55
Obat-obat kemoterapi Dr. Hary Gustian, SpPD- FINASIM. Sub bagian Onkologi Medik Rumah Sakit Immanuel Bandung

Obat-obat kemoterapi

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Kedokteran

Citation preview

Obat-obat kemoterapi

Dr. Hary Gustian, SpPD-FINASIM. Sub bagian Onkologi Medik Rumah

Sakit Immanuel Bandung

Prinsip Dasar

• Tujuan: menyebabkan dampak sitotoksik atau apoptosis pada sel kanker yang dapat menghambat perkembangan tumor.

• Pada umumnya diarahkan pada DNA atau situs-situs metabolik yang penting bagi replikasi sel.

• Idealnya, obat2 antikanker seharusnya berpengaruh terhadap proses seluler yang khas bagi sel-sel ganas

Prinsip Dasar

• Kemoterapi diindikasikan saat neoplasma sudah menyebar dan tidak dapat diatasi dengan pembedahan

• Kemoterapi adjuvan: kemoterapi suplemental yang diberikan setelah pembedahan atau radiasi. (mengatasi mikrometastasis)

• kemoterapi neoadjuvan: kemoterapi yang diberikan sebelum pembedahan untuk memperkecil ukuran tumor

• Kemoterapi maintenance: diberikan dalam jumlah kecil untuk memperpanjang masa remisi

Susceptibilitas tumor dan angka pertumbuhan

• Sel-sel yang membelah cepat pada umumnya lebih sensitif terhadap obat-obat antikanker.

• Sel-sel yang tidak berproliferasi (fase G0) pada umumnya selamat dari efek toksik obat kanker

Obat-obat spesifik-siklus sel

• Efektif bagi sel-sel tumor yang membelah dengan cepat, seperti kanker hematologis

• Cth: antimetabolit, peptida bleomicin, antibiotik, alkaloid vinca, etoposide

Obat-obat yang tidak spesifik terhadap siklus sel

• Efektif bagi tumor dengan fraksi pertumbuhan rendah, seperti tumor padat, dan juga pada keganasan dengan fraksi pertumbuhan tinggi

• Alkylating agent, antibiotik, cisplatin, nitrosurea

Golongan obat2 antikanker

• Antimetabolit: capecitabine, cladribine, cytarabine, floxuridine, fludarabine, 5-fluorouracil, gemcitabine, 6-mercaptourine, methotrexate, 6-thioguanine

• Antibiotik: Bleomycine, Dactinomycine, Daunorubicin, Doxorubicin, epirubicin, Idarubicin

• Alkylating agent: busulfan, carmustine, chlorambucil, cyclofosfamide, Dacarbazine, Ifosfamide, Lomustine, mechlorethamine, Melphalan, streptozosin, thermozolomide

• Inhibitor microtubule: doxetacel, paclitaxel, vinblastine, vincristine, vinorelbine

• Hormon steroid dan antagonisnya: aminogluthimide, anastrozole, bicalutamide, estrogen, exemestane, flutamide, goserelin, letrozole, leuprolide, megestrol asetat, nilutamide, prednisone, tamoxifen, toremifene

• Antibodi monoklonal: bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, rituximab

• Lainnya: asparaginase, cisplatin, carboplatin, etoposide, gefitinib, imatinib, interferon, irinotecan, oxaliplatin, procarbazine, topotecan

Antimetabolit

• Pada umumnya berhubungan dengan senyawa normal pada sel, mengganggu ketersediaan prekursor nukleotida purin dan pirimidin

• Efek sitotoksik maksimal pada fase S

Antimetabolit: Metotrexat

• Bekerja sebagai antagonis asam folat dengan menginhibisi dihidrofolat reduktase, enzim yang mengubah asam folat menjadi bentuk koenzimnya yang aktif (tetrahydrofolic acid).

• Asam folat memegang peranan penting dalam berbagai reaksi metabolik.

• Efek samping: mual, muntah, diare, stomatitis, myelosupresi, erythema, urticaria, alopecia

Antimetabolit: 6-mercaptourine

• Analog thiol dari hipoxantin, bekerja dengan berubah menjadi 6-thioinosinic acid (thio-IMP). TIMP menghambat biosintesis cincin purine, menhambat pembentukan AMP, TIMP kemudian menjadi thioguanine monophosphate, menyatu dalam RNA dan DNA, menghasilkan RNA dan DNA yang tidak fungsional

• Efek samping: supresi sumsum tulang, anoreksia, mual muntah, diare

Antimetabolit: 6-thioguanine

• Diubah menjadi thioguanine difosfat dan trifosfat, yang akan menghambat biosintesis purin dan fosforilasi GMP menjadi guanosin difosfat. Dapat mengalami inkorporasi pada DNA dan menghambat siklus sel

• Efek samping: depresi sumsum tulang, toksisitas liver

Antimetabolit: Fludarabine

• Fludarabine trifosfat mengalami inkorporasi pada DNA dan RNA, mengurangi sintesis DNA dan RNA pada fase S dan mengganggu fungsi DNA dan RNA.

• Diberikan secara IV, karena bakteri usus mengubah senyawa ini menjadi zat toksik: fluoroadenine

• Efek samping: mual muntah, diare, supresi sumsum tulang, demam, edema, dosis tinggi: ensefalopati progresif, kebutaan, kematian.

Antimetabolit: Cladribine

• Analog purin, harus dikonversi menjadi nukleotida agar bersifat sitotoksik, terinkorporasi pada terminal 3’ dari DNA, menghambat elongasi DNA

• Menghambat repair DNA, inhibitor poten dari ribonucleotida reductase

• Efek samping: supresi berat sumsum tulang, demam, neuropati perifer. Bersifat teratogenik

Antimetabolit: 5-fluorouracil

• Analog pirimidin, mengganggu deoxyuridic acid menjadi thymidylic acid, membuat sel kekurangan thymidine, salah satu prekursor penting dalam sintesis DNA.

• Terutama digunakan dalam pengobatan tumor padat yang bertumbuh lambat.

• Efek samping: mual muntah, diare, alopecia, ulserasi berat dari mukosa oral dan saluran cerna, depresi sumsum tulang dan anorexia. Hand-foot syndrome setelah pemberian jangka panjang.

Antimetabolit: Capecitabine

• Mengalami serangkaian reaksi enzimatik dan akhirnya dihidrolisis menjadi 5-FU. Prosesnya dikatalisis oleh suatu enzim yang terkonsentrasi terutama pada sel tumor, thymidine fosforilase. Aktifitasnya sama dengan 5-FU namun bersifat spesifik terhadap tumor

• Efek samping: serupa dengan 5-FU, toksisitas terutama terhadap saluran cerna

Antimetabolit: Floxuridine

• Analog dari 5-FU. Saat diberikan secara cepat melalui jalur intraarterial, akan dikatabolisme di liver menjadi 5-FU dan menimbulkan efek antimetabolik.

• Kerja utamanya menghambat sintesis DNA dan hingga tahap tertentu menghambat pembentukan RNA. Efektif untuk pengobatan paliatif adenokarsinoma yang bermetastasis ke liver.

• Efek samping yang sering terjadi: mual, muntah, diare, enteritis, stomatitis, dan eritema lokal

Antimetabolit: Cytarabine

• Analog 2’-deoxycytidine dimana residu ribosa alaminya digantikan dengan D-arabinose. Bekerja sebagai antagonis pyrimidine setelah diubah menjadi bentuk nukleotida (ara-CTP).

• Merupakan inhibitor efektif dari DNA polymerase. Berintegrasi dengan DNA inti dan menghambat pemanjangan rantai DNA

• Efek samping: Mual muntah, diare, myelosupresi berat (terutama granulositopenia), kadang disfungsi hati, leukoensefalopati dan paralisis

Antimetabolit: Gemcitabine

• Berubah menjadi 2’,2’defluorodeoxycytidine triphosphate. Yang akan menghambat sintesis DNA dengan pada growing strand yang seharusnya mengandung cytosine.

• Menghambat ribonucleotide reductase, yang akan membentuk deoxynucleoside trifosfat yang diperlukan dalam sintesis DNA

• Efek samping: myelosupresi, mual, muntah, kebotakan, ruam, dan flu-like syndrome. Peningkatan sementara transaminase, proteinuria, dan hematuria.

Antibiotik

• kerja sitotoksik dari antibiotik disebabkan oleh interaksi obat dengan DNA (interkalasi)

• Menghambat topoisomerase (I dan II) dan memproduksi radikal bebas.

• Bersifat tidak spesifik terhadap siklus sel.

Antibiotik: Dactinomycin

• Berinterkalasi dengan lekukan minor dari untai ganda antar pasangan basa guanine-cytosine. Membentuk kompleks DNA-dactinomycin yang stabil.

• Bekerja terutama dengan mengganggu DNA-dependent RNA-polymerase. Pada dosis tinggi mengganggu sintesis DNA

• Efek samping: depresi sumsum tulang, bersifat imunosupresif, mual, muntah, alopecia.

Antibiotik: Doxorubicin dan Daunorubicin

• Masuk dalam golongan anthracycline, bekerja melalui 3 mekanisme (bekerja pada fase S dan G2)

• Interkalasi DNA: obat menyisip secara non-spesifik antara pasangan basa dan berikatan dengan gula fosfat tulang belakang DNA. Menyebabkan uncoiling lokal dan memblok sintesis DNA dan RNA

• Ikatan dengan membran sel: menghambat proses transpor yang berhubungan dengan aktivasi fosfatidilinositol

Antibiotik: Doxorubicin dan Daunorubicin

• Pembentukan radikal bebas: sitokrom p450 reductase akan mengkatalisa reduksi anthracycline menjadi radikal bebas semiquinone. Akan mereduksi O2 molekuler menjadi ion superoksida dan hidrogen peroksida, yang akan memediasi pemecahan DNA untai tunggal

• Efek samping: kardiotoksisitas, terutama setelah iradiasi thorax. Supresi sementara sumsum tulang, stomatitis, gangguan saluran cerna, peningkatan pigmentasi kulit, alopecia.

Antibiotik: Bleomycin

• Merupakan campuran beberapa glikopeptida pengikat tembaga, yang akan membelah DNA melalui proses oksidatif. Bersifat spesifik siklus sel dan akan menahan siklus sel pada fase G2.

• Kompleks DNA-bleomycin-Fe2+ akan mengalami oksidasi menjadi DNA-bleomycin-Fe3+ yang akan menghasilkan radikal bebas superoksida atau hidroksil, yang akan menyerang ikatan fosfodiester DNA, menghasilkan hancurnya untai DNA dan aberasi kromosom

• Efek samping: toksisitas paru-hingga fibrosis paru, gejala mukokutan dan alopecia, hipertrofi kulit dan hiperpigmentasi kulit lengan.

Alkylating Agent

• Memberikan efek sitotoksik lewat ikatan kovalen dengan kelompok nukleofilik pada berbagai konstituen sel

• Alkilasi tidak membedakan sel yang beristirahat dan sel yang dalam siklus, namun paling toksik pada sel yang aktif membelah cepat

• Bersifat mutagenik dan karsinogenik, dapat menyebabkan keganasan kedua, seperti leukemia akut.

Alkylating agent: Mechlorethamine

• Mechlorethamine ditranspor menuju sel, dimana obat tersebut akan membentuk intermediat yang akan mengalkilasi nitrogen N7 dari residu guanine pada satu atau kedua untai molekul DNA. Menimbukan hubungan silang residu guanine pada rantai DNA dan depurinasi, menimbulkan kerusakan untai DNA.

• Mual dan muntah berat, depresi sumsum tulang berat, imunosupresi, ekstravasasi

Alkylating Agent: cyclophosphamide dan ifosfamide

• Diberikan secara per oral, kemudian diubah menjadi intermediat terhidroksilasi di liver oleh sitokrom p450, intermediat ini kemudian akan dipecah menjadi senyawa aktif, phosphoramide mustard dan acrolein, yang akan bereaksi dengan DNA.

• Efek samping: Depresi sumsum tulang, terutama leukositosis, hemorrhargic cystitis, amenorrhea atropi testis, aspermia, sterilitas.

Alkilating Agent: nitrosurea

• Cth: Carmustine dan lomustine.• Alkilasi yang menghambat replikasi, RNA, dan sintesis

protein. Walaupun bekerja juga pada sel yang sedang beristirahat, namun bekerja terutama pada sel yang sedang membelah. Sel yang tidak membelah dapat selamat apabila repair seluler terjadi.

• Menghambat reaksi enzimatik sel lewat carbamolasi asam amino dari protein sel target

• Depresi hematopoietik tertunda, aplasia sumsum tulang, fibrosis paru, toksisitas ginjal.

Alkylating agent: Dacarbazine

• Alkylating agent yang harus mengalami biotransformasi menjadi metabolit aktif methyltriazenoimidazole carboxamide (MTIC). Metabolit ini kemudian akan menyerang kelompok nukleofilik pada molekul DNA.

• Memetilasi DNA pada posisi O6 dari guanine• Efek samping: mual muntah, myelosupresi

(trombositopenia dan neutropenia), hepatotoksisitas dan dengan oklusi pembuluh darah hepar pada pemakaian jangka panjang.

Alkylating agent: temozolomide

• Harus ditransformasi menjadi metabolit aktif, MTIC, yang akan memetilasi DNA pada posisi 6 guanine. Tidak memerlukan sitokrom 450 agar terjadi transformasi metabolik.

• Memiliki sifat inhibisi repair enzyme, O6 –guanine-DNA-alkyltransferase. Mampu melintasi blood brain barrier.

• Efek samping: sama dengan dacarbazine

Inhibitor Microtubule

• Mitotic spindle penting dalam pembelahan sel untuk partisi yang setara dari DNA menjadi dua sel anak. Mitotic spindle terdiri dari chromatin dan microtubule.

• Beberapa bahan dari tanaman menghambat keseimbangan microtubule yang terpolimerasi dan yang tidak terpolimerasi sehingga menimbulkan sitotoksisitas.

Inhibitor microtubule: vincristine dan vinblastine

• Didapatkan dari tanaman vinca rosea.• Menghambat mitosis pada fase metafase (M). Berikatan

dengan tubulin untuk menghambat polimerisasi sehingga tidak terjadi mikrotubula. Melainkan terjadi agregat parakristalin yang terdiri dari dimer tubulin dan obat. Menimbulkan gangguan apparatus spindle. Pembekuan metastasis, pencegahan segregasi kromosom dan proliferasi sel.

• Efek samping: Phlebitis, cellulitis, mual, muntah, diare, alopecia. Vinblastin < myelosupresan, vinchristin < neuropati perifer, konstipasi.

Inhibitor microtubule: paclitaxel dan docetaxel

• Aktif pada siklus sel G2/M. berikatan secara irevesibel dengan subunit tubulin I2. berlawanan dengan vincristine, senyawa ini meningkatkan polimerisasi dan stabilisasi mikrotubule. Mikrotubule yang terlalu stabil kemudian tidak fungsional, sehingga tidak terjadi desegregasi chromosome. Menimbulkan kematian sel.

• Efek samping: neutropenia, neuropati perifer, bradikardi, retensi cairan.

Hormon Steroid dan Antagonisnya

• Terdapat tumor yang sensitif terhadap steroid, dapat bersifat 1) responsif terhadap hormon. 2)bergantung terhadap hormon.

• Pengobatan dengan hormon pada umumnya bersifat paliatif.

• Sel target harus memiliki reseptor sitosolik yang spesifik terhadap hormon steroid tertentu

Steroid: Prednisone

• Prednisone bersifat tidak aktif dan harus direduksi menjadi prednisolone.

• Steroid ini kemudian akan berikatan dengan reseptor spesifik yang akan memicu protein spesifik, yang akan mempengaruhi pertumbuhan dan proliferasi sel.

• Efek samping: imunosupresif, ulkus gaster, pankreatitis, hiperglikemia, katarak, glaukoma, osteoporosis, dan perubahan mood.

Steroid: Tamoxifen

• Analog estrogen, berkompetisi dengan estrogen, Berikatan dengan reseptor estrogen, namun kompleks tersebut tidak aktif. Menimbulkan penurunan jumlah reseptor estrogen.

• Efek samping: hot flashes, mual, muntah, ruam kulit, perdarahan vagina, hiperkalsemia.

Steroid: Inhibitor Aromatase

• Aromatase bertanggung jawab dalam sintesis estrogen ekstra-adrenal dari androstenedione (pada jaringan liver, lemak, kulit, dan payudara, termasuk kanker payudara)

• Aromatase inhibitor menurunkan produksi estrogen pada wanita pasca-menopause

Steroid: goserelin dan leuprolide

• Analog GnRh, berikatan dengan reseptor GnRh di pituitary, menimbulkan desensitisasi dan menginhibisi pelepasan FSH dan LHmenurunkan sintesis androgen dan estrogen.

• Efek samping: impotensi, hot flashes, flare tumor

Steroid: Estrogen

• Estrogen menghambat pertumbuhan jaringan prostat dengan memblok produksi LH, menurunkan sintesis androgen pada testis. Berguna pada tumor yang bergantung pada androgen.

• Efek samping: thromboemboli, infark jantung, stroke, hiperkalsemia. Pada pria: ginekomastia dan impotensi.

Steroid: Flutamide, nilutamide, bicalutamide

• Antiandrogen nonsteroid yang dipergunakan dalam pengobatan kanker prostat

• Berkompetisi dengan androgen untuk berikatan dengan reseptor androgen dan mencegah translokasi menuju nucleus.

• Menghambat dampak inhibisi testosterone terhadap produksi gonadotropine, meningkatkan kadar LH dan testosterone serum

• Efek samping: ginekomastia dan gangguan saluran cerna. Nilutamide:gangguan penglihatan

Antibodi Monoklonal

• Obat yang memiliki target spesifik, seringkali memiliki efek samping yang lebih sedikit.

• Dibuat dari limfosit B mencit atau hamster yang digabungkan dengan sel tumor limfosit B imortal menghasilkan antibodi spesifik terhadap antigen tertentu

Antibodi monoklonal: Trastuzumab

• Antibodi monoklonal humanized terhadap domain ekstraseluler dari reseptor pertumbuhan HER2

• Menghambat sel yang mengoverekspresikan HER2, menurunkan jumlah sel yang berada dalam fase S.

• Mekanisme kerja pastinya belum diketahui, diduga sitotoksisitas yang bergantung antibodi, down regulasi reseptor HER2, dan penurunan angiogenesis

• Efek samping: gagal jantung kongestif, demam dan menggigil, nyeri kepala, pusing, mual muntah, nyeri abdomen, nyeri punggung

Antibodi monoklonal: Rituximab

• Antibodi monoklonal yang dirancang terhadap CD20, antigen yang terdapat pada kanker limfosit B dan limfosit B normal.

• Berikatan dengan domain CD20, merekrut komplemen dan sitotoksisitas sel B yang dimediasi-sel.

• Efek samping: hipotensi, bronkospasme, angioedema. Demam menggigil saat pemberian pertama, aritmia jantung

Antibodi Monoklonal: bevacizumab

• Bersifat anti angiogenesis. Berikatan dengan endotelial growth factor dan menghentikan stimulasi faktor pertumbuhan tersebut untuk menstimulasi pembentukan pembuluh-pembuluh darah baru.

• Efek samping: hipertensi, stomatitis, diare, perdarhan usus, protein pada urine, gagal jantung.

Antibodi monoklonal: Cetuximab

• Memiliki target berupa reseptor epidermal growth factor. Menghambat pertumbuhan sel kanker.

• Efek samping: kesulitan bernafas, penurunan tekanan darah saat pemberian pertama, interstitial lung disease. Ruam, demam, konstipasi, nyeri abdomen.

Platinum Coordination Complex

• (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin)• Memasuki sel, dan pada keadaan rendah klorida

dalam sel, melepaska klorida, kemudian berikatan dengan guanine N7 pada DNA, menimbulkan ikatan silang antar dan intra-untai, menghambat replikasi DNA dan sintesis RNA.

• Efek samping: mual muntah, toksisitas ginjal, hipomagnesemia, hipokalsemia, ototoksisitas, supresi ringan sumsum tulang, neurotoksisitas

Irinotecan dan Topotecan

• Spesifik bekerja pada fase S.• Menghambat topoisomerase I, yang penting

bagi replikasi DNA pada sel manusia.• Obat ini menghambat religasi pada pemecahan

DNA untai tunggal sehingga DNA tidak dapat bersatu dalam bentuk untai ganda.

• Efek samping: supresi sumsum tulang (terutama neutropenia), trombositopenia, anemia. Diare, mual muntah, alopesia, nyeri kepala.

Etoposide

• Memblok sel pada fase S akhir atau G2 dari siklus sel. Target utama obat ini adalah topoisomerase II

• Hasil akhirnya menyebabkan pemecahan untai ganda yang ireversibel

• Efek samping: myelosupresi (terutama leukopenia), leukemia, alopesia, reaksi anafilaktik, mual dan muntah

Imatinib

• Bekerja sebagai inhibitor transduksi sinyal, dipergunakan secara spesifik, terutama untuk menghambat aktivitas tumor kinase.

• Imatinib menempati “kinase pocket” mencegah fosforilasi tirosin pada molekul substrat, menghambat langkah-langkah proliferasi sel berikutnya.

• Efek samping: retensi cairan, edema, hepatotoksisitas, trombositopenia, neutropenia, mual dan muntah.

Gefitinib

• Memiliki target berupa reseptor epithelial growth factor receptor.

• Mengalami metabolisme ekstensif di sitokrom p450 oleh enzim CYP3A4. dari lima metabolit yang diketahui, hanya satu yang mempunyai aktivitas antitumor yang signifikan

• Efek samping: diare, mual, muntah, ruam kulit mirip jerawat, insterstitial lung disease.

Procarbazine

• Mengalami ekuilibrasi cepat antara plasma dan CSF. Harus mengalami serangkaian reaksi oksidatif agar efek sitotoksisitas yang menyebabkan inhibisi DNA, RNA, dan sintesis protein.

• Menghambat MAO, maka pasien harus hati2 agar tidak mengkonsumsi makanan yang mengandung tyramine.

• Efek samping: depresi sumsum tulang, mual muntah, diare, neurotoksik (mengantuk, halusinasi, parestesia), mutagenik dan teratogenik

L-Asparaginase

• Mengkatalisa deaminase asparagine menjadi asam aspartat, dan amonia.

• Beberapa sel tumor memerlukan asparagine eksternal karena tidak mampu menghasilkan asam amino tersebut dalam jumlah yang cukup untuk mendukung pertumbuhan dan fungsi sel.

• Menghidrolisa asparagine dalam darah, membuat tumor kekurangan asam amino

• Efek samping: reaksi hipersensitivitas, penurunan faktor-faktor pembekuan, gangguan hati, pankreatitis, kejang, koma karena keracunan amonia

Interferon

• Setelah terjadi ikatan interferon dengan reseptor permukaan, terjadi serangkaian reaksi intraseluler kompleks – sintesis enzim, supresi proliferasi sel, aktivasi makrofag, peningkatan sitotoksisitas limfosit

• Mekanisme pasti mana yang menyebabkan sifat sitotoksisitas interferon masih belum diketahui

TERIMAKASIH