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1/25 54 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Nuevas plantillas imínicas quirales de glicina y

alanina para la síntesis asimétrica práctica de

ααααα

-aminoácidos*Tomás Abellán, Rafael Chinchilla, Nuria Galindo, Gabriela Guillena, Carmen Nájera, José M. Sansano

Facultad de Ciencias, Universidad de Alicante, España

Resumen

La síntesis de a-aminoácidos no proteinogénicos en forma enantiopura es un importante objetivo

actual, debido a su creciente papel en biología y química. Para su síntesis asimétrica, se han desarrollado

muchas plantillas quirales de glicina y alanina, acíclicas y cíclicas, siguiendo diversas estrategias, tales

como la alquilación nucleofílica y electrofílica, la aminación nucleofílica y electrofílica, y la hidrogenación,

ciclopropanación o cicloadición de derivados a,b-dideshidroaminoácidos (DDAA). Nuestro trabajo está basado en el desarrollo de plantillas quirales imínicas de glicina y alanina, con estructuras acíclicas

derivadas de imidazolidinona, y cíclicas derivadas de anillos de oxazinona y pirazinona. Estos sistemas

pueden ser alquilados con alta diastereoselectividad en condiciones muy suaves y a temperatura

ambiente, utilizando condiciones PTC con LiOH o K 2CO

3 como bases; con bases orgánicas, tales como

DBU o BEMP, o incluso en condiciones neutras de catálisis con paladio(0). La hidrólisis final permite la

síntesis de aminoácidos mono- y dialquilados altamente enriquecidos. Las plantillas cíclicas derivadas de

glicina pueden condensarse diastereoselectivamente con compuestos carbonílicos en condiciones PTC

a temperatura ambiente, o con la sal de Eschenmoser para dar nuevos derivados de (Z)-DDAA.

Palabras clave: plantillas quirales, aminoácidos.

Abstract

The synthesis of non-proteinogenic a-amino acids in enantiopure form is an important goal nowadays

due to their increasing role in biology and chemistry. For their asymmetric synthesis, many acyclic and

cyclic glycine and alanine chiral templates have been developed following several strategies such as

nucleophilic and electrophilic alkylations, nucleophilic and electrophilic aminations and hydrogenation,

cyclopropanation or cycloaddition reactions of the corresponding a,b-didehydroamino acid (DDAA)

derivatives. Our work on this field, based on the development of chiral iminic glycine and alanine templates

with acyclic structures derived from imidazolidinones as well as cyclic structures derived from oxazinones

and pyrazinones. These systems can be highly diastereoselectively alkylated under very mild reaction

conditions at room temperature with LiOH or K 2CO

3 as bases under PTC conditions, or with organic

bases such as DBU or BEMP, and also under neutral palladium(0)-catalyzed conditions. Final hydrolysisallows the synthesis of highly enantiomerically enriched mono- and dialkylated amino acids. The glycine

templates can be diastereoselectively condensed with carbonyl compounds under PTC conditions at room

temperature, or with Eschenmoser’s salt to new (Z)-DDAA derivatives.

Key words: chiral templates, amino acids.

*Esta publicación se basa sobre la conferencia plenaria del mismo título presentada en la 16ª Conferencia de Química

celebrada en Santiago de Cuba en diciembre de 1999.


2/25 55Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Introducción

Actualmente, la síntesis enantioméricamente pura

deα-aminoácidos no proteinogénicos, es un importante

objetivo sintético debido al creciente papel que

desempeñan en biología y en química /1/. Estos

compuestos se encuentran presentes en productos

naturales con actividad farmacológica; son inhibidores

enzimáticos, neurotoxinas; pueden quelatar metales;

convierten a los péptidos que los incorporan en

moléculas resistentes a la degradación enzimática, e

inducen determinadas conformaciones en péptidos y

proteínas. Asimismo, pueden usarse como precursores

de compuestos biológicamente activos, y poseen

muchas otras aplicaciones sintéticas /2/.

Losα

-aminoácidos pueden clasificarse enmonoalquilados y dialquilados, según sea el grado de

sustitución en la posición α. Importantes tipos de α-

aminoácidos monoalquilados son las glicinas alílicas,

arílicas y vinílicas, así como α-aminoácidos

heterocíclicos y N-metil α-aminoácidos (NMAAs).

Los sistemas dialquilados pueden ser acíclicos, tales

como las alaninas alílicas, arílicas y vinílicas, así como

los derivados heterocíclicos, cíclicos y bicíclicos (figura

1). Otros miembros interesantes de esta última familia

son los α-metil-α-aminoácidos (AMAAs), ya que

muestran una amplia gama de propiedades biológicas.

Los métodos más firmemente establecidos para la

síntesis asimétrica de α-aminoácidos mediante la

creación de un enlace carbono-carbono, son las

alquilaciones electrofílicas y nucleofílicas, así como la

síntesis de Strecker, mientras que para lograr esta

síntesis mediante la creación de un enlace carbono-

nitrógeno, se emplean la aminación nucleofílica y

electrofílica (esquema 1). Entre estos métodos, laalquilación asimétrica de enolatos derivados de glicinas

o alaninas quirales, es una de las estrategias más

usadas.

H3N CO2-

Alquilo

H3N CO2-

Ar

H3N CO2-

Alilo NH2

CO2-

MeH2N CO2-

R

H3N CO2-

R1

R2

H3N CO2-

R Me R

NH3

CO2-N

H2CO2

-Me NH3

+

CO2-

H3N CO2-

Vinilo

AMAAs

+ +

+

( )n+ +

α -Aminoácidos monosustituídos

α -Aminoácidos disustituídos

NMAAs

+ ++

+

( )n

( )n

( )m

+

Fig. 1ααααα-aminoácidos no proteinogénicos.

Esq. 1 Análisis retrosintético de los a-aminoácidos quirales.

H2N

O

OH

R

N

O

X*

N

O

X*

N R*X

R

O

X*

R

O

X*

-+ R

+

+ R-

+

+-COOH

+ +-NH2

- ++NH2

Alquilación electrofílica

Alquilación nucleofílica

Síntesis de Strecker Aminación electrofílica

Aminación nucleofílica


3/25 56 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Varios autore han descrito numerosos reactivos

quirales derivados de glicina y alanina, tanto con

estructura acíclica como cíclica, en los que se han

usado mayoritariamente 2-aminoalcoholes como

auxiliares quirales. Cabe destacar el amplio uso de

derivados cíclicos como las bis-lactimas deSchöllkopf /3/, las imidazolidinonas /4/, y las

oxazolidinonas /4, 5/ de Seebach, y las oxazinonas

de Williams /6/ (figura 2). Especialmente

interesantes son los derivados imínicos por su fácil

preparación e hidrólisis final. Los auxiliares quirales

utilizados pueden ser compuestos carbonílicos como

la hidroxipinanona, en el caso de la oxazolidinona

de Viallefont, y en el caso de que el auxiliar seencuentre en el grupo carboxilo, la sultama de

Oppolzer (figura 3).

ON

OO

SCN

Bn

O N

Ph

CN

Evans Husson

Ph

OH

Me

N

O

NH2

Me

Myers

N

N OMe

RMeO

Schöllkopf

X

N

But

ROC

R

O

Seebach

N

O OPh

Ph

COR

Williams

Acíclicas

Cíclicas

Fig. 2 Plantillas quirales derivadas de glicina y alanina.

Yamada Viallefont McIntosh Mukaiyama

OH

N CO2But

O

N

O NCO2Bu

t

N CO2But

Me

OH

Ph

Me

Oppolzer Katsuki Alvarez-Ibarra

N

S

O O O

N

R

R

O

N

SMe

SMe

N

MOMO

MOMO

Ph

O

O

N

R

R

Fig. 3 Plantillas quirales imínicas derivadas de glicina.

Sin embargo, la creación de enolatos de estos

sistemas requiere, generalmente, el uso de bases

fuertes (butillitio, diisopropilamiduro de litio,

hexametildisilazanuro de litio, terc-butóxido de potasio,

etcétera), condiciones de reacción perfectamente

anhidras, así como bajas temperaturas. Estos estrictos

requerimientos, junto con las frecuentes dificultades

encontradas en la hidrólisis, especialmente en la de los

derivados de α-aminoácidos α,α-dialquilados,

convierten a estos procesos en difícilmente utilizables

en gran escala, haciendo así altamente deseable el

desarrollo de nuevos derivados de glicina y alanina,

que permitan utilizar condiciones de reacción más

suaves y sencillas.


4/25 57 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

La alquilación, utilizando condiciones de catálisis

por transferencia de fase (PTC), ha podido llevarse a

cabo en iminas derivadas de alanina y aldehídos

aromáticos, y utilizando como catalizadores quirales

sales de amonio (hasta un 50 % ee) /7/ o TADDOL

(hasta un 82 % ee) /8/, mientras que las iminas

derivadas de glicina han podido ser aliladas utilizando

carbonatos alílicos y paladio(0) como catalizador /9/.

Todas estas condiciones de reacción tan suaves sólo

pueden usarse si se trabaja con este tipo de enolatos

“blandos” /1k/. En todo este contexto, nuestro grupo

centró su atención en sistemas imínicos acíclicos de

glicina derivados de imidazolidinona 1 para la síntesis

deα-aminoácidos monosustituídos, y de alanina con

estructuras de 3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona 2, y

de 1,2,3,6-tetrahidropirazin-2-ona3 para la síntesis de

α-metil-α-aminoácidos (figura 4).

Asimismo, se han preparado sistemas cíclicos de

glicina con similares estructuras de oxazinona 4 y de

pirazinona 5, y se han empleado en la preparación de

derivados quirales de α,β-dideshidroaminoácidos

(DDAA), útiles para obtener diversosα-aminoácidos

disustituídos. Para los derivados acíclicos de glicina,

se utilizaron como auxiliares quirales (+)- y (-)-

efedrina, y para los heterocíclicos de alanina y glicina

2-hidroxi- y 2-aminocetonas quirales. Todos estos

sistemas serían apropiados para la preparación de

diferentes tipos de α-aminoácidos, utilizando

condiciones de reacción suaves, simples y, por tanto,

fácilmente escalables.

1a; R = SMe

1b; R = Ph

N

O

Ph

O

Me N

N

Ph

O

Me

Boc

2 3

N

O

Ph

O

N

N

Ph

O

Boc

5

NN

O

Me

Me Ph

O

N=CR2

4

Fig. 4 Nuevas plantillas quirales imínicas derivadas de glicina y alanina.

Imidazolidinonas derivadas de glicina

La imidazolidinona de partida 6 se preparó a partir

de (-)-efedrina y urea /10/, y se hizo reaccionar con

cloruro de α-cloroacetilo en acetonitrilo, seguido de

sustitución con azida de sodio e hidrogenación,

aislándose el hidrocloruro de la amina 7 con un 82 %

de rendimiento global /11/. Dicho derivado de glicina

7, se transformó en los compuestos 1a y 1b por

reacción con sulfuro de carbono y yoduro de metilo en

el primer caso, y con benzofenonaimina en el segundo,

aislándose dichos reactivos con un 50 y un 68 % de

rendimiento, respectivamente (esquema 2).

La alquilación de estos sistemas se estudió

primeramente en condiciones anhidras, utilizando

hexametildisilazanuro de litio, un exceso de cloruro de

litio en tetrahidrofurano como disolvente, a

temperaturas comprendidas entre –78 y 0 ºC, y con

halogenuros de alquilo activados como electrófilos,

con rendimientos comprendidos entre un 58 y un 86 %

y con ed entre el 86 y el 96 % /11/. También se

utilizaron condiciones de catálisis por transferencia defase (PTC), usando hidróxido de litio como base en

presencia de un exceso de cloruro de litio y bromuro

de tetrabutilamonio como catalizador, en acetonitrilo

como disolvente, y a –20 ºC, empleando como

electrófilos, tanto halogenuros activados, como olefinas

electrófilas, obteniéndose los productos resultantes

entre un 25 y un 90 % de rendimiento, y ed

comprendidos entre un 84 y un 94 % /12/.


5/25 58 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Finalmente, se ensayaron distintas bases orgánicas,

encontrándose los mejores resultados con 1,8-

diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), exceso de

cloruro de litio en acetonitrilo a –20 ºC, utilizando

como electrófilos halogenuros activados y olefinas

electrófilas, obteniéndose los productos de alquilación

8, con rendimientos entre un 32 y un 86 %, y ed

comprendidos entre 80 y 98 % (esquema 3) /12/. En

la tabla 1 se recogen algunos de los resultados obtenidos

utilizando DBU como base en la alquilación delderivado de la benzofenona 1b. Los compuestos 8a

se obtuvieron con el grupo amino libre después de la

hidrólisis de la imina con ácido clorhídrico 0,5 M y

carbonato de potasio. En el esquema 4 se indica la

posible estructura del enolato intermedio, para el que

se propone una conformación en la que el litio coordina

a los dos oxígenos, lo que provoca el acercamiento del

electrófilo por la cara contraria a la de los sustituyentes

del anillo de imidazolidinona. En todos los casos, la

presencia de cloruro de litio fue crucial para conseguir

las diastereoselectividades mencionadas. Por otra

parte, es necesario trabajar a –20 ºC, en el caso de laDBU o de condiciones PTC, para evitar la hidrólisis

del enlace entre la glicina y el auxiliar quiral /12/.

6

NHN

O

Me

Me Ph

(-)-efedrina+

urea

1. ClCOCH2Cl, MeCN

2. NaN33. H2, Pd/C, HCl

(82%)

1. CS2, MeI

2. K2CO3, MeI(50%) Ph2C=NH (68%)

7

1a 1b

NN

O

Me

Me Ph

O

NH3+Cl

-

NN

O

Me

Me Ph

O

N=C(SMe)2NN

O

Me

Me Ph

O

N=CPh2

Esq. 2 Preparación de las imidazolidinonas deriviadas de glicina.

1a; R = SMe

1b; R = Ph

NN

O

Me

Me Ph

O

N=CR2

8a; X = H

8b; X2 = C(SMe)2

NN

O

Me

Me Ph

O

NX2

Y

LHMDS, LiCl, THF

-78ºC a 0ºC

LiOH, LiCl, TBAB cat.

-20ºC, MeCN

DBU o BEMP, LiCl

-20ºC, MeCN

E+

N

N

P

Me

Me

NBut

NEt2

N

N

DBUBEMP

Esq. 3 Alquilación de las imidazolidinonas derivadas de glicina.


6/25 59Vol. XVIII, Nº 3, 2006

La hidrólisis de los productos alquilados 8ase llevó a cabo con hidróxido de litio a

temperatura ambiente, seguida de purificación

con Dowex /12/. De esta manera, se obtuvieron

alilglicina y fenilalanina con configuración S,

con un 50 y 69 % de rendimiento, y excesos

NN

O

Me

Me Ph

O

N=CPh2NN

O

Me

Me Ph

O

N=CPh2

LiLi

E+

NN

O

Me

Me Ph

O

NH2

Y

1b

8a

Cl-

+

Base

LiCl

Esq. 4 Enolato propuesto en la alquilación de las imidazolidinonas derivadas de glicina.

Entrada E

+

Y

% rto.

a

%ed

b

1 CH2=CHCH2I CH2=CHCH2 86 98

2 HC≡CCH2Br HC≡CCH2 69 98

3 PhCH2Br PhCH2 73 96

4 EtO2CCH2I EtO2CCH2 86 96

5 ( E )-MeO2CCH=CHCH2Br ( E )-MeO2CCH=CHCH2 78 96

6 CH2=CHCN CH2CH2CN 26 96

7 CH2=CHCO2Me CH2CH2CO2Me 61 80

TABLA 1. ALQUILACIÓN DEL DERIVADO DE GLICINA 1b CON DBU-LICL

a Referido al derivado 1b. b Determinado por 1H RMN.

enantioméricos del 94 y 87 %, respectivamente(esquema 5). En el caso de los derivados de

azufre 8b , la hidrólisis se llevó a cabo con

hidroperóxido de litio a 0 ºC, seguida de

tratamiento con ácido clorhídrico 1 M, y

precipitación con óxido de propileno /11/.

Esq. 5 Hidrólisis de los derivados de imidazolidinona.

NN

O

Me

Me Ph

O

NX2

R

X = H

X2 = C(SMe)2

1. LiOH, Tª amb

2. Dowex

1. LiOOH, 0ºC

2. 1N, HCl, THF

3. Oxido de propileno

(50, 69%)

(56, 36%)

(ee 94, 87%)

(ee 88, 90%)

8

HO

O

NH2

R

(R = alilo, Bn)

+

NHN

O

Me

Me Ph

(73-90%)

6


7/2560 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Los aminoácidos mencionados anteriormente se

obtuvieron con un 56 y un 36 % de rendimiento, y un

88 y 90 % deee, respectivamente. La imidazolidinona

de partida 6 se recuperó con rendimientos

comprendidos entre un 73 y un 90 %. Cuando se

utilizaron derivados dihalogenados como el α,α’-

dibromo-o-xileno y el (Z)-1,4-dicloro-2-buteno, en

presencia de DBU y sales de litio, seguido de hidrólisis,

se obtuvieron los derivados de la tetrahidroisoquinolina

9 y la (-)-baikiaina10con rendimientos del 65 y 48 %,

respectivamente, con recuperación del auxiliar quiral,

con 95 y 99 %, respectivamente (esquema 6) /13/.

1b

NN

O

Me

Me Ph

O

N=CPh2

1.Br

Br

2. hidrólisis

, DBU, LiCl

1. ClCl

DBU, LiI

2. hidrólisis

(65%)

NH2

CO2-

+

9

(48%)

NH2

+CO2

-

10

Esq. 6 Dialquilación e hidrólisis del derivado de glicina 1b.

Oxazin-2-onas derivadas de alanina

Para la preparación de las oxazin-2-onas, se utilizó

una modificación del procedimiento descrito por Sunjic

et al. /14-16/ (esquema 7). De esta forma, se preparó

α-bromoisovalerofenona (11) por bromación de

isovalerofenona catalizada por AlCl3, y se hizo

reaccionar con la sal potásica de la N -Boc-(S )-

alanina, para dar una mezcla de los ésteres

diastereoméricos 12, aproximadamente en una

relación 1:1. Dichos ésteres fueron separados por

cromatografía de columna y recristalización, aislándose

los isómeros ( R,S )-12 y (S,S )-12 en un 31 % de

rendimiento cada uno.

La desprotección del grupo Boc en el éster (R,S)-

12 con cloruro de hidrógeno en AcOEt y posterior

tratamiento con Et3 N permitió obtener las oxazin-2-

onas (6R)-2 en un 70 % de rendimiento, y como una

mezcla 20:1 de diastereoisómeros trans:cis. Esto es

consecuencia de la tendencia del C3 a la epimerización,

debido a la elevada acidez del hidrógeno en esta

posición. Esta inestabilidad configuracional fue

observada, incluso, en el C6 del éster (S,S )-12 durante

la etapa de ciclación. La estabilidad de esta posición

es clave para conseguir la inducción 1,4-asimétrica, lo

que hizo inposible utilizar la oxazinona (6S )-2 para la

síntesis de los ( R)-α-metil-α-aminoácidos.

Esq. 7 Síntesis de oxazinonas derivadas de alanina.

Ph OKO2C

NHBoc

O

O O

Ph NHBoc

Me

O

O O

Ph NHBoc

Me

N

O O

Ph N

O O

Ph N

O O

Ph

1. Br 2, AlCl3 cat.

2.+

1 : 1(S,R)-12 (S,S)-12

(70%) (70%)

1. cromatografía flash,recristalización (31%)

2. HCl(g), AcOEt3. Et3N 2. HCl(g), AcOEt3. Et3N

20 : 1

+

11

(3S,6R)-2 (3R,6R)-2mezcla de

diastereómeros


8/2561Vol. XVIII, Nº 3, 2006

El isómero trans (3S,6R)-2 pudo ser aislado en

forma cristalina, y su estructura fue determinada por

análisis de difracción de rayos X /15/ (figura 5). Del

estudio de esta estructura puede observarse, que en

la conformación de bote adoptada por el anillo, el

grupo fenilo fuerza al grupo isopropilo a situarse en

una posición casi perpendicular, bloqueando así una

de las caras del sistema. Cálculos semiempíricos

(AM1) sobre un modelo de enolato de litio de (6R)-2

confirmaron este efecto del grupo isopropilo.

Fig. 5 Estructura de rayos X de la oxazinon (3S,6 R)-2.

La sencillez en la formación del enolato de la

oxazinona 2 pudo ser demostrada cuando la mezcla

cis:trans 1:20 de (6R)-2 pudo ser alquilada

diastereoméricamente con haluros activados, utilizando

condiciones de reacción PTC sólido-líquido (esquema

8, tabla 2), algo que sólo ha podido ser logrado

previamente en el caso de derivados imínicos de

alanina y aldehídos /7, 8/. De esta forma, pudieron ser

obtenidas las oxazinonas (3S,6R)-13, tales como un

precursor de la (S )-α-metil-DOPA (tabla 2, entrada

4), de forma altamente diastereoselectiva, trabajando

a temperatura ambiente, y utilizando carbonato de

potasio como base y bromuro de tetrabutilamonio

(TBAB) como catalizador de transferencia de fase,

en acetonitrilo como disolvente. Como electrófilos se

utilizaron haluros alílicos, propargílicos y bencílicos,

así como iodoacetato de etilo, paraformaldehído y

acrilato de metilo. Los rendimientos de las oxazinonas

obtenidas fueron moderados en algunos casos debido

a su descomposición parcial observada durante la

purificación cromatográfica, mientras que la

configuración propuesta pudo ser confirmada mediante

experimentos NOE y por análisis de difracción de

rayos X en el caso del derivado propargílico 13b/15/.

Esq. 8 Alquilación de las (6 R)-oxazinonas derivadas de alanina.

N

O O

Ph

N

O O

PhR

ROCO2Et,K2CO3, electrófilo,TBAB, MeCN, Tª amb.

(6R)-2

(3S,6R)-13

RHaI,BEMP (1.1 eq) ó Pd(PPh3)4, dppe,

Condiciones

THF, Tª amb.DBU (5 eq), (LiI), NMP, Tª amb.

PTC de bases orgánicasCondiciones Condiciones de

catálisis por Pd(0)


9/2562 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

En el caso de utilizar haluros no activados, el uso

de condiciones PTC o, incluso, bases anhidras

(diisopropilamiduro de litio, hexametildisalazanuro de

litio, terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio) a

bajas temperaturas, no dio lugar a los productos de

alquilación. Sin embargo, cuando se utilizaron bases

orgánicas fuertes, tales como DBU o la 2-terc-

butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-

diazafosforina (BEMP) de Schwesinger /16,17/, a

temperatura ambiente en 1-metil-2-pirrolidinona

(NMP) como disolvente, se obtuvo el correspondiente

producto de alquilación con más de un 96 % ed

(esquema 8 y tabla 3).

El uso de NMP como disolvente fue muy importante,

ya que se pudo evitar laO-alquilación competitiva del

enolato, efecto que también se produjo al añadir

ioduro de litio, lo que, incluso, permitió el uso de

bromuros de alquilo y cloruros de alilo o bencilo como

agentes de alquilación (tabla 3, entradas 8, 12, 13 y 20-22). Utilizando estas bases, la reacción tuvo lugar en

un menor tiempo que utilizando condiciones PTC,

aunque con rendimientos más bajos. En general, los

rendimientos de (6R)-13, utilizando 1,1 equiv. de

BEMP como base fueron superiores a los obtenidos

utilizando 5 equiv. de DBU /16,17/.

Las oxazinonas (6 R)-2 pudieron ser alquiladas

diastereoselectivamente con carbonatos alílicos,

TABLA 2. ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-2EN CONDICIONES PTC

Entrada Electrófilo R T (h)a Producto 13, % rto. b % ed c

1 CH2=CHCH2I CH2=CHCH2 24 (6 R)-13a, 62 92

2 HC≡CCH2Br HC≡CCH2 12 (6 R)-13b, 70 >96

3 PhCH2Br PhCH2 8 (6 R)-13c, 75 >96

4

Br MeO

MeO

MeO

MeO

12 (6 R)-13d, 75 90

5 MeO2C Br MeO2C

12 (6 R)-13e, 68 84

6 EtO2CCH2I EtO2CCH2 24 (6 R)-13f , 60 90

7 (CH2O)n HOCH2 12 (6 R)-13g, 63 60

8 CH2=CHCO2Me MeO2CCH2CH2 12 (6 R)-13h, 60 90

a Determinado por CGL. b Rendimiento aislado para el diastereómero mayoritario puro después decromatografía de columna. c Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reacción.

utilizando catálisis con Pd(0) en condiciones neutras

/9/ a temperatura ambiente, y en THF como disolvente

(esquema 8, tabla 4). La reacción se llevó a cabo en

presenc ia de can ti dades ca ta lí ti ca s de

tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (5 mol %), y 1,2-

bis(difenilfosfino)etano (dppe) (14 mol %), o bien

utilizando acetato de paladio(II) (5 mol %) y

trifenilfosfina (10 mol %) (tabla 4, entrada 2). En el

caso de utilizar carbonatos alílicos no simétricos, se

observó una cierta falta de regioselectividad (tabla

4, entradas 4-7), si bien el regioisómero mayoritario

fue fácilmente purificado por cromatografía de

columna /15, 16/.

Algunas oxazinonas representativas (6 R)-13,

fueron hidrolizadas por tratamiento con ácido

clorhídrico 6M a 150 ºC, en un tubo de presión, seguido

de reacción con óxido de propileno en etanol a reflujo.

De esta forma, se obtuvieron los (S)-AMAAs 14

libres y enantioméricamente enriquecidos (esquema

9 y tabla 5).

En el caso de las oxazinonas aliladas, se utilizó un

procedimiento más suave para obtener los aminoácidos

libres. De esta forma, el grupo imino de las oxazinona

13a se hidrolizó con HCl 2M en THF, mientras que la

función éster se hidrolizó con LiOH en THF acuoso.

Una posterior cromatografía con Dowex permitió

obtener (S )-α-alilalanina, con un 57 % de rendimiento,

y en un 93 % ee.


10/2563Vol. XVIII, Nº 3, 2006

TABLA 3 ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE LAS OXAZINONAS(6R )-2, UTILIZANDO BASES ORGÁNICAS

a Determinado por CGL. b Determinada por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL. cRelación diastereomérica >98:2: RMN 1H (300

MHz) y/o CGL en el crudo de reacción. d Rendimiento aislado del diastereoisómero mayoritario (6R)-13 después de cromatografíade columna.

Entrada ROCO2Et t (h) R

Producto (6 R)-13,

% rto.a

% ed b

1 OCO2Et

2 (6 R)-13a, 60 >96

2c OCO2Et

12 (6 R)-13a, 69 >96

3

OCO2Et

Me

2 Me

(6 R)-13o, 65 >96

4 OCO2EtPh 2 Ph (6 R)-13p, 53

d 82

5 OCO2Et

Me

3 Me

(6 R)-13q, 65e 84

6 OCO2EtMe 3Me

(6 R)-13q, 60e 84

7

OCO2Et

3 (6 R)-13r, 56f 70

8 OCO2EtPr n

3 Pr n

(6 R)-13s, 53 88

TABLA 4. ALILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-2, UTILIZANDOCATÁLISIS CON PD(0)

aRendimiento aislado del regio- y diastereoisómero mayoritario, después de cromatografía de columna. b Determinado por RMN1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reacción. c Como catalizador se utilizó una mezcla de acetato de paladio(II) (5 mol %),y trifenilfosfina (10 mol %). d Se detectó un 28 % del otro regioisómero (RMN 1H). e Se detectó un 13 % del otro regioisómero

(RMN 1H). f Se detectó un 21 % del otro regioisómero (RMN 1H).

Entrada RHal Base, LiI (eq) Disolv. t (h)a Relación C/O-

Alquilación b

Producto (6 R)-13,c

% rto.d

1 EtI BEMP, LiI (1.2) NMP 1 25/1 (6 R)-13i, 55

2 i-PrI BEMP, LiI (1.2) NMP 1 24/1 (6 R)-13j, 48

3 n-BuI BEMP THF 12 5/3 (6 R)-13k, 38

4 n-BuI BEMP DMF 1 9/1 (6 R)-13k, 56

5 n-BuI BEMP MeCN 1 10/1 (6 R)-13k, 58

6 n-BuI BEMP NMP 1 17/1 (6 R)-13k, 64

7 n-BuI BEMP, LiI (1.1) NMP 1 50/1 (6 R)-13k, 65

8 n-BuBr BEMP, LiI (2) NMP 1 1/0 (6 R)-13k, 38

9 i-BuI BEMP, LiI (1.5) NMP 1 1/0 (6 R)-13l, 45

10 Ph(CH2)2I BEMP, LiI (1.5) NMP 1 1/0 (6 R)-13m, 52

11 ClCH2I BEMP NMP 1 1/0 (6 R)-13n, 57

12 CH2=CHCH2Cl BEMP NMP 1 1/0 (6 R)-13a, 38

13 PhCH2Cl BEMP NMP 1 5/1 (6 R

)-13c, 4414 EtI DBU NMP 1 50/1 (6 R)-13i, 53

15 i-PrI DBU NMP 1,75 5/1 (6 R)-13j, 46

16 i-PrI DBU, LiI (1.2) NMP 1,25 100/1 (6 R)-13j, 33

17 n-BuI DBU NMP 1 25/1 (6 R)-13k, 53

18 i-BuI DBU NMP 2,5 10/1 (6 R)-13l, 28

19 ClCH2I DBU NMP 1,25 1/0 (6 R)-13n, 52

20 CH2=CHCH2Cl DBU NMP 1 1/0 (6 R)-13a, 37

21 PhCH2Cl DBU NMP 1 5/1 (6 R)-13c, 43

22 PhCH2Cl DBU, LiI (1.2) NMP 1 1/0 (6 R)-13c, 45


11/2564 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Todos los intentos realizados para recuperar laα-hidroxiisovalerofenona quiral fueron infructuosos, debido

a la descomposición en el caso del tratamiento con 6M HCl, o bien a la racemización parcial al utilizar el proceso

de hidrólisis en dos etapas /15, 16/.

N

O O

PhR

1

H3NR

1

-O2C

N

O O

PhMe CO2

-

MeH3N

+1. 6M HCl, 150ºC, 24h

2. Oxido de propileno,

EtOH, reflujo, 30 min

(6R

)-13 (S)-14

1. 2M HCl, Tª amb., 1h

2. LiOH, THF, H2O, rt, 6h3. Dowex

+

(6R)-13a 14a, 57% (93% ee)

Esq. 9 Hidrólisis de las (6 R)-oxazinonas: Síntesis de (S)-AMAAs.

Entrada R 1

Sustrato (6 R)-13 R 2

Producto 14, % rto.a % ee

b

1 PhCH2 (6 R)-13c PhCH2 (S )-14c, 80 98

2 EtO2CCH2 (6 R)-13f HO2CCH2 (S )-14f , 78 92

3 HOCH2 (6 R)-13g HOCH2 (S )-14g, 75 58

4 MeO2C(CH2)2 (6 R)-13h HO2C(CH2)2 (S )-14h, 70 90

5 i-Bu (6 R)-13l i-Bu (S )-14l, 72 99

TABLA 5. HIDRÓLISIS DE LAS OXAZINONAS (6R )-13. SÍNTESIS DE(S )-A-METIL A-AMINOÁCIDOS 14

a Referido a la oxazinona (6R)-13. b Determinado por comparación con valores de [ α ] de la

literatura.

Para la síntesis de α-metil-α-aminoácidos

cíclicos se utilizaron dihalogenuros como agentes

de alquilación. En el caso de utilizar condiciones

PTC sólido-líquido, el o-dibromometilbenceno se

hizo reaccionar con (6 R)-2, permitiendo obtener,

después de hidrólisis , el aminoácido

tetrahidroisoquinolínico 15, con un 58 % de

rendimiento, y un 99 % de ee (esquema 10).

Por otra parte, la reacción con 1,3-diyodopropano

o 3-yodo-2-(yodometil)prop-1-eno, pudo llevarse a

cabo utilizando BEMP como base en presencia de

yoduro de litio a temperatura ambiente. La hidrólisis

final de las oxazinonas N ,α-dialquiladas dieron

lugar a las correspondientes prolinas

enantioméricamente puras 16 o 17, con un 45 y

48 % de rendimiento, respectivamente (esquema

10) /16, 17/.

Los correspondientes aminoácidos

enantioméricos ( R)-AMAAs se obtuvieronutilizando ( R)-alanina como fuente quiral. Para

ello, las oxazinonas (6S )-2 fueron preparadas

siguiendo una ruta sintética idéntica a la indicada

en el esquema 7 /15/. Asimismo, la alquilación en

condiciones PTC o utilizando BEMP, permitieron

obtener las oxazinonas (6S )-13 y, tras hidrólisis,

los ( R)-α-metil-α-aminoácidos 14 (esquema 11 y

tabla 6).


12/2565Vol. XVIII, Nº 3, 2006

N

O O

Ph

NH2

-O2C

IIII

NH2

-O2C

Br Br

, PTC

H2N

-O2C

BEMP, LiINMP, Tª amb.

16

+

BEMP, LiINMP, Tª amb.

17

+

(6R)-2

HidrólisisHidrólisis

45% (99% ee) 48% (99% ee)

1.

2. Hidrólisis

+

15, 57% (99% ee)

(2 pasos)

Esq. 10 Síntesis de (S)-AMAAs cíclicos.

N

O O

PhR

1

H3NR

2

-O2C

N

O O

Ph

+1. 6M HCl, 150ºC, 24 h

2. Oxido de propileno,

EtOH, reflujo, 30 min

(6S)-13

(R)-14

(6S)-2

Electrófilo

K2CO3, TBAB

MeCN, Tª amb.

BEMP, LiI

NMP, 1 h , tª amb.

Esq. 11 Síntesis asimétrica de ( R)-AMAAs.


13/2566 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Oxazin-2-onas derivadas de glicina

La oxazinona racémica 18 se preparó por reacción

de α-bromoisovalerofenona con la sal potásica de la N -Boc-glicina, seguida de desprotección con HCl y

ciclación con trietilamina. Cuando se realizaron

estudios preliminares de reactividad de esta oxazinona

utilizando yoduro de alilo o bromuro de bencilo en

condiciones PTC, o bien usando BEMP o incluso

LDA, así como usando carbonato de alilo y etilo en

presencia de una cantidad catalítica de paladio(0),

mayoritariamente se obtuvieron los productos de

dialquilación. Sin embargo, utilizando condiciones PTC,

se produjo la reacción de condensación de la oxazinona

18 con propanal, lo que permitió obtener el derivado

de dideshidroaminoácido (DDAA) 19b (esquema

12) /18/.

Entrada Electrófilo Producto 13, % rto.a

(% ed ) b

R 1 Producto 14, % rto.

c

(% ee)d

1e PhCH2Br (6S )-13c, 75 (>96) CH2Ph ( R)-14c, 76 (98)

2e ICH2CO2Et (6S )-13f , 65 (90) CH2CO2H ( R)-14f , 80 (93)

3e CH2=CHCO2Me (6S )-13h, 59 (90) CH2CH2CO2H ( R)-14h, 66 (92)

4f EtI (6S )-13i, 60 (96) Et ( R)-14i, 89 (97)

a Rendimiento aislado del diastereisómero mayoritario después de cromatografía de columna. b Determinadopor RMN 1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reacción. c Referido a la oxazinona 13. d Determinado por

comparación con valores de [a] de la literatura. e Condiciones PTC. f Usando bases orgánicas (BEMP).

TABLA 6. SÍNTESIS DE (R )-ααααα-METIL-ααααα-AMINOÁCIDOS A PARTIR DE (6S )-2

Esq. 12 Reactividad de la oxazinona derivada de la glicina.

Los derivados de DDAAs quirales son sustratosque permiten la síntesis asimétrica de diferentes tipos

de α-aminoácidos mediante reacciones de

hidrogenación, ciclopropanación, adición tipo Michael

y cicloadiciones /1/. La fácil y directa preparación de

19b nos hizo posible obtener el derivado

enantioméricamente puro de la oxazinona 18, con el

fin de preparar los derivados de DDAA homoquirales

19. La (6S )-oxazinona 4 se preparó por reacción de

(S )-2-hidroxiisovalerofenona (20) con N -Boc-glicina

en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC)dando lugar el éster 21.

El proceso usual de desprotección-ciclación

permitió obtener la oxazinona (6S )-4, con un 56 % de

rendimiento global. El auxiliar quiral 20 se preparó a

partir de ácido (S )-2-hidroxiisovalérico, el cual es

comercialmente asequible, o bien puede prepararse a

part ir de L-valina por adición de bromuro de

fenilmagnesio a su dimetilamida (esquema 13) /18/.

Ph O

N

O O

Ph

Br KO

BocHN

O

I

I

OCO2Et

N

O O

Ph CHEt+

PTC or BEMP, Tª amb.

ó BnBr

Producto de dialquilación

1. LDA, THF, -78ºC

2. ó BnBr

Ph(PPh3)4, dppe, Tª amb.

PTC, K2CO3, Tª amb.

EtCHO

18

19b (60%)




14/2567 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Cuando se hizo reaccionar la oxazinona (6S )-4

con aldehídos en condiciones PTC sólido-líquido,

utilizando carbonato de potasio como base y TBAB

como catalizador en acetonitrilo como disolvente, y a

temperatura ambiente, se obtuvieron los ( Z )-DDAA

de forma diastereoselectiva, con un 96 % de ed ,

pudiéndose aislar los isómeros ( Z )-19 puros después

de cromatografía de columna (esquema 14 y tabla 7).

Cuando se utilizó benzaldehído, la reacción tuvo que

llevarse a cabo a 0 ºC para evitar la isomerización

parcial del doble enlace creado hacia una posición

conjugada endo.

HO O

OH

Ph O

OHBocHN CO2H

O

O O

Ph NHBoc N

O O

Ph

L-valina

1. Me2NH.HCl, EtPr

i2N,

DCC, BtOH

2. 2 PhMgBr

3. H2O

DCC, DMAP

1. HCl(g), EtOAc

2. Me3N, CH2Cl2

20(53%)

21 (80%) (S)-4 (70%)

Esq. 13 Síntesis de la oxazinona quiral derivada de glicina.

Esq. 14 Síntesis de los derivados de DDAA quirales con estructura de oxazinona.

N

O O

Ph N

O O

Ph

R

N

O O

Ph

RCHO, K2CO3,

TBAB cat., MeCN, Tª amb.

rd 98:2[CH2=NMe2]+I-

CH2Cl2, Tª amb.

419

22 (60%)

Entrada R Nº t (h) % rto.a

1 Me 19a 12 50

2 Et 19b 12 55

3 i-Pr 19c 12 63

4 t -Bu b

19d 40 62

5 Ph 19e 8c 64

TABLA 7. SÍNTESIS DE LOS DERIVADOS QUIRALES DE DDAA 19

a Basado en el compuesto 4. b Se utilizaron 2 equiv. de pivalaldehído. cLa reacción se

llevó a cabo a 0 ºC.


15/2568 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

La configuración de los compuestos 19 se asignó

a partir de los espectros de RMN 1H de las mezclas

de diastereómeros Z/E , con desplazamientos químicos

de los protones olefínicos en el rango 6,74-7,00 ppm

para los isómeros Z , y valores más bajos (6,48-6,73

ppm) para los isómeros E . Asimismo, las constantes

de acoplamiento vecinales CH en el espectro de

RMN 13C, acoplado con protón, eran próximas a 5 Hz,

lo que resulta típico de una configuración Z . Finalmente,

la asignación inequívoca de la estereoquímica Z se

estableció mediante el análisis cristalográfico de rayos

X del compuesto 19a /18/.

El derivado metilénico 22 se obtuvo en un 50 % de

rendimiento (basado en el éster 21) por reacción de

(6S )-4, generado in situ, con yoduro de N,N -

dimetilmetilenamonio (sal de Eschenmoser) en

diclorometano como disolvente, y a temperatura

ambiente (esquema 14). La hidrogenación asimétrica

de estos derivados de DDAA en presencia de

formaldehído resultaría una estrategia directa para

preparar N -metil α-aminoácidos. Esta familia de α-

aminoácidos forman parte de diversos péptidos y

depsipéptidos aislados de plantas, así como de

microorganismos y especies marinas. Además, estos

aminoácidos pueden ser incorporados en determinadas

posiciones de péptidos, produciendo un aumento de la

estabilidad proteolítica, un incremento de la lipofilicidad,

así como originando importantes cambios

conformacionales /19/.

De esta forma, cuando los derivados de DDAA

19 se sometieron a hidrogenación a presión

atmosférica con óxido de platino como catalizador, en

metanol como disolvente, a temperatura ambiente

durante 30 min, y en presencia de formaldehído

acuoso, se obtuvieron estereoselectivamente las

oxazinonas saturadas 23 (esquema 15 y tabla 8). Laconfiguración de estos heterociclos se determinó por

estudios de RMN 1H y por análisis de difracción de

rayos X de 23d /20/.

N

O O

Ph

R

N

O O

Ph

RMe

CO2-

MeH2NR

TFA, MeOH

H2 (1 atm), PtO2, CH2O

MeOH, Tª amb, 12 h

19 23

1. H2 (3.5 bar), Pd(OH)2,

2. 6M HCl, 150ºC


+

24a, 66% (93% ee)

24c, 83% (99% ee)

Esq. 15 Hidrogenación de los derivados de DDAA: Síntesis de (S)-NMAAs.

Entrada R Nº r.d.

a % rto.

b

1 Me 23a 98:2 72

2 i-Pr 23c 97:3 70

3 t -Bu 23d 95:5 63c

4 Ph 23e 91:9 75

TABLA 8. HIDROGENACIÓN DE LOS DERIVADOS DE DDAA 19

a Determinado por CGL para los diastereómeros (3S,5R,6S) y (3R,5R,6S). b Rendimiento

aislado después de cromatografía de columna basado en el compuesto 19. c Después

de cristalización.


16/2569Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Las oxazinonas saturadas23a y23b, se sometieron

a hidrogenólisis de la amina bencílica, utilizando 3,5

bar de hidrógeno en presencia de hidróxido de

paladio(II) como catalizador y ácido trifluoroacético

(TFA) en metanol acuoso /21/. Después de la hidrólisis

a reflujo de 6M HCl y el tratamiento con óxido de

propileno, se obtuvieron los N -metil-α-aminoácidos

24a y 24c, con un 66 y 83 % de rendimiento global,

respectivamente (esquema 15) /20/.

Los derivados de DDAA se utilizaron para la

síntesis asimétrica de ácidos 1-

aminociclopropanocarboxílicos (ACCs), mediante

ciclopropanación diastereoselectiva. De esta forma,

las oxazinonas 19a y 19b fueron ciclopropanadas por

reacción con el metiluro de dimetilsulfoxonio de Corey

/18/ durante 1 h a temperatura ambiente, obteniéndose

una mezcla de diastereoisómeros 25 con relaciones89:11 y 91:9, respectivamente (esquema 16). De

estas mezclas pudieron aislarse los diastereoisómeros

mayoritarios con un 52 y un 63 % de rendimiento,

respectivamente, después de cromatografía de

columna. La diastereoselectividad facial observada

se debe al ataqueanti del iluro respecto al voluminoso

grupo isopropilo.

Esq. 16 Ciclopropanación de los derivados del DDAA: Síntesis de ACCs.

N

O O

Ph

R

N

O O

Ph

R

H3N R

-O2C H

[Me3SO]+I-, NaH

DMF, Tª amb, 1h

1. 6M HCl, reflujo

2. Oxido depropileno, EtOH

+

19a, R=Me 25a, 52% (rd 89:11)

25b, 63% (rd 91:9)

26a, ácido allo-norcoronámico (60%)

26b, ácido allo-coronámico (67%)

19b, R=Et

La hidrólisis de los compuestos 25 mediante

tratamiento con 6M HCl a reflujo y reacción con óxido

de propileno, dio lugar a los ácidos (-)-allo-

norcoronamico (26a) y (-)-allo-coronamico (26b)

enantioméricamente puros, con un 60 y un 67 % de

rendimiento, respectivamente (esquema 16) /18/. Estos

ACCs desempeñan un papel muy importante en el

control de procesos enzimáticos, que regulan el

crecimiento de las plantas, y la maduración de los

frutos.

El derivado metilénico 22 se utilizó para realizar la

reacción de Diels-Alder con ciclopentadieno o con

1,3-ciclohexadieno /22/. Con el primer dieno, la

cicloadición tuvo lugar en 3 h a temperatura ambiente,

en tolueno como disolvente, dando lugar, de forma

mayoritaria, al cicloaducto endo 27a, con un 85 % de

rendimiento, junto con un 15 % de otros diastereómeros

(RMN). El diastereómero mayoritario 27a pudo ser

aislado en un 55 % de rendimiento, después de

cromatografía de columna, y su configuración se

determinó por análisis de difracción de rayos X /22/

(esquema 17). Cuando la cicloadición se realizó

utilizando 1,3-ciclohexadieno, la reacción transcurrió

en 8 h en tolueno, a 90 ºC.

Los cicloaductos mayoritarios fueron sometidos a

hidrogenación después de la hidrólisis del grupo imino.

Posterior hidrólisis de la función éster y tratamiento

con óxido de propileno dio lugar a los correspondientes

aminoácidos bicíclicos 28 y 29 en 85 y 75 % de

rendimiento, respectivamente (esquema 18) /22/. El

compuesto 28 inhibe el transporte de aminoácidos no

polares a través de la membrana celular; actúa como

un factor de secreción de insulina, e inhibe a las

oxidasas de los aminoácidos de las flavoproteínas.

Además, el aminoácido 29 perturba, de forma

selectiva, los niveles de aminoácidos neutros en el

cortex cerebral /22/.


17/2570 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Pirazin-2-onas derivadas de alanina

En todo el mencionado contexto, se supuso que

también las 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinonas podrían

resultar sistemas heterocíclicos apropiados para la

preparación de nuevos derivados quirales de alanina

y glicina, con similares características que las

oxazinonas previamente estudiadas. Además, estos

derivados podrían resultar ser más estables que las

oxazinonas, dando lugar a mejores rendimientos, eincluso, a la posibilidad de recuperar el auxiliar quiral.

Para la preparación de estos heterociclos, se utilizó la

misma estrategia que para las oxazinonas, pero

empleando ahora una α-aminocetona como auxiliar

quiral.

La D-valina de partida se transformó en la N -Boc-

aminocetona 30, con un 78 % de rendimiento

mediante la adición de bromuro de fenilmagnesio a

la dimetilamida N -Boc-protegida. Tras posterior

desprotección del grupo Boc y amidación con el

anhídrido mixto de la N -Boc-L-alanina y el ácido

piválico, se obtuvo el compuesto 31 con un 95 % de

rendimiento. La ciclación de la amida 31 para dar la

pirazinona 32, se llevó a cabo tras desprotección del

grupo Boc con cloruro de hidrógeno en acetato de

etilo y tratamiento con carbonato de potasio. Después

de una nueva protección con el grupo Boc, utilizando

dicarbonato de di-terc-butilo a 0 ºC, se obtuvo el

producto (6 R)-3, con un 84 % de rendimiento, y como

una mezcla de diastreómeros cis:trans,

aproximadamente 1:20 (esquema 19) /23/. La

configuración relativa de 3 se determinó por

experimentos NOE, mientras que cálculos de

mecánica molecular predicen una conformación de

pseudo-bote, con el grupo isopropilo perpendicular al

grupo fenilo, algo similar a lo observado para las

oxazinonas 2.

N

O O

Ph

N

O

Ph

O

MePh, Tª amb, 3hendo-27a

85 : 15 otros diast.

rto. aislado: 55%

22

MePh, 90ºC, 8hN

O

Ph

O

endo-27b

88 : 12 otros diast.

rto. aislado: 49%

Esq. 17 Reacción de Diels-Alder del derivado de DDAA 22.

Esq. 18 Síntesis deααααα-aminoácidos bicíclicos.

CO2-

NH3

NH3

CO2-

+

+

1. 2M HCl2. H2 (1 atm), Pd-C

3. 6M HCl, reflujo


28 (85%)

29 (75%)

N

O

Ph

O

27a

1. 2M HCl

2. H2 (1 atm), Pd-C

3. 6M HCl, reflujo

4. Oxido de propileno27b

N

O

Ph

O


18/2571Vol. XVIII, Nº 3, 2006

La alquilación de las pirazinonas (6 R)-3 se llevó

a cabo utilizando condiciones PTC con carbonato

de potasio como base y TBAB, en acetonitrilo o

diclorometano como disolventes, a temperatura

ambiente, y utilizando como electrófilos haluros de

alquilo activados, así como olefinas electrófilas. En

estas condiciones, se obtuvieron las pirazinonas

(3S ,6 R)-33 con buenos rendimientos y altas

diastereoselectividades (esquema 20 y tabla 9)

/23/.

Cuando se utilizó DBU como base en presencia

de yoduro de litio en NMP como disolvente, tuvo

lugar la alquilación con haluros de alquilo no

activados, e incluso, la adición tipo Michael con

buenos rendimientos y diastereoselectividades

(esquema 20 y tabla 10) /23b/.

Esq. 19 Síntesis de las pirazinonas derivadas de alanina.

HO OBu

tCOO2C

NHBocO

NHBoc

Ph

O

N O

Ph NHBoc

MeN

N O

Ph

NH2

H H

(Boc)2O

0ºCN

N O

Ph

Boc

1. (Boc)2O

2. Me2NH, TBTU3. 2 PhMgBr

D-Valina

1. HCl(g), EtOAc

2.

1. HCl(g), EtOAc

2. K2CO3

30 (78%)

31 (95%) 32

3 (73%)

rd 20:1

N

N O

Ph

N

N O

PhR

ROCO2Et,K2CO3, electrófilo,

TBAB, MeCN, Tª amb

(6R)-3

(3S,6R)-33

RHaI,

Condiciones Condiciones

THF, Tª ambDBU (5 eq), (LiI), NMP, Tª amb Pd(OAc)2, PPh3,

Boc

Boc

EWG

PTC de bases orgánicasCondiciones de

catálisis por Pd(0)

Esq. 20 Alquilación de las 6( R)-pirazinonas derivadas de alanina.


19/2572 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

La alilación catalizada por paladio(0) se realizó

utilizando carbonatos alílicos y acetato de paladio(II)

(5 mol %) en presencia de trifenilfosfina (10 mol %),

en THF como disolvente y a temperatura ambiente,

para dar los productos 33 con elevados rendimientos

y ed (esquema 20 y tabla 11); incluso, en algunos

casos, los rendimientos y ed obtenidos con estas

pirazinonas, son superiores a los alcanzados utilizando

las oxazinonas. La configuración de las pirazinonas

obtenidas se confirmó mediante experimentos NOE y

la relación de diastereómeros se determinó por HPLC

y/o RMN 1H /23/.

TABLA 9. ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-3BAJO CONDICIONES PTC

TABLA 10. ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-3UTILIZANDO DBU COMO BASE

Entrada Electrófilo R t (h) Producto 33, % rto.a % ed

b

1 CH2=CHCH2I CH2=CHCH2 5 (6 R)-33a, 81 96

2 HC≡

CCH2Br HC≡

CCH2 5 (6 R

)-33b, 86 98

3 PhCH2Br PhCH2 5 (6 R)-33c, 81 96

4 MeO2C Br MeO2C

5 (6 R)-33d, 75 98

5 EtO2CCH2I EtO2CCH2 5 (6 R)-33e, 79 96

6 CH2=CHCO2Me MeO2CCH2CH2 19 (6 R)-33f , 62 94

7 CH2=CHCN CH2CH2CN 19 (6 R)-33g, 47 96

8 CH2=CHCOCH3 CH2CH2COCH3 19 (6 R)-33h, 82 96

a Rendimiento aislado para el diastereómero mayoritario después de cromatografía de columna.bDeterminado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reacción.

TABLA 11. ALILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-3 MEDIANTECATÁLISIS POR PD(0)

a Rendimiento aislado para el diastereómero mayoritario después de cromatografía de columna. b

Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reacción.

a Rendimiento aislado del regio- y diastereoisómero mayoritario después de cromatografía decolumna. b Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reacción.c Se obtuvoun 6 % del otro regioisómero (RMN 1H).

Entrada Electrófilo R t (h) Producto 33, % rto.a % ed

b

1 EtI Et 1 (6 R)-33i, 84 98

2 i-BuI i-Bu

24 (6 R)-33j, 70 98

3 n-BuBr n-Bu 22 (6 R)-33k, 64 96

4 BnCl Bn 23 (6 R)-33c, 71 98

5 CH2=CHCO2Et EtO2CCH2CH2 17 (6 R)-33l, 49 96

6 CH2=CHCOCH3 CH2CH2COCH3 22 (6 R)-33h, 69 96

Entrada ROCO2Et t (h) R Producto 33, % rto.a % ed b

1 OCO2Et

18 (6 R)-33a, 75 98

2

OCO2Et

Me

18 Me

(6 R)-33i, 85 96

3 OCO2EtPh 44Ph

(6 R)-33j, 78c 98


20/25


21/2574 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Los ensayos preliminares sobre la reactividad de

la pirazinona 36a (R= Me) en reacciones

de ciclopropanación con el iluro de Corey, dieron lugar

al derivado ciclopropanado 39, con un 81 %

de rendimiento y con una relación diastereomérica

N

N O

Ph N

N O

Ph

R

N

N O

Ph

Boc Boc

N

N O

Ph

BocBoc

TBABMeCN,tª amb

rd 98:2

[CH2=NMe2]+I-

CH2Cl2, Tª amb

35 36

38 (88%)

RCHO, K2CO3,

TBAB, MeCN, Tª amb

37 (51%)

Me2COK2CO3

Esq. 23 Síntesis de los derivados de DDAA con estructura de pirazinona.

Entrada R Nº t (h) % rto.

a

1 Me 36a 20 88

2 Et 36b 20 86

3 i-Pr 36c 20 83

4 t-Bu 36d 48 47

5 Ph b 36e 20 85

TABLA 13. SÍNTESIS DE LOS DERIVADOS QUIRALESDE DDAA 36

a Para el isómero Z puro basado en el compuesto 5. b Se utilizó una mezcla

1:1 de carbonato de potasio y de sodio.

de 92:8 (esquema 24) /24/. La hidrólisis ácida de

este derivado y el posterior tratamiento con

óxido de propileno dio lugar a la obtención del

ácido allo-norcoronámico (26a) con un 20 % de

rendimiento.

Esq. 24 Ciclopropanación del derivado de DDAA 36 a.

N

N O

Ph

Me

N

N O

Ph

Me

Boc Boc

[Me3SO]+I-, NaH

DMF, Tª amb, 1h

36a39, 81% (rd 92:8)

H3N Me

-O2C H1. 6M HCl, reflujo

2. Oxido depropileno, EtOH

+

26a, ácido allo-norcoronámico (20%)


22/2575Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Cuando se realizó una reacción de cicloadición

entre el compuesto 38 y ciclopentadieno o

ciclohexadieno a temperatura ambiente, y en

tolueno como disolvente durante 3 h ó 6 d,

respectivamente, se obtuvieron principalmente

los aductos endo. La hidrogenación e hidrólisis

de estos aductos permitió aislar los aminoácidos

bicícl icos 28 y 29, con rendimientos globales

del 36 y el 61 %, respectivamente (esquema 25)

/24/.

N

N O

Ph

Boc

38

CO2-

NH3

NH3

CO2-

+

+

2. H2 (1 atm), Pd-C

3. 6M HCl, reflujo


28 (36%)

29 (61%)

2. H2 (1 atm), Pd-C

3. AcOH, 0,75M HCl,

4. Dowex

1. Ciclopentadieno,

1. Ciclohexadieno,

PhMe, Tª amb, 3h

PhMe, Tª amb, 6d

PhMe, reflujo

Esq. 25 Síntesis de a-aminoácidos bicíclicos.

Conclusiones

Se llega a la conclusión, que los derivados de

glicina que incorporan una imidazolidinona como

auxiliar quiral son reactivos adecuados para la

síntesis asimétrica de aminoácidos monoalquilados acíclicos y cíclicos, en condiciones suaves y con

total recuperación del auxiliar quiral.

Respecto a las oxazinonas y pirazinonas

anteriormente descritas, han resultado ser unos

nuevos reactivos muy apropiados para la síntesis

asimétrica de diversos tipos de importantes α α α α α -

aminoáci dos α α α α α ,α α α α α -disustituídos, con la

particularidad de que con ellos puede trabajarse

empleando condiciones de reacción muy suaves,

y consiguiendo elevadas diastereoselectividades,

incluso a temperatura ambiente (esquema 26).

Los derivados quirales con estructura de

oxazinona han podido ser diastereoselectivamente

alquilados, en condiciones PTC sólido-líquido,

utilizando bases orgánicas o bien catálisis con

paladio(0) en condiciones neutras, permitiendo la

síntesis asimétrica de α α α α α -metil-α α α α α -aminoácidos

(AMAAs) acíclicos y heterocíclicos.

El derivado análogo de glicina puede dar

lugar a reacciones de condensación con aldehídos

en condiciones PTC, lo que permite preparar los

correspondientes derivados de DDAA.

La hidr ogenac ión y cicl opropanación

diastereoselectiva de estos nuevos derivados da

lugar a N-metil α α α α α -aminoácidos (NMAAs) y ácidos

1-aminociclopropanocarboxílicos ácidos (ACCs),

respectivamente.

El derivado de DDAA metilénico ha sido

empleado en síntesis asimétrica de aminoácidos

bicíclicos mediante reacciones de cicloadición

Diels-Alder.

Además, sistemas relacionados con estructura

de pirazinona pueden ser util izados para los

mismos fines, y empleando similares condiciones

de reacción.

Los resultados preliminares han mostrado que

estos derivados presentan una mayor estabilidad

que las oxazinonas correspondientes, y pueden

ser empleados como reactivos muy útiles para la

síntes is as imétrica de α α α α α -aminoácidos α α α α α ,α α α α α -

disustituídos de interés.


23/2576 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

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N

X O

Ph R

*R = Me

R = H condensación

Derivados de

Dideshidro-α-aminoácidos

(DDAA)

ciclopropanación

Acidos 1-Aminociclopropano-1-carboxílicos (ACCs)

hidrogenación

Diels-Alder

N-Metil α-aminoácidos

(NMAAs)

α-Aminoácidos

Bicíclicos

X=O, NBoc

α-Metil α-aminoácidos

(AMAAs) acíclicos y

heterocíclicos

Derivados acíclicos

Derivados cíclicos

NN

Me Ph

O

Me

O

N=CR2 alquilación α-Aminoácidos

acíclicos y heterocíclicos

R=SMe, Ph

alquilación

Esq. 26 Aplicaciones sintéticas de los nuevos derivados quirales de glicina y alanina.


24/2577 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

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