Березень, 2010 рікhepatology.org.ua/wp-content/uploads/2013/10/hepatology7.pdf · 2013-10-20 · алкогольної хвороби печінки (АХП) необхідно

1

Гепатологія, 2010, №1

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТімені Данила Галицького

МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Благодійний фонд "Антигепатитний центр імені С.П. Боткіна"

НАУКОВО-ПРАКТИЧНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ

ГЕПАТОЛОГІЯ

№ 1 (7)Березень, 2010 рік

Львів, 2010

2


НАУКОВО-ПРАКТИЧНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ

ГОЛОВНИЙ РЕДАКТОРБ.А. Герасун

РЕДАКЦІЙНА КОЛЕГІЯ В.І. Вдовиченко (Львів)Ж.І. Возіанова (Київ) О.Б. Ворожбит (відповідальний секретар, Львів)І.С. Гайдаш (Луганськ)Р.Ю. Грицко (Львів)Б.С. Зіменковський (Львів)О.М. Зінчук (Львів)В.В. Колдунов (Дніпропетровськ)В.Ф. Марієвський (Київ) Г.А. Мартинюк (Рівне)Л.В. Мороз (Вінниця)А.І. Мостюк (Львів)Є.В. Нікітін (Одеса)Є.Я. Скляров (Львів)В.М. Фролов (Луганськ) І.М. Шевчук (Івано-Франківськ)

РЕДАКЦІЙНА РАДАМ.А. Андрейчин (Тернопіль)І.А. Боброва (Київ)К.І. Бодня (Харків)Н.Б. Губергріц (Донецьк)А.Л. Гураль (Київ) Б.М. Дикий (Івано-Франківськ)Г.М. Дубинська (Полтава)А.А. Ключарьова (Мінськ, Білорусь)І.Л. Кляритська (Сімферополь)В.М. Козько (Харків)Т.Н. Лопаткіна (Москва, Росія)Ю.І. Мазур (Львів)В.П. Малий (Харків)М.І. Михайлов (Москва, Росія)В.П. Мірошниченко (Запоріжжя)К.Л. Сервецький (Одеса)С.М. Федоренко (Львів) С.В. Федорченко (Київ) Н.В. Харченко (Київ)В.В. Чоп’як (Львів)В.Д. Чорномиз (Київ)Й.В. Шахгільдян (Москва, Росія)

Заснований у 2008 р.Виходить щоквартально.Підписний індекс 37421ISSN 2070-8904Свідоцтво про державну реєстрацію Серія КВ № 13915-2888РЗасновники і видавець:Львівський національний медичний університет ім. Данила ГалицькогоБлагодійний фонд "Антигепатитний центр імені С.П. Боткіна".Адреса редакції:Кафедра інфекційних хвороб ЛНМУ імені Д. Галицького,м. Львів, 79010, вул. Пекарська, 54.тел./факс: (032) 276-92-20e-mail: [email protected] www.hepatology.org.uaЗав. редакцією А.В. ЧорновілРозповсюдження журналу через редакцію.

Друк:ФОП Прокопович С.А.Ідентифікаційний № 3133621575вул. Наукова, 30м. Львів, 79010тел.: (0322) 63-52-30e-mail: [email protected]Літературний редактор:Ольга ДорошенкоТехнічний редактор:Сергій ПрокоповичМатеріали друкуються українською та російсь кою мовами.Рукопис рецензується.Редколегія залишає за собою право редагування.За вірогідність інформації та реклами відповідають автори та рекламодавці.У разі передруку – обов’язкове посилання на журнал

Рекомендовано до видання Вченою радою ЛНМУ імені Данила Галицького (протокол №2-ВР від

31.03.10)Здано на складання 05.04.10. Підписано до друку 08.04.10

Папір офсетний. Друк офсетний. Наклад 500 прим.

3


ЗМІСТ

Актуальна проблема:Я.С. Денисюк, М.А. Бичков, І.С. Садовий Cучасні погляди на лікування алкогольної хвороби печінки

Огляди та лекції:Р.Ю. Грицко, О.Б. Ворожбит, Ю.Б. БідюкГепатит Е. Стан проблеми

Д.Є. ТелегінСпадковий гемохроматоз та пізня шкірна порфірія у хворих на хронічний гепатит С: погляд на патогенез у дзеркалі клінічних прикладів

О.М. ЗінчукДіагностика та лікування фасціольозу людини (огляд літератури та власні спостереження)

Оригінальні дослідження:І.С. Хоронжевська-Муляр, Г.А. Мартинюк, Г.М. Шевченко, А.П. Рез-ніков, Н.О. Роганіна, Т.П. Мамчур, В.І. Симоненко, О.О. Романчук, В.М. Кручок, Л.А Семенова, Й.В. Шахгільдян, М.І. МихайловВивчення сучасної епідеміологічної і вірусологічної характерис-тики гепатиту С на території північно-західної частини України (по матеріалах Рівненської області)

В.П. Малий, Т.І. Лядова, М.А. Тимкович, О.В. Гололобова, О.В. Воло-буєва, В.В. БойкоГенотипування облігатно-гепатотропних вірусів та його клінічне значення

Л.В. Мороз, В.М. Дудник, О.Ф. ТурськийМутації гена гемохроматозу та особливості обміну заліза у хворих на хронічний гепатит С

Ю.Ю. ОлійникОсобливості комбінованих оперативних втручань при вторинному ураженні печінки на грунті місцево-розповсюдженого раку шлунка

О.Е. ИванниковаСостояние перекисного окисления липидов и глутатионовой антиоксидантной системы у беременных с хроническим гепати-том С и его коррекция

КонференціїПроблемы инфекционной гепатологии: настоящее и будущееИнформация о заседании учредителей журнала «Гепатологія» (5 февраля 2010 г.)

4

16

29

37

43

54

58

4


АКТУАЛЬНА ПРОБЛЕМА

УДК: 616.36-002.1-004-056.83-07

СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ЛІКУВАННЯ АЛКОГОЛЬНОЇ ХВОРОБИ ПЕЧІНКИЯ.С. Денисюк, М.А. Бичков, І.С. Садовий

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Ключові слова: алкогольна хвороба печінки, лікування, гепатопротектори

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЛЕЧЕНИЕ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Я.С. Денисюк, Н.А. Бычков, И.С. Садовый

Статья посвящена актуальному вопросу современной гепатологии – лече-нию алкогольной болезни печени. В публикации отражены современные пред-ставления о принципах лечения и профилактики алкогольной болезни пече-ни.

Ключевые слова: алкогольная болезнь печени, лечение, гепатопротекторы

Modern views on the treatment of alcoholic liver diseaseYa. S. Denysyuk, M.A. Bychkov, I.S. Sadovyi

Th is article is devoted to the important issue of contemporary Hepatology – treatment of the alcoholic liver disease. Th is pathology is an important issue in contemporary medicine. Th e publication represents contemporary understanding of the treatment and the prophylaxis alcoholic liver disease.

Keywords: alcoholic liver disease, treatment, hepatoprotectors.

При побудові стратегії лікування алкогольної хвороби печінки (АХП) необхідно брати до уваги особливос-ті специфіки патологічного процесу в печінці. Враховується універсальна роль печінки в загальному метабо-лізмі, участь у травленні, метаболізмі ліків. Не дивно, що хвора печінка стає мішенню всіх розладів загального ме-таболізму. Все це диктує особливу так-

тику ведення таких хворих. Не менш важлива велика чутливість печінки до лікарських препаратів. Якщо в умовах здорового організму печінка для ліків є своєрідною мішенню, то хвора пе-чінка робиться удвічі більшою мішен-ню любих ліків. Також печінка є цен-тром синтезу ферментів, і тому кожне її захворювання – ферментопатія. Потрібно завжди пам’ятати про сво-

5


єрідну реакцію хворої печінки. Тому лікування хворих на АХП повинно бути комплексним і залежати від фази захворювання. Вчасно почате лікуван-ня на стадії жирового гепатозу і навіть алкогольного гепатиту може привести до зворотного розвитку процесу.

Метою лікування є ліквідація без-посередньої загрози життю при тяж-кому алкогольному гепатиті, поперед-ження прогресування АХП до цирозу; при діагностиці на стадії цирозу – по-передження його декомпенсації.

Покази до госпіталізації: вперше виявлений алкогольний гепатит з ви-сокою біохімічною активністю, неком-пенсований цироз печінки з усклад-неннями портальною гіпертензією та печінковою недостатністю.

Лікування при АХП залежить від її форми, стадії й активності проце-су, наявності ускладнень і супутньої патології. Перш за все, хворі повинні повністю відмовитися від алкоголю, отримувати повноцінне харчування, багате білком, ліпотропними факто-рами і вітамінами і дотримуватися лі-кувальних приписів.

Немедикаментозне лікуванняРежим. Пацієнти з АХП не потре-

бують строгого ліжкового режиму, але виключається будь-яке надмірне фізичне навантаження. Відомо, що останнє різко підвищує метаболізм у печінці, що в патологічних умовах може бути несприятливим фактором. Коли ж є портальна гіпертензія, ви-ражений варикоз вен стравоходу або гемороїдальних вен, хворим потрібно обмежити будь-які зусилля, які мо-жуть бути фатальними. При високій активності процесу і декомпенсації

цирозу – напівліжковий режим.Дієта. Повне виключення алко-

голю, обмеження тваринних жирів; у разі асциту – обмежене споживання солі та рідини. При важкому пере-бігу гепатиту необхідно забезпечити пацієнту різноманітне харчування з достатньою кількістю вуглеводів, про-теїнів та жирів, щоб попередити ен-догенний катаболізм білків і забезпе-чити повноцінний глюконеогенез для попередження гіпоглікемії. Калорій-ність добового раціону повинна роз-раховуватися виходячи з 40 ккал/кг і 1,5-2,0 г білка на кілограм маси тіла (за відсутності печінкової енцефалопатії дозу білка підбирають індивідуально, залежно від переносимості).

Принцип помірності при ура-женні печінки зберігає важливу роль. Характер харчування хворого доволі точно регламентується. При призна-ченні дієтотерапії особливе значення надають білковому компоненту їжі. Відомо, що покращенню регенерації сприяє достатня кількість білка. Це правило достатнього білкового хар-чування. Кількість білка при всіх фор-мах АХП повинна бути збільшена, за виключенням випадків із явищами портосистемної енцефалопатії, преко-ми і коми (вміст білка зменшують до повного його виключення при розвит-ку печінкової коми). У раціоні хворих із жировою інфільтрацією печінки, алкогольним фіброзом, алкогольним гепатитом і компенсованим цирозом печінки білка повинно бути не менше 1,5-2 г/кг ідеальної маси тіла, в тому числі 55-60% - тваринного походжен-ня.

Кількість жирів у харчуванні хво-

6


рих з АХП помірно зменшують до 80-90 г/добу, з них 25-30% повинні складати рослинні жири. Слід вико-ристовувати свіжі натуральні і негід-ровані жири. Лімітується введення жирів при стеатозі, при біліарному ци-розі і при прекоматозних станах, тим більше при комі.

Вуглеводів у раціоні повинно бути 400-450 г, виключення складають хво-рі з надлишковою вагою. Їм рекомен-дується обмежити вживання жирів до 60-70 г, а вуглеводів до 300-350 г/добу. З вуглеводів слід надавати перевагу продуктам, які багаті полісахарида-ми – кашам, овочам та натуральним вуглеводам, які легко засвоюються – солодким ягодам, фруктам, меду. Об-меженням для введення вуглеводів є розвиток стеатозу.

Необхідно наситити організм віта-мінами. Тому повинно бути повноцін-не вітамінне харчування з достатнім, навіть дещо підвищеним порівняно з нормою, парентеральним введенням вітамінів. Хворі з АХП потребують підвищеного поступлення холіну, іно-зитолу, фосфоліпідів, вітамінів Е, С, групи В, мінералів – кальцію, магнію, цинку, хрому та інших [1, 2, 3, 4].

Медикаментозне лікуванняЛікувальна тактика при алкоголь-

ному стеатозі печінки, алкогольному фіброзі, хронічному АГ з мінімальною активністю і компенсованому алко-гольному цирозі печінки наступна:

• Відмова від алкоголю;• Раціональне, високоякісне хар-

чування, багате білками і вітамінами;• Лецитин по 2-3г тричі на добу

протягом двох місяців;• Гепатопротектори за однією з

наступних схем:- ессенціальні фосфоліпіди

600 мг тричі на добу під час їди (3-6 мі-сяців);

- адеметіонін 400-800 мг двічі на добу не пізніше 18 год (3-6 місяців);

- урсодезоксихолева кислота 15 мг/кг на день тричі на добу (3-6 мі-сяців).

При виконанні всіх рекомендацій стеатоз може регресувати з відновлен-ням нормальної структури печінки.

Медикаментозна терапія при го-строму алкогольному гепатиті.

При анорексії застосовують зба-лансоване зондове або парентеральне харчування, виходячи з вказаної вище калорійності. Доцільним є призначен-ня вітамінів, особливо фолієвої кисло-ти і вітамінів групи В, мікроелементів (цинк, селен).

Глюкокортикоїди призначають хворим важким алкогольним гепати-том з порушенням функції печінки, тобто при індексі Меддрея>32 і/або наявністю спонтанної печінкової ен-цефалопатії. У таких пацієнтів засто-сування кортикоїдів дозволяє покра-щити короткотерміновий життєвий прогноз.

Метилпреднізолон всередину – 32 мг/добу (або еквівалентні дози преднізолону) протягом 4-6 тижнів з поступовим зниженням дози. Тривалі курси лікування глюкокортикоїдами недоцільні.

При відсутності зниження рівня сироваткового білірубіну більш ніж на 25% від вихідного на 6-9 день терапії глюкокортикоїдами:

- пентоксифілін всередину 400 мг тричі на добу (4-6 тижнів);

7


- можлива комбінація глюкокор-тикоїдів і пентоксифіліну.

Додатково доцільним є призна-чення препаратів метаболічної дії:

- адеметіонін в/м або в/в 400-800 мг/добу протягом 2-3 тижнів з наступним призначенням всередину 800-1600 мг/добу протягом 1–6 міся-ців;

- ессенціальні фосфоліпіди в/в струминно, повільно або крапельно 500-1000 мг (10-20 мл) на добу протя-гом 2-3 тижнів з наступним призна-ченням всередину 1800 мг/добу про-тягом 3-6 місяців.

Для усунення делірію і збудження призначають хлордіазекпоксид, пі-польфен, галоперідол, таламонал;

З метою дезинтоксикації під контролем електролітів застосову-ють інфузійно 5-10% розчин глюкози, 5-10% розчин сироваткового альбумі-ну в дозі 200-400 мл, 15% розчин сор-бітолу або 30% розчин манітолу, неоге-модез, глюконеодез, глутаргін, розчин ліпоєвої кислоти (берлітіон), гепасол А, 5 мл 20% розчину пірацетаму; па-рентерально вводять вітаміни – па-рентровіт, тіамін або кокарбоксилазу, аскорбінову кислоту та інші;

Після покращення загального стану, нормалізації температури тіла, зменшення жовтяниці, при позитив-ній біохімічній динаміці функціональ-них показників печінки призначають лікувальне харчування, вітамінотера-пію, гепабене, хофітол та інші гепато-протектори рослинного походження [1, 2, 3, 4].

При холестатичній формі алко-гольного гепатиту призначають урсо-дезоксихолеву кислоту 15 мг/кг маси

тіла на добу протягом 3-6 місяців.Лікування пацієнтів з хронічним

алкогольним гепатитом з помірною та високою активністю залежить від стадії захворювання: при загостренні застосовують глюкокортикостероїди, дезінтоксикаційні засоби, вітаміни групи В та жиророзчинні (А, Е, D), хо-фітол, гептрал та гепатопротектори, які містять амінокислоти (цитраргі-нін) та інші рослинного походження.

Лікування печінкової енцефало-патії.

L-орнітин-L-аспартат 20-40 мг/добу в/в повільно (максимальна швидкість – 5 г/год) залежно від ступеня порушен-ня свідомості; при зменшенні ступеня енцефалопатії всередину 5г 2-3 рази на день, попередньо розчинивши в 100-200 мл рідини. Потрібно відмітити, що орнітин аспартат, окрім впливу на ме-ханізми розвитку печінкової енцефа-лопатії, має також гепатопротективні властивості.

При прекомі або комі признача-ють лактулозу: 20-30 г порошку або 30-50 мл сиропу 3 рази на добу, потім – в індивідуальній підтримуючій дозі для досягнення напівоформленого стіль-ця (в середньому, 2 дефекації на добу). Можливим є використання лактулози у вигляді ректальних клізм (300 мл си-ропу на 700 м води.

Лікування набряково-асцитичного синдрому:

- замісна терапія внутрішньо-венними інфузіями 10% або 20% роз-чину альбуміну; доза та тривалість введення препарату встановлюються індивідуально, залежно від клінічного стану та рівня сироваткового альбумі-ну. Середня разова доза – 200 мл.

8


- сечогінні препарати в індивіду-ально підібраній дозі для досягнення позитивного діурезу (в середньому + 200-300 мл/добу).

Всередину приймають:- спіронолактон 100-400 мг/добу;- фуросемід 40-160 мг/добу все-

редину або внутрішньовенно в еквіва-лентних дозах.

Інфекційні ускладнення.Інфекційні ускладнення (в першу

чергу – спонтанний бактеріальний пе-ритоніт) при асциті спостерігаються часто, у зв’язку з чим виникає необ-хідність їх профілактики. Ознаками приєднання інфекції можуть бути під-вищення температури тіла і болі в жи-воті. Для профілактики бактеріальної інфекції госпіталізованим хворим з асцитом показане призначення анти-біотиків в наступних випадках:

- концентрація білка в асцитич-ній рідині менше 1 г %;

- кровотеча з варикозно розши-рених вен стравоходу і шлунка;

- наявність в анамнезі бакте-ріального перитоніту, який виник спонтанно – застосовують норфлокса-цин в дозі 400 мг/добу, триметоприм-сульфометоксазол (160 мг/800 мг що-денно протягом 5 днів на тиждень), ципрофлоксацин (750 мг 1 раз на тиж-день).

Лікування гепаторенального синдрому (ГРС).

ГРС – тяжкий стан, що виникає у хворих декомпенсованим цирозом печінки з асцитом або при гострій пе-чінковій недостатності у випадку по-яви вираженого розладу кровообігу. Звичайно ГРС спостерігають у хворих з тривалим некомпенсованим циро-

зом печінки з асцитом. При цирозі печінки розрізняють два типи ГРС. Перший тип ниркової недостатнос-ті розвивається швидко, менше ніж за 2 тижні. Сироватковий креатинін збільшується в 2 рази і більше або клубочкова фільтрація зменшується на 50% від вихідної до добового рів-ня менше 20 мл/хв. Є артеріальна гі-потензія. Прогноз у хворих ГРС типу І без адекватного лікування несприят-ливий. Другий тип ГРС характеризу-ється менш тяжким ГРС з поступовим розвитком і звичайно є результатом рефрактерного асциту, який домінує в клінічній картині. Ниркова недостат-ність помірна. Є ознаки печінкової не-достатності та помірної артеріальної гіпотензії. Прогноз більш сприятли-вий, ніж при ГРС типу І.

Лікування ГРС здійснюється на фоні терапії цирозу печінки і/або пе-чінкової недостатності. При лікуванні останньої стандартно використовуєть-ся лактулоза, розгалужені амінокисло-ти та L-орнітин-L-аспартат. Останній забезпечує детоксикацію аміаку, який виникає із-за недостатньої функції гепатоцитів і є провідним фактором формування печінкової енцефалопатії. Звичайно вводять 20-30 г препарату внутрішньовенно крапельно протягом 7-14 днів з наступним переходом на пе-роральний прийом по 9-18 г/добу. При цирозі печінки не можна забувати про корекцію трофологічних порушень. Рекомендації високого рівня доказо-вості з терапії ГРС відсутні, а надійних методів лікування ниркової недостат-ності при гострій печінковій недостат-ності немає. ГРС вважається виліку-ваним (повна відповідь на лікування),

9


якщо рівень сироваткового креати-ніну є нижчим 0,133 ммоль/л. Непо-вне вилікування (часткова відповідь) розцінюється при перевищенні цього значення креатиніну (0,133 ммоль/л) після лікування, але при цьому він складає не більше 50% від вихідного рівня. Відсутність ефекту від ліку-вання встановлюється, якщо рівень сироваткового креатиніну нижче 0,133 ммоль/л і більше 50% від вихід-ного значення. Ключове значення при лікуванні ГРС має нормалізація гемо-динаміки. Завданнями консерватив-ного лікування є: збільшення об’єму циркулюючої плазми і зменшення патологічної вазодилатації. Для цього використовується введення розчинів і препаратів з групи вазоконстрикторів (терліпресин, допамін, норадреналін, мідодрін, октреотид). Найефективні-шим методом лікування ГРС типу І є трансплантація печінки.

Профілактика ГРС передбачає по-передження інфекції у хворих на цироз печінки. Після кровотечі з варикозних вен інфекційні ускладнення (частіше пневмонія) з’являються у половини хворих, тому їм слід призначати анти-біотики профілактично. Нерідко ГРС розвивається при спонтанному бак-теріальному перитоніті, що потребує своєчасного лікування. Ще один про-вокуючий фактор – видалення вели-кої кількості асцитичної рідини при парацентезі. В останньому випадку на кожен літр видаленої асцитичної ріди-ни потрібно вводити внутрішньовен-но 6-8 г альбуміну. Важливим методом профілактики ГРС є попередження артеріальної гіпотензії.

При алкогольному цирозі печінки

лікування складається з базової тера-пії, яка включає лікувальне харчуван-ня, вітаміни, гепатопротектори, що містять амінокислоти та інші рослин-ного походження, урсодезоксихолева кислота при холестазі; засоби, спря-мовані на профілактику портосистем-ної енцефалопатії (дуфалак, лактувіт), а також препарати, які покращують травлення і попереджують процеси гниття в кишечнику (ферментні за-соби і пробіотики), сприяють усу-ненню ускладнень цирозу печінки – набряково-асцитичного синдрому, енцефалопатії, кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу і шлунка.

Трасплантація печінки – метод ви-бору при термінальних стадіях її ура-ження, у тому числі АХП. Загальних критеріїв для відбору пацієнтів немає. У кожному окремому випадку питан-ня слід вирішувати індивідуально. Вважають, що 20% трансплантації пе-чінки припадає на хворих з алкоголь-ним цирозом печінки. Для проведення операції потрібна відмова від вживан-ня алкоголю (звичайно протягом 6 мі-сяців), повинні бути відсутні клінічні ознаки алкогольного гепатиту, необ-хідне усвідомлення хворим свого за-хворювання – алкоголізму, адекватна підтримка сім’ї. Рецидиви АХП після трансплантації виникають приблизно в 10-30% випадків у зв’язку зі зловжи-ванням алкоголю, яке продов жується [2].

Гепатопротектори. Враховую-чи, що печінка уражена і потребує підтримки, важливим є призначення гепатопротекторів (табл. 1). До гепа-топротекторів відносять препарати, які захищають печінку від пошкоджу-

10


потрібно значно менше витрат, ніж на створення нових синтетичних ліків [2, 3, 7, 8].

Рослинні гепатопротектори можна розділити на наступні основні групи:

1) Монокомпонентні препарати:а) препарати на основі флавоної-

дів розторопші плямистої (карсил);б) препарати з листків артишоку

польового (хофітол).2) Полікомпонентні препарати

(лів-52, лівомін, гепабене).3) Препарати розторопші пля-

мистої та компонентів вітамінів (лева-сил, симепар) [2, 3, 7, 8].

Полікомпонентні рослинні препа-рати активізують функціонування ви-дільних систем, маючи багатогранну дію на організм: жовчогінну, гепато-протекторну, антиоксидантну, дезін-токсикаційну, послаблюючу, сечогінну. Проте широкий спектр фармакологіч-ної дії не завжди можна розглядати як позитивний фактор, тому що стиму-ляція метаболічних процесів в умовах гострих і хронічних гепатитів може призвести до активізації процесу.

Гепатопротектори з вітамінами (переважно групи В) – показані при поліневропатіях та енцефалопатіях при АХП.

На частку фосфоліпідних і лі-посомальних препаратів припадає 16% – ессенціале, ліпін, ліолів, ліволін. Препарати, які містять фосфоліпіди, є патогенетичним засобом у лікуванні хворих із пошкодженнями печінки – вони стабілізують структуру і функці-ональні властивості мембран гепато-цитів.

Лікувальна ефективність препара-

ючого впливу екзогенних або ендо-генних факторів і/або прискорюють її нормальну регенерацію [1, 3, 5, 6]. Їх багато, вони різні, їх не обов’язково застосовувати в кожному випадку, але знати про їх існування потрібно, а призначати чи ні – вирішувати в кож-ному випадку індивідуально.

Найбільшу групу (близько 55%) складають рослинні гепатопротекто-ри. Фітопрепарати мають наступні переваги: поєднують широту терапев-тичної дії і відносну нешкідливість, по-казані при хронічних захворюваннях, якими страждають близько 40% на-селення; мають природну, «м’яку» дію завдяки наявності біологічно актив-них речовин – біогенних амінів і вуг-леводів, біофлавоноїдів, терпеноїдів, вітамінів, мікроелементів, які забезпе-чують антиоксидантний та імуности-мулюючий ефект. Наявність великого асортименту фітопрепаратів дозво-ляє індивідуалізувати терапію. Багата фармакодинаміка (антисептична, про-тизапальна, спазмолітична, антиокси-дантна дія), впливає на декілька пато-генетичних ланок захворювання. Ці препарати можуть бути використані в педіатрії і геріатрії. Вони нетоксичні і добре переносяться хворими, мають більш вузький діапазон протипоказів, викликають алергічні реакції як побіч-ну дію лише при індивідуальній чутли-вості до їх компонентів, відрізняються вигідними фармакоекономічними ха-рактеристиками (відношення вартості курсу лікування до його ефективнос-ті). Лікування можливе в амбулатор-них умовах без строгого лікарського контролю на розробку фітопрепарату

11


тів урсодезоксихолевої кислоти осно-вується на наявності в останньої цито-протекторної, мембраностабілізуючої дії. Ефективність препаратів урсодез-оксихолевої кислоти у хворих на АХП, ймовірно, пов’язана з їх здатністю при-гнічувати активність протизапальних цитокінів і виявляти антихолестатич-ну дію, яка обумовлена стимуляцією екзоцитозу шляхом активації кальцій-залежної альфа-протеїнкінази і зни-женням концентрації токсичних для печінкових клітин жовчних кислот (холевої, літохолевої, дезоксихолевої). Крім цього, є дані про імуномодулю-ючий ефект урсодезоксихолевої кис-лоти, зниження рівня перекисного окислення ліпідів і посилення антиок-сидантного захисту [2, 9].

Орієнтовні терміни непрацездат-ності.

При алкогольному стеатозі пра-цездатність збережена. При алкоголь-ному гепатиті варіабельна, залежно від важкості перебігу; при тяжких формах може досягати 45-60 днів. При цирозі, як правило, працездатність втрачена.

Прогноз.Визначається стадією АХП і утри-

манням від прийому алкоголю. При дотриманні останньої умови алкоголь-ний стеатоз представляє собою зво-ротний стан. Алкогольний гепатит має суттєво більш серйозний прогноз. Для визначення короткотермінового про-гнозу запропоновано визначення ін-дексу Меддрея (дискримінантної функ-ції, DF). DF=4,6х (протромбіновий час пацієнта в секундах – контрольний протромбіновий час в секундах) + за-гальний білірубін в мг/дл. При індексі Меддрея <32 прогноз відносно спри-ятливий. Якщо індекс Меддрея >32, то ймовірність летального кінця в пері-од поточної госпіталізації >50%. При строгій абстиненції у пацієнтів без ви-хідного цирозу після першого епізоду важкого гепатиту цироз формується у 15-20% випадків, 2-річне виживання складає 90%. Тривалі прийоми алко-голю ведуть до формування цирозу у 40% хворих, а 2-річне виживання не перевищує 15%. Прогноз алкогольного цирозу в багатьох випадках визнача-ється повторними атаками гепатиту.

Таблиця 1.Класифікація гепатопротекторних препаратів

№ Група гепатопротекторних препаратів Приклади препаратів

1. Препарати рослинного походженнякарсил, гепарсил, силегон, силімарин, ле-протек, хофітол, гепабене, левасил, симе-пар

2. Препарати, які містять ессенціальні фос-фоліпіди ессенціале, ліпін, ліолів, ліволін

3. Препарати, до складу яких входять аміно-кислоти

адеметіонін, метіонін, орнітин, цитраргі-нін, глутаргін

4. Синтетичні препарати антраль, бетаїну цитрат, тіотріазолін5. Препарати, які містять жовчні кислоти урсодезоксихолева кислота6. Препарати тваринного походження сирепар, вітогепат

12

Гепатологія, 2010, №1Література

1. Харченко Н.В., Родонежская Е.В. Алкогольная болезнь печени/ Метод. рекомендации. – Киев, 2004. – 18с.2. Гриневич В.Б., Мехтиев С.Н., Успенский Ю.П. и др. Алкогольная болезнь печени. Ч. 1: Алкогольный гепатоз и алкогольный гепатит (клиника, диагностика, принципы терапии/ Метод. рекомендации. – Петрозаводск: Интел Тек, 2004. – 64с.3. Lieber C.S. Pathogenesis and treatment of alcoholic liver disease: progress over the last 50 years// Rocz. Akad. Med. Bialymst. – 2005. – №. 50. – P.7-20.4. Lieber C.S. New concepts of the pathogenesis of alcoholic liver disease lead to novel treatment// Curr. Gastroenterol. Rep. – 2004. – №. 6 (1). – P.60-65.5. Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени// Кли-нические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – №4. – С.8-14.6. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ./ Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: Гэотар Медицина, 1999. – 864с.7. Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы// Сучасна гастроентерологія. – 2006. – №6 (32). – С. 4-9.8. Zhang F.K., Zhang J.Y., Jia J.D. Treatment of patients with alcoholic liver disease// Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2005. – №4 (1). – P. 12-17.9. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. Национальное руководство// М.: Гэотар-Медиа, 2008. – 720с.

13


ОГЛЯДИ ТА ЛЕКЦІЇ

УДК: 616..36-002-022:578.891]: 001..5

ГЕПАТИТ Е. СТАН ПРОБЛЕМИР.Ю. Грицко, О.Б. Ворожбит, Ю.Б. Бідюк


Ключові слова: гепатит Е, HEV

ГЕПАТИТ Е. СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫР.Ю. Грицко, О.Б. Ворожбит, Ю.Б. Бидюк

В статье рассматриваются современные взгляды на проблему вирусного гепатита Е.

Ключевые слова: гепатит Е, HEV

Hepatitis E. Modern views on the problemR.Yu. Gritsko, O.B. Vorozhbyt, Yu.B. Bidyuk

Th e article deals with modern views on the problem of viral hepatitis E.

Keywords: hepatitis E, HEV

Початком етапу вивчення гепати-ту Е вважають період з 1980 по 1983 рр. Група дослідників під керівництвом R.H. Purcell встановила нозоологічну самостійність гепатиту Е (1980 р.) на підставі даних, отриманих в результаті проведення ретроспективного аналізу великого водного спалаху в Індії, який спостерігався в 1955 р. Пізніше М.С. Балаян з співавт. (1982 р.) виявив віру-соподібні частинки у фекаліях хворого на вірусний гепатит Е і підтвердив са-мостійність даної нозологічної форми в героїчному досліді самозараження. У 1983 р. в Інституті Поліомієліту та вірусних енцефалітів Росія (Москва)

М.С. Балаян опублікував повідомлення, в якому вперше описав HEV [1, 2, 3].

Через відсутність надійних мето-дів культивування HEV, і відміннос-ті від інших добре вивчених вірусів, його молекулярна будова та система реплікації вивчені недостатньо. Відо-мо, що HEV має форму ікосаедра, діа-метром 27-34 нм, не має оболонки. Ге-ном складається з однониткової РНК позитивної полярності, довжиною 7,5 кb, яка містить три перервні та частко-во перехрещені відкриті рамки зчиту-вання (ORFs) разом з 5’- і 3’- внутріш-ньомолекулярними елементами, що відіграють важливу роль у реплікації

14


та транскрипції вірусу. Геном органі-зований таким чином, що на N-кінці амінокислотної послідовності розта-шовуються неструктурні білки, а на С-кінці – структурні (рис.1). ORF1 кодує метилтрансферазу, протеазу, геліказу та репліказу; ORF2 - капсид-ний протеїн; функції ORF3 – остаточ-но недосліджені. Капсидний протеїн вірусу містить три лінійні домени, які формують різні структурні елементи: S, P1, P2. Кожен домен містить сукуп-ність полісахарид-зв’язаних ділянок, які беруть участь у з'єднанні з ре-цептором. Зв'язування поверхні кап-сидного протеїну з рецепторами P1 призводить до розкладання капсиду і

проникнення в клітину, що має важ-ливе значення для створення вакцин та противірусних препаратів [4].

Місце HEV в міжнародній струк-турі вірусів було визначено не зразу. Завдяки структурній подібності з ін-шими каліцивірусами HEV первинно був класифікований як Caliciviridae, проте геномна РНК HEV має ряд від-мінних рис у порівнянні з геномною РНК каліцивірусів. Подальший ана-ліз молекулярно-біологічних характе-ристик продемонстрував унікальність HEV. Як і передбачив М.С. Балаян, даний вірус повинен розцінюватися як окремий член нового вірусного роду, що представляє нову родину.

Рисунок 1. Схема геному вірусу гепатиту Е (Expert Reviews in Molecular Medi-cine © Cambridge University Press ISSN 1462-3994)

15


[1] За результатами останніх дослі-джень HEV класифікується як член родини Hepevirіdae (00.084), роду Hepevirus (00.084.0.01) – вірус гепати-ту Е (00.084.0.01.001) [5].

В контексті вірусоподібних час-тинок була описана тривимірна, роз-кладена на атоми структура капсид-ного білка. В умовах in vitro вірус культивувати не вдалося [6, 7]. Най-чутливішою лабораторною моделлю для вивчення ГЕ є японські макаки, в експериментальних умовах чутливи-ми до HEV виявилися також порося-та та вівці [8].

На підставі значної мінливості ізолятів, виділяють 4 генотипи HEV: 1-й генотип виявляють у розвинутих країнах Азії та Африки; 2-й генотип описаний в Мексиці та кількох краї-нах Африки; найпоширенішим є 3-й генотип, який поділяється на підти-пи: 3a та 3j, які переважають в Пів-нічній Америці; 3b, 3d та 3g в Азії; 3c, 3e, 3f, 3h та 3i в Європі; 3-й генотип є

причиною спорадичних випадків го-строго ГЕ в людей та/або в домашніх свиней у багатьох країнах світу окрім Африки; 4-й генотип виділений у лю-дей та/або домашніх свиней виключ-но у країнах Азії. Виділяють також 5-й генотип, але він зустрічається ви-нятково у птахів [9, 10].

Визначення генотипу вірусу має важливе значення, оскільки корелює з важкістю перебігу хвороби. Набу-ті дані дозволяють припускати, що 1-й генотип є більш патогенним для людини ніж генотипи 3 та 4, чим по-яснюються значно важчі випадки ін-фекції в Індії у порівнянні з іншими країнами [11].

Відповідно до сучасних дослі-джень від 2% до 7% здорового дорос-лого населення мають антитіла до ві-русу гепатиту Е (рис. 2). В цілому ГЕ є поширенішим у світі ніж ГА – що-річно на ГЕ хворіє до 1 млн осіб. У ендемічних місцевостях епідемічні спалахи ГЕ регулярно повторюються

Рисунок 2. Географічне поширення гепатиту Е. (US Centers of Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA, at http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset)

16


кожні 5–8 років, а спорадичні випад-ки реєструють постійно. Поодинокі випадки ГЕ спостерігають також у високо розвинених країнах світу. Се-ред донорів крові в розвинутих краї-нах у 11-25% було виявлено антитіла до HEV [12].

Гепатит Е (ГЕ) вважається енде-мічною хворобою у багатьох районах Азії, Африки та Мексики, найбільші спалахи гепатиту Е зареєстровані в Індії та Китаї [3; 14]. За останні роки було виділено декілька штамів HEV, асоційованих з гострими спорадич-ними випадками гепатитів у меш-канців Північної Америки та Європи (Італія, Греція, Іспанія, Британія), які раніше вважалися неендемічними щодо HEV [15, 16,]. Хоча більшість випадків ГЕ вважалися завезеними, проте серопозитивність населення в даних районах коливається в межі 1-5% [17]. Два великі спалахи ГЕ від-булися у 2004 році: у Чаді станом на 27 вересня зареєстровано 1442 випадків захворювання та 46 випадків смерті; у Західному регіоні Дарфур станом на 28 вересня було 6861 випадків захво-рювання та 87 випадків смерті [18].

В Індії 70% HEV – інфекції при-падає на дитяче населення, на відміну від усіх інших регіонів – в яких пере-важає вікова група від 15 до 40 років. Дослідження проведене у відділенні дитячої гастроентерології медичного коледжу в Джайпурі встановило, що у 70% випадків інфікування HEV дітей спричинено водним шляхом, 20% – харчовим шляхом і у 9,5% випадків шляхом зараження був побутовий контакт. Дані щодо побутового шля-ху зараження ГЕ суперечать результа-

там наведеним у звіті CDC. Індійські дослідники також повідомили про декілька випадків вертикальної пере-дачі HEV, за умови, що мати хворіла на гепатит Е протягом 3-го триместру вагітності [12].

Зазвичай, джерелом збудника є хворі на ГЕ, особливо з безжовтя-ничним або субклінічним перебігом хвороби, проте отримані експери-ментальні дані та епідеміологічні спостереження вказують на можли-вість зараження від тварин. Існують природні джерела HEV, коли у розпо-всюдженні вірусу приймають участь гризуни (туркестанські щурі і лісові миші), свині та ягнята. Описані ви-падки захворювання після вживання в їжу м’яса диких кабанів та сирого м'яса оленів. Серед домашніх тварин, які є резервуаром інфекції, переважа-ють свині, у яких HEV спричиняє без-симптомну інфекцію. В експерименті із зараженням свиней, було виділено вірус в стадії реплікацій з лімфатич-них вузлів, тонкої та товстої кишки і печінки [17,19]. Іншими потенційни-ми резервуарами HEV можуть бути малий сумчастий щур, чорний щур, азіатська хатня землерийка. Також описаний ГЕ, асоційований з синдро-мом гепатит-спленомегалії у курей.

Механізм інфікування HEV – фекально-оральний. Для тропічних та субтропічних країн характерні дві форми епідемічного процесу: епідемії різного масштабу та спорадичні ви-падки. Спалахи гепатиту Е найчасті-ше виникають після сильних дощів та мусонів, оскільки порушується водо-постачання [20]. Головним чинником передачі є інфікована HEV вода. Тому

17


епідемічні спалахи носять вибуховий характер – різкий підйом захворюва-ності на початку епідемічного спала-ху з поступовим зменшенням через 2–3 міс. Чинниками передачі інфек-ції теж можуть бути інфіковані HEV харчові продукти (фрукти, овочі, сирі та недостатньо термічно оброблені морські та річкові продукти – молюс-ки, ракоподібні та ін.). Одним з фак-торів передачі HEV є тісний побуто-вий контакт, хоча для ГЕ характерна низька сімейна осередковість. Таким чином, характерними особливостями епідемічного процесу ГЕ є: а) вибухо-вий характер епідемічного спалаху у разі поганого водопостачання; б) пе-реважання захворювання серед осіб віком 15–40 років; в) низька, у порів-нянні з ГА, сімейна захворюваність; г) сезонність захворювання пов'язана з періодом мусонних дощів; д) нерів-номірний територіальний розподіл епідемічних осередків.

На даний момент через труднощі в культивуванні HEV патогенез ГЕ ви-вчений недостатньо. У більшості ви-падків HEV потрапляє в організм че-рез рот з контамінованою водою або їжею. Місце первинного проникнен-ня вірусу не встановлено, ймовірно, це відбувається в кишковому тракті, а потім через портальну вену вірус потрапляє в печінку, яка є основним органом-мішенню [21]. Внаслідок ци-топатичної дії збудника відбувається цитоліз гепатоцитів, в результаті чого підвищуються показники АлАТ, що співпадає з початком жовтяниці. Вва-жається, що вірус спричиняє лише первинне ураження клітин паренхіми печінки, вторинні – відбуваються за

рахунок імунопатологічних механіз-мів та гормональних порушень [22]. Імунна відповідь при ГЕ характери-зується посиленням CD8-клітинної активності, активацією цитокінової відповіді 2-го типу та супресією клі-тин 1-го типу. В результаті інфекції в організмі людини на 10-12 день від початку хвороби утворюються anti-HEV IgM, які виявляються протягом 1-2-х місяців. В подальшому, відбува-ється сероконверсія anti-HEV IgM на anti-HEV IgG, які формують постін-фекційний імунітет. Після перене-сеного ГЕ anti-HEV IgG через деякий час зникають, що ймовірно є причи-ною захворювань у разі повторного інфікування [1, 23].

Клінічні прояви ГЕ подібні до та-ких як при гепатиті А, але існує низка відмінностей. Тривалість інкубацій-ного періоду ГЕ становить від 15 до 45 днів. У більшості хворих присут-ній астеновегетативний варіант про-дромального періоду, який зазвичай триває до 5 днів. Підвищення темпе-ратури в даному періоді наявне лише у 17,1% пацієнтів на відміну від ГА, при якому цей симптом зустрічаєть-ся більше ніж у 80% осіб. ГЕ перебігає у вигляді безсимптомних та клінічно виражених форм. Основними симп-томами є жовтяниця, загальна слаб-кість, біль в животі, нудота, блюван-ня, зниження апетиту та потемніння сечі. Рідше зустрічаються уртикарний висип, артралгії, діарея [1,2,19]. На відміну від ГА, при ГЕ, з появою жов-тяниці стан хворого не покращуєть-ся. В період жовтяниці виявляють ге-патомегалію, підвищення білірубіну, активності трансаміназ та печінкових

18


проб у крові. Характерною ознакою є зниження сулемової проби. Загальна тривалість симптомів не перевищує 14-21 днів, зазвичай одужання насту-пає через місяць після початку захво-рювання. Важкість перебігу прямо корелює з віком пацієнта [18]. Раніше вважалося, що для ГЕ типовим є лише гострий перебіг. Проте результати останніх досліджень показали, що на тлі хронічних захворювань печінки та в осіб з вираженою імуносупресі-єю, ГЕ може прогресувати у хронічну форму, часто з розвитком цирозу пе-чінки [21-23].

HEV-інфекція не забезпечує по-життєвий імунітет, тому за відповід-них умов людина може захворіти на гепатит Е повторно. Хворіють на ГЕ переважно молоді люди віком від 15 до 40 років. Зазвичай прогноз у хво-рих на ГЕ сприятливий. Летальність становить менше 1%, виключенням є вагітні хворі жінки, серед яких смерт-ність реєструється у 15-20%.

Важкість перебігу ГЕ та загро-за летального закінчення у вагітних жінок – одна з основних особливос-тей ГЕ, що відрізняє його від усіх інших вірусних гепатитів. Ця озна-ка отримала назву - «драматичний маркер» ГЕ (Фарбер Н.А. та ін, 1990, Krawczynski K., 1996). ГЕ у вагітних, зазвичай, перебігає за фульмінант-ним типом, зі швидким розвитком масивного некрозу печінки та ви-никненням гепатоцеребральної недо-статності. Особливістю фульмінант-ного перебігу ГЕ вважається частий розвиток ДВЗ-синдрому. Виникають шлунково-кишкові, легеневі, носові кровотечі різної інтенсивності, ре-

альною є загроза післяпологової мат-кової кровотечі. Для важкого перебігу HEV-інфекції у вагітних характерний посилений гемоліз, який супрово-джується гемоглобінурією, що при-зводить до пошкодження ниркових канальців з розвитком прогресуючої гострої ниркової недостатності. При важкій формі ГЕ в тканині печінки закономірно виявляють HEV-RNA i HEVAg [24, 25].

У разі фульмінантного типу ГЕ у вагітних часто виникає самовільне переривання вагітності (викидень, передчасні пологи), і навіть при до-ношеній вагітності частина дітей по-мирає в анте- та інтранатальному періоді. Серед дітей, які народилися живими, більше половини вмирає протягом першого місяця життя [24, 25].

Існує багато досліджень патогене-зу ГЕ у вагітних. Jilani et al. виявили, що HEV- інфіковані вагітні з гострою печінковою недостатністю (FHF) ма-ють нижчий рівень CD4 та вищий рівень CD8, значно вищі рівні естро-гену, прогестерону та β-ЛХГ у порів-нянні з контрольною групою здоро-вих вагітних [26].

За даними Pal et al. у інфікованих вагітних жінок лімфоцитарна від-повідь на фітогемаглютинін (РНА) є значно слабшою з переважанням Th 2 фракції у порівнянні з невагітними жінками з гепатитом Е та контролем (здорові вагітні жінки) [27]. Беручи до уваги вплив Th 2 на важкість пере-бігу ГЕ у вагітних, було висловлено припущення, що зниження клітинно-залежної ланки імунітету може бути основною причиною смерті вагітних

19


жінок з фульмінантним гепатитом, спричиненим HEV-інфекцією [28-30].

Прогнозуючи перебіг вагітності у жінок, інфікованих HEV, слід вра-ховувати генотип та підтип збудника, оскільки їх роль є важливою [30].

Сьогодні найефективнішим мето-дом специфічної діагностики ГЕ є ви-явлення антитіл до HEV за допомогою ІФА [1,2,8 ]; вірусної РНК та генотипу-вання HEV з використанням ПЛР [31]. Матеріалами для дослідження є кров та фекалії [1,8,18,].

Стратегія лікування гепатиту Е не відрізняється від лікування інших ві-русних гепатитів. У гострій стадії хворі на легкі форми ГЕ не потребують меди-каментозного лікування. У випадку се-редньоважких та важких форм засто-совують патогенетичну терапію. Дані попередніх досліджень показують, що альфа-інтерферон і рибавирин здатні пригнічувати реплікацію HEV [8].

В основу профілактики гепати-ту Е покладені санітарно-гігієнічні та санітарно-протиепідемічні заходи. У ендемічних місцевостях такими захо-дами є: забезпечення населення добро-якісною питною водою та постійний контроль за джерелами водопостачан-ня, дотримання населенням правил гігієни та підвищення його санітарної культури. Особи з неендемічних місце-востей, які відвідують ендемічні щодо ГЕ країни, не повинні вживати воду сумнівної якості та напої з льодом, сирі молюски та ракоподібні, а також неми-ті сирі овочі та фрукти [19].

Щодо специфічної профілактики, то GlaxoSmith Kline Biologicals (GSKBio) розроблена рекомбінантна вакцина. Дослідження з безпеки та ефективнос-ті вакцини на ІІ фазі в Непалі (Катман-ду), у якому взяли участь 2000 непаль-ських військових, показали, що вона добре переноситься і викликає 96% захисту після 3-кратної імунізації. По-дальші дослідження для встановлення тривалості дії вакцини та дослідження її ефективності у жінок тривають [32]. Інша рекомбінантна вакцина була роз-роблена у Chinese National Institute of Diagnostics and Vaccine Development in Infectious Diseases (NIDVD), Xiamen University, China. Завершено ІІ фазу ви-пробовувань її ефективності та безпе-ки. Встановлена висока ефективність імунізації [33-35].

З моменту відкриття ГЕ та іденти-фікації HEV минуло більше 20 років, проте на даний час перед дослідниками постала низка питань, які стосуються практично усіх розділів дослідження даного захворювання. Залишаються недостатньо вивченими етапи реплі-кації вірусу. Ряд невирішених питань стосуються патогенезу, особливо у ва-гітних жінок інфікованих у третьому триместрі. Окремий інтерес становить проблема надійного захисту населення від ГЕ враховуючи схильність даного захворювання до вибухових епідемій. Отже, проблема ГЕ залишається над-звичайно актуальною не тільки для медичної науки але й для практичної охорони здоров’я.

20


1. М.И. Михайлов, И.В. Шахгильдян, Г.Г. Онищенко. Энтеральные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика,профилактика). –М. : ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2007. -352с. 2. Міхайлов М.І., Замятіна Н.А., Полєщук В.Ф. Вірусний гепатит Е: проблеми вивчення / Гепатоло-гія, - 2008, N 1. C. 53-58.3. Khuroo MS. Study of an epidemic of non-A, non-B hepatitis: possibility of another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non-A, non-B type. Am J Med - 1980; 68: P. 818-824.4. Structure of the hepatitis E virus-like particle suggests mechanisms for virus assembly and receptor binding. PNAS USA July 21, - 2009. 236 p.5. Virus taxonomy : eighth report of the international committee on taxonomy viruses6. Schlauder GG, Mushahwar IK. Genetic heterogeneity of hepatitis E virus. J Med Virol - 2001;65: P. 282-292.7. Tam AW, at all (1991) Hepatitis E virus (HEV): Molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome. Virology 185: P. 120–1318. Вірусні гепатити / Н.В. Харченко та ін. - К. Фенікс, - 2002. 456 c.9. Lu L, Li C, Hagedorn CH. Phylogenetic analysis of global hepatitis E virus sequences: genetic diversity, subtypes and zoonosis. Rev Med Virol. - 2006;16: P. 5–36. PubMed DOI10. Okamoto H. Genetic variability and evolution of hepatitis E virus. Virus Res. - 200711. Emerson SU, Purcell RH. Hepatitis E virus. Rev Med Virol 2003; 13: P. 145-154.12. Hepatitis E Emerges as Signifi cant Cause of Liver Infl ammation Worldwide By Harvey S. Bartnof, MD.13. Hepatitis E (HEV) Alan Franciscus/ Hepatitis C Support Project - Version 1/September 200914. Bradley DW. Enterically-transmitted non-A, non-B hepatitis. Br Med Bull - 1990; 46: P. 442-461.15. Pina S, Buti M, Cotrina M, Piella J, Girones R. HEV identifi ed in serum from humans with acute hepatitis and in sewage of animal origin in Spain. J Hepatol - 2000;33: P. 826-833.16. Paul DA, Knigge MF, Ritter A, Gutierrez R, Pilot-Matias T, Chau KH, et al. Determination of hepatitis E virus seroprevalence by using recombinant fusion proteins and synthetic peptides. J Infect Dis - 1994;169: P. 801-806.17. http://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_E18. Балаян М., Михайлов М. Словарь «Вирусный гепатит Е».-2-е изд. Москва, Амипресс, 1999. 348 c.19. CDC health information for international travel 2010. Yellow book. Chapter 5. Hepatitis E.20. Hepatitis E / Viral Hepatitis. October - 2009 vol.18. P. 1221. Tamura A, Shimizu YK, Tanaka T, Kuroda K, Arakawa Y, Takahashi K, Mishiro S, Shimizu K, Moriyama M. Persistent infection of hepatitis E virus transmitted by blood transfusion in a patient with T-cell lym phoma. Hepatol Res - 2007; 37(2): P. 113-120.22. Haagsma EB, van den Berg AP, Porte RJ, Benne CA, Vennema H, Reimerink JH, Koopmans MP. Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl - 2008;14(4): P. 547-553.23. Kamar N, Selves J, Mansuy JM, Ouezzani L, Peron JM, Guitard J, Cointault O, Esposito L, Abravanel F, Danjoux M, Durand D, Vinel JP, Izopet J, Rostaing L. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med 2008; 358 (8): P. 811-817.24. http://www.therapy.narod.ru/vir_gep_context.htm25. Lau, J.Y.N., K. Krawczynski, F. Negro, R.P. Gonzalez-Peralta. In situ detection of hepatitis C virus a critical appraisal. J.Hepatol. 4, - 1996.Suppl. 2: P. 43-51.26. Jilani N, Das BC, Husain SA, et al. Hepatitis E virus infection and fulminant hepatic failure during pregnancy. J Gastroenterol Hepatol - 2007; 22: P. 676-682.27. Pal R, Aggarwal R, Naik SR, Das V, Das S, Naik S. Immunological alterations in pregnant women with acute hepatitis E. J Gastroenterol Hepatol - 2005; 20: P. 1094-1101.28. Morell V. Zeroing in on how hormones aff ect the immune system. Science - 2008; 269: P. 773-775.29. Matthiesen L, Berg G, Ernerudh J, Hakansson L. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in normal pregnancy. Am J Reprod Immunol - 2006; 35: P. 70-79.30. Udayakumar Navaneethan; Mayar Al Mohajer; Mohamed T. Shata Hepatitis E and Pregnancy: Understanding the Pathogenesis Liver International. - 2008; 28(9). P. 123-135.31. Dawson GJ, Chau KH, Cabol CM, Yarbough PO, Reyes GR, Mushahwar IK. Solid-phase enzyme-linked immunosorbent assay for hepatitis E virus IgG and IgM antibodies utilizing recombinant antigens and synthetic peptides. J Virol Meth - 2002; 38: P. 175-186.32. Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, Mammen MP Jr, Th apa GB, et al. Safety and effi cacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med - 2007; 356 (9): P. 895-903.33. Zhang J, Liu CB, Li RC, Li YM, Zheng YJ, et al. Randomized-con trolled phase II clinical trial of a bacterially expressed recombinant hepatitis E vaccine. Vaccine - 2009; 27 (12): P. 1869-1874.34. Li RC, Ge SX, Li YP, Zheng YJ, Nong Y, Guo QS, Zhang J, Ng MH, Xia NS. Seroprevalence of hepatitis E virus infection, rural southern People’s Republic of China. Emerg Infect Dis - 2006; 12 (11): P. 1682-1688.35. Purcell RH, Emerson SU (2008) Hepatitis E: An emerging awareness of an old disease. J Hepatol 48: P. 494–503.

21


УДК: 616.36-002:616-006-446

СПАДКОВИЙ ГЕМОХРОМАТОЗ ТА ПІЗНЯ ШКІРНА ПОРФІРІЯ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ С:

ПОГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ У ДЗЕРКАЛІ КЛІНІЧНИХ ПРИКЛАДІВД.Є. Телегін


Ключові слова: гепатит С, гемохроматоз, перевантаження залізом, порфі-рія cutanea tarda.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ГЕМОХРОМАТОЗ И ПОЗДНЯЯ КОЖНАЯ ПОРФИРИЯ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С:

ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ В ЗЕРКАЛЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРИМЕРОВД.Е. Телегин

У нас была уникальная возможность сравнить течение HH и РСТ у дво-их ВГС-инфицированных монозиготных близнецов. Мы исследовали четыре поколения семьи близнецов. Один из близнецов получал противовирусную терапию (alfa2b-ИФН + Rbvn). Была достигнута стойкая ремиссия РСТ и пре-кратилась виремия. Другой получал только патогенетическую терапию и кро-вопускания. Симптомы ХГС и РСТ в этом случае имели волнообразное течение. Это исследование показало, что ВГС-инфекции является основным пусковым моментом HH и РСТ. Лечение РСТ у ВГС-инфицированных пациентов должно включать противовирусную терапию.

Ключевые слова: гепатит С, гемохроматоз, перегрузка железом, порфирия cutanea tarda.

Hereditary hemochromatosis and porphyria cutanea tarda in patients with chronic hepatitis C.

D. Ye. Telehin

We had a unique opportunity to compare a course of HH and PCT in two HCV-infected monozygotic twins. We explored four generation of the twins’ family. One of twins received antiviral therapy (alfa2b-IFN+Rbvn). A persistent remission of PCT and discontinued viremia has been achieved. Th e other one was only given pathogenetic and phlebotomy treatment. Th e symptoms of CHC and PCT in this case have undulating course. Th is study has shown that HCV-infection is the main trigger of HH and PCT. Th e management of PCT in HCV-infected patients should include antiviral therapy.

Keywords: hepatitis C, hemochromatosis, iron overload, porphyria cutanea tarda.

22


Сучасна клініко-патогенетична класифікація порушень обміну заліза (рис.1) виділяє дві основні форми си-дерозу – гемосидероз (депозити гемо-сидерину накопичуються переважно у клітинах ретикуло-ендотеліальної системи) та гемохроматоз (гемосиде-рин накопичується переважно у ге-патоцитах) (рис. 2; 3). У випадку хро-нічного гепатиту С (ХГС) найбільше значення щодо гепатотоксичної та фі-брогенної дії, прогнозу ПВТ, має влас-не паренхіматозний гемохроматоз [1]. За домінуючим механізмом розвитку гемохроматоз поділяють на 4 групи: ідіопатичний спадковий, гематологіч-ний, циротичний або алкогольний та аліментарний. Гематологічний гемо-хроматоз розвивається внаслідок ане-мій різного генезу (гемолітична, В12-, фолієводефіцитна, при таласемії). Ци-ротичний гемохроматоз розвивається на тлі вже сформованого ЦП алкоголь-ної етіології або після портосистем-ного шунтування, крім того, алкоголь має властивість посилювати засвоєн-ня заліза гепатоцитами. Аліментарний гемохроматоз є наслідком надмірного споживання багатих на залізо продук-тів, власне препаратів заліза та надмір-ного вживання вітаміну С, який теж посилює засвоєння заліза [2].

На нашу думку, найскладніші порушення обміну заліза при хронічному гепатиті С пов’язані саме із спадковою формою гемохроматозу (Hereditary Hemochromatosis, HHC). Він не завжди яскраво маніфестує, тому погано діагностується і ще гірше лікується.

Сучасний погляд на патогенез ідіопатичного HHC провідну роль

відводить мутації С282Y у гені гемохроматозу. Описані й інші мутації, однак їх зв'язок з розвитком HHC не доведений [3]. Помічено, що ця мутація найчастіше виникає в осіб з А3 генотипом основного комплексу гістосумісності (HLA). Проте, наявність такої мутації а не обов'язково супроводжується розвитком гемохроматозу [4, 1].

Є фактори, які стимулюють експресію дефектного гена – в першу чергу це HCV-інфекція, алкоголь, надмірне поступлення заліза [2]. З іншого боку, зменшення навантаження залізом, в тому числі при крововтратах, сповільнює розвиток HHC. Можливо, саме завдяки регулярним крововтратам та меншому споживанню алкоголю, порівняно з чоловіками, жінки мають кращий прогноз щодо SVR під час ПВТ ХГС.

Інше захворювання, розвиток якого ініціюється HCV-інфекцією – це пізня шкірна порфірія (Porphy-ria cutanea tarda, PCT). Схильність до PCT теж пов’язують з мутацією у гені гемохроматозу [3], PCT, як і HHC, супроводжується синдромом перевантаження залізом [5]; тригерними факторами теж є вірус гепатиту С, алкоголь та інсоляція [6, 7].

Класифікація порфірій враховує домінуючий механізм порушення порфіринового обміну (табл.1). При ХГС найчастіше розвивається PCT.

У наших спостереженнях такі пацієнти зустрічаються доволі час-то. Частота PCT при ХГС, за нашими даними, складає 20% з числа позапе-чінкових проявів та 3% – з числа усіх HCV-інфікованих.

23


Рисунок 2. Морфологічні ознаки ге-мосидерозу.

Рисунок 3. Морфологічні озна-ки гемохроматозу. Стрілкою по-казані гранули гемосидерину у гепатоцитах

Рисунок 4. Ураження шкіри кис-ті рук при PCT у хворого О.

Таблиця 1.Патогенетична класифікація порфірій

Дефіцит ферменту Захворюванняd-амінолевулінової кислоти синтетаза ALA-порфіріяа- амінолевулінової кислоти дегідратаза

порфобіліноген деаміназа Гостра інтермітуюча порфіріяУропорфіриноген ІІІ косинтетаза Вроджена еритропоетична порфірія

Уропорфіриноген декарбоксилаза Пізня шкірна порфірія, гепатоеритропоетична порфірія

Копропорфіриноген оксидаза Спадкова копропорфіріяПротопорфіриноген оксидаза Варієгатна (змішана) порфірія

Феррохелатаза Еритропоетична протопорфірія

24


Опорними симптомами PCT є фотосенсибілізація шкіри, підвище-на ламкість епітелію, еритеми, еро-зії, бульозні елементи, гіпертріхія та гіперпігментація обличчя, червоний колір сечі за рахунок уропорфіринів. Нерідко ураження шкіри є основною скаргою, з приводу якої пацієнти звертаються за медичною допомо-гою, а ХГС діагностується лише при їх подальшому обстеженні. У деяких пацієнтів, що звернулись в нашу лі-карню після безуспішного лікування в дерматологічних відділеннях, впер-ше було діагностовано власне, PCT.

Можна констатувати низьку обі-знаність лікарів різних спеціальнос-тей з цією нозологією. Нема єднос-ті і серед гематологів та гепатологів щодо поглядів на патогенез, алгоритм діагностики та принципи лікування PCT [8, 4]. Невелика кількість спосте-режень, мультифакторність цієї но-

зології, різні HLA-генотипи хворих, відмінності у генотипі вірусу HCV та у вірусному навантаженні, відмінні терміни інфікування ускладнюють формування достатньо репрезента-тивних груп хворих для дослідження закономірностей розвитку, перебігу та оптимальних схем терапії PCT [9].

Одного разу до нашої уваги по-трапив унікальний випадок. Нам вда-лось спостерігати перебіг PCT на тлі ХГС у двох однояйцевих близнюків. Унікальність випадку полягає ще й у тому, що інфікування братів відбу-лось одночасно, зі спільного джерела, спільним генотипом вірусу HCV. В обох близнюків розвинулась і PCT.

Хворі О. та А., однояйцеві близ-нюки чоловічої статі, віком 42 роки, у дитячому віці були одночасно інфіко-вані вірусом гепатиту С під час гемо-трансфузії з приводу Rh-конфлікту та наступної гемолітичної анемії.

Рисунок 1. Класифікація порушень обміну заліза (сидерозів).

Сидерози Гемосидероз(ретикуло-

ендотеліальний)

Гемохроматоз(паренхіма-

тозний)

Хронічний гемодіаліз

Масивні гемотрансфузії

Аліментарний гемохроматоз

Циротичний гемохроматоз

ДієтаАлкогольний ЦП

Ятрогенії позалізу, віт. С

Портосистемне шунтування

Ідіопатичний(спадковий)

гемохроматозГематологічнийгемохроматоз

Таласемія Гемоліз В12-, фолієво-Дефіцитні Анемії

25


Тривалість персистенції збудника – 42 роки, генотип вірусу – 1 b. HLA-фенотип обох близнюків – А2; А3; В41; В15. За наявністю ізогемаглюти-ногенів системи АВО в обох пацієн-тів 0 (І) група крові. Спадковість не обтяжена, інформація про випадки PCT у попередніх поколіннях – від-сутня. Маніфестних форм гострого гепатиту або інших епізодів жовтя-ниці (окрім гемолітичної) в анамне-зі життя не констатували. Найперші ознаки захворювання, що послужили причиною звернення за медичною допомогою хворого О., з’явилися на-прикінці 1999 року (через 35 років після інфікування): виражена слаб-кість, втомлюваність, підвищена лам-кість шкіри, еритеми, поодинокі еро-зії на обличчі. Захворювання швидко прогресувало: чітко вималювалась залежність між ступенем уражень шкіри та фотосенсибілізацією, лам-кість шкіри посилилась, десквамація епітелію відбувалась при найменших травмах; з’явились булльозні елемен-ти та ерозії на тильній стороні кисті рук (рис. 4), надмірне оволосіння та гіперпігментація обличчя, сеча набу-ла червоного забарвлення.

Лікування у дерматологічному відділенні не принесло відчутного ефекту. Подальше обстеження дозво-лило виявити підвищення активності АлАТ у 2-3 рази, з приводу чого з під-озрою на вірусний гепатит хворий був скерований на консультацію до інфек-ціоніста. Припущення підтвердились виявленням сумарних антитіл до ві-русу гепатиту С. Подальші обстежен-ня: HВ–150 г/л, еритроцити-4,5×1012/л, Le - 6×109/л, ШОЕ-4 мм/год, заг. Білірубін – 30 мкмоль/л, прямий –

10,2 мкмоль/л, АлАТ - 2,0 ммоль/л, тимолова проба - 1,2 од., білок – 75г/л, альбуміни - 44%, глобуліни - 56%, α1 - 2,0, α2 - 10,3, β - 17,3, γ - 26,4%; цукор крові - 3,8 ммоль/л, копропорфи-рини сечі – 460 нмоль/добу (N=0-70), уропорфірини сечі – 14846 нмоль/добу (N=0-80), HВsAg – негативний; Anti-HCV – позитивні, HCV-RNA – пози-тивна, високе вірусне навантаження, генотип HCV – 1b.

Враховуючи, що PCT може бути частою і ранньою ознакою спадко-вого гемохроматозу, проведено до-даткові обстеження: сироваткове залізо – 16,3 мкмоль/л (N=9-27), фе-рити – 219 мкг/л (N=10-200); біопсія печінки: білкова будова помірно по-рушена, гепатоцити неоднорідні за формою та розмірами, реакція Перл-са позитивна – майже всі гепатоци-ти містять дрібнозернисті депозити залізовмісного пігменту; одночасно залізовмісні депозити містяться лише в поодиноких купферовських кліти-нах (що виключає вторинну приро-ду гемосидерозу). Отже, на підставі клініко-лабораторних та інструмен-тальних обстежень було встановлено діагноз: «Хронічний гепатит С 1b ге-нотип, високе вірусне навантаження, ступінь A2F3 (METAVIR) з мінімаль-новираженим цитолітичним синдро-мом та позапечінковими проявами – пізня шкірна порфірія, первинний гемохроматоз».

Патогенетичне лікування хворо-го О. із використанням унітіолу, де-лагілу, концентрованої глюкози, ме-тіоніну, карболену, засобів місцевого застосування та періодичних флебо-томій було ефективним, але досягну-тий результат був нестійким. Мож-

26


ливо, використання аргінату гему (нормосанг) дозволило би отримати стабільніший результат, але, на жаль, в Україні цей препарат не зареєстрова-ний і не має вітчизняних аналогів.

У процесі обстеження та збо-ру анамнезу життя з’ясовується, що брат-близнюк А. даного пацієнта теж страждає на захворювання з подібни-ми ознаками ураження шкірних по-кривів. Поінформований про хворобу брата, він, у свою чергу, проходить об-стеження, результати яких мало від-різняються від братових: високий вміст гемоглобіну, гіперхромія еритроцитів, помірно сповільнена ШОЕ (внаслідок еритроцитозу), невисока тимолова про-ба всупереч вираженій диспротеїнемії, високий вміст копро- та уропорфіри-нів у сечі, наявна HCV-віремія. Проте гіперферментемії та гіпербілірубінемії, на відміну від брата О., у динаміці спо-стереження не виявлено, що однак, не може свідчити про ступінь активності гепатиту. Пункція печінки не виконува-лась. Відмінності в умовах життя та ро-боти близнюків зумовили особливості клінічного перебігу ПШП: хворий О., працюючи фермером, піддавався більш інтенсивній інсоляції, ніж його брат-підприємець, що позначалось масивні-шими ураженнями шкіри обличчя, рук. Натомість, найбільші загострення PCT у хворого А. можна було пов’язати з епі-зодами зловживання алкоголем.

Що ж було відмінного між цими ви-падками, що дає нам право порівнюва-ти їх, а не сприймати як єдиний, у силу своєї ідентичності, випадок? Згадуючи основні механізми патогенезу PCT та HHC, можна сказати, що фактори віру-су та пацієнта у даному спостереженні є повністю ідентичні, а ось вплив екзоген-

них чинників, і в першу чергу, противі-русної терапії, може бути визначальним у поясненні відмінностей перебігу PCT у хворих О. та А.

З метою елімінації основного екзо-генного порфіриногенного чинника – вірусу HCV хворому О. було проведе-но курс етіотропної терапії ХГС: альфа 2β-інтерферон 3 млн МО 3 р/тиждень + рибавірин 1000-1200 мг протягом 12 місяців. В результаті отримано ста-більну нормалізацію активності АлАТ, відсутність епізодів гіпербілірубінемії, стійку ремісію шкірних проявів PCT (за умови обмеження інсоляції та відмови від алкоголю), відсутність астенічного синдрому. Щодо вірусологічної відпо-віді, вперше HCV-RNA зникла з крові лише на 16-му тижні противірусної те-рапії. Така пізня відповідь є несприят-ливою прогностичною ознакою, тому для оптимізації противірусної терапії, не зважаючи на нормальні показники вмісту сироваткового заліза, хворому було проведено повторні флеботомії для зменшення гемосидерозу. В резуль-таті було досягнуто безпосередню ві-русологічну відповідь (HCV-RNA "-" на час завершення 48-тижневого курсу те-рапії), однак стійкої вірусологічної від-повіді (6-й місяць після припинення те-рапії) ми не отримали. Ключову роль у неспроможності повної елімінації збуд-ника у даному випадку, на нашу думку, могли відіграти не тільки фактор гемох-роматозу, але і несприятливий генотип збудника. Проте, хворий О. не належить до так званих нон-респондентів (адже було досягнуто пізню та безпосередню вірусологічну відповідь). Тому можна прогнозувати ефективність повторного курсу противірусної терапії за модифі-кованою схемою з використанням пе-

27


гильованих інтерферонів. Щотижневі флеботомії по 500 мл/добу дозволять суттєво розвантажити гепатоцити від надлишку заліза, що не тільки змен-шить його безпосередній токсичний вплив на гепатоцити, але і оптимізує прогноз противірусної терапії. При цьому, за даними літератури, зниження феритину до 20 нг/мл, як правило, су-проводжується зникненням клінічних ознак гемохроматозу та пізньої шкірної порфірії [10].

Гірший прогноз маємо у випадку брата-близнюка А., який відмовився від запропонованих схем лікування і намагається контролювати шкірні про-яви порфірії лише обмеженням впливу окремих екзогенних порфіриногенів (багаті на залізо продукти, алкоголь, інсоляція). Сукупність гепатотропних чинників (віремія, гемосидероз) можуть змінити притаманний ХГС повільний перебіг хвороби і невдовзі явити кар-тину сформованого цирозу печінки по-

двійної етіології. Висновки. Виявлення А3-

специфічностей у даних пацієнтів співпадає з даними літератури, які по-кладають відповідальність за спотво-рення обміну заліза на мутацію C282Y, зчеплену саме з А3-HLA-фенотипом. Тому визначення HLA-фенотипу у HCV-інфікованих пацієнтів може по-кращити своєчасність діагностики та ефективність лікування PCT. Маніфес-тація PCT на тлі ХГС повинна бути під-ставою для обов’язкового дослідження рівню заліза, в тому числі, гістологічно з постановкою реакції Перлса. Схема лі-кування повинна забезпечити наступні напрямки: 1) елімінацію усіх екзоген-них порфіриногенів; 2) противірусну терапію вірусних індукторів гемосиде-розу; 3) патогенетичні засоби активації ферментів порфіринового обміну і ко-рекції рівнів гему, в тому числі, шляхом флеботомій.

Література

1. Мороз Л.В., Турський О.Ф., Оліпер О.А., Іпатова Д.П. Гемосидероз печінки у хворих на хронічний гепатит С // Вісник морфології. – 2009.– №15(1).– С.107–110.2. Sams H, Kiripolsky MG, Bhat L, Stricklin GP. Porphyria cutanea tarda, hepatitis C, alcoholism, and hemochro-matosis: a case report and review of the literature // Cutis. – 2004.– N.73(3).– P.188 –190.3. Martinelli AL, Zago MA, Roselino AM, Filho AB, Villanova MG, Secaf M, Tavella MH, Ramalho LN, Zucoloto S, Franco RF. Porphyria cutanea tarda in Brazilian patients: association with hemochromatosis C282Y mutation and hepatitis C virus infection // Am. J. Gastroenterol. – 2000.– N.95(12).–P.3516–35214. Chiaverini C, Halimi G, Ouzan D, Halfon P, Ortonne JP, Lacour JP. Porphyria cutanea tarda, C282Y, H63D and S65C HFE gene mutations and hepatitis C infection: a study from southern France // Dermatology.– 2003.– N.206(3).–P.212-216.5. Morgan Wilson, Tammie Ferringer Porphyria cutanea tarda as the presenting sign of hereditary hemochroma-tosis // Journal of the American Academy of Dermatology.– 2010.– Vol. 62, Issue 3, Suppl. 1, Page AB92.6. Skowron F, Berard F, Grezard P, Wolf F, Morel Y, Perrot H. Role of the hemochromatosis gene in prophyria cutanea tarda. Prospective study of 56 cases // Ann Dermatol Venereol. – 2001.– N.128(5).– P.600–604 7. Mehrany K, Drage LA, Brandhagen DJ, Pittelkow MR. Association of porphyria cutanea tarda with hereditary hemochromatosis // J. Am Acad Dermatol. – 2004.– N.51(2).– P.205–211.8. Nagy Z, Koszo F, Par A, Emri G, Horkay I, Horanyi M, Karadi O, Rumi G Jr, Morvay M, Varga V, Dobozy A, Mozsik G. Hemochromatosis (HFE) gene mutations and hepatitis C virus infection as risk factors for porphyria cutanea tarda in Hungarian patients // Liver Int. – 2004.– N.24(1).–P.16–209. Sajid Jalil, James J. Grady, Chul Lee, Karl E. Anderson Associations among Behavior-Related Susceptibility Factors in Porphyria Cutanea Tarda // Clinical Gastroenterology and Hepatology.– 2009 Nov 27. [Epub ahead of print]10. Janet L. Kwiatkowski Oral Iron Chelators // Hematology/Oncology Clinics of North America February.– 2010– Vol. 24, Issue 1.– Pages 229–248.

28


ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

УДК: 616:995.122.21-07/-08

ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ФАСЦІОЛЬОЗУ ЛЮДИНИ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ ТА ВЛАСНІ СПОСТЕРЕЖЕННЯ)

О.М. Зінчук

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького

Ключові слова: фасціольоз, фасціоли, личинки, печінка, гепатит, алергія, жовтяниця.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФАСЦИОЛЕЗА ЧЕЛОВЕКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ)

А.Н. Зинчук

В статье изложены паразитологические, эпидемиологические и клини-ческие аспекты фасциолеза в Украине. Приведена сравнительная оценка эффективности этиотропных препаратов для лечения фасциолеза, обсуждает-ся проблема медикаментозного обеспечения больных фасциолезом.

Ключевые слова: фасциолез, фасциолы, личинки, печень, гепатит, аллергия, желтуха.

Diagnosis and treatment of human fascioliasis (review of literature and personal investigation)

A.N. Zinchuk

Parasitologic, epidemiologic and clinical aspects of fascioliasis in Ukraine have been presented. Th e clinical case of severe course of fascioliasis has been described. Comparative estimation of treatment with diff erent etiologic agents has been made. Problem of supply in patients with medical preparations has been discussed.

Keywords: fascioliasis, fasciolae, larvae, liver, hepatitis, allergy, jaundice.

В останні десятиріччя спостері-гається зростання захворюваності на фасціольоз серед людей не тільки в ре-гіонах тропічного поясу, але й у розви-нених європейських країнах [1; 2; 3; 4; 5]. Донедавна в Україні фасціольоз ре-єструвався рідко і вважався екзотич-

ною хворобою. У Львівській області з 1998 року зареєстровано 16 випадків серед людей, у яких 5 з тяжким перебі-гом. Аналіз цих випадків окреслив ряд проблем діагностичного та лікуваль-ного порядку. З появою нових методів діагностики та лікування потребує до-

29


корінного переосмислення тактика лі-кування хворих на фасціольоз.

Фасціольоз – це біогельмінтоз із пе-реважним ураженням печінки і жов-човивідних шляхів, для якого власти-вий хронічний перебіг [3; 5; 6; 7; 8; 9]. До ХХ ст. фасціольоз перш за все був проблемою ветеринарної медицини.

Кінцевим хазяїном і джерелом ін-фекції є переважно велика та дрібна рогата худоба, коні, які високочутливі до фасціольозу, рідше – людина. Хво-роба може спустошувати цілі стада, а тому добре знана в регіонах роз-винутого скотарства. Українська на-родна назва – мотилиця (гельмінт за формою нагадує листочок або крило метелика). У тварин хвороба пере-бігає важко, часто у генералізованій формі з ураженням не тільки печінки, а й інших органів – легенів, головно-го мозку. Вони виділяють із фекаліями яйця фасціол у навколишнє середови-ще. Проміжний хазяїн – прісноводний молюск, в організмі якого відбуваєть-ся складний цикл дозрівання личинок і їхній активний вихід у воду, де вони покриваються оболонкою і перетво-рюються в адолескарії – інвазивні личинки. У травний тракт людини адолескарії потрапляють при питті зараженої води з природних водойм, а також при споживанні забруднених рослин.

В Україні реєструються випадки фасціольозу, який спричинений пе-чінковою двоусткою Fasciola hepatica. Це трематода листовидної форми до-вжиною до 3 см, яка переважно роз-вивається у печінці та жовчовивідних шляхах і є причиною цілої низки па-тологічних змін. Життя фасціол в ор-

ганізмі людини триває від 3-5 до 20 років. Клініка гострого періоду, який продовжується 3-4 міс, зумовлена ли-чинками, що дозрівають в організмі і характеризується картиною гострого алергозу з ураженням печінки [8; 10; 11]. Спостерігається гарячка, симп-томи інтоксикації, гепатомегалія, ео-зинофілія, анемія, інколи алергічний висип, жовтяниця. Хронічний період хвороби пов`язаний з колонізацією біліарних шляхів дорослими гельмін-тами, а тому у клініці переважають симптоми дискінезії, гепатохолецис-титу з тенденцією до періодичних за-гострень.

Прогноз при фасціольозі в пер-шу чергу залежить від своєчасного та адекватного лікування і при тяжких формах завжди серйозний, оскільки можуть розвиватися важкі бактері-альні ускладнення – гнійний холангіт, множинні внутрішньопечінкові абсце-си, а також печінкова недостатність, ураження фасціолами інших органів – підшлункової залози, селезінки, оче-ревини, легенів, перикарду та інш. [2; 4]. Особливо тяжко фасціольоз пере-бігає в осіб з первинним або набутим імунодефіцитом, зокрема, спричине-ним призначенням глюкокортикосте-роїдів, наслідком чого є поглиблення інвазії [12].

Діагностика гострих форм фасціо-льозу часто пов`язана з труднощами, оскільки молоді фасціоли протягом перших 3-4 місяців після зараження не виділяють яєць, а тому результати паразитологічного дослідження дуо-денального вмісту та калу в цей період хвороби негативні. У гострій фазі до-цільно застосовувати методи сероло-

30


гічної діагностики: РЗК, РНГА [13; 14]. Перспективним вважається викорис-тання ІФА [15; 16]. В Україні методи серологічної діагностики фасціольозу не знайшли широкого впровадження.

У гостру фазу фасціольозу провід-не значення має клінічна діагности-ка, проте практичні лікарі недостат-ньо ознайомлені з симптоматикою хвороби, а такі прояви фасціольозу як гострий початок, висока гарячка, збільшення печінки, болі в правому підребер`ї, жовтяниця, еозинофілія можуть у певній комбінації зустріча-тися і при інших хворобах (холангіт, трихінельоз, вірусні гепатити, лепто-спіроз, еозинофільний васкуліт) [8; 11]. Високий лейкоцитоз у гострий пе-ріод хвороби (інколи до 50-70 х 109/л), еозинофілія, гарячка можуть нагаду-вати гострий мієлолейкоз. У таких ви-падках необхідна стернальна пункція. При цьому арбітражною ознакою є відсутність у мієлограмі при фасціо-льозі базофілів, які завжди є при міє-лолейкозі.

При проведенні диференціальної діагностики особливого значення на-бувають морфологічні дослідження. Морфологічні зміни в печінці в гостру фазу характеризуються появою еози-нофільних інфільтратів, мікроабсцесів із кристалами Шарко-Лейдена, які час-то з`єднані між собою “шляхами мігра-ції” юних фасціол і згромаджуються переважно під капсулою [13]. Інколи виникають множинні підкапсулярні гематоми. Ураження гліссонової кап-сули спостерігалося у 38% випадків, очеревини – у 23%. Для ідентифікації уражень печінки застосовують через-шкірну та ендоскопічну біопсію пе-

чінки [13], а також комп’ютерну томо-графію, із допомогою якої у паренхімі виявляють дрібні вузлики і крупніші вогнища зниженої щільності, які кра-ще помітні після внутрішньовенного введення контрастних речовин [8; 17].

У хронічну фазу хвороби (через 3-4 міс від початку клінічних симпто-мів) статевозрілі фасціоли з`являються в жовчовивідних шляхах, а тому в цей період великого значення для діа-гностики набуває паразитологічне дослідження – виявлення яєць фасці-ол у дуо денальному вмісті й калі [11]. Однак широко застосовувані методи дослідження калу (методики Фюл-ленборна, Калантарян) неефективні, оскільки яйця фасціол у флотаційних розчинах неспливають. Рекомендова-но досліджувати відмитий осад фе-калій. Проте виявлення яєць фасціол у калі не завжди свідчить про фасціо-льоз, оскільки їхнє виділення з фека-ліями буває транзиторним в осіб, які вживали в їжу заражену печінку. У таких випадках рекомендовано повто-рити дослідження через 7 днів, за умо-ви невживання в їжу протягом цього періоду страв із печінки. Труднощі діагностики хронічного фасціольозу також пов`язані з частою відсутністю в цю фазу хвороби діагностичних ти-трів специфічних антитіл, або низьким їхнім рівнем. Крім того, в цей період може бути відсутня така визначальна ознака фасціольозу як еозинофілія.

Для виявлення дорослих парази-тів використовують УЗД, яке дозволяє ідентифікувати гіперехогенні елемен-ти у біліарному тракті [17; 18]. Інфор-мативною є ендоскопічна ретроградна холангіографія, яка виявляє дефекти

31


наповнення у холедосі.За класифікацією хронічний фас-

ціольоз розділяють на неускладнений і ускладнений бактеріальною інфек-цією жовчовивідних шляхів [1; 7; 15; 16]. В останньому випадку може спо-стерігатися глибоке ураження гепато-біліарної системи – гнійний холангіт, продуктивно-некротичний гепатит, іноді з абсцедуванням та кистоподіб-ними порожнинами розпаду, туберку-лоїдними міліарними гранульомами в печінці й стінках жовчного міхура. Такі зміни зумовлені як ферментно-метаболічним впливом на структуру органа мігруючих до жовчних про-ток молодих фасціол, так і запальни-ми реакціями, в основі яких лежить гіперчутливість негайного та спо-вільненого типів. Поряд із гепатоме-галією та гіпербілірубінемією ступінь ураження печінки великою мірою ха-рактеризується гіпоальбумінемією та гіпергаммаглобулінемією, причому диспротеї немія у тяжких випадках є значною – інколи вміст альбумінів мен-ший 20 %.

Дотепер світова медична практика не знає єдиного підходу до етіотропної терапії фасціольозу. Такі широко вжи-вані в минулому препарати, як еметину гідрохлорид і хлоксил застосовують-ся рідко з огляду на їхню недостатню ефективність, часту необхідність при-значення повторних курсів і порівняно високу токсичність. З початку 90-х ро-ків для лікування трематодозів, зокре-ма фасціольозу, запропоновано пра-зиквантель – препарат, який вважався більш ефективним і малотоксичним. При фасціольозі рекомендована одно-разова доза 40-75 мг/кг [19; 20]. У той

же час, в наукових періодичних видан-нях останніх років ми знайшли лише поодинокі повідомлення про ефектив-ність празиквантелю при фасціольозі [5; 7], хоча в одних випадках він при-значався по 75 мг/кг протягом 5 днів, а в інших лікування празиквантелем було розпочате після ендоскопічного або хірургічного видалення паразитів із біліарного тракту. Автори інших по-відомлень свідчать про те, що празик-вантель при фасціольозі був дієвим або в комбінації з іншими трематодо-цидами, або ж кількість вилікуваних не перевищувала 50% (часто після призначення повторних курсів) [2; 4]. Більшість авторів вказують, однак, на неефективність празиквантелю при фасціольозі [3; 6; 10; 14], незважаючи на те, що в окремих випадках препарат призначався в дозі 75 мг/кг протягом двох днів з повторним курсом через 15 днів [3]. Празиквантель був досить ефективним при опісторхозі (виліко-вуваність 87,8%, n=139), шистосомозі (91,7%, n=12), а також при клонорхозі та парагомінозі і не був ефективним при фасціольозі (0 %, n=5) [10].

Наведені літературні відомості підтверджуються і нашими даними. Ми спостерігали 5 пацієнтів із фасціо-льозом, які виявлені в хронічній стадії. Діагноз був підтверджений виявлен-ням яєць фасціол у калі. У чотирьох пацієнтів фасціольоз перебігав у серед-ньотяжкій формі, в одного – у тяжкій. Субфебрильна гарячка спостерігалася у трьох хворих, у одного – ремітуюча і ще у одного – гектична. Печінка паль-пувалася нижче краю реберної дуги по середньоключичній лінії у всіх хво-рих (від 2-х до 12 см). У одного хворо-

32


го з тяжким перебігом спостерігалася жовтяниця. Виявлено розлади трав-лення різної вираженості, схуднення, астенію. У всіх хворих спостерігалася гіпереозинофілія (40–60 %), у трьох з п'яти – анемія. Специфічна терапія проводилася празиквантелем.

Наводимо витяг з історії хвороби пацієнта з тяжкою формою фасціо-льозу.

Хворий Д., 1959 р.н., мешканець Самбірського р-ну Львівської області поступив в інфекційну клінічну лікар-ню м. Львова на 50 день захворюван-ня 20.10.1998 р. зі скаргами на високу температуру, інтенсивні болі у право-му підребер`ї, жовтяницю, знижений апетит, схуднення. Лікувався в інфек-ційному, реанімаційному та терапев-тичному стаціонарах районної лікарні з діагнозом “гнійний холангіт”. Отри-мував дезинтоксикаційну терапію, антибіотики, глюкокортикостероїди. Стан не покращився. У дуоденальному вмісті та калі виявлено яйця Fasciola hepatica, а також яйця Trichocephalus trichiurus. При об`єктивному обсте-женні у приймальному відділенні вияв-лено ознаки виснаження, виражену ге-патомегалію, субіктеричність шкіри та склер, кандидоз ротової порожни-ни, герпетичні висипання на губах.

Загальний аналіз крові при по-ступленні: ер. 3,2 х 1012/л; Нв. 97 г/л; лейк. 10,7 х 109/л, е. 22%, п. 8%, с. 54%, лімф. 11%, мон. 5%; ШОЕ 60 мм/год, тромб. 224 х 109/л. Печінкові проби: заг. білірубін 43,35 мкмоль/л, прямий 28,05 мкмоль/л, непрямий 15,30 мкмоль/л; АлАТ 2,6 ммоль/год/л; тимолова проба 5,5 од. Протеїнограма: загальний бі-лок 77,4 г/л; альбуміни 34,8%; глобуліни

65,2%, α1 – 6,1%, α2 – 10,6%, β – 13,0%, γ – 35,5%. Серологічні тести на леп-тоспіроз, маркери вірусних гепатитів, α-фетопротеїн – від`ємні.

ЕКГ: Порушення процесів реполя-ризації по задній стінці лівого шлу-ночка. Rtg-графія грудної клітки: відзначається часткове посилення легеневого малюнка зліва. Праве скле-піння діафрагми підняте (внаслідок збільшеної печінки). УЗД: печінка на 10 см виступає за край реберної дуги по середньоключичній лінії, структура її неоднорідна за рахунок дрібних фоку-сів розрідження. Внутрішньопечінко-ві ходи помірно розширені. У просвіті жовчного міхура виявлено гіперехогенні маси. Холедох не розширений. Просвіт воротної вени 1,2 см.

Клінічний діагноз. Фасціольоз. Тяж-кий перебіг. Токсико-алергічний па-разитарний гепатохолецистохолан-гіт з абсцедуванням. Трихоцефальоз. Токсико-алергічний міокардит. Канди-доз ротової порожнини. Herpes labialis.

У зв’язку з високою активністю патологічного процесу при посту-пленні (високий токсикоз, гепатит), супутньою патологією (трихоцефа-льоз), ознаками імуносупресії (канди-доз, herpes labialis) вирішено тимчасово утриматись від специфічного лікуван-ня фасціольозу. Проведено етіотропне лікування трихоцефальозу вермоксом, дезинтоксикаційну, протимікробну, десенсибілізуючу терапію. Після дея-кого покращання стану 29.10. хворому призначено празиквантель 40 мг/кг, а 20.11 – повторно 60 мг/кг. Призна-чене лікування позитивного ефекту не дало, погіршилися показники за-гального аналізу крові, протеїнограма.

33


Станом на 30.11. ер. 2,4 х 1012/л; Нв. 54 г/л; лейк. 16,8 х 109/л, е. 30%, п. 9%, с. 49%, лімф.10%, мон. 2%; ШОЕ 80 мм/год, тромб. 254 х 109/л. Загальний бі-лок 86,0 г/л; альбуміни 19,4%; глобуліни 80,6%, α1 – 5,5%, α2 – 10,0%, β – 7,1%, γ – 58%. На початку грудня стан хво-рого продовжував прогресивно погіршу-ватися – температурна крива стала гектичною, посилилися болі в право-му підребер`ї, у зв`язку з чим хворий переведений у хірургічне відділення, де 10.12. йому проведена холецистекто-мія, доповнена холедоходуоденальним анастомозом. З метою декомпресії і промивання магістральних жовчних проток виконано їх зовнішнє дрену-вання через міхурову протоку. Вияв-лено, що печінка збільшена в розмі-рах, поверхня її вкрита множинними темного кольору помірної щільності вузлами 1,5 х 0,5 см, які пальпувалися і в товщі паренхіми. Із правої і лівої печінкової протоки, із гепатикохоле-доха видалено клубки гельмінтів, які блокували пасаж жовчі. Частина ви-далених фасціол зберігала свою жит-тєздатність. Після операції стан хво-рого почав поступово покращуватися – нормалізувалася температура тіла, перестали турбувати болі в животі, помітно зменшилися розміри печінки, зникла жовтяниця, хоча тривалий час утримувалася астенізація, еозинофі-лія. У післяопераційному періоді хворий повторно отримав празиквантель 60 мг/кг. Однак і через 5 міс після першого курсу лікування празиквантелем па-цієнт продовжував виділяти з жовчю яйця фасціол. У даному випадку пра-зиквантель виявився неефективним.

При масивній колонізації біліар-ного тракту дорослими фасціолами крім холецистектомії з широкою холе-доходуоденостомією, як у наведеному випадку, ефективною може бути ма-лоінвазивна ендоскопічна папілосфінк-теротомія, яка дозволяє провести балонне видалення паразитів із жовчо-вивідних шляхів [18; 21].

Наведені в науковій літературі останніх років результати вивчення дії різних антигельмінтних засобів, свідчать про те, що насьогодні препа-ратами вибору для лікування фасціо-льозу людей є триклабендазол [2; 3; 4; 6; 9; 11; 14; 22; 23; 24; 25; 26; 27] та бітіо-нол [2; 6; 28]. Триклабендазол (син. фа-зінекс) особливо зручний у лікуванні, оскільки призначається в одноразовій дозі 10-12 мг/кг. Ефективність препа-рату наближається до 100 %. Бітіонол можна призначати по 25 мг/кг на добу протягом 10 днів, або по 30 мг/кг на добу через день (всього 5 разів). Три-клабендазол та бітіонол впливають і на дорослі, і на юні фасціоли, тому їх призначають як при хронічному, так і при гострому фасціольозі. Ці пре-парати малотоксичні, рідко спричи-няють побічну дію, застосовуються також і в педіатричній практиці. Од-нак, незважаючи на гостру потребу в цих препаратах, що неодноразово на-голошувалося зацікавленими спеціа-лістами, ефективні трематодоциди до цього часу не тільки не виробляються в Україні, але навіть не ліцензовані.

34


1. Шувалова Е.П., Беляева Т.В., Антонова Т.В. и др. Инфекционные болезни. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2005. – 696 с., ил.2. Arjona R., Riancho J.A., Aguado J.M. et al. Fascioliasis in developed countries: a review of classic and aberrant forms of the disease // Medicine. 74(1):13-23, 1995 Jan.3. Merino Alonso J., Amerigo Garcia M.J., Alvarez Rubio L. et al. Fascioliasis humana con presentacion atipica y grave. Tratamiento con triclabendazol // Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica. 16(1):28-30, 1998 Jan.4. Montembault S., Serfaty L., Poirot J.L. et al. Ascite hemorragique revelant une infection massive a Fasciola hepatica // Gastroenterologie Clinique et Biologique. 21(10):785-8, 1997.5. Queneau P.E., Koch S., Bresson-Hadni S. et al. Forme pseudo-tumorale de distomatose hepatique: guerison par le praziquantel // Gastroenterologie Clinique et Biologique. 21(6-7):511-3, 1997.6. El-Sayad M.H. Compartive studies on the eff ect of bithionol, praziqantel and triclabendazole in rabbit's fascio-liasis // J. of the Egyptian Society of Parasitology. 27(1):131-42, 1997 Apr.7. Kim J.B., Kim D.J., Huh S. et al. A human case of invasive fascioliasis associated with liver abscess // Korean J. of Parasitology. 33(4):395-8, 1995 Dec.8. Maeda T, Yamada H, Akao N. et al. Unusual radiological fi ndings of Fasciola hepatica infection with huge cystic and multilocular lesions // Intern Med. 2008;47(5):449-52.9. Van den Enden E. Pharmacotherapy of helminth infection // Expert Opin Pharmacother. – 2009 –Feb;10(3):435-51.10. Бронштейн А.М., Мельникова Л.И., Фирсова Р.А. и др. Анализ результатов клинических испытаний аналогов празиквантеля при кишечных цестодозах и трематодозах // Мед. паразитол. – 1993. – № 2 – С. 16-17.11. Marcos LA, Tagle M, Terashima A. Natural history, clinicoradiologic correlates, and response to triclabenda-zole in acute massive fascioliasis // Am J Trop Med Hyg. 2008 Feb;78(2):222-7.12. Gavinet M.F., Dousset B., Puechal X. et al. Distomatose hepatique a forme tumorale apres traitement prolonge par les corticoides // Gastroenterologie Clinique et Biologique. 21(3):219-22, 1997.13. El-Shabrawi M., El-Karaksy H., Okasha S. et al. Human fascioliasis: clinical features and diagnostic diffi culties in Egyptian children // J. of Tropical Pediatrics. 43(3):162-6, 1997 Jun.14. Hammouda N.A., El-Mansoury S.T., El-Azzouni M.Z. et al. Th erapeutic eff ect of triclabendazole in patients with fascioliasis in Egypt. A preliminary study // J. of the Egyptian Society of Parasitology. 25(1):137-43, 1995 Apr.15. Espino A.M., Diaz A., Perez A. et al. Dynamics of antigenemia and coproantigens during a human Fasciola hepatica outbreak // J. of Clinical Microbiology. 36(9):2723-6, 1998 Sep.16. Moustafa N.E., Hegab M.H., Hassan M.M. Role of ELISA in early detection of Fasciola copro-antigens in experimentally infected animals // J. of the Egyptian Society of Parasitology. 28(2):379-87, 1998 Aug.17. Jimenez C., Jimenez F.J., Hoyos M.L. et al. Fasciolasis hepatica: utilidad de la TC y US // Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. 87(5):397-8, 1995 May.18. Riedtmann H.J., Obeid T., Aeberhard P. et al. Fasciola hepatica--eine seltene Ursache der akuten Cholezystitis mit cholestatischem Ikterus // Schweizerische Medizinische Wochenschrift . J. Suisse de Medecine. 125(35):1642-8, 1995 Sep 2.19. Інфекційні хвороби / За ред. М.Б. Тітова. – К.: Вища школа, 1995. – 568 с.20. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 2. – Харьков, 1997. – 656 с.21. El-Newihi H.M., Waked I.A., Mihas A.A. Biliary complications of Fasciola hepatica: the role of endoscopic retrograde cholangiography in management // J. of Clinical Gastroenterology. 21(4):309-11, 1995 Dec.22. Abdul-Hadi S. Contreras R. Tombazzi C. et al. Hepatic fascioliasis: case report and review // Revista do Insti-tuto de Medicina Tropical de Sao Paulo. 38(1):69-73, 1996 Jan-Feb.23. Curtale F. Treatment of human fascioliasis with triclabendazole: good news // Trans R Soc Trop Med Hyg. – 2008. – May;102(5):50824. Gabbour S.N., Allam A.F., Sultan M.M. Th e pulmonary performance and airway reactivity in acute and chronic fascioliasis before and aft er triclabendazole treatment // J. of the Egyptian Society of Parasitology. 27(1):113-29, 1997 Apr.25. Nozais J.P., Th omas I., Bricaire F. et al. A propos d'un cas de fasciolose hepato-gastrique en provenance du Cap-Vert // Bulletin de la Societe de Pathologie Exotique. 91(2):148-50, 1998.26. Osman M.M., Helmy M., Megehed M.A. Studies of human fasciolosis in Egypt: some serum lipid parameters before and aft er treatment // J. of the Egyptian Society of Parasitology. 25(3):769-72, 1995 Dec.27. Yilmaz H., Oner A.F., Akdeniz H. et al. Th e eff ect of triclabendazole (Fasinex) in children with fasciolosis // J. of the Egyptian Society of Parasitology. 28(2):497-502, 1998 Aug.28. Almendras-Jaramillo M., Rivera-Medina J., Seijas-Mogrovejo J. et al. Fasciolasis Hepatica En Ninos: mani-festaciones clinicas pcop frecuentes // Arquivos de Gastroenterologia. 34(4):241-7, 1997 Oct-Dec.

35


УДК:616.36-002-036.2:576.858

ВИВЧЕННЯ СУЧАСНОЇ ЕПІДЕМІОЛОГІЧНОЇ І ВІРУСОЛОГІЧНОЇ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГЕПАТИТУ С

НА ТЕРИТОРІЇ ПІВНІЧНО-ЗАХІДНОЇ ЧАСТИНИ УКРАЇНИ (ПО МАТЕРІАЛАХ РІВНЕНСЬКОЇ ОБЛАСТІ)

І.С. Хоронжевська-Муляр1, Г.А. Мартинюк2, Г.М. Шевченко1, А.П. Резніков1, Н.О. Роганіна1, Т.П. Мамчур1, В.І. Симоненко1, О.О. Романчук1, В.М. Кручок1,

Л.А. Семенова1, Й.В. Шахгільдян3, М.І. Михайлов4

1ДЗ «Рівненська обласна санітарно-епідеміологічна станція», м. Рівне, Україна2Рівненський обласний гепатологічний центр, м. Рівне, Україна3ДУ Інститут вірусології ім. Д.Й. Івановського РАМН, м. Москва, Росія4ДУ Інститут поліомієліту і вірусних енцефалітів ім. М.П.Чумакова, м. Москва, Росія

Ключові слова: хронічний гепатит С, генотипи вірусу гепатиту С .

ИЗУЧЕНИЕ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ И ВИРУСОЛОГИЧЕСКОЙ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГЕПАТИТА С НА ТЕРРИТОРИИ СЕВЕРО-ЗАПАДНОЙ ЧАСТИ УКРАИНЫ

(ПО МАТЕРИАЛАМ РОВЕНСКОЙ ОБЛАСТИ)И.С. Хоронжевская-Муляр, Г.А. Мартынюк, Г.Н. Шевченко, А.П. Резников, Н.О. Роганина, Т.П. Мамчур, В.И. Симоненко, О.О. Романчук, В.М. Кручок,

Л.А. Семенова, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов

Проанализирована заболеваемость гепатитом С в Ровенской области, изу-чена генотиповая структура HCV в регионе исследования.

Ключевые слова: хронический гепатит С, генотипы вируса гепатита С.

Study of modern epidemiological and virological characteristics of hepatitis C on the territory of the Rivne region of the North-Western part of Ukraine (according

to the materials of Rivne regionI.S. Khoronzhevska-Mulyar, H.A. Martynyuk, H.N. Shevchenko, A.P. Reznikov,

N.O. Roganina, T.P. Mamchur, V.I. Simonenko, O.O. Romanchuk, V.N. Kruchok, L.A. Semenova, I.V. Shahgildyan, M.I. Mikhailov

Th ere has been shown the morbidity of hepatitis C in Rivne region and analyszed genotype structure of HCV in the investigation region.

Keywords: Chronic hepatitis C, hepatitis C virus genotypes.

36


Вступ. Вірусні гепатити з парентераль-

ним механізмом передачі є серйозною медичною та соціальною проблемою, здебільшого вони реєструються серед осіб молодого працездатного віку і часто призводять до формування хро-нічних захворювань печінки з подаль-шим розвитком цирозу і первинного раку печінки [1, 2]. В першу чергу це стосується гепатиту С, бо хронізація спостерігається в 50-80% хворих на гострий гепатит С [2, 3]. Проте, офі-ційна реєстрація хронічних вірусних гепатитів (ХВГ) в Україні тільки почи-нається – вперше запроваджена у 2010 році. Тому дані, які стосуються захво-рюваності на ХВГ у різних регіонах України, становлять значний інтерес.

За А.Л. Гуралем. і співав. 60-64% усіх ХВГ в Україні припадає на хро-нічний гепатит С (ХГС) [3], у Росії в 2007 році такий показник становив 70,8% [1]. У США основною причи-ною смерті пацієнтів із захворюван-нями печінки і найчастішим показом до трансплантації печінки є ХГС. За прогнозом американських дослідни-ків смертність, асоційована з HCV (від печінкової недостатності або гепато-целюлярної карциноми), продовжува-тиме зростати протягом наступних 20 років [4].

Надзвичайно висока частота роз-витку хронічних форм ГС (50-80%), значна роль HCV у формуванні циро-зу і первинного раку печінки, все шир-ше залучення до епідемічного процесу молоді робить проблему ХГС однією із найактуальніших у медицині.

Популяція HCV характеризуєть-ся гетерогенністю: відомо 6 генотипів

вірусу ГС, кожний з яких підрозділя-ється на субтипи, встановлені геогра-фічні особливості поширення геноти-пів HCV [1,5,6]. Генотипування HCV має важливе значення для вирішення низки епідеміологічних та клінічних завдань, врахування генотипу вірусу є обов’язковою умовою успішного лі-кування.

Мета дослідження - вивчення су-часної епідеміологічної і вірусологіч-ної характеристики вірусного гепати-ту С на території Рівненської області.

Матеріали та методи. Проаналізо-вані дані офіційних звітів Рівненської обласної і Рівненської міської СЕС з інфекційної захворюваності за 2003-2009 роки та карти епідеміологічного обстеження вогнищ інфекційних за-хворювань. У лабораторіях обласної СЕС проведені сероепідеміологіч-ні дослідження шляхом визначення маркерів вірусних гепатитів методом імуноферментного аналізу (ІФА) та виявлення вірусних нуклеїнових кис-лот методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) в сироватках та плазмі крові жителів області. Генотипи HCV визначали у лабораторії НДІ вірусо-логії ім. Д.Й. Івановського РАМН ( ви-користовували тест-системи «Ампли-Сенс-НСV-генотип»).

Сироватки крові пацієнтів з ан-титілами до вірусу гепатиту С (48 ) та позитивні на RNA HCV (22 осіб) були досліджені на маркери ГВ (НВsAg, анти-НВs, анти-НВ cor сум., анти-НВ cor IgM ) методом хемілюмінесценції в НДІ вірусології ім. Д.Й. Івановського.

Крім того, 125 хворих на хроніч-ні гепатити обстежені методом ІФА у клініко-діагностичній лабораторії

37


центральної міської лікарні, дослі-дження зразків плазми від цих хворих методом ПЛР проводили в Центрі мо-лекулярної діагностики ФГУН «Цен-тральний НДІ епідеміології Роспо-требнадзору» (м. Москва).

Результати та їх обговоренняЗа останні роки в Рівненській об-

ласті захворюваність на гострі вірусні гепатити з парентеральним механіз-мом передачі була невисокою: у 2007 році захворюваність на гострий ГВ ста-новила 4,2 на 100 тисяч населення, на гострий ГС – 1,4, а у 2008 та 2009 роках відповідно 2,1 і 0,95 та 3,3 і 1,39 (рис. 1). Проте, за даними офіційних звітів у 2008 році в області було виявлено 900 «носіїв» НВsAg і 1088 осіб з анти-HCV, у 2009 році виявлено відповідно 904 та 984 таких осіб. При обстеженні вагіт-них жінок методом ІФА антитіла до вірусу ГС (anti-HCV) були виявлені у 3,2%; частота виявлення anti-HCV у первинних донорів крові становить 2,52%. При разовому скринінгово-му обстеженні 1591 жителів Рівнен-ської області у 66 (4,1%) були виявлені anti–HCV, частота виявлення антитіл до HCV у медичних працівників з різ-них лікувальних закладів (n 871)ста-новила 3,9 %.

У м. Рівне за період 2002-2009 роки захворіло на гострий гепатит С 39 осіб, серед них переважали чоловіки – 64,1% (25 із 39). Згідно даних епідобстежень, через ін’єкційне вживання наркотич-них препаратів заразились HCV 9 осіб (23,1%).

Серед медичних працівників м. Рівне за 2002-2009 роки випадків гострого ГС не було зареєстровано.

За даними обласної СЕС у 2008

році при обстеженні 30179 жителів області антитіла до вірусу гепатиту С були виявлені у 753 осіб (2,5%), серед 1514 осіб з хронічними захворюван-нями печінки цей показник становив 13,8%, серед 480 осіб з захворюван-нями шлунково-кишкового тракту – 6,45%; у 14703 донорів крові (кадро-вих і первинних) – 1,35%, серед 2244 вагітних – 2,2%, серед 5562 медичних працівників області – 2,6%; у 427 хво-рих наркодиспансерів – 23,18%, у 202 хворих із шкірвензахворюваннями – 6,3%.

В Рівненському обласному лікувально-діагностичному гепато-логічному центрі при обстеженні 125 хворих з хронічними захворювання-ми печінки (ХЗП) маркери гепатитів ГВ і ГС виявлені у 87 пацієнтів (69,6%). Маркери ГВ були виявлені у 31 (24,8%) пацієнта з хронічними хворобами печінки, при цьому маркери актив-ної реплікації ВГВ (ДНК ВГВ, HBeAg, анти-НВсоr ІgМ,) мали 17 (54,8%) хво-рих цієї групи. Антитіла до вірусу ГС (анти-HCV) були виявлені у 43 (34,5%) хворих хронічними захворюваннями печінки, з них RNA HCV була виявле-на у 29, що склало 67,4% від загального числа осіб з анти-HCV.

Крім того, у 13 хворих в сироватці крові були виявлені одночасно мар-кери ГВ і ГС, що склало 10,4% від за-гального числа хворих ХЗП з наявніс-тю маркерів вірусних гепатитів. Серед цих пацієнтів ДНК ВГВ і RNA HCV од-ночасно мали 8 осіб, ДНК ВГВ і анти-тіла класу імуноглобулінів М до вірусу гепатиту С – виявлені в 3 хворих, RNA HCV і анти-НВсоr ІgМ – у 2 хворих.

При обстеженні 70 осіб (48 чол. з

38


anti-HCV і 22 осіб з RNA HCV) мар-кери ГВ були виявлені у 34 (48,6%), в тому числі у 2 осіб (2,9%) був НВsАg, у 24 осіб (34,3%) – anti-НBсоr сумарні. Висока частота виявлення маркерів НВ-вірусної інфекції у хворих з anti-HCV вказує на доцільність вакцинації проти гепатиту В хворих на гепатит С, у разі відсутності в них маркерів ГВ.

При дослідженні методом ПЛР в лабораторії Рівненської обласної СЕС за період з жовтня 2007 року по чер-вень 2009 року 161 проби плазми кро-ві осіб з анти-HCV, у 107 із них (66,5%) була виявлена RNA вірусу. Розподіл генотипів HCV у Рівненській області поданий у табл.1.

Серед 42 медичних працівників з ГС генотип 1b був виявлений у 29 осіб (69,0%), генотип 1а – в одного (2,4%), генотип 3а – у 4 (9,5%), генотип 2 – у 2 (4,8%), генотипи 1b та 3а – у одного (2,4%), генотипи 1b та 2 – у 2 (4,8%); у 3 медичних працівників (7,1%) не вда-лось встановити генотип вірусу.

В інших контингентах хворих ( 52) генотип 1b був виявлений у 23 чоловік (44,2%), генотип 3а – у 15 (28,8%), ге-

нотип 2 – у 6 осіб (11,6%), генотип 1а – у 3 (5,8%) пацієнтів. Отже, як видно з даних, що наведені у табл. 1, генотип b в хворих медичних працівників зустрі-чався частіше, ніж в середньому серед населення (відповідно 69,0 та 44,4%)), а частка генотипів 3а є в 3,0 рази мен-шою (t>2,0). Необхідно зазначити, що одночасно два генотипи HCV були виявлені у 3 медичних працівників із 42 обстежених (7,1%), в тому числі ге-нотип 1b і 3а – в 1(2,4%), 1b і 2 – у 2 (4,8%).

В 1995 році, за даними Г.А. Мар-тинюк із співавторами, при генотипу-ванні 20 зразків плазми, позитивних на RNA HCV осіб, які проживали в Рівненській області, у 85% (17 осіб) був виявлений генотип 1b, у 10% (2 осо-би) – генотип 3а. В той час генотипи 1а, 2а, 2b не були виявлені [7]. Отже, за останні 13-14 років серед населення Рівненської області (Північно-західна частина України) структура генотипів HCV зазнала певних змін – зменши-лась питома вага генотипу 1b (з 85,0% до 55,3%, t >2,0) та збільшилась частка генотипу 3а з 10,0% до 20,2% (проте на-

Рис. 1 Захворюваність гострими гепатитами В і С у Рівненській області за період з 1972р. по 2009 р. (вип. на 100 тис. нас.)

39


явна лише тенденція, t < 2,0). При цьому частка t > 2,0 нетипованих генотипів ві-русу ГС змінилася незначно (5,0% в 1995 році і 8,5% за період з жовтня 2007 року до червня 2009 року, t < 2,0). Подібна ди-наміка змін в структурі генотипів HCV

спостерігалася і в Росії [1,2,6].У хворих з з інших груп населен-

ня (52) одночасно два генотипи HCV не виявлено. Обстежені пацієнти були умовно поділені на 2 вікові групи по 47 осіб в кожній: до першої вікової групи

Таблиця 1Структура генотипів вірусу гепатиту С, які циркулюють серед населення

Рівненської області Північно-західної частини України(за період з жовтня 2007 року по червень 2009 року)

Континген-ти n

Генотипи HCV, n / %

1b 3а 2 1а 1b+3а 1b+2 Нетипо-вані

n % n % n % n % n % n % n %Медичні

працівники 42 29 69,0 4 9,5 2 4,8 1 2,4 1 2,4 2 4,8 3 7,1

Інші групи населення 52 23 44,2 15 28,8 6 11,6 3 5,8 - - - - 5 9,6

Всього 94 52 55,3 19 20,2 8 8,5 4 4,3 1 1,1 2 2,1 8 8,5

Таблиця 2Вивчення структури генотипів вірусу ГС серед різних вікових груп

населення Рівненської області (за період з жовтня 2007 року до червня 2009 року)

Контин-генти Ві

кові

гр

упи

Генотипи HCV, n / %

1b 3а 2 1а 1b+3а 1b+2 Нетипо-вані

n % n % n % n % n % n % n %

Медичні праців-

ники

19-39 років, n=17

12 70,5 2 11,8 - - - - 1 5,9 1 5,9 1 5,9

40 -70 років, n=25

17 68,0 2 8,0 2 8,0 1 4,0 - - 1 4,0 2 8,0

Інші групи на-селення

19-39 років, n=30

8 26,7 13 43,3 3 10,0 2 6,7 - - - - 4 13,3

40-70 років, n=22

15 68,2 2 9,1 3 13,6 1 4,55 - - - - 1 4,55

всього

19-39 років, n=47

20 42,6 15 31,9 3 6,4 2 4,3 1 2,1 1 2,1 5 10,6

40-70 років, n=47

32 68,1 4 8,5 5 10,6 2 4,3 - - 1 2,1 3 6,4

40


віднесли осіб у віці від 19 до 39 років, до другої – осіб віком від 40 до 70 років (табл. 2). Вивчення структури генотипів вірусу ГС в різних вікових групах насе-лення області показало, що питома вага генотипу 1b серед осіб у віці 19-39 років становила 42,6%, генотипу 3а –31,9%, ге-нотипу 2 – 6,4%, 1а – 4,3%, 1b+3а – 2,1%, 1b+2 – 2,1%,

Серед пацієнтів вікової групи 40 років і старших генотип 1b зустрічався частіше, його частка становила 68,1% (проти 42,6 %), а генотип 3а – значно рідше (8,5 проти 31,9%). Розподіл ін-ших генотипів вірусу в вікових групах зіставлення був подібний. Натомість серед медичних працівників в обох ві-кових групах хворих домінував генотип 1b, його частка становила 70,5% у хво-рих у віці до 39 років і 68,0% – в групі 40 років та старших.

Генотипова структура HCV у ме-дичних працівників має певні особли-вості. Так, генотип 1в у медичних пра-цівників у віці від 19 до 40 років сягав 68,0%, в той час в інших групах насе-лення аналогічного віку становив лише 26,7% (t >2,0). Серед осіб старших 40 ро-ків показники визначення генотипів 1b і 3а практично не відрізнялися від таких у медичних працівників аналогічної ві-кової групи: 68,2%; 9,1% і 68,1%; 8,5% відповідно ( t < 2,0).

Одночасно два генотипи HCV (1b і 3а та 1b і 2) були виявлені відповідно у 2 із 17 обстежених медичних працівників вікової групи 19-39 років, серед 25 ме-дичних працівників старших 40 років у 1 були виявлені два генотипи HCV (1b і 2).

На наш погляд, різниця в розподі-лі генотипів вірусу у хворих медичних

працівників та в інших контингентах населення зумовлена професійними особливостями зараження медиків: частий контакт з інфікованою кров’ю та травми під час медичних маніпуляцій сприяють реалізації парентерального механізму передачі HCV. В медичних працівників реальною є загроза багато-разового інфікування, про що свідчить одночасне виявлення в них двох гено-типів HCV (7,3%).

За даними А.Л. Гураля і співавт., показники захворюваності на гострі вірусні гепатити відображають лише незначну частину епідемічного проце-су – основу його складає прихований компонент, що формується, головним чином, за рахунок значного масиву осіб з ХГВ і ХГС. Представлені дані дозво-ляють зробити висновок про значне поширення ХГС в Україні, і є всі під-стави говорити про епідемію хронічних парентеральних вірусних гепатитів, але цьому не приділяється належної ува-ги. Хворі на ХГ вірусної природи час-то залишаються нерозпізнаними, їх не виявляють, не реєструють як осіб з ін-фекційною патологією. При цьому саме невиявлені пацієнти ХГС є основним і найактивнішим джерелом інфекції. З наведеного зрозуміло, що основні на-прями профілактики і боротьби з хро-нічними вірусними гепатитами повинні включати заходи, спрямовані на своє-часне і активне виявлення, лікування, диспансерне спостереження за хворими на різні форми інфекційного процесу. Важливе значення має впровадження сучасних методів лабораторної діагнос-тики на всіх рівнях практичної охоро-ни здоров’я; забезпечення обстеження і противірусної терапії, профілактика

41


внутрішньолікарняного поширення інфекції серед медичного персоналу і пацієнтів ЛПЗ. Абсолютно необхідним є якнайшвидше впровадження обліку і офіційної реєстрації ХГ вірусної етіоло-гії [8].

Висновки. 1. При відносно низьких показни-

ках захворюваності на гострий ГС в Рівненській області виявлена вагома кількість хворих на ХГС, у яких визна-чається RNA HCV. У 69,6% обстежених пацієнтів з ХЗП були виявлені маркери вірусних гепатитів, у 10,4% хворих од-ночасно наявні маркери ГВ і ГС.

2. У 48,6% осіб з маркерами ГС при обстеженні методом хемілюмінесцен-ції були виявлені маркери гепатиту В, в тому числі 2,9% з них мали НВsАg. Наведені дані вказують на доцільність вакцинації проти гепатиту В хворих на хронічний ГС, у разі відсутності в них маркерів НВ-вірусної інфекції.

3. За останні 13 років серед на-селення Рівненської області, яка роз-міщена в Північно-західній частині України, структура генотипів HCV помітно змінилася в сторону змен-шення питомої ваги генотипу 1b і збільшилась частка генотипу 3а. Інші генотипи (2, 1а) визначали в останні роки рідко. Серед медичних праців-ників Рівненської області питома вага генотипу 1b в структурі генотипів HCV була помітно вищою, ніж серед інших груп населення, а частка гено-типу 3а була в 2,9 разів нижчою.

4. Особливості професії медич-них працівників сприяють реалізації парентерального механізму передачі HCV і створюють можливості для ба-гаторазового інфікування HCV, про що, на наш погляд, свідчить одночас-не виявлення різних генотипів HCV у 7,3% медичних працівників з наявніс-тю RNA HCV в плазмі крові.


1. Медицинская вирусология: Руководство / Под ред. Д.К. Львова.-М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. – 656 с.2. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / Под ред. И.В. Шахгильдяна , М.И. Михайлова, Г.Г. Онищенка – М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.–384 с.3. Гураль А.Л. Проблема хронічного гепатиту С в Україні / Гураль А.Л., Марієвський В.Ф., Сергеєва Т.А., Шагінян В.Р. // Досягнення і проблеми клінічної інфектології: матеріали наук. – Практ. конф. (Тернопіль, 2008 р.). – 2008. – С. 30–31.4. Марк Гані. Діагностика та лікування гепатиту С. Практичне керівництво ААSLD./Марк Гані, Доріс Страдер, Девід Томас, Леонард Сіфф // Гепатологія. – 2009. – №2 (4). – С. 4–15.5. Миронов К.О. Разработка и клиническая апробация тест-систем «Амплисенс НСV- 1/2/3/ Миронов К.О. Гущин А.Е., Шипулина О.Ю. и соавт. // Генодиагностика инфекционных болезней: сб.трудов наук.–практ. конф., (Москва, 2007 г.) – М., 2007. – С. 260–265. 6. Цыганко Е.В. Распределение генотипов вируса гепатита С в Екатеринбурге/ Цыганко Е.В., Шварцкова Т.А.// Генодиагностика инфекционных болезней: : сб. трудов наук.-практ. конф. (Москва, 2004 г.) – М., 2004. – С. 260–265. 7. Мартынюк Г.А. Гепатит С на территории Северо-Западной Украины / Мартынюк Г.А.,Шахгильдян И.В., Крамарев С.А. и соавт.// Эпидемиология и инфекционные болезни–1998. – №4. – С. 25–28. 8. Гураль А.Л. Проблеми епідеміології і профілактики хронічних вірусних гепатитів /Гураль А.Л., Марієвський В.Ф., Сергеєва Т.А., Шагінян В.Р., Рубан О.М. // Поєднані інфекційні та паразитарні хвороби: матеріали Конгресу (Чернівці, 2009). – 2009. – С. 57–59.rs before and aft er treatment // J. of the Egyptian Society of Parasitology. 25(3):769-72, 1995 Dec.27. Yilmaz H., Oner A.F., Akdeniz H. et al. Th e eff ect of triclabendazole (Fasinex) in children with fasciolosis // J. of the Egyptian Society of Parasitology. 28(2):497-502, 1998 Aug.28. Almendras-Jaramillo M., Rivera-Medina J., Seijas-Mogrovejo J. et al. Fasciolasis Hepatica En Ninos: mani-festaciones clinicas pcop frecuentes // Arquivos de Gastroenterologia. 34(4):241-7, 1997 Oct-Dec.

42


УДК: 616-078.33:577.21

ГЕНОТИПУВАННЯ ОБЛІГАТНО-ГЕПАТОТРОПНИХ ВІРУСІВ ТА ЙОГО КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ

В.П. Малий1, Т.І. Лядова2, М.А. Тимкович3, О.В. Гололобова1, О.В. Волобуєва2, В.В. Бойко1

1Харківська медична академія післядипломної освіти2Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна 3Ужгородський національний університет

Ключові слова: імунодіагностика, генодіагностика, клінічне застосування.

ГЕНОТИПИРОВАНИЕ ОБЛИГАТНО-ГЕПАТОТРОПНЫХ ВИРУСОВ И ЕГО КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

В.П. Малый, Т.И. Лядова, М.А. Тымкович, О.В. Гололобова, О.В. Волобуева, В.В. Бойко

В статье представлены результаты изучения генотипов HAV, HBV, HDV, HCV, HGV, TTV в разных регионах Украины, показано влияние их на клиниче-ское течение и исходы инфекционного процесса.

Ключевые слова: иммунодиагностика, генодиагностика, клиническое приме-нение.

Genotyping obligate-hepatotropic virus and its clinical signifi cance V.P. Malyi, T.I. Liadov, M.A. Tymkovich, O.V. Gololobova, O.V. Volobuyeva, V.V. Boiko

Th e article presents the results of the study of genotypes HAV, HBV, HDV, HCV, HGV, TTV in diff erent regions of Ukraine, shows their infl uence on the clinical course and outcome of infectious process.

Keywords: immunodiagnostics, genodiagnostics, clinical application.

Вступ. У структурі інфекційних захворювань проблема вірусних гепа-титів (ВГ) є однією з найбільш акту-альних. Це зумовлено високим рівнем захворюваності, широким розповсю-дженням серед населення, великою кількістю незареєстрованих активних джерел інфекції у вигляді хворих із

безжовтяничними формами гепатитів і формуванням хронічних захворю-вань печінки з подальшим переходом у цироз і гепатоцелюлярну карциному. Також при вірусних гепатитах існує потенційна загроза особливо тяжкого фульмінантного перебігу із розвитком масивного некрозу печінки та печін-

43


кової коми з летальним наслідком.Така ситуація обумовлена, з одного

боку, факторами хазяїна – особливос-тями стану макроорганізму, з другого – факторами вірусу, які дозволяють йому протистояти механізмам іму-нітету, виживати в організмі хазяїна, впливати на наслідки хвороби тощо.

На сучасному етапі суттєвою пе-ревагою клінічної медицини є широке використання нових високоінформа-тивних діагностичних технологій, а саме, молекулярно-генетичних мето-дів діагностики, таких як індикація специфічних антитіл до вірусів за до-помогою імуноферментного аналізу (ІФА), виявлення нуклеотидних по-слідовностей ДНК і РНК вірусів мето-дом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із наступним визначенням ге-нотипу (рестрикційний аналіз).

Результати генотипування харак-теризуються однозначністю порівня-но з іншими методами дослідження і представляють інформацію для вияв-лення еволюційних і епідеміологічних зв'язків різних ізолятів вірусів.

У сучасній вірусології існують різні рівні генетичної гетерогенності. Насамперед, слід розрізняти терміни генотип, субтип і квазівид.

Генотип визначається як генетич-на структура організму або клітини. В еволюційному контексті цей термін означає, що генотип охарактеризова-ний на підставі геномних послідов-ностей. Якщо генотипи охарактеризо-вані з позицій серологічних даних, то мова йде про субтипи або серотипи. Субтип – близько-споріднений ізолят у межах одного генотипу. В цілому, ге-нетичні варіанти, які можуть знаходи-

тися в одній клітині або організмі, на-зивають «квазівиди».

Ізоляти HAV підрозділяють на 7 генотипів, які позначаються римськи-ми цифрами від I до VII [3, 4]. Гено-типи вірусу I, II, III і VII викликають захворювання у людини, а генотипи IV, V, VI – у мавп. Відмінності між ізо-лятами HAV, виділеними в різних регі-онах світу, по нуклеотидній послідов-ності геномної РНК складають 15-25% і 7,5% на рівні генотипів і субтипів відповідно. При цьому амінокислотні послідовності ізолятів HAV достатньо консервативні, що пояснює наявність всього одного серотипу даного ВГ. За даними науковців [17], найважчий пе-ребіг відзначається в осіб з генотипом IB, IIIA, тоді як середньо-тяжкі форми спостерігаються при IA генотипі.

Про гетерогенність популяції HBV стало відомо ще всередині 70-х років минулого сторіччя, коли експеримен-тально серологічними методами було доведено існування субтипів поверх-невого антигена вірусу – HBsAg. При цьому була знайдена одна загальна детермінанта «а», яка в комбінації з 2 додатковими детермінантами d/y і w/r утворювала 4 субтипи HBsAg: adw, ауw, adr, ауr. Пізніше описані нові варіанти детермінант і загальна кіль-кість субтипів досягла 9. На підставі аналізу нуклеотидних послідовностей S гену, ізоляти HBV, виділені в різних регіонах світу, об'єднали в 8 основних генотипів, які позначили літерами ла-тинського алфавіту: А, В, С, D, E, F, G і Н. Слід зазначити, що повної відповід-ності між генотипами HBV і серотипа-ми HBsAg не встановлено. Так, ізоля-ти HBV, що відносяться до чотирьох

44


абсолютно різних генотипів А, В, С і F, можуть мати один і той же серотип adw2 [4, 10, 14].

Вірус гепатиту С характеризується найвищою генетичною варіабельніс-тю геному серед ВГ. Згідно класифі-кації, всі ізоляти HCV групуються в 6 головних генотипів, що позначаються арабськими цифрами від 1 до 6. Усе-редині кожного генотипу виділяють субтипи, які включають ізоляти, що складаються з квазівидів. На прина-лежність ізоляту до певного субтипу вказують прописні латинські літери, які пишуться вслід за арабською циф-рою: HCVla, HCVlb, HCVlc, HCV2a і т.д. В даний час відомо більше 100 субтипів HCV [12, 19].

Ізоляти HDV згруповані в 3 гено-типи позначаються римськими цифра-ми - I, II, III [12, 19].

Таким чином, популяції ВГ налі-чують сотні генетичних варіантів. У зв'язку з цим, використання рутинних лабораторних методів діагностики ВГ, заснованих на визначенні антиге-нів і антитіл, не може дати інформацію про особливості циркуляції різних ва-ріантів ВГ, про наявність зв'язку між ізолятами ВГ, виділеними як від окре-мих пацієнтів, так і груп пацієнтів, за-лучених в спалахи інфекцій, кількість яких за останні роки значно зросла. На ці питання дозволяють відповісти молекулярно-генетичні методи типу-вання ізолятів ВГ.

Генетичне типування ВГ з найбіль-шою частотою проводиться, як пові-домлялося, з використанням методів, заснованих на ПЛР: ПЛР з типоспеци-фічними праймерами, або PCR-RFLP. Дані методи дозволяють диференці-

ювати не тільки вже добре охаракте-ризовані гено/субтипи ВГ, але й да-ють докладну характеристику геному збудника. При цьому ізоляти, геноми яких мають навіть невеликі генетичні відмінності від стандартних гено/суб-типів, залишаються нетипованими. Отже, дані методи використовуються тільки для виявлення основних цир-кулюючих генотипів ВГ. Для вивчення молекулярно-генетичної характерис-тики кожного ізоляту ВГ і генетичних взаємозв'язків між різними ізолятами ВГ використовують сам інформатив-ний метод генетичного типування збудників – аналіз нуклеотидних по-слідовностей їх геномів.

Сьогодні молекулярно-генетичні методи типування ВГ складають осно-ву молекулярної епідеміології вірусних гепатитів, метою якої є вивчення цир-куляції окремих генетичних варіантів збудників і їх причинного зв'язку з ви-никненням і поширенням інфекцій-них захворювань. Відомо, що генотипи гепатотропних вірусів значною мірою впливають на перебіг інфекційного процесу, його клінічні прояви, особли-вості імунної відповіді, ефективність здійснюваної етіотропної терапії і на-слідки захворювання. Нажаль, вивчен-ня генотипів облігатно-гепатотропних вірусів, циркулюючих на території України, та вплив їх на перебіг і наслід-ки захворювання є слабким місцем в лабораторній службі України.

Метою дослідження було вивчен-ня клінічного перебігу, важкості та наслідків вірусних гепатитів з різно-манітними механізмами інфікування на підставі генодіагностичних дослі-джень.

45


Основні завдання дослідження: 1. Провести генотипування HAV,

HBV, HDV, HCV, HGV, TTV та визна-чити циркулюючі генотипи і їхні суб-типи у досліджуваних регіонах.

2. Виявити можливі розбіжності у клінічних проявах захворювання за-лежно від встановлених генотипів та гено-варіантів вірусів.

3. Встановити зв'язок із клінічни-ми проявами хвороби у хворих на ВГ.

Матеріали і методи. Результати нашої роботи базуються на обсте-женні 141 хворого на гепатит А (ГА) в різних регіонах України; 163 хворих на гострий гепатит В (ГГВ) у Харків-ському регіоні, 76 хворих на ГГВ та 54 хворих на хронічний гепатит В (ХГВ) у Закарпатському регіоні; 155 хворих на HCV-інфекцію: гострий гепатит С (ГГС) встановлено у 37 хворих, хро-нічний гепатит С (ХГС) – у 117.

Діагноз встановлювався від-повідно з урахуванням комп-лексу клініко-епідеміологічних, лабораторно-інструментальних даних обстеження та підтверджувався вияв-ленням у сироватці специфічних серо-логічних маркерів ВГ (анти-НАV IgM, HBsAg, анти-HBcIgM, анти-HBcIgG, HBeAg, анти-НВе, анти-НСV (сум.), анти-HCV IgM і Ig G, анти-HCV core та анти-HCV NS-3, NS-4, NS-5, анти-НDV IgM) методом ІФА (ELISA) за допомогою тест-систем НВО "Диаг-ностические системы" (Росія) і ПЛР (РНК HAV, ДНК НВV та РНК HDV, PHK HCV, РНК HGV та ДНК TTV). Клініко-патогенетичні варіанти пе-ребігу, форму та ступінь тяжкості ВГ визначали згідно із загальноприйня-тими в клінічній практиці критеріями

(МКХ-10).Матеріалом для наших досліджень

була сироватка крові хворих у різні пе-ріоди захворювання (розпалу, рекон-валесценції).

Молекулярно-біологічні досліджен-ня включали визначення реплікатив-ної активності ВГ на підставі вияв-лення в сироватці крові РНК та ДНК досліджуваних вірусів методом ПЛР із використанням тест-систем ЦНДІ епідеміології МОЗ РФ. Генотипуван-ня вірусів проводили з використанням рестрикційного аналізу за методом М. Мizokami із співавт. (1999) у моди-фікації ЦНДІЕ м. Москви.

Отримані результати досліджень статистично оброблені з використан-ням методів варіаційної статистики, яка здійснювалася за допомогою про-грам «Excel-2000» та «STATISTIKA for Windows» (Statsoft Inc, США) на комп’ютері із процесором CPU Athlon 64-3200 Tray.

Результати досліджень та їх об-говорення. Виявлення і обстеження хворих на ГА проводилося у різних ре-гіонах України. Серед обстежених хво-рих (n=141) в 16% виявлялася мікст-інфекція (HAV і HBV в 9,6%) та (HAV і HCV – в 6,4%).

При генотипуванні вірусу ГА у 75% випадків (105 осіб) був виявле-ний генотип 1А вірусу ГА, у 36-ох па-цієнтів – генотип 3А, що склало 25% (рис. 1). Питома вага різних генотипів ГА у хворих в різних регіонах України представлена на рис. 2.

Слід зазначити, що при вивченні важкості перебігу ГА залежно від ге-нотипу вірусу нами було встановлено, що в осіб з 3А генотипом відзначається

46


Рис. 1. Структура генотипів HAV.Рис.2. Питома вага виявлених генотипів.

Рис. 3. Тяжкість перебі-гу ГА залежно від вста-новленого генотипу HAV.

Рис. 4. Частота виявления окремих генотипів HBV у пацієнтів на ГГВ (n=202) та ХГВ (n=79).

47


більш тяжкий перебіг хвороби порівня-но з хворими з генотипом 1А (рис. 3).

Отже, генотипування вірусу ГА у хворих із різним перебігом захворю-вання дозволило виявити два геноти-пи: 1А і 3А. Генотип 1А домінує серед спорадичних випадків захворювання на ГА, оскільки його частота становить 75%, а генотипу 3А значно менше – у 25% хворих.

Клінічно у пацієнтів із встановле-ним генотипом 1А НАV хвороба пе-ребігала циклічно із різним ступенем важкості, проте, домінували легкі фор-ми (61 і 39%), тоді як у хворих із геноти-пом 3А реєструвався більший відсоток середньо-тяжких випадків хвороби (42 і 58%, відповідно).

При генотипуванні вірусу ГВ у 84,5% хворих (208 осіб) був виявлений генотип D вірусу ГВ, у 17-ти пацієнтів – генотип А, що склало 8,4%. Кількість хворих, у яких була виявлена ДНК НВV, але генотип вірусу встановити не вда-лося, склала 7,1% (14 осіб) (рис.4).

За результатами генодіагностичних досліджень з визначенням генотипів ві-русу ГВ у пацієнтів на ГГВ встановлено значне переважання як в Харківському так і Закарпатському регіонах генотипу D (90,8 і 71,1%) і рідке розповсюдження генотипу А (2,5 і 19,7%), відповідно.

Слід зазначити, що частота виявлен-ня генотипу А HBV в Закарпатському регіоні значно перевищувала таку серед пацієнтів з гострою НВV-інфекцією в Харківському регіоні – 19,7% і 2,5% від-повідно, що є свідченням особливості територіального поширення генотипів НВV.

При обстеженні хворих на ХГВ була зареєстрована майже однакова частота як генотипу А, так і генотипу D HBV –

41,8 та 39,2% відповідно. Деякі фахівці вважають, що генотип А вірусу ГВ має більш низьку антигенність, порівняно з генотипом D. І внаслідок цього – більш низька здатність, ніж генотипу D, інду-кувати імунну відповідь і, таким чином, він асоційований з більшим ризиком розвитку хронічного гепатиту.

Для виявлення можливого взаємозв’язку між клінічними про-явами хвороби і генотипом НВV, ми порівняли частоти окремих клінічних симптомів залежно від встановленого генотипу вірусу. Так, у пацієнтів з гено-типом А частіше зустрічалися важкість у епігастрії – у 80%, тоді як у осіб з ге-нотипом D – у 46,3% (р<0,05). Свербіж шкіри спостерігався у 46,7 і 18,5% відпо-відно (р<0,05). Також значно частіше у хворих з генотипом А виникали нудота – у 93,3 і 85,2% (р>0,05), артралгії – у 20 і 16,7%, (р>0,05), підвищення темпера-тури тіла – у 33 і 29,6% (р>0,05), але по-казники не досягли статистичної віро-гідністі (табл.1).

Аналізуючи дані деяких біохіміч-них показників у пацієнтів на ГГВ, було виявлено, що для осіб з генотипом А НВV властиве більш значне підвищен-ня активності трансаміназ (показники АлАТ у гострому періоді хвороби під-вищувалися до 7,5±0,4 ммоль/л•год., в той час як у хворих з генотипом D – до 5,3±0,2 ммоль/л•год., р<0,05) (табл.2). Рівень загального білка у групі хворих з генотипом А мав тенденцію до змен-шення (60,9±3,2г/л), порівняно з відпо-відним показником у разі генотипу D (69,5±2,9г/л) (р<0,05).

Прояви диспепсичного синдрому частіше зустрічалися в осіб з генотипом А HBV, ніж у пацієнтів з генотипом D: зниження апетиту (96,8% проти 69,7%),

48


нудота (54,8% проти 18,2%), важкість у правому підребер’ї (93,5%, проти 54,5% випадків) (р< 0,05).

У хворих з генотипом А HBV помітно частіше відмічалися болі при пальпації в правому підребер'ї (р<0,05). Це корелювало зі скаргами цих хворих на важкість у правому підребер'ї (р>0,05). Крім того, жовтя-ниця у хворих на ХГВ приблизно в 2,5 рази частіше виникала у разі геноти-пу А HBV, порівняно з генотипом D – 22,6 проти 9,1% (р<0,05).

Слід відзначити, що у всіх хворих на ХГВ з встановленими генотипами А та D HBV виявлялися загальна слаб-кість та гепатомегалія.

Вивчаючи біохімічні показники си-роватки крові у хворих на ХГВ залежно від встановлених генотипів HBV вияв-лено (табл. 4), що показники активності АлАТ були вищі в осіб з генотипом А (5,6±0,8 ммоль/л•год.), порівняно з ана-логічними при генотипі D, які в серед-ньому, складали 3,7±0,4 ммоль/л•год. (р<0,05).

У пацієнтів з генотипом А вірусу рівень загального білірубіну переви-щував такий у пацієнтів з генотипом D – 85,9±10,5 і 58,4±9,2 мкмоль/л (р<0,05), відповідно.

Диспротеїнемія при запально-некротичних процесах печінкової тка-нини теж була дещо вища у першій гру-пі хворих: концентрація гама-глобуліну складала 31,4±2,6 г/л., на відміну від хворих з генотипом D HBV (28,2±1,8г/л, р>0,05).

Отримані результати біохімічних досліджень при ураженні печінки свід-чать про більш активний інфекційний процес у хворих на ХГВ з генотипом А

HBV на відміну від пацієнтів з геноти-пом D.

Вивчення особливостей клінічних проявів гострої та хронічної HBV- ін-фекції залежно від встановленого гено-типу показало, що у хворих, інфікованих генотипом D HBV, спостерігався більш „м’який” перебіг як гострого так і хро-нічного гепатиту В з менш вираженою клінічною симптоматикою, з помірним проявом мезенхімально-запального та цитолітичного синдромів та помірними біохімічними змінами в сироватці крові хворих. І навпаки, у пацієнтів з геноти-пом А НВV відзначається більш вира-жений перебіг хвороби з переважан-ням диспепсичних проявів, з більшою активністю некротично-запального процесу в печінці. Все це підкреслює вищу вірулентність та імуногенність ге-нотипу А НВV, з частішим розвитком хронізації процесу у цієї групи хворих.

Для вивчення генотипів HDV було обстежено 155 хворих на HBV-інфекцію. Серед них було 76 хворих на ГГВ та 79 – на ХГВ. Серед обстежених у 18 осіб (11,6%) виявлена РНК HDV, з них 38,8% – у чоловіків (7 осіб) та 61,2% – у жінок (11 осіб) (рис. 5).

Аналіз отриманих результатів по-казав, що серед пацієнтів з ГГВ РНК HDV була виявлена у 7 осіб, що скла-ло 9,2%, тоді як серед пацієнтів на ХГВ РНК HDV верифіковано у 13,9% (11 осіб). При цьому був встановлений I ге-нотип вірусу, субтип a. Відомо, що саме цей генотип обумовлює легкі форми з високою частотою хронізації процесу, тоді як генотип ІІ відрізняється менш патогенними властивостями. Генотип III пов'язують з розвитком фульмінант-них форм цієї інфекції.

49


Таблиця 1Частота основних клінічних симптомів у хворих на ГГВ, залежно від

генотипу НВVКлінічні прояви Генотип А (n=15) % Генотип D (n=54) %

1. Загальна слабкість 100 1002. Зниження апетиту 100 1003. Нудота 93,3 85,24. Важкість у правому підребер'ї 100 90,75. Важкість у епігастрії 80* 46,36. Свербіння шкіри 46,7* 18,57. Артралгії 20 16,78. Підвищення температури 33,3 29,69. Жовтяниця 100 10010. Гепатомегалія 100 100

Таблиця 3Частота основних клінічних симптомів у хворих на ХГВ залежно від

генотипу НВVКлінічні прояви Генотип А (n=15) % Генотип D (n=54) %

1. Загальна слабкість 100 1002. Зниження апетиту 96,8* 69,73. Нудота 54,8* 18,24. Важкість у правому підребер'ї 93,5* 54,55. Важкість у епігастрії 32,3* 12,16. Свербіння шкіри 16,1* 3,17. Артралгії 3,2 3,18. Підвищення температури 22,6* 9,19. Жовтяниця 100 10010. Гепатомегалія 100 100

Таблиця 2Рівні окремих біохімічних показників в сироватці крові хворих на ГГВ

залежно від генотипу НВVГенотипи HBV Загальний білірубін,

мкмоль/л АлАТ ммоль/л•год Загальний білок, г/л

Генотип А (n=15) 223,3 ±9,2* 7,5±0,4* 60,9±3,2Генотип D (n=54) 211,4±7,3 5,3±0,2 69,5±2,9*

Таблиця 4Рівні окремих біохімічних показників в сироватці крові хворих на ХГВ

залежно від генотипу НВVГенотипи HBV Загальний білірубін,

мкмоль/л АлАТ ммоль/л•год Гама-глобулін, г/л.

Генотип А (n=31) 85,9 ±10,5* 5,6±0,8 * 31,4±2,6Генотип D (n=33) 58,4±9,2 3,7±0,4 28,2±1,8

50


Рис. 5. А – частота виявлення РНК НDV у хворих з НBV-інфекцією. В – тяжкість перебігу хвороби у хворих з мікст-гепатитами HBV+HDV.

Рис. 6. Частота виявлення генотипів HCV.

Для визначення циркулюючих ге-нотипів HCV було обстежено 155 хво-рих на HCV-інфекцію, серед них ГГС встановлено у 23,9%, ХГС – у 76,1%. Частота виявлення окремих генотипів HCV представлена на рис. 6.

Аналізуючи результати молекулярно-генетичних досліджень було встановле-но, що РНК НСV визначалася в крові всіх хворих на ГГС та у 77,89% хворих на ХГС. Генотип HCV 1b виявився най-більш поширеним як серед хворих на ГГС (50%), так і ХГС (43,3%). Друге міс-це зайняв генотип 3а – у 30% та 38,3% хворих на ГГС та ХГС відповідно. У хворих на ГГС з однаковою частотою зустрічалися комбінація 1b/3а та 2 ге-нотипи HCV – у 10 % хворих відповід-но. Комбінація 1а/3а та ізольований генотип 1а серед хворих на ГГС не ви-

значався. У хворих на ХГС комбінація 1b/3а виявлялася у 6,7%. З однаковою частотою (5,0%) реєструвалися комбі-нації 1а/3а та 3а генотипи відповідно, 2 генотип відзначався досить рідко – у 1,7 % хворих на ХГС.

Стан імунної регуляції у хворих на НСV-інфекцію, як відомо, залежить від реплікативної активності вірусу, його генотипу, цитолітичної активності ГС. В результаті проведених імунологічних досліджень встановлено, що у хворих на ГГС та ХГС з генотипом 3а HCV спо-стерігається перевага клітинних факто-рів імунної системи, а з генотипом 1b – гуморальних.

У крові хворих на ХГС в міру зрос-тання ступеня біохімічної активності відзначається статистично вірогідне зниження рівнів клітинних імунних по-

51


казників із одночасним підвищенням показників, які характеризують гумо-ральну ланку імунітету.

Для вивчення можливості інфіку-вання HGV і ТТV вірусами в Україні, ми обстежували хворих на гострі та хронічні форми HBV- інфекції.

При обстеженні 76 хворих на ГГВ у 14,47% (11 пацієнтів) методом ПЛР була виявлена РНК HGV. В той же час у 79 хворих на ХГВ даний вірус був вияв-лений тільки у 5% випадків (4 хворих). (Рис. 7).

Аналіз на наявність ДНК ТТV ме-тодом ПЛР (рис.8) дозволив виявити ві-рус TTV у 72,8% (51 хворий).

Слід зазначити, що порівняння окремих клінічних проявів хвороби і біохімічних змін, а також тривалос-ті стаціонарного лікування вірогідних відмінностей між ТТV-позитивними і ТТV-негативними групами хворих

на ГГВ виявлено не було, що потребує детальнішого вивчення цього явища (табл. 5).

Отже, такий високий відсоток іден-тифікації ДНК TTV у хворих на ГГВ і відсутність вірогідних клінічних та біо-хімічних відмінностей між досліджува-ними групами хворих потребує подаль-шого детального вивчення на більшій кількості хворих.

Висновки. 1. Генетичні особливості вірусів

гепатитів можуть визначати перебіг та наслідки інфекційного процесу.

2. Генотипічні особливості вірусів можуть являтися маркерами прогнозу ефективності противірусної терапії та стійкості вірусів до препаратів;

3. Для більш повного розуміння патогенезу захворювання необхідно ви-вчення генетичних особливостей збуд-ника на різних рівнях гетерогенності.

Рис. 7. Частота індикації РНК HGV у хворих з різними формами HBV-інфекції

Рис. 8. А - Частота виявлення ДНК ТТV серед хворих на ГГВ (n=70)В - Частота ТТV у хворих з різним перебігом ГГВ

А

В

52


Таблиця 5Тривалість окремих клінічних симптомів у хворих на ГГВ із ТТV(+) і ТТV(-)

Симптоми

Тривалість симптомів (М±m) днівГГВ+TTV (n=51) ГГВ (n=19)

Легкий перебіг (n=25)

Середньо-тяжкий перебіг

(n=26)

Легкий перебіг (n=14)

Середньо-тяжкий перебіг

(n=5)Загальна слабкість 3,0±0,5 5,8±0,6* 3,4±0,4 5,9±1,3*Зниження апетиту 2,9±0,3 4,5±0,8* 2,3±0,51 4,3±0,8*Нудота 1,0±0,1 4,6±1,1* 1,4±0,2 5,1±0,7*Важкість у правому підребер'ї 2,8±0,3 8,1±0,4* 3,3±0,2 6,7±0,7*

Біль у правому підребер'ї 2,4±0,2 5,2±1,9* 2,6±0,2 5,7±1,3 *Гепатомегалія 8,8±1,8 14,2±1,9* 7,5±2,0 12,8±2,1*Шкірна сверблячка 3,8±1,1 10,8±2,1 4,2±0,9 11,7±2,2*Артралгії 3,2±0,4 5,4±0,5* 3,3±0,4 3,8±1,1*Жовтяниця 18,4±1,9 24,3±2,2* 16,5±2,11 26,4±3,9*


1. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – С.-Пб., 2000. – 42 с.2. Ивашкин В.Г., Маммаев С.Н., Буеверов А.О., Шульпекова Ю.О. и др. Механизмы иммунного "ускользания" при вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. – 2000. – №5. – С.7-12.3. Каретный Ю. В., Каганов Б. С., Добротворский И. Л. Вирусный гепатит А: состояние проблемы // Вопросы современной педиатрии. –2004. - Т. 3, приложение №4 - С.70-78.4. Мукомолов С.Л., Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология вирусных гепатитов // Мир вирусных гепатитов. – 2003. – №11. – С. 2-7.5. Сучков С.В., Москалец О.В., Черепахина Н.Е., Бурдакова Ю.А. и др. Современные подходы иммунно- и генодиагностики в клинической практике // Тер. арх. – 2004. – №4. – С.78-83.6. Acute renal failure complicating nonfulminant hepatitis А in HLA-B27 positive patient / N. Brncic, D. Matic-Glazar, I. Viskovic [et аl.] // Renal Failure. – 2000. – Vol. 22, N 5. – P. 635-640.7. Allain J.P. Genomic screening for blood-borne viruses in transfusion setting // Clin. Lab. Haematol. – 2000. – №22. – Р. 1-10.8. Fredericks D.N., Relman D.A. Application of polymerase chaine reaction to the diagnosis of infectious diseases // Clin. Infect. Dis. – 1999. – №29. – Р. 475-488. 9. Fulminant hepatitis A in indigenous children in north Queensland / J.N. Hanna, T.H. Warnock, R.W. Shep-herd [et аl.] // Med. J. Aust. – 2000. – Vol. 172, N 1. – P. 19-21.10. Grandjacques С., Pradat P., Stuyver L. et al. Rapid defection of genotypes and mutations in the pre-core pro-moter and the pre-core region of hepatitis B virus genome: correlation with viral persistence and disease severity // J. of Hepatology. – 2000. – №33. – Р.430-439.11. Guo J.-T., Zhou H., Liu C., Aldrich C., Saputell J., Whitaker T.,Barrasa M.-I., Mason W.-S., Seeger C. Apoptosis and regeneration of hepatocytes during recovery from transient hepadnavirus infections // J - Virol. – 2000. Feb. – 74 (3). – Р. 1495-1505.12. Guttmacher A.E., Collins F.S. Welcome to the genomic era // N. Engl. J. Med. – 2003. – 349 (10). – P. 996-998.13. Heid C.A., Stevens J., Livac K.J. et al. Real time quantitative PCR // Genome Res. – 1996. – №6. – Р. 986-994. 14. Kao J.H., Chen P.J., Lai M.Y.et al. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B // Gastroenterology. – 2000. – Vol.118 – №3. – Р. 554-559.15. Kilian M.. Biological activities of Ig A / M.Kilian, M.E. Lamm, M.W. Russell // Mucosal Immunology. – 1998. – Vol. 31. – P. 124-158.16. Mayerat C., Mantegani A., Frei P.C. Does hepatitis B virus (HBV) genotype infl uence the clinical outcome of HBV infection? // J. of Viral Hepatitis. – 1999. - №6. – P. 299-304.17. Seelig R., Renz M., Seelig H.P. PCR in diagnosis of viral hepatitis // Ann – Med. – 1992. – Vol. 24 – P. 225-230.18. Wolk D., Mitchell S., Patel R. Principles of molecular microbiology testing methods // Infect. Dis. Clin. N. Am. – 2001. – 15 (4). – P. 1157-1204. 19. Xheng X., Persing D. Genetic amplifi cation techniques for diagnosis infectious diseases // Clin. Chem. – 1997. – 43 (11). – P. 2021-2038.

53


УДК: 616.36-002:616-006

МУТАЦІЇ ГЕНА ГЕМОХРОМАТОЗУ ТА ОСОБЛИВОСТІ ОБМІНУ ЗАЛІЗА У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ С

Л.В. Мороз, В.М. Дудник, О.Ф. Турський

Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова

Ключові слова: хронічний гепатит С, гемохроматоз, перевантаження залізом.

МУТАЦИИ ГЕНА ГЕМОХРОМАТОЗА И ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Л.В. Мороз, В.М. Дудник, А.Ф. Турский

Изучена связь между мутациями гена гемохроматоза и обменом железа. Установлено, что у больных ХГС с мутацией гена гемохроматоза синдром пе-регрузки железом встречается значительно чаще, чем у пациентов без указан-ной мутации (у 43,75% и 10,14% больных ХГС соответственно).

Ключевые слова: хронический гепатит С, гемохроматоз, перегрузка железом.

Hemochromatosis gene mutations and peculiarities of iron metabolism in patients with chronic hepatitis C

L.V. Moroz, V.M. Dudnik, A.F. Tours

Th e correlation between hemochromatosis gene mutations and iron metabolism have been studied. Received data showed that patients with CHC in case of presence of mutation of hemochromatosis’ gene iron overload syndrome occurs much more frequently than patients without said mutation (at 43,75% and 10,14% of CHC patients, respectively).

Keywords: chronic hepatitiS C, hemochromatosis, iron overload.

Вступ. HCV-інфекція є пошире-ною вірусною хворобою, темпи її про-гресування залежать від цілої низки факторів. Особливістю ХГС є підви-щення рівня сироваткових маркерів насичення залізом та накопичення цього мікроелементу в тканині печін-ки. Так, біохімічні показники переван-таження залізом виявлялися у 20-40% хворих на ХГС, депозити заліза при

морфологічному дослідженні тканини печінки спостерігалися у 10-30% хво-рих [1]. Перевантаження залізом роз-глядається як важливий фактор про-гресування ХГС [2, 3].

Сьогодні немає єдиної думки про вплив мутацій НFЕ на перебіг ХГС. Частина дослідників показала, що час-тота гетерозиготного носійства С282Y та H63D мутацій у хворих на ХГС не

54


перевищує їх поширеності в популяції [4]. Проте, у більшості хворих, пере-важно чоловіків, наявність мутацій НFЕ супроводжується надлишковим відкладанням заліза в тканині печін-ки та вираженим фіброзом. Однак, у певної частини хворих гетерозиготне носійство НFЕ не супроводжується гемосидерозом. Отже гемосидероз у хворих на ХГС не завжди можна по-яснити мутаціями НFЕ [5].

Встановлена в багатьох дослі-дженнях висока частота гемосидерозу печінки при ХГС свідчить, що синдром перевантаження залізом є характер-ним проявом цього захворювання [6]. Отримані деякими авторами резуль-тати підтверджують припущення, що перевантаження печінки залізом по-тенціює дію гепатотропних вірусів та негативно впливає на ефективність ін-терферонотерапії хворих на ХГС [7].

Метою нашого дослідження було виявлення частоти мутантних алелей гена гемохроматозу у хворих на ХГС та їх зв’язок з синдромом переванта-ження залізом.

Матеріали та методи. Під нашим спостереженням знаходився 101 хво-рий на ХГС. Діагноз ХГС в них під-тверджений наявністю в сироватці крові РНК ВГС .

Серед обстежених переважали чо-ловіки (58,41%); середній вік хворих 36,49 ±9,95 років. Жоден з хворих не отримував препарати заліза напере-додні обстеження, протягом 12 годин не вживав їжу. В комплекс обстеження входило визначення рівнів сироватко-вого заліза, феририну та трансфери-ну імунофлюоресцентним методом (дослідження виконано в лабораторії «Сінево», м. Київ) та визначення полі-

морфізму гена гемохроматозу (дослі-дження виконано в лабораторії гено-міки людини Інституту молекулярної біології та генетики АН України). Для генетичного дослідження кров вноси-ли до пробірок з розчином гемокон-серванту (глюгицир у співвідношенні 5:1). ДНК із зразків крові хворих на ХГС виділяли згідно методу, що був запропонований Венертом та співав-торами [1]. ПЛР проводили в авто-матичному режимі на термоциклері Perkin Elmer (Cetus, США), а також на ампліфікаторах виробництва фірми Біокон (Росія) за загальним методом R.K. Saiki et al. [4].

Результати та їх обговорення. Встановлено, що у хворих на ХГС суттєво змінюється обмін заліза. Так, рівень сироваткового заліза у жінок та чо-ловіків, які мали клініко-лабораторні ознаки хронічного вірусного ура-ження печінки, виявився вищим, по-рівняно з аналогічним показником у групах здорових осіб (21,03±4,50 та 25,54±8,16 мкмоль/л проти 16,30±9,69 та 19,50±8,50 мкмоль/л, відповідно; (табл.1). Ще суттєвіші зміни виявле-ні в рівнях феритину: середній його вміст у сироватці крові становив 189,70±52,51 нг/мл у жінок та 336,10± 124,07 нг/мл у чоловіків, що в 4,7 та 4 рази перевищує відповідні показники у здорових осіб.

Звертав на себе увагу значний діапазон коливань досліджених по-казників. Так, рівень сироваткового заліза знаходився в межах від 2,8 до 58,76 мкмоль/л, феритину становив у жінок 4,36 – 430 нг/мл, у чоловіків – 34,4 – 1097 нг/мл. Проте, рівень трас-ферину в обстежених пацієнтів склав 2,85±0,38 г/л, практично не відрізняю-

55


чись від даних, отриманих при обсте-женні здорових людей.

Відхилення рівня заліза від рефе-рентного інтервалу спостерігалося у 32,67% (33 хворих), а гіперферитине-мія – у 33,66% обстежених (34 хворих). Синдром перевантаження залізом (одночасне виявлення гіперферемії та гіперферитинемії ) ми виявили у 21 хворого на ХГС (20,79%).

Мутантні алелі гена гемохромато-зу були виявлені у 31,7 % хворих на ХГС (рис.1).

Найчастіше виявлялася «м’яка» мутація H63D. У 22 (21,78%) пацієнтів H63D алель була знайдена у гетеро-зиготному стані і лише у двох (1,9%) – в гомозиготному. Мажорна мутація гена гемохроматозу C282Y зустріча-лася набагато рідше, в гетерозиготно-му стані у 4 (3,96%) хворих, а в гомо-зиготному лише в одного (0,9%).

У 3 хворих на ХГС були виявле-ні змішані (компаунд) гетерозиготи C282Y + H63D гена HFE.

Зіставлення показників обміну заліза з результатами дослідження гена гемохроматозу свідчить, що у хворих на ХГС з мутантними алелями гена спостерігається значно вищий вміст сироваткового заліза і ферити-

ну (в 1,4-1,5 рази) та незначне підви-щення рівня трансферину, порівняно з пацієнтами, що не мають таких му-тацій (рис.2).

У хворих на ХГС з мутацією гена гемохроматозу вірогідно частіше, ніж у пацієнтів з нормальним генотипом, спостерігалися гіперферемія (56,28% та 21,74% відповідно) та гіперфери-тинемія (43,75% та 28,98% відповід-но). Синдром перевантаження залі-зом був виявлений у 43,75% хворих на ХГС з наявністю мутацій у гені гемохроматозу і лише в 10,14% паці-єнтів без мутацій.

Висновки. У 31,7% хворих на ХГС виявляються мутантні алелі гена гемохроматозу з переважанням «м’якої» мутації H63D. У разі мутацій гена гемохроматозу спостерігається вірогідне збільшення показників об-міну заліза, порівняно із загальною групою хворих на ХГС. Синдром пе-ревантаження залізом виявляється у 47,75% хворих на ХГС із полімор-фізмом гена гемохроматозу. Це може бути одним з факторів прогресу-вання хвороби внаслідок активації запально-некротичного ушкодження печінки.

Таблиця 1Основні показники метаболізму заліза у хворих на ХГС

ГрупаПоказники

Залізо ( в мкмоль/л ) Феритин (в нг/мл ) Трансферин (в г/мл )чоловіки жінки чоловіки жінки чоловіки жінки

Здорові люди

(n=31) 19,5±8,5 16,3±9,69 82,47±14,14 39,85±8,37 2,85±0,56

Основна група

(n=101) 25,54±8,16 21,03±4,50 336,10±124,07* 189,70±52,51* 2,86±0,32

56


Рисунок 1. Частота мутаційних алелей гена гемохроматозу у хворих на ХГС.

Рисунок 2. Показники обміну заліза у хворих на ХГС із поліморфізмом гена гемохроматозу.


1. Metwally M. A., Zein C. O., Zein N. N. Clinical signifi cance of hepatic iron deposition and serum iron values in patients with chronic hepatitis C infection.//Am. J. Gastroenterol.– 2004.– N 99.– Р.286–291.2. Буеверов А.О., Маевская М.В. Хронический гепатит С и сочетанная патология печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. – № 6. – С.9 – 15. 3. Fernandez-Rodriguez C.M., Gutierrez M.I. Factors infl uencing the rate of fi brosis progression in chronic hepa-titis C // Dig Dis Sci.– 2004.– Vol.49.–P.1971–1976. 4. Martinelli AL et al. Are hemochromatosis. Mutations related to the seveity of liver disease in hepatitis C infec-tion? //Acta Haematol. – 2000.– N102.– Р.152–156. 5. Negro F.,Samii K.,Rubbia-Brandt L., et al.Hemochromatosis gene mutation in chronic hepatitis C patients with and without liver siderrosis// J.med.Virol.–2000.– Vol.60.– Р.21-27.6. Смирнов О.А. Частота и морфологическая характеристика гемосидероза печени // Российский медицинский журнал. – 2002. – №6. – С.11–13.7. Гемосидероз печени. Цитаферез в терапии больных вирусным гепатитом В и С с морфологическими признаками перегрузки печени железом /О.А. Смирнов, В.Г. Радченко, С.Ю. Ермолов и др. // Российский медицинский журнал. – 2003. – №3. – С.11–13.

57


УДК 616.33-006.6-033.:611.36]-089-089-059

ОСОБЛИВОСТІ КОМБІНОВАНИХ ОПЕРАТИВНИХ ВТРУЧАНЬ ПРИ ВТОРИННОМУ УРАЖЕННІ ПЕЧІНКИ НА ГРУНТІ МІСЦЕВО-РОЗПОВСЮДЖЕНОГО РАКУ ШЛУНКА

Ю.Ю. Олійник

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького

Ключові слова: місцево-розповсюджений рак шлунка, вторинні ураження печінки, комбіновані операції.

ОСОБЕННОСТИ КОМБИНИРОВАННЫХ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ ПРИ ВТОРИЧНОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ

НА ПОЧВЕ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА.Ю.Ю. Олийнык

Изучены возрастные, половые и морфологические особенности у 44 боль-ных с локальными поражениями печени из 724, подвергшихся комбинирован-ным операциям en bloc по поводу местно-распространенного рака желудка. Установлено, что мультиорганные резекции, в сочетании с атипичными резек-циями печени, существенно не повышают уровень послеоперационных ослож-нений и летальности.

Ключевые слова: местно-распространенный рак желудка, вторичные пораже-ния печени, комбинированные операции.

Pecularities of the combined operations at the locally advanced gastric cancer with the secondary liver lesion

Y.Y. Oliynyk

Age-dependent, sexual and morphological pecularities have been studied in 44 patients with the local lesion of liver from 724, who underwent en bloc combined operations for locally advanced gastric cancer. It has been established that implementation of multiple organ resection in combination with the nonanatomic resection of liver does not signifi cantly increase the level of postoperative complications and mortality.

Keywords: locally advanced gastric carcinoma, secondary lesions of liver, combined operations.

58


Вступ. Вторинні ураження печінки злоякісними новотворами (ЗН) значно переважають первинний рак печін-ки – їх співвідношення сягає від 40:1 у Європі і Північній Америці до 2,6:1 в Японії, і лише в південно-Східній Азії, Африці (на південь від Сахари) значно переважає первинний рак печінки [1, 2]. Рак шлунка (РШ) поряд з іншими ЗН верхньої частини травного тракту (жовчного міхура, підшлункової за-лози) й надалі залишається одним із найбільш поширених злоякісних но-вотворів, які призводять до вторинних уражень печінки (44-78% усіх вторин-них процесів) [3, 4]. Попри падіння за-хворюваності на рак дистальних відді-лів шлунка, в промислово-розвинутих країнах, починаючи з середини XX століття [1, 2], питома вага раку кардії в багатьох країнах західної цивілізації зростає [4]. Все ще залишається висо-кою занедбаність, незадовільне і раннє виявлення, незважаючи на перманент-не вдосконалення діагностичних ме-тодів [1, 2]. При цьому прогноз щодо виживання є несприятливим [5, 6]. В Україні ця проблема набула особливої гостроти через тривалі кризові явища в суспільно-економічному житті та відсутність ефективних реформ у на-ціональній системі охорони здоров’я. Так, питома вага РШ серед усіх ЗН у чо-ловіків складає 9,2% і 6,1% у жінок [7]. Високою залишається і смертність від РШ – щороку понад 10% з-поміж усіх ЗН. Про результати лікування свідчить і вкрай негативний рівень смертності до 1 року від часу встановлення пер-винного діагнозу – понад 60%, що є ін-тегральним показником ефективності надання медичної допомоги цим хво-

рим. Таке можна пояснити передовсім стабільно високим рівнем запущених форм серед усіх, вперше виявлених ви-падків цього раку (понад 30%), а також значною часткою ІІІ стадії хвороби (по-над 25%) [8]. Отже, доволі постійним є контингент хворих на РШ із місцево розповсюдженим процесом і уражен-ням суміжних органів, зокрема різних частин печінки, з огляду на анатоміч-ну близькість. Один з варіантів розпо-всюдження РШ – це ураження різних частин печінки, внаслідок як прямого поширення, так і метастазування. Най-частіше ми маємо справу з ураженням лівої частки (60% випадків), на праву припадає 30%, в решти – це ураження воріт печінки – 10% випадків [9].

При цьому за сучасними стандар-тами лікування доводиться робити мультиорганні резекції для того, щоб забезпечити ерадикацію пухлинного росту, іноді навіть, так звану, верхню черевну евісцерацію: з лівого боку (га-стректомія, спленектомія, сегментар-на колектомія, резекція підшлункової залози, і видалення лівої надниркової залози) [10]. Проблема оперативного лікування пухлин шлунка з інвазією в печінку залишається важливою в су-часній онкохірургії як у теоретичному, так і практичному аспектах [11].

Мета дослідження. З’ясування основних морфологічних закономір-ностей пухлинного процесу у хворих на РШ з місцевим розповсюдженням на печінку (тип пухлинного росту, патогістологічна форма, параметри первинної пухлини (Т) та її регіональ-них метастазів (N), виду оперативних втручань і мультиорганних резекцій, а також впливу їх на ранні післяопера-

59


ційні ускладнення, лікарняну леталь-ність і терміни виживання.

Матеріали і методи. Проаналізовано медичні карти 44

стаціонарних хворих на місцево роз-повсюджений рак шлунка з ураження-ми печінки (серед 724, що перенесли комбіновані операції у Львівському обласному онкологічному диспансері між 1962 і 2000 рр., з приводу первин-ного раку шлунка з макроскопічною інвазією в суміжні органи). Дані про них внесені до Національного канцер-реєстру України.

Для раку шлунка стандартна те-рапія включала субтотальну чи повну гастректомію і D1 лімфаденектомію, залежно від локалізації пухлини, її морфологічного типу і ступеня дифе-ренціації [6, 12]. Якщо під час опера-ції підозрівалася інвазія в печінку, то виконувалося відповідне резекційне втручання en bloc із резекцією печін-ки. Крім того, у цих пацієнтів викону-валися також резекції інших органів (брижі поперечної ободової кишки і самої кишки; діафрагми; нижньої тре-тини стравоходу; різних частин під-шлункової залози; діафрагми у випад-ках залучення їх у пухлинний процес і спленектомії в разі переходу пухлини на селезінку і у випадках виявлення збільшених лімфовузлів у воротах се-лезінки).

Макроскопічно при описі пре-паратів резектованого шлунка вико-ристовували класифікацію Бормана (Borrmann, 1926 р.) [13], що передба-чає поділ усіх злоякісних пухлин на 4 типи.

Гістологічний тип РШ визначали за класифікацією ВООЗ (1982 р.) [14] і

за Lauren (1965) [15], згідно з якою ви-значали приналежність його до киш-кового, дифузного чи змішаного типу.

Стадію пухлинного процесу визна-чали згідно класифікації TNN (6 вид., 2002 р.) [16]. Всі дані були проаналізо-вані ретроспективно, зокрема, наслідки хірургічного лікування (комбіновані резекції, післяопераційні ускладнення і летальність), морфологічні особливос-ті.

Показники виживання визначали за методом Kaplan-Meier зі статистич-ною вірогідністю p≤0,05. Статистичну обробку здійснювали за допомогою комп’ютерної програми SPSS 14.

Результати дослідження та їх об-говорення.

Статевий і віковий склад. Серед 45 хворих, що увійсли до аналізу, 35 чоловіків і 9 жінок. У всіх діагностова-но первинний рак шлунка, перед цим жодного спеціального лікування не проводилося. Їх середній вік склав 55,3 років (ряд: 30-68).

Операційні дані. Гастректомія ви-конана у 31 (70,5%) хворого, субто-тальна резекція у 13 (29,5%) хворих (співвідношення – 2,4:1; p<0.001), причому в 11 (25%) з них дисталь-на субтотальна резекція, у 2 (4,5%) – проксимальна субтотальна резекція (співвідношення – 5,5:1) (табл. 1). З усіх резекційних втручань, 24 (54,5%) були радикальними (R0) і 20 (45,5%) - паліативними (R1/2). У всіх хворих проведено атипові (неанатомічні) ре-зекції печінки: площинні – 23 (52,3%), крайові – 12 (27,3%), клиноподібні – 9 (20,5%). Крім цього у 17 (38,6%) з них проведені резекції н/3 стравоходу, у 3 – резекції тіла або хвоста підшлункової

60


залози, у 11 (26,2%) – спленектомії, у 8 (18,2%) – резекції різних частин діа-фрагми, 2 – резекції брижі поперечної ободової кишки, у 1 – резекцію попе-речної ободової кишки, і у 1 – резекцію лівого наднирника, у 1 – атипова резек-ція н/ч лівої легені. За стадіями розпо-діл хворих був наступним: ІІ стадія – 3 (6,8%); ІІІ стадія – 21 (47,7%); IV стадія – 20 (45,5%). За категорією T розподіл був наступним: T4 – 40 (90,9%), ; T3 – 4 (9,1%). За категорією N розподіл був таким: N0 – 23 (52,3%); N1 – 14 (31,8%); N2 – 7 (15,9%).

Середня кількість лімфовузлів, які було видалено в кожного пацієнта, – 9 (ряд: 5-20), з яких були уражені раком 5 (ряд: 1-13).

Найчастішою локалізацією були пухлини проксимальної частини шлунка - 21 випадок (47,3%). Пухлини тіла шлунка були в 9 випадках (20,5%), тотальне ураження шлунка – в 2 ви-падках (4,5%). Пухлини вихідної час-тини були в 10 випадках (22,7%).

Макроскопічно при дослідженні препаратів видалених пухлин шлун-ка використовували загальноприйня-ту класифікацію Бормана. Серед усіх переважав 3 тип за Борманом (n = 19, 43,2%); потім 2 тип – (n = 11, 25%); 3 тип – (n = 8, 18,2%), ІV тип - (n = 6, 13,6%).

За гістологічною структурою всі пухлини розподілялися наступним чином: аденокарцинома – 26 випадків (59,1%, домінуюча - p<0,001), недифе-ренційований рак – 5 (11,4%), дрібно-клітинний рак – 4 (9,1%), плоскоклі-тинний рак – 3 (6,8%), інші варіанти – 6 (13,6 %). За ступенем диференціації серед аденокарцином переважали не-диференційовані форми (50%) і по-мірно диференційовані форми (34,6%) (p<0.05).

Зі всіх досліджених мікропрепа-ратів пухлин за класифікацією Lauren (n = 32) домінуючим був дифузний тип (n = 19; 59,4%) у порівнянні з кишко-вим 13 (40,6%) (p<0,05) (табл. 2).

Таблиця 1.Статеві, вікові та топографо-анатомічні характеристики хворих, яким

проведені резекції печінки при місцево-розповсюдженому раку шлунка

Всі операції

Субтотальна резекція з органною резекцією

Гастректомія з органною резекцією

P

Кількість 44 13 31 (70,5%) <0.001Стать (Ч:Ж) 35:9 11:2 24:7 -

Вік (середній, медіана, ряд) 55,25, 56, 30-68 51,7, 51, 41-65 56,7, 58, 30-68 р. -

Локалізація пухлини (кількість/питома вага) 44 13 31

Проксимальний відділ 21 (47,7%) 2 (15,4%) 19 (63,3%) <0.001Тіло 9 (20,5%) 9 (29,0%) -

Вихідний відділ 10 (22,7%) 9 (69,2) 1 (3,2%) <0.001Тотальне ураження 2 (4,5%) 2 (6,4%) -

Інший 2 (4,5%) 2 (15,4%) -

61


Таблиця 2. Патогістологічні характеристики пухлин шлунка у хворих, яким під час

операції діагностовано ураження печінки

Всі операції

Субтотальна резекція з органною резекцією

Гастректомія з органною резекцією

P

Кількість 44 13 31За класифікацією ВООЗ:

Аденокарцинома 26 (59,1%) 10 16 <0,001G1 4 (15,4%) 3 1G2 9 (34,6%) 4 5G3 13 (50%) 1 12 <0,05

Рак дрібноклітинний 4 (9,1%) 1 3Рак недиференційований 5 (11,4%) 1 4

Рак плоскоклітинний 3 (6,8%) 3Рак солідний 1 (2,2%) 1

Інші та неуточнені 5 (11,4%) 1 4За Lauren 32 9 23

Дифузний тип 19 (59,4%) 1 18 <0,05Кишковий тип 13 (40,6%) 8 5

З огляду на переважну локалізацію пухлини, морфологічний тип та обсяг ураження шлунка повну гастректомію довелося виконувати в більшості опи-саних випадків мультивісцеральних резекцій, і це відповідає даним інших повідомлень [17].

Післяопераційні ускладнення і ле-тальність.

Післяопераційні ускладнення ви-никли в 7 (15,9%) випадках, розподіл яких за причинами подано у таблиці 3. Ці хірургічні ускладнення, на наш по-гляд, не були пов’язані з резекціями пе-

чінки, і знаходилися в межах загально прийнятих при даному типі операцій-них втручань [18]. Усі з них вимагали проведення невідкладних операційних втручань (релапаротомії, санації та дре-нування черевної порожнини, розкрит-тя і дренування післяопераційних ран).

Післяопераційна летальність скла-ла 4,5% (n = 2), з них 1 випадок – від пе-ритоніту і 1 – від тромбоемболії легене-вої артерії (табл. 3), що також вірогідно не відрізнялося від показників леталь-ності при комбінованих операціях на ґрунті РШ [19].

Таблиця 3 Післяопераційні ускладнення і летальність

Ускладнення Кількість ЛетальністьНагноєння післяопераційної рани 3

Абсцес піддіафрагмальний 1Абсцес міжкишковий 1Перитоніт розлитий 1 1

Тромбоемболія легеневої артерії 1 1Всього 7 (15,9%) 2 (4,5%)

62


При аналізі результатів 3- і 5-річно-го виживання встановлено: 3-річне ви-живання склала 25,9 ± 0,07%, а 5-річна виживаність —10,4 ± 0,45%, медіана ви-живання 16 місяців (рис. 1).

Якщо відокремлені периферичні метастази печінки виявлені в час опера-ції, ми звичайно робили клиноподібну резекцію, оскільки це суттєво не збіль-шує частоту ускладнень. Проте, анато-мічної резекції при місцево розповсю-дженому РШ з ураженням печінки як, наприклад, сегментектомія чи лобекто-мія, потрібно уникати, бо це збільшує частоту ускладнень і не призводить до зростання виживання [20]. Оскільки розширені резекційні операції при раку шлунка (лімфодисекції за D2) ми систе-матично стали виконувати, починаючи з 2001 року, в наше дослідження вони не потрапили, як з методологічної, так і з принципової точки зору, оскільки їх ви-конання супроводжується дещо іншим рівнем ускладнень, летальності і має більш суттєвий вплив на прогноз щодо виживання.

Післяопераційні ускладнення в на-шому дослідженні були недостовірно

збільшені в порівнянні зі стандартною гастректомією і субтотальною резек-цією шлунка. Післяопераційні усклад-нення і летальність при комбінованих операціях з резекцією печінки можуть бути дещо підвищеними, переважно за-вдяки гнійно-септичним ускладненням [3, 18, 21].

Патологістологічні дослідження видалених препаратів показали, що найчастіше метастази в реґіонарні лім-фовузли представлені недиференційо-ваною аденокарциномою (дифузного типу за Lauren), це повністю відповідає схожим спостереженням [9, 17].

Повне виживання було незначним і вірогідно не відрізнялося від анало-гічних показників при гастректоміях. Отже, інвазія РШ в печінку не мала не-гативного впливу на прогноз [11, 17].

Висновки: ураження печінки при шлунковому раку часто пов'язується з реґіонарними лімфовузлами і/або очеревинними метастазами раку [20]. Під час операції встановити справжню інвазію печінки іноді важко, бо для цього необхідно її диференціювати від запальних реакцій тканин навколо пух-

Рисунок 1. Загальне виживання хворих на РШ після комбінованих операцій з резекцією печінки за Kaplan-Meier.

63


лини. Тому, якщо можливо, радикальну (R0) резекцію потрібно зробити. Проте, паліативні комбіновані резекції також можуть бути виконані при місцево-розповсюдженому раку, як наприклад, кровотеча або стеноз. Ми бачимо по-казання для паліативних комбінованих резекційних втручань у хворих із обме-женими ураженнями печінки (у т.ч. со-літарними метастазами в печінку) тіль-

ки за наявності ускладнень ракового процесу шлунка (кровотеча, обструк-ція), що не підлягають іншому лікуван-ню. Ці паліативні резекції можуть бути виконані тільки у вибраних індивіду-альних випадках і не мають суттєвого впливу на прогноз. Радикальна резек-ція покращує прогноз і навіть віддале-не виживання може бути досягнуте в окремих випадках.


1. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. IX IARC Scientifi c Publications No. 160, Lyon, IARC, / Edited by M.P. Curado, B. Edwards, H.R. Shin, H. Storm, J. Ferlay, M. Heanue and P. Boyle, 2007. - 895 p.2. Recent trends of cancer in Europe: A combined approach of incidence, survival and mortality for 17 cancer sites since the 1990s, 15 February 2008 H. E. Karim-Kos, E. de Vries, I. Soerjomataram, V. Lemmens, S. Siesling, Jan Willem W. Coebergh. P. 1345-13893. Щепотин И.Б., Эванс С.Р. Рак желудка: практическое руководство по профилактике, диагностике и лечению. Киев: Книга Плюс. - 2000.–227 с.4. Bowles M.J., Benjamin I.S. ABC of the upper gastrointestinal tract: cancer of the stomach and pancreas // BMJ. -2001. -Vol. 323. -Р. 1413-1416.5. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2005 lso available online. Last accessed May 20, 2005. 6. Recent trends in cancer survival across Europe between 2000 and 2004: A model-based period analysis from 12 cancer registries, 02 May 2008 A. Gondos, F. Bray, D.H. Brewster, J.W.W. Coebergh, T. Hakulinen, M.L.G. Janssen-Heijnen, J. Kurtinaitis, H. Brenner, Th e EUNICE Survival Working Group P. 1463-1475.7. Рак в Україні, 2007-2008. Бюлетень Національного канцер-реєстру № 10. – Київ – 2009, 103 с. 8. Roukos DH. Current status and future perspectives in gastric cancer management // Cancer Treat Rev. – 2000. – 26. – P. 243–55. 9. Huang C.M., Zhang X.F., Lu H.S.,et al. Comparison of eff ects for radical resection and extensive radical resec-tion in carcinoma of gastric fundus and cardia. // Chin. Surg. J. - 2000. - 38. - Р.55-57.10. Schmid A, Kremer B: Chirurgische Prinzipien beim Magencarcinom // Chirurg. – 2000. - 71:- S. 974-986.11. Hepatic Resection for Metastatic Tumors From Gastric Cance / K. Okano, T. Maeba, K. Ishimura, Y. Karas-awa, F. Goda, H. Wakabayashi, H. Usuki, and H. Maeta // Ann Surg. - 2002 January. - 235(1). – P. 86–91. 12. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classifi cation of Gastric Carcinoma – 2 English edition // Gastric Cancer. – 1998. – Vol. 1. – P. 10–25.13. Nakajima T., Yamagichi T. Evidenced-based and Data-based Medicine in Practice Guidelines for Gastric Can-cer Treatment. Proceedings of 5th International Gastric Cancer Congress. -2003. -P. 95-124.14. Oata K, Sobin L.K.: Histological typing of gastric and esophageal tumors (International histological classifi ca-tion of tumors No. 18). Geneva, World Health Organization, 1977.15. Lauren P. Th e two histological main types of gastric carcinoma: diff use and so-called intestinal-type carci-noma // Acta Pathol. – 1965. – P. 31-64.16. Stomach. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual / 6th ed. New York, NY: Springer, 2002/ P. 99-106.17. Maehara Y., Oiwa H., Tomisaki S., Sakaguchi Y., Watanabe A., Anai H., Sugimachi K.: Prognosis and surgical treatment of gastric cancer invading the pancreas // Oncology. – 2000 – 59 – P. 1-6.18. Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Бутенко А.В. и др. Возможности хирургического лечения резектабельного рака желудка IV стадии // Российский онкологический журнал. – 2003. - (6). – С. 4–7.19. Джураев М.Д., Эгамбердиев Д.М., Мирзараимова С.С. Результаты хирургического лечения при местно-распространенном раке желудка // Онкология. – 2008. - Т. 10. - №4. - с. 406-498.20. P. Piso, T. Bellin, H. Aselmann, H. Bektas, H.J. Schlitt, J. Klempnauer. Results of Combined Gastrectomy and Pancreatic Resection in Patients with Advanced Primary Gastric Carcinoma // Digestive Surgery. – 2002. – 19. - P/ 281-285. 21. Попович О.Л. Поширений рак шлунка: проблеми, можливості відновлювальної хірургії. Авторефер. дис. докт. мед. наук. Донецьк, 2000, 32 с.

64


УДК 616.36.-022.6-07:612.017.1

СОСТОЯНИЕ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ГЛУТАТИОНОВОЙ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ У

БЕРЕМЕННЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С И ЕГО КОРРЕКЦИЯО. Е. Иванникова

Одесский государственный медицинский университет

Ключевые слова: ХГС, беременные, перекисное окисление липидов, анти-оксидантная система, фиброз, расторопша.

СТАН ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕННЯ ЛІПІДІВ ТА ГЛУТАТІОНОВОЇ АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМИ У ВАГІТНИХ З ХРОНІЧНИМ

ГЕПАТИТОМ ТА ЙОГО КОРЕКЦІЯ ТА ЙОГО КОРРЕКЦИЯО. Е. Іваннікова

Ключові слова: ХГС, вагітні, перекисне окислення ліпідів, антиоксидантна система, фіброз, разторопша.

Обстежені 103 вагітні жінки за слабою та помірною активністю хронічного гепатиту С (ХГС) та 32 здорові вагітні. У вагітних, хворих на ХГС, встановле-на активація процесів перекисного окислення ліпідів та виснаження функцій антиоксидантної системи, зокрема глутатіонової. Призначення в III триместрі вагітним з ХГС масла розторопші сприяє нормалізації активності у системі ВРО/ АОС.

State of lipid peroxidation's processes and glutation antioxidant system in chronic hepatitis С in pregnant women and its correction

Ivannikova О. Е.

103 pregnant women with mild and moderate activity of chronic hepatitis С (СНС) and 32 healthy pregnant women were observed. Activation of lipid peroxidation and decreased of function of antioxidant glutation is observed. Prescribing of rastoropsha in the III trimesters of pregnancy in the patient with chronic hepatitis C normalization of activity in the system of LPP/AOS.

Keywords: CHC, antioxidant system, fi brosis, pregnant women, lipid peroxidation, rastoropsha

Проблема хронического гепати-та С (ХГС) обусловлена его широким распространением, превышающим по

своим масштабам и количеству ин-фицированных лиц распространение ВИЧ- инфекции в 5 раз.

65


Вирус гепатита С (HCV) является ведущим в развитии хронического ге-патита, цирроза печени, гепатоцелю-лярной карциномы. Эта проблема важ-на и для беременных: вирус поражает гепатоциты как матери, так и плода [1, 2, 3].

Как один из предполагаемых ме-ханизмов деструкции гепатоцитов в данной работе рассматривается ин-тенсификация процессов свободнора-дикального окисления (СРО) в ответ на внедрение в гепатоциты HCV. Это приводит к избыточному радикало-образованию и нарушению основных биохимических процессов с повреж-дением фосфолипидов биологических мембран, их коррозии, нарушению проницаемости, ферментативной дея-тельности, разобщению фосфорилиро-вания, что не совместимо с жизнедея-тельностью гепатоцита [4, 5, 6, 7, 8, 9].

Однако роль реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ), особенно-сти их протекания у беременных при хроническом гепатите С к настоящему времени остаются не изученными.

Важным компонентом антиокси-дантной защиты (АОС), является глута-тионовая противоперекисная система, ее действие направлено на нейтрализа-цию агрессии избыточных перекисей. В доступной литературе эта проблема не рассматривается. Однако изучение активности имеет значение для оценки компенсаторно-приспособительного состояния и поиска путей регуляции [10, 11, 12, 13].

Исходя из вышеизложенного, по-иск средств с антиоксидантным меха-низмом действия для использования в терапии беременных женщин, стра-дающих ХГС, является крайне актуаль-

ным. На наш взгляд, наиболее подходя-щим может быть использование масла расторопши пятнистой, обладающее детоксикационной и антиоксидантной функциями. Масло богато жирораство-римыми витаминами: А, D, E, F. Особен-но много в нём витамина Е – главного антиоксиданта среди витаминов. Масло расторопши способствует нейтрализа-ции свободных радикалов. Расторопша абсолютно безвредна. Препарат рас-торопши зарегистрирован Минздра-вом Р. Ф. (СГР № 77.99.23.3.v.2305.3.06 от 16.03.2006 г. ТУ 9374-004-78056148-06) как биологическая добавка к пище.

Цель работы: исследовать состоя-ние процессов ПОЛ/АОС у беременных женщин, страдающих хроническим ге-патитом С, и разработать метод их кор-рекции.

Материалы и методы. Обследова-но 103 женщины детородного возраста в III триместре беременности с диагно-зом хронический гепатит С. Диагноз устанавливали на основании обнару-жения маркеров HCV: anti-HCV, общие anti-HCV- cor, anti-HCV-IgM, anti-NS3, anti-NS4, anti-NS5, обнаружения RNA HCV с помощью качественного, коли-чественного методов ПЦР и геноти-пирования. В исследование включены беременные женщины с генотипом 1b HCV .

Клинически болезнь проявлялась общей слабостью, утомляемостью. У 30% больных наблюдались периодиче-ские боли в правом подреберье, у 41% имело место увеличение печени; у 17% из них пальпировалась селезёнка. Про-должительность заболевания колеба-лась от 10 месяцев до 5 лет.

Исходя из классификации хрониче-ских гепатитов (Лос-Анжелос, 1994) все

66


беременные женщины с хроническим гепатитом по активности процесса раз-делены на 3 группы:

I − 35 женщин со слабовыражен-ной активностью гепатита (активность АлАт не превышала 3-х норм и в сред-нем составляла 1,58+ 0,24 ммоль/ч.л.).

II − 36 женщин с умеренно вы-раженной активностью гепатита (активность АлАт в 3-10 раз выше нормы и составляла в среднем 4,79 +0,28 ммоль/ч.л.).

III − 30 беременных ХГС с умерен-но выраженной активностью гепатита, получавших в течение 1 мес. перед ро-дами расторопшу по 300 мг (2 капсулы 3 раза в день).

Контрольную группу составили 32 беременные, у которых маркеры вирус-ных гепатитов не обнаруживались.

В сыворотке крови и эритроцитах всех обследуемых определяли концен-трацию продуктов ПОЛ − диеновых ко-ньюгатов (ДК) и малонового диальде-гида (МДА). Для изучения содержания ДК использовали метод, предложенный И.Д. Стальной, основанный на том, что стадия образования свободных ради-калов в молекулах полиненасыщенных жирных кислот сопровождается си-стемой сопряженных двойных связей. Вследствие этого возникает новый мак-симум в спектре поглощения 233 нм.

Количество МДА исследовали по методу И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили: в условиях высокой температуры в кис-лой среде МДА реагирует с 2-тиобарби-туратовой кислотой. В результате этой реакции образовывается окрашенный тримелиновый комплекс с максимумом поглощения 532 нм.

Для определения степени фибро-зообразования в печени использова-

ли метод М. Bonacini, основанный на комплексной оценке параметров, ко-торые опосредованно свидетельствуют об интенсивности фиброзообразова-ния в печёночной ткани. Для расчёта значения дискриминантной счётной шкалы (ДСШ) использовали следую-щие показатели: количество тромбо-цитов; протромбиновое время в виде международного нормализированного отношения (INR), соотношение АлАТ/АсАТ. Диапазон оценки составлял 0−11 баллов. Результаты индекса фиброза по ДСШ оценивали следующим образом: 0–3 бала − слабый фиброз; 4–6 − уме-ренный фиброз; 7 и больше − цирроз печени.

С целью определения активности глутатионовой противоперекисной системы в сыворотке крови и эритро-цитах изучали концентрацию восста-новленного глутатиона (G-SH) и актив-ность глутатионредуктазы (ГР).

Содержание G-SH исследовали по методу Ф.Е. Путилиной (1982 г.), кото-рый основан на том, что глутатион реа-гирует с излишком алоксана. В резуль-тате такой реакции образовывается соединение с максимумом поглощения при длине волны 305 нм. Условно такое вещество имеет название «алоксан-305». Количество образованного комплекса «алоксан-305» прямо пропорционально содержанию G-SH в пробе.

Активность ГР изучали с помощью метода, описанного Ф.Е. Путилиной и С.Д. Зоидзе (1982 г.). Принцип метода основан на способности фермента ка-тализировать реакцию восстановления окисленного глутатиона с использова-нием в качестве восстановленного эк-вивалента НАДФ∙Н2.

Статистическую обработку полу-

67


ченных данных проводили с помощью программы Statistska for Windows на персональном компьютере Intel Celeron 2300.

Результаты и их обсуждение.Как видно из таблицы 1, у беремен-

ных с ХГС отмечали повышение кон-центрации начального продукта ПОЛ −ДК. Если в сыворотке крови беремен-ных I группы полученные значения превышали результаты обследования здоровых беременных лишь в 1,1 раза, а в эритроцитах – в 1,2 раза, то у бере-менных II группы − соответственно в 1,2 и в 1,4 раза (р<0,05).

Количество МДА в крови беремен-ных с ХГС также было повышенным. Тенденция к увеличению содержания МДА была аналогичной. Наивысшая кратность повышения уровня МДА отмечена в группе беременных с уме-ренно выраженной активностью ХГС и составила 1,5 в сыворотке и 1,7 в эри-троцитах по сравнению с соответству-ющими результатами, установленны-ми у здоровых беременных (р<0,05).

При проведении статистического анализа у беременных с ХГС установ-

лена прямая корреляционная связь между содержанием ДК в сыворотке крови и активностью АлАТ (r=0,953), сила связи расценена как выраженная. Тоесть, увеличение количества ДК и МДА у беременных с ХГС происходи-ло вместе с усилением активности ге-патита.

Отмечена прямая корреляционная связь между концентрацией МДА и активностью АлАТ в сыворотке кро-ви беременных с ХГС; сопровождается повышением концентрации продуктов ПОЛ – ДК – и МДА, что оказывает нега-тивное влияние на состояние мембран клеток, в том числе гепатоцитов. Для получения представления об активно-сти фиброзообразования в ткани пече-ни у беременных со слабо выраженной активностью ХГС рассчитывали пока-затель ДСШ (таблица 2). В ходе иссле-дования отмечена тромбоцитопения различной степени у женщин с ХГС. Как видно из таблицы 2 в I-ой группе наблюдения преобладали беременные, у которых количество тромбоцитов было нормальным или несколько сни-женным − 21 женщина (63,6%).

Таблица 1Концентрация ДК и МДА в сыворотке крови и эритроцитах беременных

женщин (М± m)

Показатели Здоровые беременные

Беременные с ХГССлабо выраженная активность (n±33)

Умеренно выраженная активность (n±32)

ДКСыворотка,

нмоль/л 12,74 ± 0,31 14,06 ± 0,29* 15,23± 0,78*

эритроциты, нмоль в звеси 8,03± 0,17 9,71± 0,32* 11,47± 0,25*

МДАСыворотка,

нмоль/л 2690,92 ± 7,43 294,23 ±10,62* 418,32 ± 10,63*

эритроциты, нмоль взвеси 156,08± 6,24 213,68± 11,57* 261,59 ± 8,21*

Примечание: * - достоверное значение по сравнению с показателями здоровых беременных (р<0,05).

68


Таблица 2Разделение беременных с ХГС по показателям ДСШ в зависимости от

активности гепатита

ПоказателиБеременные с ХГС

Слабо выраженная активность Умеренно выраженная активностьАбс. % Абс. %

Количество тромбоцитов180г/л и больше 7 21,2 5 15,6

160-159 г/л 14 42,4 10 31,2140-159 г/л 12 36,4 17 53,1

АлАТ/АсАТ>1,7 13 39,4 10 31,3

1,2-1.69 10 30,3 9 28,10,6-1,19 8 24,2 10 31,3

< 0,6 2 6,1 3 9,3INR

1,1 5 15,2 3 9,41,2-1,4 24 72,7 22 68,7

>1,4 4 12,1 7 21,9ДСШ

0-3 (слабый фиброз) 20 60,6 14 43,7

4-6 (умеренный фиброз) 13 39,4 18 56,3

В группе с умеренной активностью ХГС отмечена более выраженная тром-боцитопения, наблюдалась у 53.1 % бе-ременных. Лишь у 15,6 % беременных ІІ группы число тромбоцитов в перифе-рической крови соответствовало физи-ологическим показателям.

При анализе соотношения АлАТ/АсАТ установлены следующие ре-зультаты (см. табл. 2): значение АлАТ/АсАТ свыше 1,2 отмечали 69,7 % бере-менных со слабой и 59,4 % с умеренно выраженной активностью ХГС. Значи-тельное понижение этого соотноше-ния установлено у 30,3% беременных первой и 40,6 % беременных второй группы.

Показатель INR был сниженным у подавляющего большинства беремен-ных обеих групп: у 28 женщин (89.8%)

со слабой и у 29 (90,6 %) женщин с уме-ренно выраженной активностью ХГС.

Нужно отметить тот факт, что в первой группе беременных, в основ-ном, индекс фиброза по ДСШ состав-лял 0–3 балла, что соответствовало признакам слабого фиброза. Во ІІ группе такое значение индекса фибро-за установлено лишь у 14 беременных, у остальных полученные значения свидетельствовали в пользу умерен-ного фиброза.

У беременных со ІІ группы чаще наблюдалась быстрая утомляемость, снижение трудоспособности, периоди-ческое появление ощущения тяжести в правом подреберье, диспепсические расстройства, сопровождающиеся гипо- и диспротеинемией (гипоальбу-минемией, гипер-γ-глобулинемией).

69


При УЗИ органов брюшной полости установлено увеличение размеров пе-чени у 21 беременной, печени и селе-зёнки – у 11 беременных.

Результаты проведенных исследо-ваний позволяют сделать вывод, что активация процессов ПОЛ при ХГС является одним из непосредственных механизмов повреждения не толь-ко гепатоцитов, но и тромбоцитов. Именно свободнорадикальные фор-мы кислорода, которые генерируются вследствие вмешательства и внедре-ния и дальнейшей репликации HCV, приводят к возникновению «метабо-лической интоксикации», нарушению целостности биомембран и осущест-влению основных внутриклеточных биохимических процессов. Возника-ет функциональная недостаточность печёночных клеток и тромбоцитов. В отдельных случаях может развиваться лизис гепатоцитов. У таких больных наблюдаются признаки фиброза пече-ни, а также тромбоцитопения разной степени выраженности.

При исследовании функциони-рования АОС у беременных с ХГС установлены некоторые изменения показателей G-SH и ГР, выраженность которых зависела от степени воспали-тельного процесса в печени (табл. 3). Так, в сыворотке крови концентрация G-SH уменьшалась в 1,7 раз у беремен-ных со слабой и в 2,1 раза у беремен-ных с умеренно выраженной активно-стью ХГС по сравнению со здоровыми беременными (р<0,05). Кратность сни-жения содержания восстановленных эквивалентов глутатиона в эритроци-тах беременных составляла соответ-ственно 1,5 и 2,2 (р <0,05).

Активность ГР также существенно снижалась в крови беременных с ХГС (см. табл. 3). Так, в группе беременных с повышением активности АлАТ до 3 норм наблюдалось незначительное угнетение активности ГР (в 1,5 раза в сыворотке и в 1,2 раза в эритроци-тах крови по сравнению со здоровыми беременными; р <0,05). Наиболее низ-кий показатель Гр зарегистрирован у больных с умеренной активностью гепатита, при условиях активации АлАТ от 3 до 10 раз. У таких беремен-ных среднее значение активности ГР равнялось 17,48 ± 1,27 нмоль НАДФ∙ Н2/мин на 1г белка в сыворотке кро-ви и 161, 92 ± 7, 38 нмоль НАДФ∙ Н2/мин Hb. Эти цифры были, соот-ветственно, в 1,9 и в 1,4 раза ниже, чем у здоровых беременных (р <0,05).

Установлена обратная корреля-ционная связь между концентрацией G-SH и активностью АлАТ (r= -0,083), активностью ГР и АлАт (r= -0,913). Та-кой характер связи свидетельствует о возникновении функциональной не-достаточности АОС у беременных с ХГС, усиливающейся с увеличением активности патологического процесса в печени.

Таким образом, репродукция HCV в организме беременных приводит к снижению функциональной активно-сти системы глутатиона, ее способно-сти противостоять повреждающему действию избыточных продуктов пе-роксидации. Степень выраженности таких негативных изменений увеличи-вается вместе с повышением активно-сти ХГС и проявляется значительным уменьшением концентрации восста-новленных эквивалентов глутатиона и

70


низкой активностью фермента ГР.В связи с повышенной активно-

стью процессов СРО 30 беременным назначали масло расторопши в капсу-лах (300 мг) 3 раза в день во время еды в течение 1 месяца. Состояние процес-

сов ПОЛ и активность глутатионовой противоперекисной системы контро-лировали до начала лечения и после терапии маслом. Полученные резуль-таты исследования представлены в та-блице № 4.

Таблица 3Концентрация G-SH и активность ГР в сыворотке крови и эритроцитах

беременных (М± m)

ПоказателиЗдоровые

беременные (n=32)

Беременные с ХГССлабо выраженная активность (n=33)

Умеренно выраженная активность (n=32)

G-SHСыворотка, мг/мл 80,14 ± 5,83 63,21 ± 3,24* 133,57 ± 8,69*

Эритроциты, мг/мл взвеси 402,08 ± 10,31 268,35 ± 8,47* 184,56 ± 7,63*ГР

Сыворотка, нмоль НАДФ∙ Н2/мин на 1г белка 33,78 ± 1,09 22,63 ± 1,18* 17,48 ± 1,27*

Эритроциты, нмоль НАДФ∙ Н2/мин на 1г Hb 226,31 ± 7,82 185,74 ± 8,21* 161,92 ± 7,38*

Примечание: * − достоверное различие по сравнению с показателями у здоровых беременных (р < 0,05)

Таблица 3Концентрация G-SH и активность ГР в сыворотке крови и эритроцитах

беременных (М± m)

ПоказателиЗдоровые

беременные (n=32)

Беременные с ХГСДо лечения

n = 36После лечения

n = 30ДК

Сыворотка, нмоль/л 12,74 ± 0,31 15,23 ± 0,29 11,92 ± 0,46*Эритроциты, нмоль/л взвеси 8,03 ± 0,17 11,47 ± 0,25 7,62 ± 0,21*

МДАСыворотка, нмоль/л 268,92 ± 7,43 418,32 10,63 270,11 ± 7,56*Эритроциты, нмоль/л взвеси 156,08 ± 6,24 261,59 8,21 153,91 ± 7,49*

G-SHСыворотка, мг/мл 80,14 ± 5,83 133,57 8,69 81,03 ± 6,12*Эритроциты, мг/мл взвеси 402,08 ± 10,31 184,56 7,63 404,06 ± 11,21*

ГРСыворотка, нмоль НАДФ∙ Н2/мин на 1гр белка 33,78 ± 1,09 17,48 ± 1,27 32,97 ± 2,03*

Эритроциты, нмоль НАДФ∙ Н2/мин на 1гр Hb 226,31 ± 7,82 161,92 ± 7,38 223,69 ± 8,06*

Примечание: * − достоверное различие по сравнению с показателями у здоровых беременных (р < 0,05)

71


Как следует из таблицы № 4 у больных, получавших масло рас-торопши, процессы ПОЛ пришли в норму. Нормализовалась концентра-ция ДК, МДА как в сыворотке крови, так и в эритроцитах. На фоне норма-лизации активности СРО у 89% боль-ных, получавших масло расторопши, нормализовалась активность АлАТ и АсАТ, значительно улучшилось са-мочувствие.

Приём масла расторопши способ-ствовал восстановлению активности глутатионовой противоперекисной системы, о чём свидетельствуют дан-ные, приведенные в таблице № 4.

Исходя из вышеизложенного, на наш взгляд, масло расторопши следует рекомендовать для лечения беременных, страдающих хрониче-ским гепатитом С.

Выводы: 1. У беременных женщин, страдаю-

щих ХГС, установлена активация про-цессов СРО, о чём свидетельствует из-быточное накопление промежуточных и конечных продуктов ПОЛ (ДК, МДА) в сыворотке крови и эритроцитах.

2. Активация процессов СРО у боль-ных ХГС приводит к истощению функ-ции одной из антиоксидантных систем, в частности, глутатионовой внутрикле-точной ферментативной системы, о чём свидетельствует существенное сниже-ние активности фермента глутатионре-дуктазы и концентрации восстановлен-ных форм глутатиона как в сыворотке крови так и в эритроцитах.

3. Назначение в III триместре бе-ременности больным, страдающим ХГ, масла расторопши способствует нормализации активности в системе СРО/АОС.


1. Вирусные гепатиты: клиника, диагностики, лечение / Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, В. М. Волжанин, Д. А. Гусев. - СПб.: ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2006. - 192 с.2. Нове в діагностиці, лікуванні та вторинній профілактиці хронічного гепатиту С : метод, рек. Зап. держ. мед. ун-т, Терноп. держ. мед. ак. ім. І.Я. Горбачевського - К., 2005. - 32 с3. Проблеми епідеміології та профілактики гепатиту С в Україні / А. Л. Гураль, В. Ф. Марієвський, Т. А: Сергеева [та ін.] // Інфекційні хвороби. -2007.-№3.-С. 23-31.4. Гріднєв О. Є. Перекисне окислення ліпідів і печінка / О. Є. Гриднєв // Сучасна гастроентерологія - 2005. - № 5. - С 80-83.5. Громашевская Л.Л., Пинский Л.Л. Нарушение метаболических процессов во внеклеточном матриксе, их регуляции при развитии фиброза печени: маркеры его в сыворотке больных хроническим гепатитом С // Лабор. диагностика. - 2004. - № 4. - С. 3-10.6. Громашевська Л. Л. Метаболічна інтоксикація у патогенезі та діагностиці патологічних процесів / Л. Л. Громашевська // Лабораторна діагностика. - 2006. - № 1 (35). - С. З - 12.7. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А. П. Шепелев, И. В. Корниенко, А. В. Шестопалов [и др.] // Вопр. мед. химии. - 2000. - Т. 46, № 2. - С. 110-116.8. Lipid peroxidation products and antioxidants in human disease / F. J. Romero, F. Bosch-Morell, M.J. Romero [et al.] // Environ. Health Perspect. - 1998. - Vol. 106 (Suppl. 5). - P. 1229-1234.9. Par A., Roth E., Rumi G. et al. Oxidative stress and antioxidant defensein alcoholic liver disease and chronic hepatitis С // Orv. Hetil. - 2000. - Vol. 23. - P. 1655-1659.10. Нагоев Б. С. Роль системы антиоксидантной защиты организма в патогенезе острых вирусных гепатитов / Б. С. Нагоев, М. Р. Иванова // Терапевтический архив. - 2003. - № 11. - С. 15-17.11. Скворцов В. В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии / В. В. Скворцов // Гепатология. - 2003. - № 3. - С. 7 - 13.12. Andreas J. Meyer. Glutathione homeostasis and redox-regulation by sulfl rydryl groups / Andreas J. Meyer, Hell Rudiger // Photosynthesis Research. -2006.-Vol. 86(3).-P. 435.13. Lipid peroxidation products and antioxidants in human disease / F. J. Romero, F. Bosch-Morell, M.J. Romero [et al.] // Environ. Health Perspect. -1998.-Vol. 106(Suppl. 5).-P. 1229-1234.

72


ПРОБЛЕМЫ ИНФЕКЦИОННОЙ ГЕПАТОЛОГИИ: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ.

Информация о заседании учредителей журнала «Гепатологія» (5 февраля 2010г.)

5 февраля 2010 года состоялось заседание учредителей журнала «Гепатологія», посвященное обсужде-нию актуальных проблем инфекцион-ной гепатологии и роли журнала в их освещении, в совершенствовании ме-тодов борьбы с вирусными гепатитами.

В заседании учредителей приня-ли участие: главный редактор журнала «Мир вирусных гепатитов», директор НИИ полиомиелита и вирусных эн-цефалитов им. М.П. Чумакова РАМН член-корреспондент РАЕН М.И. Ми-хайлов (Москва, Россия) и заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, проф. Й.В. Шахгильдян (НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва, Россия).

На заседании были заслушаны вы-ступления М.И. Михайлова и Й.В. Шах-гильдяна.

В лекции М. И. Михайлова на тему «Актуальные вопросы вирусных гепа-титов» содержалась детальная инфор-мация об основных вирусологических, клинико-эпидемиологических и мор-фологических особенностях вирусных гепатитов. Свое выступление М.И. Ми-хайлов начал с детального рассмотре-ния структуры вирусных гепатитов и проинформировал о новом вирусе с фекально-оральной передачей. Изуче-ние вируса начато недавно, более под-робную информацию о нем учёные, открывшие этот вирус намереваются представить в 2012г. (рис.1).

ВИРУСЫ С ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ГЕПАТИТА В ГЕПАТИТА D ГЕПАТИТА С ГЕПАТИТА G ( -A, B, C) TTV ( I – XXVIII) SEN (A,B, C, D,E, F,G,H) NV-F

ВИРУСЫ С ФЕКАЛЬНО- ОРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ГЕПАТИТА А ГЕПАТИТА Е НОВЫЙ ВИРУС (2012 г.)

Рисунок 1. Вирусы гепатитов и вирусы, претендующие на эту роль

73


При рассмотрении особенностей строения вируса гепатита В было от-мечено, что вирус устроен чрезвычайно сложно, особенности его репликации создают условия для частой модифи-кации генома. Именно поэтому новые аспекты изучения проблемы гепатита В, в первую очередь, связаны с многооб-разием вариантов вируса. Рассматривая основные вирусологические и иммуно-логические аспекты гепатита В, М.И. Ми-хайлов остановился на особенностях вируса, позволяющих ему уклоняться от иммунного ответа и противовирусной терапии. Особое внимание было обра-щено на синонимические замены ВГВ и их влияние на серологический профиль маркеров инфекции, рассмотрены осо-бенности специфической диагностики латентной (окультативной или скрытой) формы ВГВ-инфекции.

Характерным для латентного гепа-тита является репликация вируса в ге-патоцитах при отсутствии ДНК вируса и HBsAg в крови, однако у части таких больных имеются антитела к HBcAg. О распространенности латентной HBV-инфекции, по данным ИПВЭ им. М.П. Чумакова, свидетельствует часто-та выявления HBV DNA у доноров кро-ви с изолированными anti-HBc (5,7%) и в других обследованных группах (6,3 – 8,6%). Разумеется, по мере усовер-шенствования методов специфической диагностики количество латентного ге-патита будет уменьшаться, а примене-ние высокочувствительной ПЦР, позво-ляющей выявлять единичные молекулы ДНК, приведет к «ликвидации» скрыто-го гепатита В.

В этой связи лектор напомнил об исследованиях, в которых подвергается сомнению возможность освобождения от HBV после острого гепатита, допуска-

ется сохранение малоактивной репли-кации HBV DNA в клетках печени всех переболевших, представлены молеку-лярные свидетельства латентной HBV-инфекции у “здоровых” людей. В таких случаях отсутствует HBsAg, активность ферментов нормальная, самочувствие удовлетворительное, имеются лишь anti-HBc. Но при определенных усло-виях (развитие иммунодефицитного состояния или в связи с другими, неиз-вестными причинами) может наступить реактивация инфекционного процесса: в крови появляются ДНК ВГВ и HBsAg, повышается активность трансаминаз, возникают клинические проявления болезни. Это может служить неопро-вержимым доказательством существо-вания интегративной формы инфекци-онного процесса.

По рассчетным данным в России проживает около 3 000 000 «носите-лей» HBsAg и больных ХГВ и примерно 750 000 лиц с латентным гепатитом В. По-видимому, больные латентным ге-патитом нуждаются в разработке новых подходов и схем лечения.

Клиническое значение скрытой ВГВ-инфекции изучено недостаточно, однако известно, что она может сопро-вождаться прогрессированием фиброза, создает риск развития цирроза печени и ПГК.

Для службы крови скрытая ВГВ-инфекция является серьезной пробле-мой.

Особое внимание в лекции было уделено причинам и механизмам раз-вития лекарственной резистентности. Появление лекарственно-устойчивых вариантов ВГВ связано с синонимиче-скими заменами, частота которых со-ставляет 4,57х105 сайт/год (Schafer et al., 2007).

74


Важную роль в развитии лекар-ственной резистентности играют мута-ции, представленные на рис. 2. Частота значимых и потенциально значимых замен в гене полимеразы представлена в табл. 1 и 2.

Особый интерес для клиницистов представляют данные о существова-нии первичной лекарственной рези-стентности (табл. 3). В заключении к этой части доклада М. И. Михаилов

обратил внимание на то, что распро-страненность мутаций, связанных с лекарственной устойчивостью, среди пациентов, неполучавших терапию, составляет 8-10% даже при использо-вании метода скрининга с ограничен-ной чувствительностью.

Для практической медицины осо-бое значение имеет предварительный скрининг пациентов на мутации, спо-собствующие лекарственной устойчи-

Таблица 1Значимые аа замены в гене полимеразы ВГВ

Группа пациентовРезультаты выявления мутаций в гене

полимеразы ВГВ Аналог нуклеоз(т)идоваа замена n (%)

ВГВ-моноинфекция N=202

A181S 2 (0,9 %) адефовирT184I 4 (2 %) энтекавир

L199W 1 (0,5 %) телбивудин

ВГВ/ВИЧ-коинфекция N=30 M204I 1 (3,3%)

ламивудин, энтекавир,

телбивудин, тенофовир

Таблица 2Потенциально значимые аа замены в гене полимеразы ВГВ

Группа пациентов Потенциально значимые аа замены

Аа замены, описанные в литературе

Аналог нуклеоз(т)идов

ВГВ-моноинфекция N=202

T184P: 1 (0,5 %)* T184S/A/I энтекавирL179S: 1 (0,5 %) L179P ламивудинS213F: 1 (0,5 %) S213T ламивудин

M204L: 3 (1,5 %) M204I/V/Sламивудин, энтекавир,

телбивудин, тенофовир

L82P: 1 (0,5%) L82M ламивудинS213Y: 1 (0,5%) S213T ламивудин

ВГВ/ВИЧ-коинфекция N=30

L179S: 1 (3.3%) L179P ламивудинV214Y: 1 (3.3%) V214A адефовир

Таблица 3.Частота выявления первичной лекарственной резистентности

Группа пациентов N Значимые аа замены n (%)

Потенциально значи-мые аа замены n (%)

Общая частота выяв-ления мутацій n (%)

ВГВ-моноинфекция 202 7 (3,5 %) 8 (4,0 %) 15 (7,4 %)ВГВ\ВИЧ-коинфекция 30 1 (3,3 %) 2 (6,7 %) 3 (10,0 %)

75


вости вируса, – необходимое условие для выбора оптимального метода те-рапии.

М.И. Михайлов обратил особое внимание на то, что критерием неэф-фективности терапии должна быть фенотипическая резистентность, а не

наличие мутации в геноме вируса.Далее М.И. Михайлов перешел к

рассмотрению проблемы гепатита С и остановился на особенностях репли-кации и основных рекомбинациях ви-руса гепатита С. Частые рекомбинации вируса способствуют повторным зара-жениям и усложняют лечение ХГС; ре-комбинант 2К/1b, по-видимому, явля-ется распространенной конкурентной формой ВГС на территории России.

В докладе также детально рассмо-трена проблема гепатита Е. История открытия вируса гепатита Е связана с именем М.С. Балаяна (фото), иденти-фицировавшего возбудителя болезни

М.С. Балаян

Рисунок 2. Мутации, ассоциированные с лекарственной резистентностью.

Рисунок 3. Вирус гепатита Е.

76


в 1983 году, когда он заразил себя ма-териалом от больного гепатитом «не А, не В» (рис. 3).

Детально рассмотрено распро-странение гепатита Е в мире и вспыш-ки, имевшие место в течение 2004–2009 годов. Заболевания гепатитом преимущественно регистрируются в странах тропического и субтропиче-ского климата, причинами крупных вспышек является водный путь рас-пространения: попадание сточных вод в водопроводные трубы, отсутствие хлорирования питьевой воды и др.

Вирус и заболевания распростра-нены повсеместно, но в промышленно развитых странах их распространение сдерживается лучшими санитарно-гигиеническими условиями.

Штаммы вируса, вызывающие спорадические случаи гепатита Е во многих развивающихся странах, мо-гут служить причиной эпидемий с эксплозивным характером в случае нарушения инфраструктуры, как это происходит в Судане и Ираке.

По результатам изучения пер-вичной медицинской документации, опроса и осмотра больных была пред-ставлена сравнительная характери-

стика начальных проявлений гепати-тов А и Е (материал собран в Москве) (табл. 4).

Частота выявления антител к ВГЕ в России колеблется от 2,1% в Якутии до 7,5% в Московской обл. Особенно-стью, характерной для всех районов России, является возрастание процен-та выявления антител с увеличением возраста обследованных. Так, мак-симальные показатели обнаружения анти- ВГЕ регистрируются в возраст-ных группах старше 60 лет.

Источниками инфекции человека могут быть животные. Доказаны за-ражения от свиней и оленей, допуска-ется возможность инфицирования от собак и кошек, удаются эксперимен-тальные заражения кур и др.

Существенно, что степень гомо-логии между изолятами ВГЕ, выде-ленными от свиней, и человеческого происхождения во время вспышки гепатита Е составляла 81%.

На основании изучения эпидеми-ологической ситуации сделано заклю-чение, что реальная заболеваемость гепатитом Е в России значительно выше, чем считалось ранее; вероятно, в регионах, неэндемичных по гепатиту

Таблица 4Сравнительная характеристика начала заболевания острых вирусных

гепатитов А и ЕОВГА n=34 ОВГЕ n=12

Абс. % Абс. %Гипертермия 31 91,2 5 41,7

Гриппоподобный с-м 28 82,4 7 58,3Астенический с-м 32 94,1 12 100

Диспепсический с-м 8 23,5 8 66,7Сниженный аппетит 30 88,2 9 75,0

Тошнота, рвота 25 73,5 6 50,0Зуд кожи 15 44,1 4 33,3

77


Е, существуют районы с повышенным уровнем циркуляции вируса. Необхо-димо углубленное изучение клинико-биологических особенностей гепатита Е в сравнении с гепатитом А в неэнде-мичных районах.

Й.В. Шахгильдян сделал доклад на тему: «Современная эпидемиологи-ческая характеристика гепатита С в России и пути совершенствования профилактики этой инфекции». В до-кладе проанализирована заболевае-мость гепатитом С в целом по стране и в некоторых регионах, представлена возрастная структура заболеваемо-сти, детально проанализированы осо-бенности эпидемического процесса, в

частности пути и механизмы зараже-ния.

В РФ среди зарегистрированных больных ХГС дети до 14 лет составля-ли 2,4 % в 1999 году, 1,3% в 2006 году, 0,9% – в 2007 году и 0,7% – в 2008 году, преобладают дети старше 6 лет. В 2004 г. из 6889 больных ГС, зарегистриро-ванных в России, 228 случаев острого гепатита пришлось на детей (3,3%); в 2006 г. из 5877 больных острым ге-патитом С дети до 14 лет составляли 2,6% (156 человек), а в 2008 г. этот по-казатель составил 2,7% (111 человек).

Об инфицированности населения свидетельствуют результаты обследо-вания доноров крови (рис.4)

Рисунок 4. Частота выявления антител к ВГС у первичных доноров крови (%).

Рисунок 5. Частота перинатальной передачи ВГС и ВИЧ от беременных жен-щин с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекции (%).

78


Рассматривая передачу ВГС от ма-тери к ребенку, докладчик обратил вни-мание на то важное обстоятельство, что вероятность заражения опреде-ляется интенсивностью репликации вируса в организме матери. Так, сред-няя вирусная нагрузка у матерей, пере-давших вирус младенцу, составляла 1,80 х 106 копий/мл, а у матерей, не за-разивших детей – 0,83 х 106 копий/мл; особенности перинатальной передачи ВГС от женщин с моноинфекцией и от женщин с комбинацией гепатита С и ВИЧ-инфекции представлена на рис. 5.

Отдельный раздел доклада был посвящен совершенствованию про-филактики гепатита С. В этой части доклада, кроме таких мероприятий как улучшение диагностики, совер-шенствование системы обследования доноров, предотвращение заражений, связанных с медицинскими вмеша-тельствами и др., большое внимание было уделено специфической про-филактике гепатитов А и В у боль-ных гепатитом С. Так, в Московском городском гепатологическом центре (руководитель – проф. Н.П. Блохи-на) в 2004–2008 гг. наблюдалось 6200 больных ХГС. Из них трехкратно вак-цинировано против ГВ 1300 лиц. Обо-стрения ХГС в связи с вакцинацией не отмечено, поствакцинальные ослож-нения отсутствовали, частота общих и местных реакций не отличалась от показателя в группе здоровых лиц. Защитная концентрация антител до-стигнута у 55,5% вакцинированных, из них у 31,1% больных ХГС содер-жание антител против HBsAg в крови составляло более 100 МЕ. Вакцинация против ГА привела к появлению анти-

тел против вируса ГА у 94,3% больных ХГС и у 97,7% больных ХГВ.

После докладов состоялась пресс-конференция, на которой участники заседания ответили на вопросы кор-респондентов о профилактике и ле-чении гепатитов. Особенно активно обсуждались вопросы, связанные с вакцинацией населения.

После перерыва обсуждались проблемы специфической диагности-ки инфекционных болезней, рассма-тривались вопросы, связанные с ор-ганизацией внутреннего и внешнего контроля за качеством работы в ла-бораториях ИФА и ПЦР. Достигнуто соглашение о сотрудничестве между редколлегиями журнала «Гепатологія» и «Мир вирусных гепатитов».

В заключение редактор журна-ла заслуженный профессор ЛНМУ им. Данила Галицкого Б. Герасун от имени присутствующих выразил глу-бокую признательность московским гостям за то, что они нашли возмож-ность принять приглашение и про-читать очень интересные, высоко ин-формативные лекции по актуальным проблемам гепатологии, поделиться своим опытом и знаниями с украин-скими коллегами, а также выразил надежду, что эта встреча будет спо-собствовать повышению профессио-нального уровня журнала.

Участники встречи выразили при-знательность присутствующим на за-седании представителям медицинской фирмы MSD за помощь в организации данного мероприятия.

Documents

Березень, 2010 рікhepatology.org.ua/wp-content/uploads/2013/10/hepatology7.pdf · 2013-10-20 · алкогольної хвороби печінки (АХП) необхідно