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OBJETIVO COLESTEROL-LDL
ARGUMENTOS A FAVOR
Dr. Iñaki Lekuona Sº Cardiología HGU
Osakidetza [email protected]
Association of risk factors with acute myocardial infarction in men and women after adjustment for age, sex, and
geographic region
Yusuf S et al Lancet 2004;364:937-52
1.-Se ha demostrado que el descenso de C-LDL se asocia a disminución de eventos coronarios 2.-Todos los estudios se han realizado con una dosis CONCRETA de estatina sin fijarse en el objetivo de C-LDL. En los estudios No se ajusta la dosis 3.-No existen estudios que valoren la eficacia de intervenciones diseñadas para alcanzar un determinado nivel de C-LDL 4.-Hay metanálisis que calculan la reducción del RCV por cada mmol de reducción del C-LDL tanto enfrentado estatinas a placebo como estatinas a dosis altas vs bajas
INTRODUCCIÓN
5.-Se ha calculado que la reducción de mortalidad por todas las causas es 9% y de morbimortalidad del 20%, independiente del riesgo basal, a través de modelizaciones matemáticas ó simulaciones
6.-Las estatinas a dosis más altas o las estatinas más potentes reducen de forma más intensa los niveles de lípidos. Sin embargo, la reducción de niveles lipídicos es una variable de resultado intermedia y la decisión sobre qué dosis de estatina utilizar debería basarse en resultados orientados al paciente, en variables clínicamente relevantes 7.-En prevención secundaria, cuando en los ensayos clínicos se han comparado estatinas a dosis altas (atorvastatina 80 mg, simvastatina 80 mg) frente a dosis bajas-moderadas (atorvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg, pravastatina 40 mg, lovastatina 5 mg), no han demostrado reducir la mortalidad por todas las causas o la mortalidad cardiovascular, Sí han demostrado reducir ECV
INTRODUCCIÓN
8.-En el subgrupo de pacientes con SCA agudo sí se ha observado reducción de mortalidad por todas las causas, así como de mortalidad CV con el tratamiento intensivo
9.-No se conoce la duración óptima del tratamiento a dosis intensivas como para hacer una recomendación de cuándo disminuir la dosis de estatina 10.-
INTRODUCCIÓN
Guiar el tratamiento de pacientes por niveles objetivo de c-LDL llevaría a aumentar la dosis de estatinas e incluso a utilizar otros tratamientos en combinación con las estatinas en aquellos pacientes que no consigan alcanzar dichas cifras, con el posible aumento de efectos adversos producidos por estos tratamientos
CCS IAS
EAS/ESC JAS NICE NLA
ACC/AHA
GUÍAS COLESTEROL
EPIDEMIOLOGÍA, FISIOPATOLOGÍA, GENÉTICA, CULTURA MÉDICA
A FAVOR LDL OBJETIVO
EN CONTRA LDL OBJETIVO
MBE
El objetivo LDL-C es la clave Indican si respuesta apropiada estatinas Mejoran en teoría adherencia Motivan adherencia al estilo de vida Permite utilizar tratamiento combinado Indicaciones precisas y aplicables En línea con guías de Prevención, HTA, DM
Muchas indicaciones grado II y nivel C
Estatina es la clave Basadas en la evidencia Simplifica el tratamiento Favorecen discusión médico paciente Aspectos debatibles Todo basado en evidencia, epidemiología, fisiopatología, genética, cultura médica obviada Cálculo del riesgo Grupo 4º(P1ª) Individualización del tratamiento(personalizado) Discrepancias otras Sociedades Científicas
GUÍAS ACC/AHA vs ESC/EAS
ARGUMENTOS CONTRA OBJETIVOS DE LDL-C ó No HDL-C
No existen RCTs que demuestren que: Que titulando el tratamiento para alcanzar objetivos de LDL-c se reduzca el RCV No se conoce cuales son esos objetivos Se desconoce la magnitud de la reducción de riesgo en función del objetivo alcanzado Se desconoce la cifra de efectos adversos relacionada con el empleo de tratamientos combinados para alcanzar objetivos Los fármacos no estatina no han demostrado reducir los eventos CV
Pacientes > 21años sin IC (NYHA II-IV) ó ERC(diálisis). Valorar FRCV y medir LDL-c
Calcular riesgo 10 años Calcular riesgo 10 años Estatinas alta intensidad
Si el riesgo < 7.5% estatina moderada intensidad Si el riesgo ≥ 7.5% alta intensidad
Si el riesgo ≥7.5% moderada- alta intensidad
Enfermedad aterosclerótica
clínica LDL-c ≥190 mg/dL
Estatinas alta intensidad
Estatinas alta intensidad
DM 1/2, edad 40-75 años LDL-c 70-189 mg/dL
No DM 40-75 años y LDL-c 70-189 mg/dL
N Engl J Med 370;3 nejm.org january 16, 2014 Modificado de
AHA/ACC GUIDELINES
GUÍAS PREVENCIÓN ESC/EAS 2012
Nivel de Riesgo Cardiovascular Objetivo
cLDL Clase
Nivel de Evidencia
Riesgo CV Muy alto Enfermedad CV establecida
Diabetes tipo 1 y LOD Diabetes tipo 2 más FRCV y/o Lesión órgano diana Enfermedad renal crónica (FG < 30ml/min/1,73m2)
Score >10%
< 70 mg/dl o ≥ 50%
I A
Riesgo CV alto Factores simples de riesgo marcadamente elevados
como dislipemia familiar o hipertensión grave. Diabetes tipo 1 y/o Tipo 2 sin FRCV ni LOD.
Enfermedad renal crónica (FG < 60ml/min/1,73m2) Score 5-10%
< 100 mg/dl I A
Riesgo CV moderado Score 1-5%
< 115 mg/dl I A
Riesgo CV bajo Score <1%
NA
Perk J et al. Eur Heart J. 2012;1-77
Señalan objetivos de LDL-c en función del riesgo e insisten en la reducción del 50%
US age-standardized death rates attributable to
CVD, 2000 to 2010
Go A S et al. Circulation. 2014;129:e28-e292
ATPIII ATP III update
J Am Coll Cardiol 2004;43: 2142–6
Total cholesterol levels for hunter-gatherers, wild primates, and wild mammals, generally range from about 70 to 140 mg/dl(LDL 35-70)
NIVELES DE COLESTEROL EN DIFERENTES ESPECIES
Variantes Comunes de PCSK9 que se asocian a niveles bajos de C-LDL
Secuencia
Variante
Población
Frecuencia de
Heterocigotos
Reducción
media en C-
LDL
Impacto en la
incidencia de
EC
Tyr142Stop
ó Cys679Stop
Arg46Leu
Afroamericanos
2.6%
Blancos 3.2%
28%
(38 mg/dL)
15%
(20 mg/dL)
90%
reducción
50%
reducción
Análisis de Meta regresión
REDUCCIÓN DE C-LDL Y RIESGO DE E.CORONARIA Y MUERTE
Kizer JR et al Am J Cardiol;2010;105:1289-1296
RELACIÓN ENTRE LA DISMINUCIÓN DE 1 MMOL DE C-LDL Y REDUCCIÓN DE ECV MAYORES
CTT Collaborators Lancet 2005;366:1267-78
EVENTOS CV MAYORES
NIVELES DE LDL-C y EVENTOS CARDIOVASCULARES
Cleveland Clinic Journal of Medicine 2014
Relación lineal entre el descenso de LDL-c y la reducción % de ECV
J Am Coll Cardiol 2014;64:485–94
METANÁLISIS 8 ESTUDIOS ALEATORIZADOS 38.153 PACIENTES, PERFIL LIPÍDICO AL INGRESO Y AL AÑO
NIVELES DE LDL-C EN TRATADOS CON ESTATINAS Y RIESGO DE EVENTOS
J Am Coll Cardiol 2014;64:485–94
Las reducciones de LDL, colesterol no-HDL y apoB producidas por estatinas presentan una gran variabilidad interindividual.
Más del 40% no alcanzan niveles ≤ 70 mg/dL Los que alcanzan los niveles de LDL más bajos tienen menor riesgo de eventos CV
En términos de reducción del riesgo existe una clara relación entre el nivel de LDL-c alcanzado y el riesgo de eventos cardiovasculares al año que se incrementa desde : 4.4% LDL-C < 50 mg/dl (11% de la población estudiada) 10.9% LDL-C 50 and <70 mg/dl 16% LDL-C 70 and <100mg/dl 34.4% LDL-C ≥ 190 mg/dl
h t t p : / / d x . d o i . o r g / 1 0 . 1 0 1 6 / j . j a c c . 2 0 1 4 . 0 5 . 0 2 0
LDL-C CUANTO MÁS BAJO MEJOR
N=13.387 Treat to target N=2.976 Fire and forget
TAYSIDES MEDICINE MONITORING UNIT
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2007; 16: 385–392
TRATAR PARA ALCANZAR UN OBJETIVO vs TRATAR Y NO CONTROLAR
HR PARA ECV ó MUERTE CV 0.41(0.35-0.48) DESPUES DE AJUSTAR POR ADHERENCIA Y
RIESGO CV BASAL
TRATAR DE ALCANZAR OBJETIVO MEJORA LOS RESULTADOS
LA ADHERENCIA A ESTATINAS MEJORA LA SUPERVIVENCIA
Shalev V et al Arch Intern Med 2009;169:260-268
N=229.189 en tratamiento con estatinas 1998-2006
Patients stabilized post ACS ≤ 10 days: LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx)
Standard Medical & Interventional Therapy
Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg
Simvastatin 40 mg
Follow-up Visit Day 30, every 4 months
Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events)
Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke
N=18,144
Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per
FDA label 2011)
IMPROVE-IT Diseño
*3.2mM
**2.6mM
Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
90% power to detect ~9% difference
CTT 2010
ALCANZAR NIVELES ENTRE 50-70 mg/dl tanto con estatinas como con estatinas asociadas a Ezetimiba es seguro
Conclusiones
•IMPROVE-IT: Primer ensayo que demuestra un beneficio incremental cuando se añade un fármaco no estatínico (ezetimiba) al tratamiento con estatina:
SI: Reducción de C-LDL con tratamiento no-estatina EZETIMIBA reduce los eventos CV
SI: Incluso el C-LDL cuanto más bajo mejor C- LDL 53 vs. 70 mg/dL a 1 año
SI: Confirma el perfil de seguridad de Ezetimiba
•Reafirma la hipótesis del C-LDL, reduciendolo se previenen eventos cardiovasculares
•Los resultados podrían ser considerados para guías futuras
PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA EZETIMIBA
1.- Inhibe la función de la proteína que codifica el NPC1L1-like que es la proteína transportadora del colesterol a nivel intestinal 2.-Bloquea la absorción de esteroles en un 50% y reduce los niveles de C-LDL entre un 15-20% 3.-Mutaciones naturales que alteran la función NPC1L1 presentan niveles más bajos de C-LDL y reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular de forma significativa
1.-La evidencia científica señala que la reducción absoluta del riesgo depende de tres factores a) Riesgo individual b) C-LDL basal c) Nivel de reducción del C-LDL
2.-La evidencia científica debe ser aplicada a la práctica clínica valorando estos 3 factores y tratando de alcanzar objetivos de C-LDL en función del riesgo 3.-El objetivo de C-LDL debe ser ≤ 70 mg/dl y/o al menos una reducción del 50% de los niveles de C-LDL, idealmente ambos, para la población de muy alto riesgo cardiovascular, utilizando ESTATINAS ó estatinas asociadas a EZETIMIBA siempre que sean bien toleradas y no produzcan efectos adversos 4.-Los pacientes que alcanzan niveles de C-LDL en torno a 50 mg/dl se benefician aún más del tratamiento con estatinas ó combinado con Ezetimiba 5.-La adherencia al tratamiento es un factor clave y marcar objetivos sirve a ese propósito
CONCLUSIONES