OBAT YANG OBAT YANG MEMPENGARUHI MEMPENGARUHI

PANKREAS DAN KONTROL PANKREAS DAN KONTROL GULA DARAHGULA DARAH

dr. IKA KOMALA

HORMON DARI SEL PANKREAS

Dewasa : ± 1 juta pulau LangerhansDalam pulau : paling sedikit 4 sel

penghasil hormon

Produk hormon : INSULIN, amylin, GLUCAGON, somatostatin, peptida pankreas

INSULIN : hormon penyimpan dan anabolik tubuh

AMYLIN : IAAP (islet amyloid polypeptide) fungsi metabolik belum jelas

GLUCAGON : faktor hiperglikemik yang memobilisasi penyimpanan glycogen

SOMATOSTATIN : suatu penghambat universal sel-sel pensekresi

PEPTIDA PANKREAS :

Suatu protein berukuran kecil yang mempermudah proses pencernaan dengan suatu mekanisme yang belum dapat dijelaskan

Sel-sel pulau pankreas dan produk Sel-sel pulau pankreas dan produk sekretoriknyasekretoriknya

Tipe sel Perkiraan persentase

massa pulau (islet)

Produk-produk sekretorik

Sel A (alfa) 20 Glucagon, proglucagon,

Sel B (beta) 75 Insulin, C-peptida, proinsulin, IAAP

Sel D (delta) 3-5 Somatostatin

Sel F (sel PP)

<2 Pancreatic Polypeptide (PP)

INSULINMerupakan suatu protein berukuran kecil, mengandung 51 asam amino yang tersusun dalam 2 rantai (A dan B) yang dihubungkan dengan jembatan disulfida.

PROINSULINSuatu molekul protein rantai tunggal yang panjang, diproses dalam apparatus golgi dan dikemas kedalam granula, dan dihidrolisis menjadi insulin.

Sekresi Insulin

Dirilis dalam kecepatan rendah pada kondisi basal

Dirilis dalam kecepatan tinggi pada respon berbagai stimulus (glukosa, manosa, asam amino tertentu)

Degradasi Insulin

Hati dan ginjal Terjadi melalui hidrolisis jembatan

disulfida.Kerja glutathione insulin

transhydrogenase ( insulinase)Hati : 60% dari rilis insulin di pankreasGinjal : 35-40% hormon endogenWaktu paruh : 3-5 menit

Pengukuran Insulin lewat pengujian radioimun :

Nilai Insulin Basal sebesar 5-15 μU/mL (30-90 pmol/L) pada manusia normal

Puncak peningkatan sebesar 60-90 μU/mL (360-540 pmol/L) saat makan

Reseptor Insulin

Sekali masuk sirkulasi, insulin diikat oleh reseptor khusus yang terdapat pada membran sebagian besar jaringan.

berbagai agen hormonal (mis: hidrocortison) menurunkan afinitas reseptor insulin terhadap insulin.

Efek Insulin Efek Insulin

Meningkatkan penyimpanan lemak dan glukosa dalam sel-sel sasaran yang khusus dan mempengaruhi pertumbuhan sel serta fungsi metabolisme berbagai macam jaringan.

TUGAS PERORANGANTUGAS PERORANGAN

CARI EFEK INSULIN PADA :

HATIOTOTJARINGAN LEMAK

Tulis tangan dengan tinta biru di kertas HVSKumpulkan hari sabtu.

KARAKTERISTIK SEDIAAN INSULINKARAKTERISTIK SEDIAAN INSULIN

A. Empat tipe utama :

1. Ultra short acting,bekerja dlm waktu sangat pendek dengan mula kerja yang sangat cepat dan masa kerja pendek.

2. Bekerja dalam jangka waktu pendek, dg mula kerja cepat

3. Bekerja dalam jangka waktu menengah4. Bekerja dalam jangka waktu panjang dg mula

kerja lambat

Tingkat dan masa kerja berbagai jenis Tingkat dan masa kerja berbagai jenis insulininsulin

B. Spesies Insulin :

1. Insulin sapi dan babi, saat ini sudah dihentikan karena insulin manusia sudah tidak terlalu mahal.

2. Insulin manusia, produksi massal dengan teknik DNA rekombinan. Yaitu dengan memasukan gen proinsulin manusia kedalam E coli atau ragi.dari E coli tersedia untuk penggunaan klinis sebagai humulin. dari ragi dipasarkan oleh Novo Nordisk sebagai Novolin R, Novolin L, Novolin N

Sistem Pemberian InsulinSistem Pemberian Insulin

Model standar terapi adalah suntikan subkutan dengan menggunakan jarum dan alat suntik konvensional sekali pakai.

Pemberian insulin, secara subkutan, karena insulin adalah protein apabila per oral akan di degradasi dalam saluran cerna.

GLUCAGON

Disintesis dalam sel A, merupakan suatu peptida, terdiri dari rantai tunggal dengan 29 asam amino.degradasi luas dalam hati dan ginjal serta dalam plasma.waktu paruh antara 3 dan 6 menit, serupa dengan waktu paruh insulin.

EFEK FARMAKOLOGIS

1.Efek metabolik : memudahkan katabolisme simpanan glikogen dan meningkatkan glukoneogenesis serta ketogenesis. Hasil langsung farmakologis infus glucagon adalh meningkatkan glukosa darah dengan menggunakan simpanan glikogen hati.

2.Efek pada jantung : inotropik dan kronotopik yang kuat pada jantung mirip efek agonis adrenoseptor-β

3. Efek pada otot polos : relaksasi intens pada usus.

PENGATURAN KADAR GLUKOSA PENGATURAN KADAR GLUKOSA DALAM DARAHDALAM DARAH

PERAN :HATI PANKKREASADENOHIPOFISIS DAN ADRENALTIROIDKERJA FISIKFAKTOR IMUNOLOGIHEREDITER

HATI

Setelah makanan diabs usus, glukosa dialirkan ke hati melalui vena porta

Sebagian disimpan sebagai glikogenSaat itu, kadar glukosa vena porta > vena

hepatikSetelah selesai absorpsi, glikogen hati

dipecah menjadi glukosaSaat ini kadar glukosa vena hepatik >

vena porta

Hati berperan sebagai GLUKOSTAT

Dalam keadaan biasa, persediaan glikogen hepar cukup untuk mempertahankan kadar glukosa darah selama beberapa jam.

Pada kondisi fungsi hepar terganggu, mudah terjadi hipoglikemia maupun hiperglikemia

PANKREAS

Keterlibatan INSULIN dan GLUCAGONGlucagon menyebabkan glikogenolisis Penurunan cadangan glikogen hati

menyebabkan bertambahnya deaminasi dan transaminasi asam amino

Glukoneogenesis di hati jadi lebih aktif

KERJA FISIK

Tanpa insulin, kontraksi otot dapat menyebabkan glukosa lebih banyak masuk ke dalam sel

Kerja fisik akan mengurangi kebutuhan insulin, sehingga mudah terjadi hipoglikemia

Penderita DM yang bekerja lebih berat dari biasa harus mendapat kalori > atau diberi pengurangan dosis insulin

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

Merupakan suatu keadaan yang timbul karena defisiensi insulin relatif maupun absolut

hiperglikemia timbul karena penyerapan glukosa ke dalam sel terhambat serta metabolismenya terganggu

Secara singkat :

semua keadaan yang menghambat produksi dan sekresi insulin,

terdapatnya zat-zat bersifat antiinsulin dalam darah

Keadaan yang menghambat efek insulin pada reseptornya

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

American Diabetes Association membagi dalam

Diabetes tipe 1

meliputi kasus yang disebabkan oleh kerusakan sel B diperantai imun.

Diabetes tipe 2gabungan kerusakan sekresi dan kerja insulin

Diabetes tipe 1Diabetes tipe 1Merupakan bentuk diabetes parah,

berhubungan dg terjadinya ketosisLazim terjadi pada anak remaja, kadang

pada dewasa yang non obese dan usia lanjut.

Penyebab : - tidak terdapat insulin dalam darah- glucagon plasma meningkat- sel B pankreas gagal merespon semua stimulus insulinogenik

Penyebab : infeksi atau toksin lingkungan yang menyerang orang dengan sistem imun yang memiliki genetik predisposisi terjadinya suatu respon autoimun kuat yang dapat menyerang sel B pankreas

Faktor ekstrinsik : kerusakan oleh virus (mumps dan coxsackie B4), agen kimia toksik, sitotoksin perusak.

Diabetes tipe 2Diabetes tipe 2

Merupakan kelompok heterogen Sirkulasi insulin endogen cukup untuk

mencegah ketoasidosisKadar insulin kurang dari normal atau

secara relatif tidak mencukupi karena kurang pekanya jaringan

Faktor resiko : obesitas

AGEN ANTIDIABETIK ORALAGEN ANTIDIABETIK ORAL

EMPAT KATEGORI :

1.SEKRETAGOG INSULIN2.BIGUANID3.THIAZOLIDINEDION4.PENGHAMBAT GLUKOSIDASE -ALFA

Berdasarkan tempat kerja agen Berdasarkan tempat kerja agen antidiabetik oral :antidiabetik oral :

1. Obat yang bekerja di kelenjar pankreas, dengan cara mempengaruhi sintesa dan sekresi insulin. Terdapat 2 (dua) golongan obat yaitu, pertama golongan sulfonilurea contoh obatnya Gliburida/Glibenklamida, Glipizida, Glikazida, Glimepirida, Glikuidon. Dan kedua, golongan meglitinid contoh obatnya nateglinid.

2. Obat yang bekerja langsung dihati, dengan cara menurunkan glukosa hati. Golongan Biguanid contoh obatnya metformin.

3. Obat yang bekerja di otot, jaringan lemak dan hati, dengan cara meningkatkan kepekaan organ tersebut terhadap insulin, golongan obat tiazolidindion contoh : Rosiglitazone, Troglitazone, Pioglitazone

4. Obat yang bekerja di dalam sistem pencernaan dengan cara menghambat kerja enzim pencernaan, yaitu golongan inhibitor α glukosidase contoh : Acarbose, Miglitol

INSULIN SECRETAGOG : SULFONYLUREA

Mekanisme kerja : meningkatkan rilis insulin dari pankreas.

mekanisme tambahan : penurunan kadar glucagon dan efek potensiasi terhadap kerja insulin pada jaringan sasaran

Sulfonilurea generasi pertama : tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid

tolbutamid : abs baik, cepat di metabolisme hati, masa kerja singkatWaktu paruh eliminasi 4-5 jamAman untuk pasien DM lansia

Chlorpropamid :Waktu paruh 32 jamMetabolisme lambat dalam hati20-30% ekskresi bentuk utuh dalam urinDosis maintenance : 250 mg sehari do

tunggal pagi hari

Tolazamid : Kekuatan Sebanding dg tolazamidMasa kerja lebih pendek

Sulfonilurea generasi kedua : gliburid, glipizid, glimepirid

Hati-hati penggunaan pada pasien dengan CVD atau lansia karena efek hipoglikemia berbahaya.

GliburidMetabolisme di hati menjadi produk dengan

aktivitas hipoglikemik yang sangat rendahEfek biologis 24 jam dosis tunggal pagi hari

Dosis Awal : 2,5 mg/hrMaintenance : 5-10 mg/hr dosis tunggal pagiKI : kerusakan hati dan insufisiensi ginjal.

Glipizid Waktu paruh paling pendek (2-4jam)Efek max penurunan hiperglikemia PP

dengan pemberian 30 menit setelah sarapanAbsorpsi tertunda pada pemberian bersama

makananDo awal : 5 mg/hr s/d 15 mg/hr do tunggal

Do harian total max : 40 mg/hrTidak menyebabkan hipoglikemi yang

parah dibanding gliburidMetabolisme 90% dalam hati, 10%

diekskresi urinKI : gangguan hati/ginjal

Glimepirid Masa kerja panjang, waktu paruh 5 jamDo tunggal 1 mgDo harian max 8 mg

Meglitinid Merupakan golongan sekretagog insulin

yang baruMemodulasi rilis insulin sel B dengan

mengatur aliran keluar kalium melalui kanal kalium

Mula kerja cepat, masa kerja singkatKonsentrasi puncak dan efek puncak

sekitar 1 jamIndikasi untuk mengontrol glukosa PPDigunakan tepat sebelum makan Do 0,25 – 4 mg (ma 16 mg/hr)

Risiko hipoglikemia jk menunda waktu makan atau makanan kurang mengandung karbohidrat.

Digunakan pada DM tipe 2 denagn alergi sulfur

BIGUANIDMekanisme kerja belum jelasTidak tergantung pada fungsi pankreatik

sel BDisebut sebagai agen “euglikemik”Usulan teori mekanisme kerja :1.Stimulasi glikolisis secara langsung dalam

jaringan dg peningkatan eliminasi glukosa dari darah

2.Penurunan glukoneogenesis hati

3. Melambatkan absorpsi glukosa dari sal cerna dg peningkatan perubahan glukosa menjadi laktat oleh enterosit

4. Penurunan kadar glucagon plasma

Metabolisme dan ekskresi Metformin memiliki waktu paruh 1,5-3

jam Tidak terikat prot plasma, tidak

dimetabolisme, diekskresi ginjal sebagai senyawa aktif

Penggunaan klinisPaling sering diresepkan pd pasien

obesitas refrakter yang hiperglikemianya disebabkan oleh kerja insulin yang tidak efektif, yaitu “sindroma resistensi insulin”

Indikasi lain : kombinasi dg sulfonylurea untuk DM tipe 2 dengan hasil yang tidak memadai hanya dg pemberian terapi sulfonylurea.

Do 500 mg sampai ma 2,55 g setiap hariAnjuran penggunaan do efektif terendah

Jadwal lazim : mulai dengan satu tab tunggal 500 mg saat sarapan selama beberapa hari

Apabila berjalan baik tanpa keluhan sal cerna tambah satu tab 500 mg waktu makan malam jika masih hiperglikemik

Bila diperlukan peningkatan dosis selanjutnya setelah 1 minggu, dapat ditambahkan satu tab 500 mg saat makan siang.

Efek toksik paling sering pada sal cerna (anoreksia, mual, muntah, keluhan abdominal, diare) dialami oleh 20% pasien.

Efek berhubungan dengan dosisCenderung terjadi pada awal terapi dan

seringkali bersifat sementaraKI : penyakit ginjal, alkoholisme, penyakit

hati, disfungsi kardiopulmoner kronis.

TIAZOLIDINEDIONE

Dikenalkan baru-baru ini sebagai OAD yang meningkatkan sensitivitas insulin terhadap jaringan sasaran

Mekanisme kerja diduga memiliki aktivitas menyerupai insulin pasca reseptor

Kerja utama mengurangi resistensi insulin dengan meningkatkan ambilan glukosa dan metab dalam otot dan jar adipose

Menahan glukoneogenesis di hati

PENGHAMBAT GLUKOSIDASE-ALFA

Hanya monosakarida (glukosa dan fruktosa) yang dapat ditranspor keluar dari lumen usus ke dalam darah

Zat tepung kompleks (oligosakarida dan disakarida) harus dipecah dengan bantuan enzim usus (amylase-a dan glukosidase-a) pankreas.

Acarbose dan miglitol merupakan penghambat kompetitif glucosidase usus

Akibat klinis : meminimalkan pencernaan pada usus bag atas dan menunda pencernaan zat tepung

Dosis : 25-100 mg segera sebelum suapan pertama setiap waktu makan

Efek tidak diinginkan : flatulensi, diare, rasa nyeri abdominal .

Terminologi yang berhubungan dengan metabolisme karbohidrat

a. Glikogenesis : proses pembentukan glikogen terutama di hati dan otot dari glukosa hasil metabolisme karbohidrat.

b. Glikogenolisis : Pemecahan glikogen menjadi glukosa

c. Glukoneogenesis : Pembentukan glukosa bukan dari karbohidrat. Bisa dari lemak & protein.

d. Glukolisis : proses pemecahan glukosa dalam darah untuk menghasilkan energi.

e. Lipogenesis : pembentukan lemak dari karbohidrat.

f. Lipolisis : pemecahan lemak menghasilkan asam lemak.