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Nuove Acquisizione per il trattamento dell'iperuricemia nella Gotta, ed in presenza di tofi
Dr Giovanni PierandreiUOC Medicina San Severino Marche
Piero di Cosimo de’ Medici detto “il Gottoso” (1416 – 1469)
Nel 2640 A.C . la “Podagra”venne correttamente descritta dagli Egizi
Nel 500 A.C. Ippocrate la descrive come “malattia dei re” e ne d� la prima interpretazione fisiopatologia
Gotta da goccia per la teoria degli umori
Gotta : malattia dall’antico “Pedegree”
La “antica” gotta
Malattia muscolo scheletrica
Interessante specifiche popolazioni
Legata a particolari stili di vita
La “moderna” Gotta
Malattia metabolica con manifestazioni e conseguenze sistemiche
Correlata con obesit�, insulino resistenza, ipertensione, malattia coronarica ed ictus
NHANES III: Sindrome metabolica nel 62.8% dei gottosi vs. 25.4%
Framingham Study – aumento independente del 60% di rischio di malattia coronarica
La “modernit�” della Gotta Health Professionals Follow-up Study (circulation 2007)
28% di incremento del rischio di morte per tutte le cause
38% di incremento della mortalit� cardiovascolare
55% incremento del rischio di infarto
Acido Urico: prodotto finale del metabolismo delle basi puriniche
Uricasi assente solo un uomo e scimmia
Vantaggio selettivo per acquisizione posizione eretta
L'incremento dell'uricemia eleva la pressione
Acido urico- fatti e misfatti
Effetti benefici Effetti
antiossidanti Effetti
neuroptotettori Regolazione
risposta immune
Effetti dannosiGottaUrolitiasiNefropatia Ipertensione Sindrome metabolicaEventi cardio e
cerebrovascolariIncremento Mortalit�
Paradosso dell'acido urico Potente antiossidante
(ambiente extracellulare)
Responsabile da solo della neutralizzazione del 50% dei radicali liberi circolanti
Generatore di attivit� pro-ossidante ( all'interno della celluala endoteliale, delle cellule muscolari lisce ecc)
Attivazione del R.A.S Produzione di proteina
C reattiva
Xantino -OssidasiProduce R.O.S
Acido urico Parametri Fisiologici Valori normali 3,5-6.8
mg/100ml uomo, 2,5-6.0 donna
Soglia solubilit� (pH fisiologico a 37�) 7.0 mg/100 ml (pu� scendere fino 4.0mg/100 ml in tessuti avascolari)
Secrezione renale giornaliera 0.5 -1gr
Quantit� totale di acido urico liquido interstiziale (pool miscibile ) 1 gr
Nella GottaUricemia> 7 mg/100 ml (iperuricemia)
Pool miscibile
2-5 gr nella gottaFino 30 in gotta tofacea
Acido urico aumentato rende soprassaturo il plasma e il liquido interstiziali
L'acido urico passa nei tessuti e nelle cellule
Processi infiammatori Danno endoteliale
Ipertensione iperuricemica
Iperuricemia precede l'ipertensione Iperuricemia aumenta il rischio relativo di
sviluppare l'ipertensione Iperuricemia � comune nei giovani con
preipertensione Negli adolescenti l'iperuricemia � comune
nell'ipertensione primitiva , rara nella secondaria Modelli animali hanno dimostrato che l'elavazione
dell'uricemia porta ad ipertensione e la riduzione dell'uricemia normalizza la P.A.
Meccanismi dell'ipertensione acido urico mediata
Attivazione del RAS
Ridizione della sintesi NO
Incremento ROS
Trattamento ipouricemizzante: effetti P:A
JAMA. 2008 August 27; 300(8): 924–932. doi: 10.1001/jama.300.8.924
Fattore causale
oIndicatore di
rischio
Segnale di allarme
• screening cardiovascolare
• Metabolico
• Renale
Dall’iperuricemia asintomatica alla disabilit� e complicanze fatali
Disabilit�
INFARTOICTUSI.R.CMORTE
iperuricemia
Trattare la iperuricemia per prevenire la evoluzione della malattia
Lowering urate to <6 mg/dL allows depletion of- Total body urate pool- Deposited crystals
. Therapy should be lifelong and continuous- Otherwise, symptoms (eg, acute flares, tophi) recur
. Available urate-lowering agents for gout- Uricosuric agents (probenecid, losartan [mild],
fenofibrate [mild]- Xanthine oxidase inhibitor (allopurinol - febuxostat)
Iperuricemia : cosa fare? Non sempre da trattare ( asintomatica ) Bisogna
Capire la causaValutare le conseguenzeIdentificare coomorbilit� o fattori di rischio
Aumentata produzione o alterata escrezione? dosare escrezione acido urico
Uricosuria dopo tre giorni di dieta a basso contenuto purinico< 300 mg iposecrezione --- alterata clearence renale tra 300 e 600 mg --- iperproduzione e/o alterata clearence> 600 mg ipersecrezione --- iperproduzione primitiva o secondaria
Valutazione iperuricemia
Acido urico siericoCreatinina siericaEliminazione dell’acido urico e della creatinina nelle urine delle 24 h (clearance)
Terapia ipouricemizzante indicata
Attacchi ricorrenti ( dal 2 � attacco) Manifestazioni radiologiche Insufficienza renale ( dal 1� attacco) TofiNefrolitiasi uraticaNecessit� di trattamento diuretico In presenza di altri fattori di rischio
cardiovascolari (?)Jordan et al. Rheumatology 2007Zhang et al. Ann Rheum Dis 2006.
Obiettivi del trattamento
L’obiettivo del trattamento ipouricemizzante � di ridurre l’uricemia a < 6.0 mg/dlBritish guidelines <5.0 mg/dl
Uricemia inferiore <6.0 mg/dl ha dimostrato • Ridurre rischio nuovo attacco
• Ridurre le deformazioni
• Ridurre le dimensione dei tofi
E’ sicuro spingersi a valori inferiori a 3mg/dl??? Alcuni dati correlano ipo uricemia con malattie neurologiche Perez-Ruiz & Liote. Arthritis Rheum 2007
Jordan et al. Rheumatology 2007
Modalit� d’azione farmaci ipouricemizzanti
Agenti UrostaticiInibitori della Xantino-ossidasi
Allopurinolo FEBUXOSTAT
Agenti Uricosurici Probenecid/ Sulfinpirazone /Benzobromarone Losartan / Fenofibrati
Agenti Urolitici Rasburicase /Urato ossidasi
Agenti Urostatici
Allopurinolo Farmaco disponibile dal 1960
Dose approvato 100- 800 mg
Analogo purinico che inibisce competitivamente XO
Metabolit� attivo OSSIPURINOLO
Eliminazione renale12% allopurinolo
76% ossipurinolo
FebuxostatApprovato EMEA 2008; FDA 2009
Dose approvata 40- 120 mg
Inibitore selettivo XONon interferisce con metabolismo pirimidine
Eliminazione renale 43 % come metabolita
3% come tale
Allopurinolo: effetti collaterali Digestivi ( frequenti)
nausea , diarrea , (generalmente non gravi )
Dermatologici Eruzione cutanee (5%) Rare casi di necrolisi epidermica tossica e di S Stevens-Johnson
(HLA-B5801)
EmatologiciLeucopenia, piastrinopenia Vasculiti
Sindrome da Iperensibilit� (rara ma mortalit� 25%) ( Favorita da IRC e uso Diuretici)
Allopurinolo : spesso sottodosato non raggiunge il target
28% of patient in real life serum urate level< 6mg/dl65% of prescriptions are for ≤ 300mg
Approximately 40% of patients achieve goal urate levels with ≤ 300mg/day
Recent study of gout patients with CrCL >50ml/min revealed 78% had uric acid ≤ 5.0 mg/dl when allopurinol increased to 600mg/day
Sarawate et al. Mayo Clin Pro 2006
Becker et al. NEJM 2005
Schumacher et al.. Arthritis Rheum 2008
Reinders et al. Ann Rheum Dis 2009
Allopurinolo: effetti extraarticolari
Allopurinol does appear to have benefits beyond gouty arthritisRole of urate lowering therapy in Hypertension
Feig et al. reported on use of allopurinol in adolescents with early HTN and found a reduction in BP after 4 weeks of allopurinol
Animal models have suggested uric acid leads to afferent arteriole thickening and glomerular HTN
Feig et al. JAMA 2008
Sanchez- Lozada et al. Am J Physiol Renal Physiol 2008
Effetto allopurinolo evoluzione malattia renale ed eventi cardiovascolari Variazioni del filtrato
glomerulareEventi cardiovascolari
Clin J Am Soc Nephrol 5: 1388–1393, 2010. doi: 10.2215/CJN.01580210
Unlike allopurinol, febuxostat is a non-purine XO inhibitor.
Edwards N L Rheumatology 2009;48:ii15-ii19
� The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: [email protected]
FebuxostatNon agisce sul metamobolismo pirimidine
FebuxostatFebuxostat is a potent non-purine selective inhibitor of
xanthine oxidaseImportant distinction between allopurinol and febuxostat as
the pyrimidine pathways may be responsible for some of the allopurinol toxicity
3 phase III clinical trials (FACT, APEX, and CONFIRMS) found febuxostat to be superior to allopurinol in the reduction of uric acidApproximately 67-75% of patients achieve uric acid goal at
6-12 months on 80mg FebuxostatSchumacher et al. Arthritis Rheum 2008
Becker et al. NEJM 2005
Becker et al Arthritis Res Therapy 2010
Febuxostat at both 80 and 120 mg daily was significantly more effective than allopurinol in achieving the primary endpoint, sUA 6 mg/dl (360 μmol/l) at the last three visits.
Edwards N L Rheumatology 2009;48:ii15-ii19
� The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: [email protected]
Febixustat : efficacia
Effetti collaterali: numericamente simili ad allopurinolo ma meno gravi Gastroenterologici
Dispepsia5% incremento delle transaminasi
Eruzioni cutanee 5% generalmente non gravi
ArtralgieReazione ipersensibilit� molto rare
Maggio 2010 11 reazione registrate FDA /150.000 user
FebuxostatDosing
Recommended initial dose of 40mg dailyMay titrate to 80mg daily after 2 weeks if serum uric acid
>6.0 mg/dlApproved in Europe to 120mg dailyNo dose adjustment needed if creatinine clearance
>30ml/minSafe in mild to moderate hepatic impairment Avoid in combination with azathioprine and 6-
mercaptopurine theophilline
Gotta 3Ä millennioMalattia Popolare
Cronica-Evolutiva -Disabilitante Morbilit� e Mortalit� Extra articolare
Iperuricemia fattore fisiopatologico centraleApproccio Clinico Diagnostico Multidimensionale
Fattori di rischio / coomorbilit�
Raggiungimento adeguati target terapeutico– Miglior consapevolezza– Disponibilit� nuovi farmaci efficaci e tollerati