รั�บการัรั�บรัองจากองค,การัอาหารัแลัะยาว�าใช้�ในการัรั�กษาโรัคหรั+อภัาวะใดีไดี�บ�าง ขึ้�อบ�งช้�"ขึ้อง NSAIDs ที่��ผู้�านการัพั-จารัณาจากองค,การัอาหารัแลัะยาสั่หรั�ฐอเมรั-กาจะต�างก�นไปี บางต�วรั�บรัองให�ใช้�รั�กษาโรัคขึ้�อเสั่+�อมแลัะขึ้�ออ�กเสั่บรั/มาตอยดี, บางต�วให�ใช้�รั�กษาโรัคในกลั��ม SNSA ไดี� แต�บางต�วให�ใช้�ในการัรั�กษา acute pain หรั+อ primary

dysmenorrhea ในรัะยะสั่�"นๆ เที่�าน�"น (สั่1าหรั�บรัายลัะเอ�ยดีเก��ยวก�บขึ้�อบ�งช้�"ขึ้อง NSAIDs ที่��ไดี�ผู้�านการัรั�บรัองจากองค,การัอาหารัแลัะยาสั่หรั�ฐอเมรั-กาสั่ามารัถือ�านเพั-�มเต-มไดี�จาก www.fda.gov )

แต�ในที่างปีฏิ-บ�ต- ยา NSAIDs ถื/กน1ามาใช้�ดี�วยว�ตถื�ปีรัะสั่งค,ที่��หลัากหลัายกว�าที่��ไดี�รั�บการัรั�บรัองไว�มาก จากการัที่1า post

marketing trials ซ!�งสั่�วนใหญ�จะไดี�รั�บการัสั่น�บสั่น�นจากบรั-ษ�ที่ผู้/�ผู้ลั-ต แพัที่ย,จ!งต�องพั-จารัณางานว-จ�ยแต�ลัะช้-"นให�ถื��ถื�วนก�อนที่��จะน1าขึ้�อบ�งช้�"ดี�งกลั�าวมาใช้� หรั+อดี/จากบที่ที่บที่วนวรัรัณกรัรัมขึ้อง Cochrane Library ที่�� web site

www.cochranelibrary.com

การออกฤทธิ์�$ของ NSAIDs: ความค�บัหน�าของทฤษฎี' COX

หลั�งจากที่��ไดี�ขึ้�อสั่รั�ปีจากที่ฤษฎี�เก��ยวก�บการัที่1างานขึ้องเอนไซม, COX ว�า การัอ�กเสั่บขึ้องเน+"อเย+�อน�"นสั่�มพั�นธิ์,ก�บการัที่1างานขึ้องเอนไซม, COX-2 สั่�วนอาการัขึ้�างเค�ยงจากการัใช้� NSAIDs เปี(นผู้ลัจากการัออกฤที่ธิ์-:ที่��ต1าแหน�ง COX-1 ดี�งน�"น NSAIDs ในกลั��ม selective COX-2 inhibitor น�าจะเปี(น NSAIDs ในฝัCนขึ้องแพัที่ย,แลัะผู้/�ปี0วยที่��ม�ยาที่��สั่ามารัถืออกฤที่ธิ์-:ต�านอ�กเสั่บไดี�โดียไม�ก�อให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยง ที่1าให�หลัายคนเฝัAาต-ดีตามว�าก1าเน-ดีขึ้อง selective COX-2 inhibitor จะน�บว�าเปี(นม-ต-ใหม�ขึ้องการัค�นพับ

3

NSAID 2001- 4

ที่างการัแพัที่ย,เที่�ยบเที่�าก�บการัค�นพับยา aspi r i nเม+�อ 100 ปี�ไดี�หรั+อไม�?

จากการัศ!กษาแบบ RCT (CLASS1 แลัะ VIGOR2) เพั+�อที่ดีสั่อบผู้ลัขึ้องการัใช้� selective COX-2 inhibitor รัะยะยาวในผู้/�ปี0วยจ1านวน 8 พั�นรัาย สั่รั�ปีไดี�ว�า ปีรัะสั่-ที่ธิ์-ภัาพัขึ้องยาในกลั��ม selective COX-2 inhibitor ดี�เที่�ยบเที่�า NSAIDs ดี�"งเดี-มแต�ก�อให�เก-ดีอาการัแที่รักซ�อนในรัะบบที่างเดี-นอาหารัไดี�น�อยกว�าแลัะไม�ม�ผู้ลัย�บย�"งการัที่1างานขึ้องเกรั%ดีเลั+อดี แต�จากผู้ลัการัศ!กษาไม�สั่ามารัถืน1าขึ้�อม/ลัขึ้อง selective COX-2 inhibitor แต�ลัะต�วมาเปีรั�ยบเที่�ยบก�นไดี� เน+�องจาก study design แตกต�างก�นหลัายปีรัะการั (ตารัางที่�� 1) ในการัศ!กษาเพั+�อดี/ปีรัะสั่-ที่ธิ์-ภัาพัขึ้อง celecoxib ไม�ไดี� exclude ผู้/�ปี0วยที่��ก-น low dose ASA ออก ที่1าให� primary

end point ซ!�งไดี�แก�อ�บ�ต-การัณ,ขึ้องอาการัแที่รักซ�อนที่��รั�นแรังในรัะบบที่างเดี-นอาหารัไม�ต�างจากกลั��มควบค�ม เว�นแต�จะที่1า subgroup analysis โดียแยกเอาผู้/�ปี0วยที่��ก-น low dose ASA

ออก นอกจากน�"ในการัว-เครัาะห,ขึ้�อม/ลัย�งพับว�าจ1านวนผู้/�ปี0วยที่��ก-น low dose ASA ในกลั��มปีรัะช้ากรัที่��ศ!กษาขึ้อง CLASS study น�"นสั่/งกว�าที่��ไดี�ปีรัะมาณการัไว� 1 เที่�าต�ว (10% vs 20%) ซ!�งถื�าเปี(นเช้�นน�"อาจที่1าให� power ในการัว�ดีไม�มากพัอ ในขึ้ณะที่��การัศ!กษา RCT ขึ้อง rofecoxib น�"นไม�ไดี� include ผู้/�ปี0วยที่��ก-น low dose

ASA ต�"งแต�ต�น อย�างไรัก%ตามจากการัศ!กษาที่�"งสั่องน�าจะสั่รั�ปีไดี�ว�าจ�ดีเดี�นขึ้องยาในกลั��มน�"ค+อสั่ามารัถืลัดีอาการัขึ้�างเค�ยงในรัะบบที่างเดี-นอาหารัไดี�อย�างม�น�ยสั่1าค�ญ โดีย number of patient to

treat ที่��จะลัดีอาการัขึ้�างเค�ยงที่��รั�นแรังในรัะบบที่างเดี-นอาหารัในกลั��มที่��ไม�ไดี�ก-น low dose ASA ขึ้อง celecoxib แลัะ rofecoxib ม�ค�าเที่�าก�บ 120 แลัะ 125 ตามลั1าดี�บ แต�จากผู้ลัการัศ!กษาจะช้�"ให�เห%นว�ายาในกลั��ม selective COX-2 น�"นย�งต�องใช้�ดี�วยความรัะม�ดีรัะว�งในผู้/�ปี0วยที่��ไดี�รั�บการัรั�กษาดี�ว low dose ASA

4

NSAID 2001- 5

เพัรัาะอาจก�อให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงในรัะบบที่างเดี-นอาหารัที่��รั�นแรังไดี�ไม�ต�างไปีจาก NSAIDs ดี�"งเดี-ม

5

NSAID 2001- 6

ติารางท'( 1 เปร'ยบัเท'ยบั CLASS แลุ่ะ VIGOR study

CLASS study (Celecoxib)1

VIGOR study (Rofecoxib)2

Sample size 8059 8076Population studied

RA, OA OA

Study drug Celecoxib 400 mg bid (twice recommended dose)

Rofecoxib 50 OD (twice recommended dose)

Comparator Ibuprofen 800 tid, diclofenac 75 bid

Naproxen 500 bid

ASA used Included < 325 mg/dayปีรัะมาณการั = 10%

จากการัศ!กษาจรั-ง = 20%

excluded

Study duration 6 เดี+อน 9 เดี+อนAll clinical UGI eventsOver all annual incidenceNon-ASA usersASA users

2.08 vs 3.54 (P=0.02)1.40 vs 2.91 (P = 0.02) 4.70 vs 6.00 (P = 0.49)

2.1 vs 4.5 RR 0.46 (P<.001)2.1 vs 4.5 RR 0.46 (P<.001)excluded

Complicated UGI events Over all annual incidenceNon-ASA usersASA users

0.76 vs 1.45 (P = 0.09)0.44 vs 1.27 (P= 0.04)2.01 vs 2.12 (P = 0.92)

0.6 vs 1.4 RR 0.43 (P=0.005)0.6 vs 1.4 RR 0.43 (P=0.005)excluded

Primary end point

Complicated UGI NOT MET

Symptomatic UGI MET

Secondary end point

Symptomatic UGI MET Complicated UGI MET

จากผู้ลัจากการัศ!กษาไม�ว�าจะเปี(น CLASS study หรั+อ VIGOR study ดี/เหม+อนว�า COX-2 inhibitor จะไม�ม�ผู้ลัต�อการัที่1างานขึ้องไต แต�คงจะดี�วนสั่รั�ปีไม�ไดี�ว�า NSAIDs กลั��มน�"จะใช้�ไดี�อย�างปีลัอดีภั�ยในผู้/�ปี0วยที่��เปี(นโรัคไตเน+�องจากการัศค!กษาที่�"งสั่องไดี� exclude ผู้/�ปี0วยที่��ม� renal insufficiency ออก ซ!�งเปี(นผู้/�ปี0วยที่��ม�ความเสั่��ยงต�อการัเก-ดี NSAIDs nephropathy สั่/ง แลัะผู้ลัจากการัน1ายาไปีใช้�ในที่างปีฏิ-บ�ต- ก%เรั-�มม�รัายงานปีรัะปีรัายว�ายาในกลั��มน�"

6

NSAID 2001- 7

อาจก�อให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงที่างไตไดี�โดียเฉพัาะเม+�อใช้�ในผู้/�ปี0วยที่��การัที่1างานขึ้องไตบกพัรั�องอย/�เดี-ม

ย-�งไปีกว�าน�"นย�งเปี(นปีCญหาที่��ต�องถืกเถื�ยงก�นอย/�ว�ายาในกลั��มน�"จะเพั-�มอ�บ�ต-การัณ,ขึ้อง thromboembolism หรั+อไม� เพัรัาะใน VIGOR study พับอ�บ�ต-การัณ,ขึ้องผู้/�ปี0วย myocardial

infarction สั่/งกว�ากลั��มควบค�ม ม�ผู้/�ให�เหต�ผู้ลัว�าอ�ตรัาขึ้องการัเก-ดี MI ที่��เพั-�มขึ้!"นน�"นอาจเปี(นผู้ลัจาก study design ที่��ไม�อน�ญาต-ให�ผู้/�ปี0วยก-น low dose ASA เพั+�อพัยายามลัดี confounding

factor ที่��จะเพั-�มความเสั่��ยงต�อการัเก-ดีแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารั แลัะเปี(นไปีไดี�หรั+อไม�ว�าอ�บ�ต-การัณ,ขึ้องการัเก-ดี MI ในกลั��มควบค�มน�"นเปี(นผู้ลัจากการัที่�� naproxen ออกฤที่ธิ์-:ย�บย�"งการัที่1างานขึ้องเกรั%ดีเลั+อดีก%เปี(นไดี� อย�างไรัก%ตามจากขึ้�อม/ลัที่��ม�อย/�ในขึ้ณะน�"ไม�อาจสั่รั�ปีไดี�ว�าการัใช้�ยาในกลั��ม selective COX-2 inhibitor จะเพั-�มอ�บ�ต-การัณ,ขึ้อง thromboembolism หรั+อไม� การัใช้�ยาในผู้/�ปี0วยที่��ม�ความเสั่��ยงสั่/งจ!งย�งต�องอย/�ในดี�ลัยพั-น-จขึ้องแพัที่ย,

จากผู้ลัการัศ!กษาเก��ยวก�บการักรัะจายต�วขึ้องเอนไซม, COX ในรั�างกาย 3 พับว�า เอนไซม, COX-2 อาจพับอย/�ในเน+"อเย+�อที่��ที่1าหน�าที่��ปีกต-ไดี�โดียไม�จ1าเปี(นต�องม�การัอ�กเสั่บ เช้�น ที่��เซลัลั,ปีรัะสั่าที่บรั-เวณสั่มองสั่�วน cortex, amygdala แลัะ hippocampus ที่�� nasal

mucosa แลัะ pancreatic islet cells แลัะภัายในเน+"อไต

ม�การัศ!กษาเก��ยวก�บบที่บาที่ขึ้อง COX-2 ในรัะบบสั่+บพั�นธิ์�,3 พับว�าขึ้ณะที่��ม�การัตกไขึ้� lutinizing hormone จะกรัะต��นให�ม�การัเพั-�มขึ้!"นขึ้องเอนไซม,ช้น-ดีน�"ที่�� granulosa cells ที่�� cumulus cells

รัอบๆไขึ้� บรั-เวณเย+�อบ�มดีลั/กในต1าแหน�งที่��จะม�การัฝัCงต�วขึ้องต�วอ�อนแลัะภัายในผู้น�งมดีลั/กรัะยะที่��เตรั�ยมต�วรั�บต�วอ�อน พับว�าหน/ที่��ขึ้าดีเอนไซม, COX-2 จะเปี(นหม�น ตรัวจพับว�าม�ความผู้-ดีปีกต-ในการัที่1างานขึ้องรัะบบสั่+บพั�นธิ์�,หลัายจ�ดีดี�วยก�น ต�"งแต� การัตกไขึ้� พั�ฒนาการัขึ้องไขึ้� การัปีฏิ-สั่นธิ์- การัฝัCงต�วขึ้องต�วอ�อน แลัะการัเตรั�

7

NSAID 2001- 8

ยมพัรั�อมขึ้องผู้น�งมดีลั/กที่��จะรั�บต�วอ�อน ในคนเคยม�รัายงานเก��ยวก�บความสั่�มพั�นธิ์,รัะหว�างขึ้นาดียา NSAIDs ในกลั��ม non-

selective COX-1/COX-2 ก�บภัาวะการัเปี(นหม�น แลัะตรัวจพับว�าม�สั่ตรั�หลัายคนที่��ตรัวจพับว�าขึ้ณะที่��ก-น NSAIDs (naproxen,

piroxicam แลัะ diclofenac) เพั+�อรั�กษาอาการัปีวดีขึ้�ออย/�น� "นจะไม�ม�การัตกไขึ้� (unruptured follicles) ขึ้ณะน�"ย�งไม�ม�รัายงานเก��ยวก�บผู้ลัขึ้อง selective COX-2 inhibitor ก�บรัะบบสั่+บพั�นธิ์�, แต�เปี(นขึ้�อม/ลัที่��น�าต-ดีตามดี/ต�อไปีหลั�งจากที่��ม�การัน1ายาไปีใช้�ในที่างปีฏิ-บ�ต-เพั-�มมากขึ้!"น

บที่บาที่ขึ้องเอนไซม, COX-2 ในเน+"อสั่มองจรั-งเปี(นอย�างไรัน�"นไม�ที่รัาบ แต�พับว�าในต1าแหน�งขึ้องเน+"อสั่มองที่��เรั-�มม�การัขึ้าดีเลั+อดีตายจะม�เอนไซม, COX-2 ปีรัากฏิขึ้!"นที่��เซลัลั,ปีรัะสั่าที่แลัะ glial cells สั่�นน-ษฐานว�า PGs แลัะ free radical ที่��ถื/กปีลัดีปีลั�อยออกมาช้�วงน�"น�าจะที่1าให�ม�การัที่1าลัายเซลัลั,สั่มองมากขึ้!"น 3 ม�การัศ!กษาที่างรัะบาดีว-ที่ยาพับว�า NSAIDs สั่ามารัถืช้ะลัอภัาวะสั่มองเสั่+�อมจาก Alzheimer’s disease ไดี� แต�ไม�ที่รัาบว�ากลัไกในการัออกฤที่ธิ์-:เปี(นอย�างไรั เปี(นไปีไดี�ว�าพัยาธิ์-ก1าเน-ดีขึ้อง Alzheimer’s disease

อาจเก��ยวขึ้�องก�บขึ้บวนการัอ�กเสั่บขึ้องเซลัลั,ในรัะบบปีรัะสั่าที่ สั่อดีคลั�องก�บพัยาธิ์-สั่ภัาพัที่��ตรัวจพับว�าม� activated microglia

แลัะ reactive astrocytes รั�วมก�บม�การัพัอกขึ้องสั่ารั amyloid

อย/�ในรัอยโรัค พัยาธิ์-สั่ภัาพัดี�งกลั�าวน�าจะเก��ยวขึ้�องก�บการัหลั��งสั่ารั proinflammatory cytokines แลัะ PGs ออกมาในบรั-เวณน�"นก%ไดี�

ในปีCจจ�บ�นม�น�กว-จ�ยหลัายกลั��มที่��พัยายามเสั่นอแนวค-ดีเก��ยวก�บเอนไซม, COX-3 เพั-�มขึ้!"นมาอ�กต�วหน!�ง ม�การัศ!กษาในสั่�ตว,ที่ดีลัองที่��แสั่ดีงให�เห%นว�าช้น-ดีขึ้องเอนไซม, COX ที่��ตอบสั่นองต�อขึ้บวนการัอ�กเสั่บน�"นจะเปีลั��ยนแปีลังไปีตามรัะยะเวลัา แลัะเช้+�อว�าไม�เพั�ยงแต� COX-2 เที่�าน�"นที่��ที่1าหน�าที่��เก��ยวขึ้�องก�บการัอ�กเสั่บ แต�เอนไซม,

8

NSAID 2001- 9

COX-1 ก%อาจม�สั่�วนรั�วมก�บกรัะบวนการัอ�กเสั่บดี�วยเช้�นก�น 4 แต�อาจจะออกฤที่ธิ์-:ในช้�วงเวลัาที่��ต�างจากเอนไซม, COX-2 ม�การัศ!กษาโดียกรัะต��นให�เก-ดีการัอ�กเสั่บในสั่�ตว,ที่ดีลัองแลัะตรัวจว�ดีเอนไซม, COX

เปี(นรัะยะๆ พับว�าในรัะยะที่��เน+"อเย+�อเรั-�มม�การัอ�กเสั่บใหม�ๆ C0X-2 จะที่1าหน�าที่��เปี(นเอนไซม,หลั�กที่��ตอบสั่นองต�อการัอ�กเสั่บซ!�งสั่ามารัถืรัะง�บไดี�ดี�วย NSAIDs ในกลั��ม selective COX-2 inhibitor แต�หลั�งจากที่��การัอ�กเสั่บผู้�านไปี 6 ช้��วโมงพับว�าบที่บาที่ขึ้องการัอ�กเสั่บน�าจะเก��ยวขึ้�องก�บเอนไซม, COX-1 มากกว�าเน+�องจาก selective COX-

2 inhibitor ไม�สั่ามารัถืย�บย�"งการัอ�กเสั่บไดี�ในขึ้ณะที่�� non-

selcetive COX-1/COX-2 ย�งสั่ามารัถืรัะง�บการัอ�กเสั่บไดี�ต�อไปี แต�เม+�อเวลัาผู้�านไปี 48 ช้��วโมงซ!�งเปี(นเวลัาที่��การัอ�กเสั่บใกลั�จะสั่-"นสั่�ดีในรัะยะน�"จะตรัวจพับเอนไซม,ที่��ม�รั/ปีรั�างคลั�ายก�บ COX-2 สั่/งขึ้!"นมาอ�กครั�"ง ต�างก�นที่��ว�าเอนไซม,ช้น-ดีน�"ไม�สั่ามารัถืย�บย�"งไดี�ดี�วย NSAIDs

ไม�ว�าจะเปี(นยาในกลั��ม selective COX-2 inhibitor หรั+อ non-

selective COX-1/COX-2 inhibitor ก%ตาม แลัะเปี(นที่��น�าสั่นใจว�าสั่ารั PGs ที่��เก-ดีจากเอนไซม, COX ในรัะยะน�"จะเปี(น PGD2 แลัะ PGF2 รัวมที่�"ง 15 deoxy PGJ2 ซ!�งจ�ดีอย/�ในกลั��มขึ้อง anti-

inflammatory PGs ไม�ใช้� PGE2 ซ!�งเปี(น inflammatory

PGs ที่��เก-ดีจากการัที่1างานขึ้องเอนไซม, COX-2 ดี�งที่��เคยที่รัาบก�นอย/� น�กว-จ�ยจ!งต�"งขึ้�อสั่งสั่�ยไว�ว�าเอนไซม,ที่��ม�รั/ปีรั�างคลั�ายก�บ COX-2 น�"นไม�น�าจะใช้�เอนไซม, COX-2 ช้น-ดีเดี�ยวก�บที่��พับในรัะยะแรัก แต�น�าจะเปี(น isomer ขึ้องเอนไซม, COX อ�กช้น-ดีหน!�งที่��ที่1าหน�าที่��เก��ยวก�บการัผู้ลั-ตสั่ารั antiinflammatory prostanoids ซ!�งอาจจะเรั�ยกว�า COX-3 ก%ไดี�

น�กว-จ�ยบางคนต�"งขึ้�อสั่�นน-ษฐานว�าแม�ยา paracetamol จะย�บย�"งการัที่1างานขึ้องเอนไซม, COX-1 แลัะ COX-2 ไดี�ไม�ดี�เที่�าก�บ NSAIDs ต�วอ+�นๆ แต�อาจเปี(นยาในกลั��ม NSAIDs ต�วหน!�งที่��ออกฤที่ธิ์-:ต�อ COX-3 ก%ไดี�5 ม�ผู้ลัการัศ!กษาในสั่�ตว,ที่ดีลัองที่��ย+นย�นไดี�ว�า

9

NSAID 2001- 10

ยา paracetamol น�"นสั่ามารัถืออกฤที่ธิ์-:ย�บย�"งเอนไซม, COX ที่��กรัะจายอย/�ตามเน+"อเย+�อต�างๆ ไดี� แลัะย�งสั่ามารัถืออกฤที่ธิ์-:ย�บย�"ง variant ขึ้องเอนไซม, COX-2 ไดี�ดี�มาก จ!งเปี(นไปีไดี�ว�าเอนไซม, COX ที่��เก��ยวขึ้�องก�บ arachidonic metabolism น�"นน�าจะม�มากกว�า 2 isoforms โดียเอนไซม, COX-3 น�"นน�"นน�าจะเปี(น variant หน!�งขึ้องเอนไซม, COX-2 ที่��ถื/กก1าก�บโดีย genes กลั��มเดี�ยวก�น

พั!งรัะลั!กไว�เสั่มอว�าการัออกฤที่ธิ์-:ย�บย�"งเอนไซม, COX-2 เพั�ยงอย�างเดี�ยวน�"นไม�สั่ามารัถืสั่ะก�ดีก�"นขึ้บวนการัอ�กเสั่บไดี�ที่�"งหมดี ที่�"งน�"เปี(นเพัรัาะสั่ารัที่��ก�อให�เก-ดีการัอ�กเสั่บในรั�างกายไม�ไดี�ม�แต�เฉพัาะ PGs

เที่�าน�"น แต�จะรัวมถื!ง bradykinin, histamine, leucotrienes, interleukines, oxygen radicles, nitric oxide แลัะ chl or ami nes สั่ารัเหลั�าน�"ถื/กปีลัดีปีลั�อยออกมาจากเซลัลั,อ�กเสั่บ

ไม�ว�าจะเปี(น PMN, neutrophils, mastcells, macr ophage/monocyt es หรั+อ l ymphocyt es ดี�วยเหต�น�"ผู้/�ปี0วยที่�กรัายไม�จ1าเปี(นจะต�องตอบสั่นอง

ต�อการัรั�กษาดี�วย selective COX-2 inhibitor เสั่มอไปี สั่อดีคลั�องก�บขึ้�อม/ลัขึ้อง CLASS study ที่��พับว�าหน!�งในสั่ามขึ้องผู้/�ปี0วยที่��ต�องถือนต�วออกจากการัศ!กษาน�"นเปี(นเพัรัาะไม�ตอบสั่นองต�อการัรั�กษา

ดี�วยเหต�น�"ปีรัะสั่-ที่ธิ์-ภัาพัขึ้องยาในกลั��ม NSAIDs ที่��ออกฤที่ธิ์-:ย�บย�"งการัอ�กเสั่บจะปีรัะมาณจากผู้ลัในการัย�บย�"งเอนไซม, COX-2

เพั�ยงอย�างเดี�ยวไม�ไดี� ต�องค1าน!งถื!งการัออกฤที่ธิ์-:ที่��ต1าแหน�งอ+�นดี�วย (ตารัางที่�� 2) ต�วอย�างเช้�นการัออกฤที่ธิ์-:ในต1าแหน�ง lipoxygenase pathway ซ!�งอย/�ในกรัะบวนการัสั่�นดีาปี arachidonic acid เช้�นเดี�ยวก�นก�บ PGs พับว�า leukotriene

B4 (LTB4) สั่ามารัถืกรัะต��นขึ้บวนการัต�างๆที่��เก��ยวขึ้�องก�บการัอ�กเสั่บไดี�ดี�วยเช้�นก�น อาธิ์-เช้�น neutophil aggregation,

oxygen radical generation, degranulation,

10

NSAID 2001- 11

chemotaxis แลัะ adhesion molecules สั่ารัต�วน�"ที่1าให�เก-ดีอาการับวมแลัะม�การัช้�มน�มขึ้องเม%ดีเลั+อดีขึ้าวในต1าแหน�งที่��ม�การัอ�กเสั่บ สั่ามารัถืกรัะต��น T-cell ให�สั่รั�าง IL-2 แลัะ IFN-gamma

เพั-�มขึ้!"น กรัะต��นเซลัลั, monocytes ให�สั่รั�าง IL-1 เพั-�มขึ้!"น แลัะย�งที่1าหน�าที่��เปี(น growth factor แลัะ differentiation factor

กรัะต��นให�ไขึ้กรัะดี/กสั่รั�างเม%ดีเลั+อดีขึ้าวเพั-�มขึ้!"น แลัะม�การัแบ�งต�วเพั-�มจ1านวนขึ้องเซลัลั, fibroblasts จากการัศ!กษาน1"าไขึ้ขึ้�อขึ้องผู้/�ปี0วยขึ้�ออ�กเสั่บรั/มาตอยดี,แลัะโรัคเกDาที่, จะตรัวจพับว�าม� LTB4 แลัะ leukotriene degradation products รัวมอย/�ดี�วย ดี�งน�"น NSAIDs ที่��สั่ามารัถืออกฤที่ธิ์-:ย�บย�"ง arachidonic metabolism

ไดี�ที่�"งสั่อง pathways ค+อที่�"ง cyclooxygenase pathway

แลัะ lipoxygenase หรั+อเรั�ยกว�าม� dual actions ก%น�าจะเปี(นยาต�านอ�กเสั่บที่��ม�ปีรัะสั่-ที่ธิ์-ภัาพัสั่/ง

ติารางท'( 2. กลุ่ไกการออกฤทธิ์�$ของ NSAIDs

1. ย�บย�"ง Arachidonic metabolism

1.1 ย�บย�"งการัสั่รั�าง PGs ผู้�านที่าง cycloxygenase

pathway 1.2 ย�บย�"งการัสั่รั�าง leukotriene ผู้�านที่าง

lipoxygenase pathway2. กลัไกการัออกฤที่ธิ์-:อ+�นๆ

2.1 รับกวนการัที่1างานขึ้อง NADPH ขึ้องเซลัลั, neutophils

2.2 รับกวนการัที่1างานขึ้อง phospholipase C ในเซลัลั, macrophages

2.3 ย�บย�"งการัรัวมกลั��มก�นขึ้องเซลัลั, neutrophils

2.4 ย�บย�"ง membrane associted oxydative

phosphorylation ขึ้อง mitochodria ที่1าให�เซลัลั, monocyte ไม�สั่ามารัถืผู้นวก arachedonate เขึ้�าไปีใน

11

NSAID 2001- 12

cell membrane ไดี�2.5 ย�บย�"งการัสั่รั�าง superoxide ขึ้องเซลัลั,

neutrophils2.6 รับกวน transmembrane ion transport แลัะการั

สั่รั�าง proteoglycans ขึ้อง chondrocyte

2.7 ยาในขึ้นาดีสั่/งจะสั่ามารัถืสั่ะก�ดีก�"นการัที่1างานขึ้อง bradykinin, ย�บย�"งการัหลั��ง serotonin, ย�บย�"งการัที่1างานขึ้อง catecholamin แลัะ free-radical scavenger ไดี�

2.8 ม�ผู้ลัต�อการัสั่รั�าง cytokine IL-1 แลัะ TNF

2.9 ย�บย�"ง migration ขึ้อง granulocytes แลัะ monocytes แลัะขึ้บวนการั phagocytosis ขึ้องเซลัลั,เหลั�าน�"ไดี� ถื�าให�ยาในขึ้นาดีสั่/ง

ฤทธิ์�$ย�บัย�!งการแบั�งติ�วของเซลุ่ลุ่�มะเร,ง : แนวโน�มของการใช้�ยาในอนาคติ

จากผู้ลัการัสั่1ารัวจที่างรัะบาดีว-ที่ยาพับว�าผู้/�ปี0วยที่��ก-น aspi r i n หรั+อยาในกลั��ม NSAIDs อย/�เปี(นปีรัะจ1าจะม�อ�บ�ต-การัณ,

ขึ้องการัเก-ดีมะเรั%งในรัะบบที่างเดี-นอาหารัต1�ากว�ากลั��มควบค�มรั�อยลัะ 40-703 ภัายหลั�งจากที่��ม�การัน1า sulindac ไปีใช้�เพั+�อลัดีอ�บ�ต-การัณ,ขึ้องมะเรั%งลั1าไสั่�ใหญ�ในผู้/�ปี0วย familial polyposis จ!งม�การัศ!กษาเพั+�อดี/ผู้ลัขึ้อง NSAIDs ต�อการัเจรั-ญเต-บโตขึ้องเซลัลั,มะเรั%งเพั-�มมากขึ้!"นตามลั1าดี�บ ม�ผู้ลังานว-จ�ยที่��พับว�าต1ารั�บขึ้องยาที่��ปีรัะกอบดี�วย IFN-gamma, indomethacin แลัะ phenybutyrate สั่ามารัถืย�บย�"งการัเต-บโตขึ้องเซลัลั,มะเรั%งลั1าไสั่�ใหญ�ภัายหลั�งไดี�รั�บการัรั�กษาดี�วย 5 FU ไดี�ดี�มากโดียเฉพัาะถื�าเปี(นเซลัลั,มะเรั%งที่�� sensitive ต�อสั่ารั IFN 6 นอกจากน�"ย�งพับว�ายาในกลั��ม NSAIDs สั่ามารัถืหย�ดีย�"งการัเจรั-ญเต-บโตขึ้องเซลัลั,มะเรั%งอ+�นๆ ไดี�อ�กหลัายช้น-ดี ไดี�แก� mesothelioma7 squamous

12

NSAID 2001- 13

cell carcinoma ขึ้องหลัอดีอาหารั มะเรั%งผู้-วหน�งที่��เก-ดีจากแสั่งอ�ลัตรัาไวโอเลั%ต 8 รัวมที่�"ง hepatocellular carcinoma9 ดี�วย

จากการัศ!กษาพับว�าเซลัลั,รั�างกายที่��ก1าลั�งจะเปีลั��ยนแปีลังไปีเปี(นเซลัลั,มะเรั%งน�"นจะม�การัสั่รั�างเอนไซม, COX-2 เพั-�มขึ้!"น พับว�าการัสั่�งเครัาะห,เอนไซม, COX-2 ภัายในเซลัลั,มะเรั%งน�"นถื/กกรัะต��นโดีย oncogenes ras แลัะ scr, IL-1, ภัาวะ hypoxia, สั่ารั benzopyrene, รั�งสั่�อ�ลัตรัาไวโอเลั%ต, epidermal growth

factor, TGF-beta แลัะ TNF-alpha10 ซ!�งจะถื/กย�บย�"งไดี�ดี�วยการัให�ยากลั��ม dexamethasone, antioxidants แลัะ tumor

suppressor protein p53 พับว�าสั่ารั PGE2 ที่��เก-ดีขึ้!"นจะออกฤที่ธิ์-:กรัะต��น bcl-2 ย�บย�"งขึ้บวนการั apotosis ขึ้องเซลัลั, ช้�กน1าให�ม�การัหลั��งสั่ารั IL-6 ออกมาซ!�ง cytokine ต�วน�"จะเรั�งให�ม�การัสั่รั�าง haptoglobin เพั-�มขึ้!"น จากการัว-เครัาะห,พับว�าปีรั-มาณสั่ารั PGE2

ที่��ผู้ลั-ตขึ้!"นมาน�"นจะสั่�มพั�นธิ์,ก�บการัแพัรั�กรัะจายขึ้องเซลัลั,มะเรั%ง IL-6

จะช้�วยให�เก-ดี tumor invasion สั่�วนสั่ารั haptoglobin น�"นจะช้�วยให�เซลัลั,มะเรั%งที่��แพัรั�กรัะจายไปีย�งต1าแหน�งอ+�นสั่ามารัถืฝัCงต�วไดี�ดี�แลัะเจรั-ญเต-บโตขึ้!"นไดี� (implantation แลัะ angiogenesis) จากการัศ!กษาเพั+�อดี/ผู้ลัขึ้อง non-selective COX-1/COX-2

(indomethacin, ibuprofen รัวมที่�"ง aspi r i n ) แลัะ selective COX-2 inhibitor ต�อการัเจรั-ญเต-บโตขึ้องเซลัลั,มะเรั%งหลัายช้น-ดีรัวมที่�"ง familial poliposis ในสั่�ตว,ที่ดีลัองพับว�า ยากลั��มน�"สั่ามารัถืย�บย�"งการัแบ�งต�วขึ้องเซลัลั,มะเรั%งไดี�ดี�อย�างเห%นผู้ลัไดี�ช้�ดี โดีย selective COX-2 inhibitor จะย�บย�"งการัแบ�งต�วขึ้องเซลัลั,มะเรั%งแลัะกรัะต��นให�เก-ดี apoptosis ขึ้องเซลัลั,มะเรั%งไดี�ดี�กว�า non-selective inhibitor แลัะก�อให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงที่��น�อยกว�า

13

NSAID 2001- 14

ฤทธิ์�$ย�บัย�!งการท.างานของเกร,ดเลุ่�อดขึ้ณะที่�� NSAIDs ที่��วไปีสั่ามารัถืย�บย�"งการัที่1างานขึ้องเกรั%ดี

เลั+อดีไดี� โดียเขึ้�าจ�บก�บเอนไซม, COX ภัายในเกรั%ดีเลั+อดีแลัะที่1าให�ม�การัสั่รั�าง TXA2 ลัดีลัง NSAIDs ที่��อย/�ในกลั��ม selective COX-

2 inhibitor น�"นกลั�บม�ผู้ลัเพั�ยงเลั%กน�อยต�อการัที่1างานขึ้องเกรั%ดีเลั+อดีเน+�องจากเอนไซม, COX ที่��อย/�ภัายในเกรั%ดีเลั+อดีน�"นม�แต�ช้น-ดี COX-1 เที่�าน�"น 3 ดี�งน�"นถื�าต�องการัใช้� NSAIDs เพั+�อบรัรัเที่าปีวดีในผู้/�ปี0วยที่��ต�องเขึ้�ารั�บการัผู้�าต�ดีหรั+อภัายหลั�งการัผู้�าต�ดี หรั+อผู้/�ปี0วยที่��เสั่��ยงต�อการัม�เลั+อดีออก selective COX2 inhibitor ก%น�าจะเปี(นที่างเลั+อกที่��ปีลัอดีภั�ยกว�าการัใช้�ยาในกลั��ม NSAIDs ดี�"งเดี-มหรั+อ

aspi r i n

การใช้� NSAID เพื่�(อร�กษา non-rheumatic disease

อ�(นๆจากกลัไกการัออกฤที่ธิ์-:ขึ้อง NSAIDs ที่��ย�บย�"งการัสั่รั�าง PGs

จ!งม�การัน1ายาในกลั��มน�"มาปีรัะย�กต,ใช้�ในการัรั�กษาโรัคอ+�นนอกเหน+อจากโรัคที่างรั/มาต-กไดี�หลัากหลัาย ไดี�แก�1. อาการัปีวดีรัะดี/ปีฐมภั/ม- ( pr i mar y dysmennor hea)

2 . ใช้�ปีAองก�นภัาวะอ�ดีต�นขึ้องหลัอดีเลั+อดี (เฉพัาะ low dose ASA)3. p at ent duct us ar t er i osus ( PDA) ในที่ารักคลัอดี

ก�อนก1าหนดี 4. อาการัปีวดีจาก somat i c pai n หรั+อ vascul ar pai n

บางช้น-ดี5. ไขึ้�ที่��เก-ดีจาก connective tissue disease ไขึ้�จากโรัค

มะเรั%ง หรั+อการัต-ดีเช้+"อในรัะบบที่างเดี-นหายใจสั่�วนต�นในเดี%ก6. s uper f eci al t hr ombophl ebi t i s จากการัให�เคม�

บ1าบ�ดีหรั+อยาปีฏิ-ช้�วนะที่างหลัอดีเลั+อดี 7 . v i r al หรั+อ i dopat hi c per i car di t i s ที่��ไม�รั�นแรัง

14

NSAID 2001- 15

8p - ost cardiac injury syndrome

9 . p l eur i sy

10. c hr oni c r ecur r ent er yt hema nodosum

11. idiopathic urticarial vasculitis หรั+อ vasculitis ที่��เก-ดีจาก connective tissue diseases

12. Bartter’s syndrome 13. diarrheogenic islet-cell tumor (VIPoma) หรั+อ

pancreatic cholera 14. Alzheimer’s disease

อาการข�างเค'ยงในระบับัทางเด�นอาหารแลุ่ะการป2องก�น11

อาการัขึ้�างเค�ยงในรัะบบที่างเดี-นอาหารัที่��รั�นแรัง เช้�น เลั+อดีออกในกรัะเพัาะอาหารัหรั+อกรัะเพัาะอาหารัที่ะลั�น�"นพับไดี�ไม�บ�อยปีรัะมาณรั�อยลัะ 1.5 ต�อปี� อาการัที่��พับบ�อยไดี�แก�อาการัจ�กแสั่บแน�นที่�องหรั+อคลั+�นไสั่�อาเจ�ยนซ!�งไม�สั่�มพั�นธิ์,ก�บการัเก-ดีแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารัแต�อย�างใดี ในที่างตรังก�นขึ้�ามจากผู้ลัการัศ!กษาในผู้/�ปี0วยที่��ก-น NSAIDs ต-ดีต�อก�นเปี(นรัะยะเวลัานานพับว�าแม�ผู้ลัการัตรัวจ endoscopy จะพับแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารัไดี�ถื!งรั�อยลัะ 40 แต�รั�อยลัะ 85 ขึ้องผู้/�ปี0วยเหลั�าน�"นกลั�บไม�เคยม�อาการัจ�กแสั่บหรั+อแน�นที่�องมาก�อน พัยาธิ์-สั่ภัาพัในกรัะเพัาะอาหารัที่��เก-ดีจากการัก-น NSAIDs น�"นเปี(นไดี�ต�"งแต�เย+�อบ�บวมแดีงเลั%กน�อย เย+�อบ�กรัะเพัาะอาหารัอ�กเสั่บ ( di ff use gast r i t i s) ที่1าให�เก-ดีเปี(นแผู้ลัต+"น (superfic

i al er osi ons) หรั+อแผู้ลัลั!ก (penetratingul cer cr at

er s) ก%ไดี�

จากผู้ลัจากการัศ!กษาพับว�าการัใช้� selective COX-2

inhibitor จะสั่ามารัถืลัดีอาการัขึ้�างเค�ยงในรัะบบที่างเดี-นอาการัไดี�ดี� แลัะน�าจะเปี(น NSAIDs ที่��ใช้�ไดี�อย�างปีลัอดีภั�ยโดียเฉพัาะในผู้/�ปี0วยสั่/งอาย�ที่��เสั่��ยงต�อการัเก-ดีแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารั

15

NSAID 2001- 16

หลั�กการัใช้� NSAI Ds เพั+�อลัดีอาการัขึ้�างเค�ยงที่��รั�นแรังในรัะบบที่างเดี-นอาหารั

1. ในรัายที่��ม�ความเสั่��ยงต�อการัเก-ดีแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารั ควรัเลั+อกใช้�ยาที่��ก�อให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงในกรัะเพัาะอาหารัน�อย ไดี�แก� selective COX-2 inhibitor หรั+ออาจใช้� NSAIDs ดี�"งเดี-มควบค/�ไปีก�บยาปีAองก�นแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารั

2 . สั่1าหรั�บผู้/�ปี0วยที่��ม�ปีรัะว�ต-ช้�ดีเจนว�าเคยม�แผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารัจากการัสั่�องกลั�อง เคยม�เลั+อดีออกในกรัะเพัาะอาหารั หรั+อเคยม�กรัะเพัาะอาหารัที่ะลั�มาก�อน ควรัหลั�กเลั��ยงการัใช้� NSAIDs แต�ถื�าจ1าเปี(นต�องใช้�จะต�องใช้�ควบค/�ไปีก�บยาปีAองก�นแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารัเสั่มอไม�ว�าจะเลั+อกใช้� conventional NSAIDs หรั+อ selective COX-2 inhibitor ก%ตาม3. ใช้�ยาในขึ้นาดีที่��ต1�าที่��สั่�ดีที่��สั่ามารัถืควบค�มการัอ�กเสั่บไดี� 4. หลั�กเลั��ยงการัก-น NSAI Ds ต-ดีต�อก�นเปี(นรัะยะเวลัานาน เช้�น

เปี(นเดี+อนๆ หรั+อเปี(นปี�5. ในผู้/�ปี0วยสั่/งอาย�ต�องใช้�ยาดี�วยความรัะม�ดีรัะว�ง ไม�ควรัใช้�ยาใน

ขึ้นาดีสั่/งสั่�ดี ( maxi mumdose) แลัะหลั�กเลั��ยงการัใช้�ยาที่��ม�รัะยะก!�งช้�พัยาวเก-นไปี หากเก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงที่��รั�นแรังแลัะจ1าเปี(นต�องหย�ดียา ยาจะถื/กก1าจ�ดีออกจากรั�างกายไดี�ช้�า6. ไม�ควรัใช้� NSAI Ds หลัายต�วรั�วมก�น

ผู้/�ที่��ม�ความเสั่��ยงสั่/งที่��จะเก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงในรัะบบที่างเดี-นอาการัที่��รั�นแรังจากการัใช้� NSAIDs ไดี�แก�

1. ผู้/�ปี0วยที่��ต�องก-น NSAIDs ในขึ้นาดีสั่/งแลัะต�อเน+�องเปี(นรัะยะเวลัานานๆ

2 . ผู้/�ปี0วยที่��ม�ปีรัะว�ต-เปี(นแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารั กรัะเพัาะที่ะลั� หรั+อเคยม�เลั+อดีออกในที่างเดี-นอาหารัอย/�ก�อน

16

NSAID 2001- 17

3. ผู้/�ปี0วยสั่/งอาย� > 60 ปี�

4. ผู้/�ที่��ม�สั่ภัาพัรั�างกายอ�อนแอ ม�โรัคปีรัะจ1าต�วเรั+"อรั�ง

5. ผู้/�ปี0วยที่��จ1าเปี(นต�องใช้�ยาหลัายอย�างรั�วมก�น เช้�น ผู้/�ปี0วยที่��ต�องก-น NSAI Ds รั�วมก�บยาในกลั��มคอรั,ต-โคสั่เตอรัอย, ก-น NSAI Ds รั�วมก�บยาต�านการัแขึ้%งต�วขึ้องเลั+อดี หรั+อก-นรั�วมก�บ aspi r i n

การใช้�ยาป2องก�นการเก�ดแผลุ่ในกระเพื่าะอาหารอ�นเน�(องมาจาก NSAIDs

จาก Cochrane review11 เก��ยวก�บการัปีAองก�นการัเก-ดีแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารัในผู้/�ปี0วยที่��จ1าเปี(นต�องก-น NSAIDs เปี(นรัะยะเวลัานานๆ ไดี�ขึ้�อสั่รั�ปีว�า ม�งานว-จ�ยแบบ RCT เพั�ยงงานว-จ�ยเดี�ยว (MUCOSA trial) ที่��ใช้�อ�บ�ต-การัณ,ขึ้องอาการัขึ้�างเค�ยงที่��รั�นแรังในรัะบบที่างเดี-นอาหารัเปี(น clinical end point โดียพับว�าการัใช้� misoprotol 800 ug ต�อว�นสั่ามารัถืลัดีอ�บ�ต-การัขึ้องอาการัขึ้�างเค�ยงที่��รั�นแรังไดี�รั�อยลัะ 40 เม+�อเที่�ยบก�บยาหลัอก แต�อาจจะม�อาการัที่�องเดี-นหรั+อปีวดีที่�องจากยาไดี�สั่/ง (RR = 3) สั่�วนงานว-จ�ยอ+�นๆ น�"นม�กจะใช้�อ�บ�ต-การัณ,ขึ้องการัเก-ดี endoscopic ulcers เปี(น clinical end point ไม�ไดี�ต-ดีตามดี/อาการัขึ้�างเค�ยงที่��รั�นแรังในรัะบบที่างเดี-นอาหารั พับว�าถื�าใช้� misoprostol ในขึ้นาดีที่��ต1�ากว�า (400 ug/ว�น ) จะช้�วยลัดีอาการัปีวดีที่�องแลัะที่�องเดี-นจากยาลังไดี� แต�ผู้ลัการัปีAองก�นการัเก-ดี gastric ulcers จากการัตรัวจ endoscopy จะลัดีลัง (RR = 0.38) เม+�อเที่�ยบก�บการัใช้�ยาในขึ้นาดี 800 ug/ว�น (RR = 0.25) แต�จากการัศ!กษาดี�บกลั�าวไม�สั่ามารัถืสั่รั�ปีไดี�ว�าการัใช้� misoprostol ในขึ้นาดี 400 ug/ว�น จะช้�วยลัดีอ�บ�ต-การัณ,ขึ้องอาการัขึ้�างเค�ยงที่��รั�นแรังในรัะบบที่างเดี-นอาหารัไดี�หรั+อไม� เพัรัาะเที่�าที่��ผู้�านมาย�งไม�ม�การัศ!กษาที่��จะช้�วยโยงความสั่�มพั�นธิ์,รัะหว�าง endoscoptic ulcers ก�บอ�บ�ต-การัณ,ขึ้อง

17

NSAID 2001- 18

การัเก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงที่��รั�นแรังในรัะบบที่างเดี-นอาหารั ว�าม�ความสั่�มพั�นธิ์,ก�นอย�างไรั

นอกจากน�"แลั�ว ย�งม�การัศ!กษาที่��พับว�าที่�"ง endoscopic DU

แลัะ GU ที่��เก-ดีจาก NSAIDs อาจปีAองก�นไดี�ดี�วย H2 blocker ในขนาด 2 เท�าของขนาดมาติรฐาน (RR = 0.26 สั่1าหรั�บ DU, RR

= 0.44 สั่1าหรั�บ GU) หรั+อ proton pump inhibitor (PPIs)

ในขึ้นาดีมาตรัฐาน (RR = 0.19 สั่1าหรั�บ DU แลัะ RR = 0.37

สั่1าหรั�บ GU) พับว�ายาที่�"งสั่องต�วจะลัดีอาการัจ�กแน�นที่�องจากการัก-น NSAIDs ไดี�ดี� แลัะก�อให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงจากยาน�อยกว�า mesoprotol การัให� H2 blocker ในขึ้นาดีมาตรัฐานน�"นแม�จะช้�วยลัดีอาการัจ�กแน�นที่�องจาก NSAIDs ไดี�ก%ตามแต�ไม�สั่ามารัถืปีAองก�นการัเก-ดีแผู้ลัในกรัะเพัาะอาหารัจาก NSAIDs ไดี�

สั่รั�ปีไดี�ว�า ยาที่��ช้�วยลัดีอ�บ�ต-การัณ,ขึ้องการัเก-ดี NSAID

gastropathy ไดี� ไดี�แก� mesoprostol (800 ug/ว�น ให�ผู้ลัดี�กว�า 400 ug/ว�น แต�ปีวดีที่�องแลัะที่�องเดี-นบ�อยกว�า ) H2

blocker ในขนาด 2 เท�าของช้นาดมาติรฐาน แลัะ PPIs ในขึ้นาดีมาตรัฐาน

อาการข�างเค'ยงทางไติ : ข�อม6ลุ่ลุ่�าสดจากการศึ8กษาเก'(ยวก�บั COX-2

อาการัขึ้�างเค�ยงที่างไตม�กเปี(นอาการัที่��ถื/กมองขึ้�าม เน+�องจากอาการัแสั่ดีงดี/ไม�รั�นแรังแลัะไม�เห%นเดี�นช้�ดีเหม+อนก�บอาการัขึ้�างเค�ยงในรัะบบที่างเดี-นอาหารั

กลัไกขึ้อง NSAIDs ที่��ที่1าให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงที่างไต

1. เก-ดีจากฤที่ธิ์-:ย�บย�"งการัสั่�งเครัาะห, PG ที่��เอนไซม, COX-2 เปี(นกลัไกที่��พับบ�อยที่��สั่�ดี

2 . เก-ดีจากการัแพั�ยาช้น-ดี i di osyncr asy

18

NSAID 2001- 19

3. ที่1าให�ม�การัตกตะกอนขึ้องกรัดีย/รั-กในที่�อไตผู้ลัขึ้อง NSAI Ds ที่��เก-ดีจากฤที่ธิ์-:ย�บย�"งการัสั่�งเครัาะห, PGที่��ไต

1. ลัดีปีรั-มาณเลั+อดีไหลัเว�ยนมาย�งไต (renal blood flow; RBF)

โดียเฉพัาะในกลั��มที่��ม�ปีCจจ�ยเสั่��ยง ไดี�แก� ผู้/�ปี0วยที่��เปี(นโรัคไตอย/�เดี-ม ผู้/�ปี0วยสั่/งอาย� ผู้/�ปี0วยม�ปีรั-มาณเลั+อดีไหลัเว�ยนในรั�างกายต1�า เช้�น ผู้/�ปี0วยห�วใจวาย อย/�ในภัาวะช้%อก เปี(นโรัคต�บเรั+"อรั�งที่��ม�รัะดี�บอ�ลับ/ม-นในเลั+อดีลัดีต1�าลัง ผู้/�ปี0วยที่��ไดี�รั�บการัรั�กษาดี�วยยาขึ้�บปีCสั่สั่าวะอย/�เดี-ม แลัะ ที่ารักคลัอดีก�อนก1าหนดี

2. ที่1าให�เก-ดีภัาวะโปีแตสั่เซ�ยมในเลั+อดีสั่/ง (hyperkalemia) โดียเฉพัาะใน ผู้/�ปี0วยเบาหวาน ผู้/�ปี0วยที่��ม�ภัาวะการัที่1างานขึ้องไตบกพัรั�อง ผู้/�ปี0วยที่��ไดี�รั�บการัรั�กษาดี�วยยาในกลั��ม beta blockers

, ACEI, หรั+อ - K sparing diuretics อย/�ก�อนแลั�ว3. ที่1าให�เก-ดีการัค��งขึ้องน1"าแลัะโซเดี�ยมในรั�างกาย ที่1าให�บวมกดีบ�Fม ว�ดี

ไดี�ค�าความดี�นโลัห-ตสั่/งขึ้!"นเลั%กน�อย (เช้�น ความดี�นซ�สั่โตลั-กจะเพั-�มขึ้!"นจากเดี-มปีรัะมาณ 5 มม.ปีรัอที่ ) การัเปีลั��ยนแปีลังอาจไม�ก�อให�เก-ดีปีCญหาในคนปีกต-แลัะหายไปีเม+�อหย�ดียา แต�อาจม�ผู้ลักรัะที่บอย�างมากในผู้/�ปี0วยความดี�นโลัห-ตสั่/งหรั+อผู้/�ปี0วยห�วใจวายที่��ย�งควบค�มไม�ไดี�

จากผู้ลัการัศ!กษาเรั%วๆน�"พับว�าอาการัแที่รักซ�อนที่างไตน�"นน�าจะเก-ดีจากการัออกฤที่ธิ์-:ย�บย�"งเอนไซม, COX-2 มากกว�าที่��จะเก-ดีจากการัย�บย�"ง COX-1 ภัายในเน+"อไตจะตรัวจพับเอนไซม,ไดี�ที่�"งสั่องช้น-ดีโดีย COX-1 จะพับอย/�ที่�� vascular smooth muscle แลัะ collecting ducts สั่�วน COX-2 จะพับอย/�ในบรั-เวณ medullary interstitial cells พับว�าเอนไซม, COX-2 ภัายในเน+"อไตจะที่1าหน�าที่��เก��ยวก�บ dynamic regulation ขึ้องไตโดียเฉพัาะเม+�อไดี�รั�บผู้ลักรัะที่บจากอ-ที่ธิ์-พัลัภัายนอก เช้�น ปีรั-มาณน1"าแลัะเกลั+อที่��ไดี�รั�บ medullary tonicity, growth factors,

cytokines แลัะ adrenal steroids ดี�งน�"นการัใช้� selective

19

NSAID 2001- 20

COX-2 inhibitor ในผู้/�ปี0วยที่��ม�ความเสั่��ยงสั่/งหรั+อในผู้/�ปี0วยสั่/งอาย�อาจก�อให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงที่างไตไดี�เช้�นเดี�ยวก�บ NSAIDs ที่��วๆไปี 12-17

ผู้ลัขึ้อง NSAI Ds ต�อไตที่��เก-ดีจากการัแพั�ยาแบบ i di osyncr asy

1. ที่1าให�ม�โปีรัต�นรั��วออกมาในปีCสั่สั่าวะอย�างมาก (massive pr ot ei nur i a)

2. ที่1าให�ไตวายเฉ�ยบพัลั�นจากภัาวะ acut e i nt er st i t i a

l nephr i t i s ผู้/�ปี0วยจะม�ผู้+�นที่��ผู้-วหน�งแลัะตรัวจพับ eosi nop

hi l ในเลั+อดีสั่/ง พับไดี�ที่�"ง NSAIDs ดี�งเดี-มแลัะ COX-2 inhibitor18

4. เปี(นผู้ลัจากการัตกตะกอนขึ้องกรัดีย/รั-กในที่�อไต ( i nt r at ubul ar pr eci pi t at i on of ur i c aci d)

รัายงานสั่�วนใหญ�จะเก-ดีจาก supr of en แลัะ benoxapr of en เปี(นผู้ลัสั่+บเน+�องจากฤที่ธิ์-:ขึ้อง NSAI Ds ที่��เรั�งการัขึ้�บกรัดีย/รั-กออกที่างไต โดียเฉพัาะก�บผู้/�ปี0วยช้ายอาย�น�อย ผู้/�ปี0วยจะเก-ดีอาการัปีวดีเอวขึ้!"นมาที่�นที่�ภัายหลั�งจากก-น NSAIDs ไปีเพั�ยง - 12 ม+"อ ตรัวจพับเม%ดีเลั+อดีแดีงแลัะโปีรัต�นในปีCสั่สั่าวะแลัะม�ค�า cr eat i n

i ne สั่/ง จะม�อาการัอย/�รัาว - 2 3 ว�นหรั+อ - 2 3 สั่�ปีดีาห,ขึ้!"นอย/�ก�บรัะยะก!�งช้�พัขึ้องยา สั่�นน-ฐานว�าผู้/�ปี0วยกลั��มน�"อาจม�รัะดี�บกรัดีย/รั-กในเลั+อดีสั่/งอย/�เปี(นที่�นอย/�เดี-มรั�วมก�บม�ภัาวะขึ้าดีน1"าจ!งเอ+"อต�อการัตกตะตอนขึ้องกรัดีย/รั-กในที่�อไตเม+�อไดี�รั�บ NSAI Ds

การป2องก�นผลุ่แทรกซ�อนทางไติจากการใช้� N NN NN N1. ก�อนสั่��งจ�าย NSAI Ds โดียเฉพัาะในผู้/�ปี0วยสั่/งอาย� ผู้/�ปี0วยที่��ม�โรัค

ปีรัะจ1าต�วอย/�เดี-ม หรั+อ ผู้/�ปี0วยที่��นอนรั�กษาต�วอย/�ในโรังพัยาบาลันานๆ ควรัตรัวจหาปีCจจ�ยเสั่��ยง ซ�กปีรัะว�ต-การัใช้�ยา โดียเฉพัาะยาขึ้�บปีCสั่สั่าวะ ACEI แลัะ beta-blocker

20

NSAID 2001- 21

2 . การัใช้�ยาในผู้/�ปี0วยที่��ม�ปีCจจ�ยเสั่��ยงควรัเลั+อกยาที่��ม�ผู้ลักรัะที่บต�อไตน�อยแลัะใช้�ยาในขึ้นาดีต1�าที่��สั่�ดี เช้�น - non acet yl at ed

sal i cyl at e ซ!�งม�ฤที่ธิ์-:ต�าน PGอย�างอ�อน หรั+อ sul i ndac

แต�ก%ย�งต�องใช้�ดี�วยความรัะม�ดีรัะว�งโดียเฉพัาะในผู้/�ปี0วยที่��ม�ปีรั-มาณเลั+อดีไหลัเว�ยนต1�ามากๆ เพัรัาะยาเหลั�าน�"อาจที่1าให�ไตวายไดี�เช้�นก�น ผู้/�ปี0วยที่��ม�ปีCจจ�ยเสั่��ยงสั่/งแต�จ1าเปี(นต�องไดี�ยาต�านการัอ�กเสั่บควรัเลั��ยงไปีใช้�ยากลั��มอ+�นต�วอย�างเช้�น ใช้� col chi ci ne แที่น NSAIDs ในการัรั�กษาขึ้�ออ�กเสั่บเฉ�ยบพัลั�นจากโรัคเกDาที่,ในผู้/�ปี0วยห�วใจวาย หรั+อจะให�คอรั,ต-โคสั่เตอรัอยดี,ฉ�ดีเขึ้�าขึ้�อแที่นก%น�าจะปีลัอดีภั�ยกว�าให� NSAI Ds ก-นเปี(นต�น 3. แนะน1าให�ผู้/�ปี0วยดี+�มน1"ามากๆ เช้�น - 2 3 ลั-ตรัต�อว�น เพั+�อไม�ให�

อย/�ในภัาวะขึ้าดีน1"า4. ควรับ�นที่!กปีรั-มาณปีCสั่สั่าวะต�อว�น ตรัวจสั่อบค�า

cr eat i ni ne แลัะ - electrolytes5 7 ว�นหลั�งจากเรั-�มก-น NSAI Ds โดียเฉพัาะรัายที่��ต�องนอนรั�กษาในโรังพัยาบาลั

NSAIDs ติ�วไหนด'ท'(สด

ย�งไม�ม�การัศ!กษาว-จ�ยที่��สั่ามารัถืสั่รั�ปีไดี�ว�า NSAI Ds ต�วไหนดี�ที่��สั่�ดี แต�ลัะต�วจะม�จ�ดีเดี�นแลัะขึ้�อดี�อยต�างก�น ผู้/�ปี0วยแต�ลัะคนจะตอบสั่นองต�อการัใช้� NSAI Ds ไดี�ไม�เหม+อนก�นแม�จะเปี(นโรัคโรัคเดี�ยวก�นก%ตาม แลัะไม�ม�ปีCจจ�ยใดีๆ ที่��ช้�วยคาดีเดีาว�าผู้/�ปี0วยจะตอบสั่นองดี�ต�อการัรั�กษาดี�วย NSAI Ds น�"นหรั+อไม� ในปีCจจ�บ�นไม�พับว�าม� NSAI Ds

ต�วใดีที่��ปีลัอดีจากฤที่ธิ์-:อ�นไม�พั!งปีรัะสั่งค,ขึ้องยา การัใช้�ยาย�งคงเปี(นไปีตามขึ้�อบ�งช้�" แลัะต�องเฝัAารัะว�งอาการัขึ้�างเค�ยงที่��เก-ดีขึ้!"นโดียเฉพัาะอาการัแที่รักซ�อนในรัะบบที่างเดี-นอาหารัแลัะอาการัที่างไต การัใช้� NS

AI Ds รั�วมก�นหลัายต�วไม�ไดี�ดี�ไปีกว�าการัรั�กษาดี�วย NSAI Ds เพั�ยงต�วเดี�ยวซ!�งนอกจากจะไม�ไดี�รั�บปีรัะโยช้น,เพั-�มขึ้!"นแลั�วผู้/�ปี0วยจะต�องเสั่��ยงต�อพั-ษขึ้องยาเพั-�มขึ้!"น ดี�งน�"นในการัเลั+อกใช้� NSAIDs แพัที่ย,จะ

21

NSAID 2001- 22

ต�องค1าน!งถื!งปีCจจ�ยอ+�นๆดี�วย เช้�น ต�องการัใช้� NSAIDs รั�กษาโรัคอะไรั ม�ขึ้�อบ�งช้�"หรั+อไม� ผู้/�ปี0วยม�ความเสั่��ยงต�อการัเก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงจากยาหรั+อไม� โดียดี/จากโรัคปีรัะจ1าต�ว ยาอ+�นที่��ใช้�รั�วมดี�วย อาย� ความสั่ะดีวกในการัก-นยา แลัะค�าใช้�จ�ายในการัรั�กษาพัยาบาลั

สรป

ยาในกลั��ม NSAI Ds เปี(นยาที่��ช้�วยบรัรัเที่าอาการัไดี�เพั�ยงช้��วครัาวเที่�าน�"นไม�ไดี�ม�ผู้ลัที่1าให�โรัคหายขึ้าดีโดียเฉพัาะในการัรั�กษาโรัครั/มาต-สั่ซ��มช้น-ดีเรั+"อรั�งซ!�งม�โอกาสั่ไดี�รั�บยาต-ดีต�อก�นเปี(นรัะยะเวลัานาน ควรัหลั�กเลั��ยงการัใช้�ยาโดียไม�จ1าเปี(นหรั+อพัยายามใช้�ในขึ้นาดีที่��ต1�าที่��สั่�ดีที่��จะควบค�มอาการัไดี� selective COX-2 inhibitor เปี(น NSAIDs กลั��มใหม�ที่��ใช้�รัะง�บการัอ�กเสั่บไดี�เที่�ยบเที่�าก�บ NSAIDs

ดี�"งเดี-มแต�ก�อให�เก-ดีอาการัขึ้�างเค�ยงในรัะบบที่างเดี-นอาหารัไดี�น�อยกว�าแลัะไม�ม�ผู้ลัต�อการัที่1างานขึ้องเกรั%ดีเลั+อดี แต�ย�งต�องใช้�ดี�วยความรัะม�ดีรัะว�งในผู้/�ปี0วยโรัคไตแลัะผู้/�ปี0วยที่��ก-น aspirin รั�วมดี�วย อาจกลั�าวไดี�ว�าในปีCจจ�บ�นย�งไม�ม� NSAI Ds ต�วใดีที่��ใช้�ไดี�อย�างปีลัอดีภั�ยโดียปีรัาศจากอาการัขึ้�างเค�ยง การัความสั่1าเรั%จในการัใช้� NS

AI Ds จะต�องอาศ�ยความช้1านาญแลัะศ-ลัปีในการับรั-หารัยาโดียปีรั�บให�เหมาะสั่มก�บผู้/�ปี0วยเปี(นรัายบ�คคลั ปีCจจ�บ�นม�ขึ้�อม/ลัเก��ยวก�บการัน1ายาในกลั��ม selective COX-2 inhibitor ไปีใช้�ในการัปีAองก�นการัเก-ดีซ1"าขึ้องโรัคมะเรั%งเพั-�มมากขึ้!"นแลัะขึ้ยายจากมะเรั%งในลั1าไสั่�ใหญ�ไปีสั่/�มะเรั%งที่��ต1าแหน�งอ+�น แลัะม�แนวโน�มที่��จะน1ามาใช้�ในที่างปีฏิ-บ�ต-ไดี�ในอนาคตที่��ไม�ไกลั

เอกสารอ�างอ�ง1. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton

A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao

WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS. Gastrointestinal

22

NSAID 2001- 23

toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000 Sep 13;284(10):1247-55

2. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ; VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. : N Engl J Med 2000 Nov 23;343(21):1520-8

3. Furst DE, Hillson J. Aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drug. In: Koopman W J (editor) Arthritis and Allied Condition, 14th edition. Lippincortt Williams & Wilkins:Philadelphia 2000. P 615-716

4. Wallace JL. Distribution and expression of cyclooxygenase (COX) isoenzymes, their physiological roles, and the categorization of nonsteroidal anti-inflammatoruy drugs (NSAIDs). Am J Med 1999; 107 (6A): 11S-16S

5. Botting RM. Mechanism of acgtion of actaminophen: is there a cyclooxygenase 3?. Clin Infect Dis 2000; 31 (Suppl) 5: S202-10

6. Huang Y, Horvath CM, Waxman S. Regrowth of 5-fluorouracil-treated human colon cancer cells is prevented by the combination of interferon gamma, indomethacin, and phenylbutyrate. Cancer Res 2000; 60:3200-6

7. Marrogi A, Pass HI, Khan M, Metheny-Barlow LJ, Harris CC, Gerwin BL. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2) : in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res 2000; 60:3696-700

8. Pentland AP, Schoggins JW, Scot GA, Han KN, Han R. Reduction of UV-induced skin tumors in hairless mice by selective COX-2 inhibition. Carcinogenesis 1999; 20: 1939-44

9. Bae SH, Jung ES, Park Ym, Kim BS, Kim BK, Kim DG, Ryu WS. Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in hepatocellular carcinoma and growth inhibition of hepatoma cell lines by a COX-2 inhibitor, NS-398. Clin Cancer Res 2001; 7:1410-8

10. Fosslien E. Molecular pathology of cyclooxygenase-2 in neoplasia. Ann Clin Lab Sci 2000; 30:3-21

11. Rostom A, Wells G, Uugwell P, Walch V, Dube C, McGowan J. Prevention of NSAID-incuced gastroduodnal ulcers (Cochrane Review). In:The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford: Update Software

12. Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Brunner HR, Burnier M. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999;66:76-84

13. Musscar MN, Vergnolle N, Lovren F, Triggle CR, Elliott SN, Asfaha S, Walace JL. Selective cyclo-oxygenase –2 inhibition with celecoxib elevated blood pressure and promotes leukocyte adherance. Br J Pharmacol 2000; 129:1423-30

23

NSAID 2001- 24

14. Perazella MA, Eras J. Are selective COX-2 inhibitors nephrotoxic? Am J Kidney Dis 2000; 35:937-40

15. Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, Ryan CF, Buechel KL, Lambrecht LJ, Pinto MB, Dilzer SC, Obrda O, Sundblad KJ, Gumbs CP, Ebel DL, Quan H, Larson PJ, Schwartz JI, Musliner TA, Gertz BJ, Brater DC, Yao SL. Effect of cycloocygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 133:1-9

16. Wolf G, Porth J, Stahl RA. Acute renal failure associated with rofecoxib. Ann Intern Med 2000; 133:394

17. Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Burnner HR, Burnier M. Renal effects of selective cycloxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:76-84

18. Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Burnner HR, Burnier M. Renal effects of selective cycloxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:76-84

24