Obezitenin etyolojisi ve regulasyon mekanizmalarının

bozulması

Dr.Nihal HATİPOĞLU Çocuk Endokrinoloji

Sunum planı:

• Enerji dengensinin düzenlenmesi

• Obezite etyolojisi

• Endokrin fonksiyonlara etkisi

basit = ekzojen obezite

sekonder = endojen obezite

alım harcanım

enerji dengesi

ENERJİ DENGESİNİN DÜZENLENMESİ

%60-70 bazal metabolizma hızı - etyopatogenezindeki rolü?

- yağsız vücut kitlesi en önemli belirleyi - ırk, yaş, genetik faktörlerden etkilenir..

%10’unu termogenez (klinik önemi yok)

%20-30’unu fizik aktivite: -total enerji harcanımının en önemli belirleyicisi

enerji harcanımının;

Açlık ve Doyma Merkezleri

• açlık merkezi

• Uyarıldığında hiperfaji

• Harabiyetinde; besine istek ortadan kalkar, kilo kaybı, kas zayıflığı ve metabolizma azalması

• tokluk merkezi

• Uyarıldığında afaji

• Harabiyetinde; oburluk, şişmanlama

afferent (gri) santral (siyah) efferent(beyaz)

Enerji dengesinin nöroendokrin düzenlenimi

1-Afferent Sistem:

enerji metabolizması ve enerji yeterliliğine

ilişkin bilgileri VMH’a iletir…

VMH’dan PVN ve LHA -anoreksijenik -oreksijenik uyarıları iletir.

2-SSS değerlendime-entegrasyon ünitesi:

1-Sempatik sinir sistemi uyarısı arttığında adipozitlerde lipolizese neden olur. Enerji harcanımı artar.

2-Parasempatik sistem; dorsal motor nukelusuna ulaşan sinyaller vagal sinir aktivasyonuyla pankreatik insulin sekresyonu ve insuline adipoz doku duyarlılığını arttırarak enerji depolanmasını aktifleştirir.

LC

NTS DMV

3-Efferent Sistem:

LC: lokus seruleus, NST:nukleus traktus solitorius DMV: vagusun dorsal motor nukleus

• Bu sistemlerin herhangi birisindeki bozulma…

ENERJİ DENGESİNDE ROL ALAN ÖNEMLİ FAKTÖRLER

Anoroksijenik faktörler

LEPTİN:

beyaz yağ hücreleri

aktif transport ile kan-beyin bariyerini geçer

reseptörü ekspresyonunun en yüksek olduğu yer bazomedial hipotalamustaki arkuat çekirdektir.

anoreksijenik (iştahı azaltıcı)

nöronlar

oreksijenik (iştahı arttırıcı)

nöronlar

α-MSH

melanokortin 4 reseptörü (MC4R)

Leptin

yeterli eksik/direnci sempatik sinir

sistemini efferentler

Leptin

yeterli eksik/direnci

Beyaz yağ dokusunun uyarımı: yeterli ⇒ NE hormon sensitif lipazı uyaran, depolanmış TG lipolizisi ile SYA… eksik/direnç ⇒ vagal asetilkolin adipoz dokuda insulin duyarlılığını ↑, TG oluşumunu destekler.

β hücrelerinin uyarımı; yeterli ⇒ NE α2 adrenerjik resöptörü üzerinden protein kinaz A ve insulin salınımı ↓ eksik/direnç ⇒ insulin sekresyonunu ↑

Leptin

yeterli eksik/direnci

Enerji dengesi

Leptin - +

– İştahı azaltır

– tokluk hissini arttırır

– sempatik sinir sistemi aktivitesini uyararak kan basıncını, kalp hızını ve termogenezi arttırarak enerji harcanımını arttırır…

Konjenital leptin eksikliği ve/veya leptin reseptör bozuklukları

⇒ 37kg ⇒ 22kg

Sümeyye (7y)

Hamza (4y)

⇒ 21kg ⇒ 19kg

– metabolik durum ve enerji dengesindeki akut değişiklikleri leptine göre daha iyi yansıtır

– İnsulin leptin salınımını arttırır. İnsulin direnci olan bireylerde bu etkinin olması obezite ile sonuçlanabilir.

İNSULİN: – glukozun hücreye girişi ve kullanımını arttıran anabolik bir hormon – dolaşımdaki insulin yağ dokusu miktarıyla doğru orantılı.

• özel bir transport sistemi ile kan-beyin bariyerinden geçer…

• reseptörü VMH ve ARC başta olmak üzere SSS’nin besin alımını ve

vücut ağırlığını kontrol eden bölgelerinde bulunur…

insülin

Enerji dengesi

insulin - +

– İştahı azaltır

– tokluk hissini arttırır

– sempatik sinir sistemi aktivitesini uyarır…

Yağ asitleri: insulin benzeri etki gösterirler…

PYY3-36

PYY3-36 mideye besin girişinden sonra distal gastrointestinal epitelden

salgılanır NPY düzeyni azaltarak iştahı

baskılar… Yağ

asitleri

• tokluğun algılanması…

• antagonistleri beslenmeyi uyarır. • 5-HT reseptör knockout fare;

• yiyecek alınımında artış • kilo artışı

SEROTONİN (5-hidroksitriptolamin):

NOREPİNEFRİN: • paradoksal etki

• santral α2 ve β adrenerjik res; yiyecek alımını uyarır • α1 agonistler; yiyecek alınımını azaltır

Oroksijenik faktörler

NPY • periferik ve SSS’den

salgılanan en önemli oreksijenik faktör…

NPY

Intra-serebro-ventriküler infuzyonu ratlarda hiperfaji, enerji depolanması ve obeziteye yol açar.

Ghrelin salınımı

açlık

ilk kez fare midesinden izole edilmiş

GHRELİN

İştahı artırır

yağ depolanması

obezlerde ghrelin ↓ kilo kaybı ile normale

döner ghrelin

• pozitif enerji dengesine adaptasyon… • Leptin-insulin salınımlarının artması…

nedeni;

Diğer nöroendokrin

faktörler

anoreksijenik (iştahı azaltıcı)

nöronlar

oreksijenik (iştahı arttırıcı)

nöronlar

GALANİN: NPY’ye bağlı beslenme indüksiyonu

OPİOİDLER: POMC geni; POMC prekürsor polipeptidini (β-endorfin, ACTH,α-MSH) CRH: leptin CRH sentezini arttırır.

BESLENMEYİ AZALTANLAR BESLENMEYİ ARTIRANLAR

Kolesistokinin Aminoasitler (Glutamat, gama-aminobütirik asit)

Enterostatin Kortizol

Glukagon benzeri peptid MCH

Oreksin A-B

Diğer nöroendokrin faktörler

Melanokortin reseptörleri ve AgRP

1- Leptinin metabolik etkilerini melanokortinler ve AgRP üzerinden gösterdiği düşünülmektedir.

2- α-MSH’nun MC4R’üne bağlanması ile tokluk hissi ortaya çıkar.

3- AgRP’in varlığında α-MSH MC4R’e bağlanamaz.

• ağır obez • uzun boy • yağ kitlesi kadar yağsız kitlede de artış…

Obezlerde en sık rastlanan genetik defekt MC4R mutasyonlarıdır (%5)

•beslenme sinyali tokluk sinyalinden daha güçlü… (sağkalım açısından daha avantajlı olduğu için evrimsel olarak korunmuş)

Açlık-tokluk sinyalleri arasındaki denge

• vücut kütlesini korumaya yönelik sistem ağırlık

azalmasına karşı etkili çalışırken, ağırlık artışına karşı

aynı etkinliği gösteremez.

• kalori kısıtlamasıyla kilo kaybı, hem zayıf hem de

kilolu insanlarda engellenmeye çalışılır. O nedenle

obezitenin, regülasyon eksikliğinden çok vücut

ağırlığının azalmasına karşı savunmadan

kaynaklandığı düşünülmektedir.

ETYOLOJİDE ROL ALAN FAKTÖRLER

Patolojik Durumlar: Genetik sendromlar:

-Prader Willi sendromu -Laurence-Moon-Biedle send. -Down send. -Cohen send. -Carpenter send. -Alström send. -Borjeson-Forssmann-Lehmann -Beckwith Widemann send.

Hipotalamik Bozukluklar -tümörler (kraniofaringiona) -enfeksiyonlar (ensefalit, tbc) -travma -infiltrasyon (lösemi, histiyositoz) -Fröhlich send.

Endokrin nedenler -Cushing send -Hiperinsulinizm -Hipotiroidi -büyüme hormonu eksikliği -psödohipoparatiroidism -hipogonadal send (Turner, Klinefelter, Kallmann)

İlaçlar -glukokortikoidler -trisiklik antidepresanlar -siproheptadin -antitiroid ilaçlar -fenotiazin, soydum valproat -östojen, progesteron -lityum

1-Genetik Faktörler: • her iki ebeveyn obez ⇒ %80

• biri obez ⇒ %40

• hiçbiri obez değil ⇒ % 14

•İkizlerde; monozigotlarda dizigotlara göre risk ↑

•Evlatıklarda risk; biyolojik ebeveyn ile paralel

•obezite ile birliktelik gösteren genetik sendromlar

Ekzojen obezite etyolojisi

2- Çevresel Faktörler:

• bebeklikteki beslenme şekli

• anne sütü ile beslenmeme (risk x2)

• hızlı yeme ve az çiğneme

• kalori ve yağdan yoğun gıda

3-Beslenme:

TANI 1- rölatif ağırlık ölçümü

2-vücut kitle indeksi

3-cilt kıvrım kalınlığı ölçümü

4-bel çevresi

5-Dual enerji X ışını absorbsiometresi

6-Diğer yöntemler: vücut dansitesi ölçümü, vücut

potayumu ölçümü, vücut suyunun izotop dilusyonu ile saptanması,

vücut elektiriksel geçirgenliği, nöron aktivasyonu, ultrasonografi,

bilgisayarlı tomografi ve nükleer manyetik rezonans tanıda

kullanılan diğer yöntemlerdir.

OBEZİTENİN ENDOKRİN FONKSİYONLARA ETKİSİ:

adipokinler

obezitenin derecesi, insulin duyarlılığı, visseral adipozite ve intramusküler lipid birikimi ile ters

orantılıdır. Kilo kaybında düzeyi artar.

adiponektin

• kan glukoz ↓

• insulin duyarlılığının ↑

• kas, karaciğer ve pankreas yağlanmasında ↓

hayvan çalışmalarında rekombinant adiponektin;

inflamatuar sitokinler

hücre ölümü ⇒ visseral dokulardan makrofaj ⇒ inflamatuar sitokinler ⇒ İnsulin direnci, diabet ve epitelyum

disfonksiyonu…

TNF-α, IL-6, CPR…

• metabolik ve immun fonksiyonları düzenleyen yolaklar ortak düzenleyici

moleküller ve sinyal iletim sistemleriyle

uyarılmaktadır.

• Bu da besinlerin, patojen duyarlı sistemleri uyararak beslenme ile indüklenen bir inflamatuvar yanıt oluşturuyor...

İnsulin direnci

Yağ hücresindeki inflamatuar süreç insulin direnci gelişimine

katkıda bulunuyor

İnsulin direncinde etkili faktörler

SYA’leri glukoz ile yarışa girerek periferal dokuların glukoz kullanımını

engeller, insulinin karaciğere bağlanmasını inhibe eder ve

pankreastan salınımını arttırır.

İnsulin direncinde etkili faktörler

SYA ; insulin reseptör substratı-1 (IRS-1)’in serin fosforilasyonuna neden olur…

• tip 2 DM

• kardiyovasküler hastalıklar

• hiperlipidemi

• hipertansiyon riski

Hiperinsulinemi ve insulin direnci

Leptin direnci

leptin reseptör fosforilasyonu…sinyal iletimi ↓ insulin direnci de buna eşlik eder…

Sonuç: yiyecek alınımı ve obezite daha da artar

LEPTİN DİRENCİ; neden ?

kan-beyin bariyerindeki transporterlerın sature olması

(periferal)

santral periferal

LEPTİN DİRENCİ

Pankreasda direnç;

insulin sentezini baskılayıcı

etkisi kaybolur

kronik hiperinsulinemi VMH’daki leptin sinyal bloke

eder ?..

HİPERİNSULİNEMİ

Çocukluk çağı obezitesinin metabolik etkisi

Lipid dengesi fazla yağ; önce subkutan, sonra visseral dokuda

depolanır.

SYA’leri insulin sensitif dokulardaki insulin etkisini inhibe eder…

visseral yağ daha insulin

rezistans ve daha

katekolamin sensitifdir.

Visseral ve subkutan yağın biyolojik cevabı farklı…

Lipid dengesi

Kalça bölgesi yağlanma genellikle rezervuar görevi görüyor… Abdominal yağlanma visseral yağlanma ve IR’nin göstergesi

Vasküler değişiklikler

• Aterosklerotik proçes; – erken evresinde endotel disfonksiyonu – nedenleri;

• Nitrik oksit biyoyararlanımında azalma (FFA , inflamatuar sitokinleri, reaktif oksijen

radikalleri ve ürik asit artışı).

NO ↓ ⇒ vasküler düz kas relaksasyonda bozulma ⇒ inflamatuar hücrelerin adezyonu ⇒ PAI-1 ↑ ⇒

vasküler düz kas hücre proliferasyonu ↑

Trafik kazasıda ölen 8 yaşındaki çocuğun ana atardamarındaki (aort)

yağlı tabaka…

Çocukluk döneminde obeziteye bağlı artmış intima media

kalınlığı…

Metabolik sendrom

NAFLD

abdominal obezite = yağlı karaciğer • basit yağlanma • steatohepatitis • siroz

Kolesterol

Pregnenolon 17-OH pregnenolon

DHEA

androstenediol

Progesteron 17-OH progesteron

androstenedion

testosteron

dihidrotestosteron estron

estradiol

TEKA HÜCRESİ

GRANÜLOZA HÜCRESİ

LH

FSH aromataz

insülin

+

_

overyan insulin direnci yok artan insulinin teka hücrelerini uyarması

hiperandrojenizma neden olur

PCOS

• oligo/amenore • klinik veya biyokimyasal hiperandrojenizm • ultrasonla polikistik over (diğer nedenlerin ekarte edilmesi)

% 50’si obez ve IR (+)

PCOS;

Obezitenin neden olduğu diğer durumlar

• Cilt sorunları

• Ortopedik sorunlar

• Solunum yolu hastalıkları

• Kanser

• Demans

• ….

TEDAVİ

%60-70 bazal metabolizma hızı

%10’unu termogenez

%20-30’unu fizik aktivite

-besin alımı kısıtlaması -enerji harcanımı artırması