МЕЖДУНАРОДНЫЙЖУРНАЛПРИКЛАДНЫХ ИФУНДАМЕНТАЛЬНЫХИССЛЕДОВАНИЙ №3,2016

577 МЕДИЦИНСКИЕНАУКИ УДК616-071:616-084

НОВЫЕ ДАННЫЕ О ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ВОЗМОЖНОСТЯХ ЦИТОЗОЛЬНЫХ ГЛУТАТИОН S-ТРАНСФЕРАЗ

Колесов С.А., Рахманов Р.С., Блинова Т.В., Страхова Л.А.ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт гигиены и профпатологии»

Роспотребнадзора, Нижний Новгород, e-mail: recept@nniigp.ru

Вобзореприведенанализотечественныхизарубежныхпубликацийзапоследниепятьлет,посвящен-ныхизучениюдиагностическихвозможностейцитозольныхглутатионS-трансфераз(GST).Многочислен-ностьпечатныхработ,посвященныхэтомувопросу,свидетельствуют,чтоисследованияGSTнеутратилисвоейактуальности.НаибольшееколичествоопубликованныхработпосвященоизучениювлиянияналичиянулевыхполиморфизмовгеновцитозольныхGSTнапредрасположенностьктемилиинымзаболеваниям.Результаты,полученныеразнымиисследователями,противоречивы,чтоопределяетсянеполнымизнания-миофункцияхимеханизмахдействияGSTвклетке,недостаточнойизученностьюкнастоящемувремениролимногихвидовполиморфизмовгеновэтихферментов,атакженеобходимостьюучетакомплексадо-полнительныхпоказателей(взаимодействиянеаллельныхгенов,эпигенетическихфакторовидр.).Вцелом,подобныеисследованияимеютбольшиеперспективыдлядиагностики,выявлениярискаипрогнозатеченияширокогоспектразаболеваний.

Ключевые слова: глутатион S-трансферазы, диагностика заболеваний, полиморфизм генов

NEW DATA ON DIAGNOSTIC CAPABILITIES OF CYTOSOLIC  GLUTATHIONE S-TRANSFERASES

Kolesov S.A., Rakhmanov R.S., Blinova T.V., Strakhova L.A.FBSI «Nizhny Novgorod research institute for hygiene and occupational pathology», Rospotrebnadzor,

Nizhny Novgorod, e-mail: recept@nniigp.ru

Theanalysisofdomesticandforeignpublishedworks(forlastfiveyears)devotedtodiagnosticcapabilitiesof cytosolic glutathione S-transferases (GST) was presented in this review.A great number of such publishedworksdevotedtothisissueprovidedevidencethatGSTstudiesdidnotlosetheirtopicality.ThegreatestpartofthepublishedworksdevotedtoimpactofpresenceofzerogenepolymorphismofcytosolicGSTuponpredispositiontosomediseases.Theresultsobtainedbydifferent researcherswerecontradictory; itwascausedby insufficientknowledgeonfunctionsandmechanismsofGSTactivity intocell, inadequatescrutiny(atpresent time)of roleofmanytypesofgenepolymorphismof theseenzymesandnecessityof takingintoconsiderationacomplexofadditionalindices(interactionofnon-allelicgene,epigeneticfactorsandsoon.).ingeneral,suchstudieshavegreatperspectivesfordiagnostics,riskdetectionandpredictionofthecourseofabroadspectrumofdiseases.

Keywords: glutathione S-transferase, diagnostics of diseases, gene polymorphism

Из всех ферментов, объединенныхв суперсемейство глутатионS-трансфераз(GST),цитозольныеGSTявляютсясамымиисследованными. На основании сходствааминокислотной последовательности ци-тозольные GST у человека группируютсявсемьклассов(αилиА,μилиМ,πилиР,θилиТ,ζилиZ,ωилиО,σилиS).Наэтомоснованократкоеобозначениеферментов,например,аббревиатуройGSTР1-1обозна-чаетсяGSTчеловекаклассаπизоформа1,через дефис указывается число субъеди-ницвферменте.Наличиеизоформвнутриклассов связано со значительной генети-ческой гетерогенностью, обусловленнойдупликацией и делецией генов, а такжеодиночныминуклеотиднымиполиморфиз-мами[17].

До недавнего времени основной из-ученной функцией GST считалась деток-сикационная, именно она обуславливаетпарадоксальный феномен лекарственнойустойчивости, изучение механизмов кото-

рогоявляетсяактуальнойпроблемой.Вна-стоящеевремяведетсяинтенсивныйпоискпрофилей биомаркеров, определяющихлекарственнуюустойчивость[19].Выясне-но,чторазвитиефенотипамножественнойлекарственной устойчивости связано с по-вышеннойэкспрессиейGST(преждевсегоGSTР)поэтомуданнаяизоформаферментабылапредложенавкачествемаркералекар-ственной химиорезистентности при онко-логическихзаболеваниях[3,35].

Еще одна весьма значимая функцияGST–этодвойнаярольвзащитеотокисли-тельногостресса[10].

В последние годы выявлен целый рядновыхикрайневажныхфункций:выясне-но,чтоGSTявляютсяучастникамирегули-рованиясложнейшихпроцессовклеточногоцикла, сигнализации и апоптоза, контроляэнергетического баланса клетки, а так жевовлеченывбиосинтезлейкотриенов,про-стагландинов, тестостерона, прогестеронаивдеградациютирозина[17,21].

INTERNATIONAL JOURNAL OF APPLIED AND FUNDAMENTAL RESEARCH №3,2016

578 MEDICAL SCIENCES Многообразие и фундаментальность

функцийGSTвклеткеявилисьосновойдляисследований этих энзимов при патологи-ческихсостоянияхорганизмачеловека.

Исследования GST  при патологических состоянияхВпоследнеевремябылиопубликованы

результаты многочисленных работ, выпол-ненныхприпомощимета-анализаипосвя-щенныхизучениювлиянияGST(ипреждевсегополиморфизмовеегенов)напредрас-положенность к различным онкологиче-скимзаболеваниям.Результатыэтихиссле-дованийнельзяназватьоднозначными.

Выяснено, что для различных видовонкологических заболеваний наличие по-лиморфизмавгенахGSTявляетсясильнымиоднозначнымфакторомрискатолькодлявозникновенияракамочевогопузыря[39].

Имеютсяпубликации,указывающиенаимеющийся,носущественноменьшийрисквозникновения онкологической патологииприколоректальномраке[16],лейкозе[40],неходжскинскойлимфоме[9],опухоляхго-ловыишеи[32],ракешейкиматки[31].

Врядеработпоказаноотсутствиевзаи-мосвязимеждуполиморфизмомгеновGSTиповышениемрискаходжскинскойлимфо-мы[9],ракажелудка [12],ракапочки [30],ракещитовиднойжелезы[27].

Результатыисследованийприракепро-статызачастуювзаимоисключающие:вод-них работах не выявлено наличия риска,в других этот риск обнаружен, но степеньеговарьировалавзависимостиоттакихфак-торов, как вид полиморфизма генов, расо-ваяпринадлежностьинациональность[11].Приэтомнекоторыеавторыподчеркиваютважность учета взаимодействия неаллель-ныхгеновивлияниеэпигенетическихфак-торов [23]. Несмотря на неоднозначностьрезультатов молекулярно-генетических ис-следованийприракепростаты,данныебио-химическогоизученияэтихферментовприэтой патологии дали более определенныерезультаты. Выяснено, что определениеуровня активностиGST вмочеможно ис-пользоватьвкачествеальтернативытакомумаркеруракапростаты,какпростата-спец-ифическийантиген[15].

Такуюразноречивость результатов, по-лученных различными исследователямиприоценке влиянияполиморфизмов геновGST на предрасположенность к разнымонкологическим заболеваниям, объясняеттотфакт,чтобиологическоезначениеGSTвтрансформированныхклеткахсейчасне-ясно[10].Крометого,вбольшинствеопу-бликованных работ в недостаточной мереосуществлена оценка влияния на развитие

рисканетолькогенетическихполиморфиз-мов, но и сочетанных показателей. Под-тверждениемэтомуявляетсяработаДолго-войД.Р. с соавт., которым удалось создатьметод дифференциальной диагностики iiiиiVстадииракаяичниковпосредствомис-следованияGSTвкомплексесинымидан-ными[2].

Более существенных успехов в оценкедиагностических возможностей ферментаудалосьдостичьприисследованияхмногихнеонкологическихзаболеваний.

Показано, что активность GST корре-лируетсклиническимипроявлениямимно-жественной химической чувствительностии может быть использована для диффе-ренциальнойдиагностики, оценки теченияи эффективности лечения этого малоиз-ученного заболевания[14]. Выяснено также участиеGSTМ иGSTТ и в патогенезеконтактнойаллергии[4].

Висследованияхпедиатрическихболь-ных с воспалительными заболеваниямикишечника получены данные, что нулевойполиморфизмGSTM1определяетпонижен-нуюферментативнуюактивностьиснижа-етэффектспециальнойазатиоприновойте-рапии[24,36].

Для диагностики острого поврежденияпочек WaringW.S. рекомендовано опреде-клениеуровняцитозольныхGSTклассовαиπ[37],посколькуопределениекреатининавсывороткеимеетсерьезныеограничения.

Изучение полиморфизмов генов GSTимеетсущественныедиагностическиепер-спективыприофтальмологическихпатоло-гиях,такихкакэндотелиальнаядистрофияроговицы Фукса и псевдоэксфолиативныйсиндром, а так же для оценки риска раз-вития первичной открытоугольной глауко-мы по наличию нулевых полиморфизмовGSTM1иGSTT1[22,38].

Выявлена значимость подобных по-лиморфизмов и для возникновения хро-нической обструктивной болезни легких(ХОБЛ)[25],астмы[8]ииныхзаболеванийреспираторнойсистемы.Приэтомподчер-кивается, что эффект полиморфизма геновреализуетсячерезвзаимодействиясдруги-мигенамиифакторамиокружающейсреды,особенно загрязнителями воздуха [26, 29].НевзоровойВ.А.ссоавт.полученыданныеотом,чтоналичиенулевогопролиморфиз-магенаGSTT1уменьшаетразвитиеХОБЛулицсвысокойинтенсивностьюкурения,чтопозволилоавторамрекомендоватьделе-ционный полиморфизм GSTT1 в качествемаркера предиктивной диагностики разви-тияипрогрессированияХОБЛ[5].

ПрохоровойТ.А. с соавт. обнаруженодостоверное снижение активности GST

МЕЖДУНАРОДНЫЙЖУРНАЛПРИКЛАДНЫХ ИФУНДАМЕНТАЛЬНЫХИССЛЕДОВАНИЙ №3,2016

579 МЕДИЦИНСКИЕНАУКИ втромбоцитахбольныхэндогеннымипси-хозамииповышениеактивностиэтихфер-ментовпослекурсаантипсихотическоголе-чения[6], низкая активность цитозольнойGST выявлена и у больных аутизмом[20].При этом выяснено, что этиология аутиз-ма у детей может включать так же слож-ныевзаимодействиямеждугенетическимииэкологическимифакторами[34].

Известно, что бесплодие зачастую за-виситиотспособностиорганизмакдеток-сикацииэндогенныхиэкзогенныххимиче-скихпатогенов,вэтойсвязи,представляетинтерес выводы Федорович С.В. с соавт.о том, что максимальный риск развитияпатологииоргановполовойсистемыужен-щин-маляров, контактирующих с аромати-ческими углеводородами, обусловлен от-сутствием активности ферментов GSTТ1и GSTМ1, кодируемыми соответствующи-ми нулевыми нулевыми полиморфизмамиих генов [7]. Индийскими исследователя-ми выяснено, что нулевые полиморфизмыGSTT1иGSTM1являются генетическимифакторамирискапотерибеременностидляиндийской популяции [33]. Для мужскогонаселения показано, что нулевой генотипGSTM1 способствует увеличению рискамужскогобесплодияукавказцев,амужчи-нысдвойнымнулевымгенотипомGSTM1иGSTT1особенновосприимчивыкразви-тиюидиопатическогобесплодия[28].

Данныеосущественнойроливнешнихусловийполученыиприоценкесвязиполи-морфизмовгеновGSTсвероятностьюсер-дечно–сосудистойпатологии.Установлено,что связьмеждунулевымполиморфизмомгенаGSTM1ирискомишемическойболез-ни сердца (ИБС) отсутствует, но наличиенулевогогенотипаGSTM1всочетанииску-рениемявляетсяфакторомрискаИБС[41].ВработеБергаД.Р.иЧепурнойА.Н.такжевыявлено,, что лишь одно наличие нуле-выхполиморфизмов геновGSTне являет-ся фактором риска развития ишемическихкардиомиопатий[1]. EslamiS., SahebkarA.утверждаюттакже,чтонулевыегенотипыGSTM1иGSTT1могутслужитьлишьпред-располагающимифакторамидляпервичнойгипертензии[18].

При ревматологических заболеванияхисследования взаимосвязи между генети-ческим полиморфизмом GSTT1 и рискомревматоидного артрита показали ее отсут-ствие, однако отмечен повышенный рискукурильщиковилишьсостажемпотребле-ниятабака,большим10лет[13].

ЗаключениеИнтерескизучениюGSTнеослабевает–

впоследниегодыопубликованырезультаты

многочисленныхработ,посвященныхиссле-дованиямцитозольныхGSTсцельюдиагно-стикиразличныхпатологическихсостояний.Для некоторых онкологических и нефроло-гическихзаболеванийвыяснено,чтооценкаактивностиферментаможетзаменитьопре-делениеихтрадиционныхмаркеров.Новсеженаибольшееколичествоопубликованныхрезультатовисследованийпосвященоизуче-ниювлиянияналичиянулевыхполиморфиз-мов генов цитозольныхGSTна предраспо-ложенность к тем или иным заболеваниям.Широкое использование метода мета-ана-лизадляэтихцелейожиданийнеоправдалоиопубликованныерезультатыпротиворечи-вы.Это,нанашвзгляд,определяетсярядомпричин: неполными знаниями о функцияхимеханизмахдействияGSTвклетке,недо-статочнойизученностьювлияниянапатоге-незиныхвидовполиморфизмовгеновэтихферментов,атакженеобходимостьюучетадополнительных показателей (взаимодей-ствия неаллельных генов, эпигенетическихфакторовидр.).

В целом, анализ научных публикацийпозволяетсделатьвыводотом,чтоисследо-ваниядиагностическихвозможностейцито-зольныхGSTимеютбольшиеперспективы,нодляихдостижениянеобходимоуглубле-ние знанийофизиологическихролях этихэнзимов, учет дополнительных факторовиприменениесовременныхметодовиссле-дования и обработки результатов (биоин-форматики,протеомикиидр.).Полученныеврезультатетакихисследованийзнаниясу-щественнорасширятвозможностиисполь-зованиецитозольныхGSTдлядиагностики,анализарискаипрогнозатеченияширокогоспектразаболеваний.

Список литературы

1.БергА.Р.,ЧепурнаяА.Н.Ассоциациярискаразвитиякардиомиопатийсполиморфнымивариантамигеновангио-тензинпревращающегофермента,глутатионS-трансферазы,интерлейкинов8и10//Клиническаялабораторнаядиагно-стика.–2014.–Т.59,№3.–С.24–27.

2.Способуточняющейдиагностикипрогрессирующихформракаяичников/ДолговаР.А.[идр.]//Клиническаяла-бораторнаядиагностика.–2015.–Т.60,№10.–С.32–36.

3.Роль глутатиона в редокс-зависимых процессахрегуляции формирования лекарственной устойчивостиопухолевыхклеток/КалининаЕ.В.[идр.]//Журналнауч-ныхстатей«ЗдоровьеиобразованиевXXiвеке».–2015.– Т.17.–№3.–С.55–56.

4.Современные медицинские технологии в диагно-стике и оценке риска развития профессиональных заболе-ваний/КузьминаЛ.П.[идр.]//Медицинатрудаипромыш-леннаяэкология.–2013.–№7.–С.9–13.

5.Полиморфизм генов глутатионтрансфераз GSТТ1иGSТM1укурильщиковиубольныхприраннихстадияхобструктивной болезни легких/ Невзорова В.А.[и др.]//Клиническаямедицина.–2012.–Т.90.–№7.–С.42–46.

6.Активностьферментовглутатионовогообмена(глу-татионредуктазы и глутатион S-трансферазы) в тромбоци-

INTERNATIONAL JOURNAL OF APPLIED AND FUNDAMENTAL RESEARCH №3,2016

580 MEDICAL SCIENCES тахбольныхсэндогеннымипсихозами/ПрохороваТ.А.[идр.]// Журнал научных статей «Здоровье и образованиевXXiвеке».–2015.–Т.17.–№1.–С.95–97.

7.Риск развития патологии органов половой системыу женщин-маляров, контактирующих с ароматическимиуглеводородами / Федорович С.В.[и др.]// Анализ рисказдоровью.–2014.–№3.–С.51–55.

8.Genetics of occupational asthma/ D.i. Bernstein// CurropinAllergyClinimmunol.–2011.–V.2.–issue11.–P.868–899.

9.Bin Q., Luo J. role of polymorphisms of GSTM1,GSTT1 and GSTP1 ile105Val in Hodgkin and non-Hodgkinlymphoma risk: a Human Genome Epidemiology (HuGE)review/ Q. Bin, J. Luo// Leuk Lymphoma. – 2013. –V. 54. issue1.–P.14–20.

10.Significanceofselectedantioxidantenzymesincancercellprogression/r.J.Buldak[etal.]//PolJPathol.–2014.– V.65.–issue3.–P.167–175.

11.Association between glutathione S-transferases M1andT1genepolymorphismsandprostatecancerrisk:asystem-aticreviewandmeta-analysis/Q.Cai[etal.]//TumourBiol.–2014.–V.35.–issue1.–P.247–256.

12.GlutathioneS-transferaseT1(GSTT1)genepolymor-phismandgastriccancersusceptibility:ameta-analysisofepi-demiologicstudies/B.Chen[etal.]//DigDisSci.–2010.–V.55.–issue7.–P.1831–1838.

13.Genetic polymorphism of glutathione S-transferaseT1andtheriskofrheumatoidarthritis:ameta-analysis/J.Chen[etal.]//ClinExprheumatol.–2012.–V.30.–issue5.–P.741–747.

14.Thesearchforreliablebiomarkersofdiseaseinmulti-plechemicalsensitivityandotherenvironmental intolerances/ C.DeLuca[etal.]//intJEnvironresPublicHealth.–2011.–V.8.–issue7.–P.2770–2797.

15.DefilippiE.Alternative tests toPSAforprostatecan-cer diagnosis/ E.Defilippi,A.Zitella,A.Tizzani//Urologia. –2011.–V.78.–issue2.–P.75–81.

16.PolymorphismsofGSTA1contributetoelevatedcan-cerrisk:evidencefrom15studies/Q.Deng[etal.]//JBUoN.–2015.–V.20.–issue1.–P.287–295.

17.DeponteM.Glutathionecatalysisandthereactionmecha-nismsofglutathione-dependentenzymes/M.Deponte//BiochimBiophysActa.–2013.–V.1830.–issue5.–P.3217–3266.

18.Eslami S. Glutathione-S-transferase M1 and T1 nullgenotypesareassociatedwithhypertensionrisk:asystematicre-viewandmeta-analysisof12studies/S.Eslami,A.Sahebkar//CurrHypertensrep.–2014.–V.16.–issue6.–P.432.

19.FranklinC.C.The role of glutathione in brain tumordrug resistance/C.C.Franklin,P.reigan//BiochemPharma-col.–2012.–V.83.–issue8.–P.1005–1012.

20.Glutathione-related factors and oxidative stress inautism,a review/GhanizadehA.[etal.]//CurrMedChem.–2012.–V.19.–issue23.–P.4000–4005.

21.HayesJ.D.Glutathionetransferases/J.D.Hayes,J.U.Flanagan,i.r.Jowsey//AnnurevPharmacolToxicol.–2005.–issue45.–P.51–88.

22.WangW.,ZhouM.,ChenS.,ZhangX.Associationofglu-tathione S-transferase polymorphisms (GSTM1 andGSTT1)withprimary open-angle glaucoma: an evidence-based meta-analysis/ W.Huang[etal.]//Gene.–2013.–V.526.–issue2.–P.80–86.

23.KimuraT. EastmeetsWest: ethnic differences in pros-tate cancer epidemiology between EastAsians and Caucasians/ T.Kimura//ChinJCancer.–2012.–V.31.–issue9.–P.421–429.

24.S-nitrosothiols, nitric oxide and proinflammatory cy-tokinesinchildrenwithinflammatoryboweldisease/S.A.Koles-ov[etal.]//ClinLab.–2013.–V.59.–issue9-10.–P.953–957.

25.Updateinchronicobstructivepulmonarydisease:roleofantioxidantandmetabolizinggenepolymorphisms/r.Lakhdar[etal.]//ExpLungres.–2011.–V.37.–issue6.–P.367–375.

26.Quantitative assessment of the association betweentheGSTM1-null genotype and the risk of childhood asthma/ F.Li[etal.]//GenetTestMolBiomarkers.–2013.–V.17.–is-sue9.–P.656–651.

27.Glutathione S-transferase M1, T1, and P1 polymor-phismsandthyroidcancerrisk:ameta-analysis/J.Li[etal.]//CancerEpidemiol.–2012.–V.36.–issue6.–P.e333–e340.

28.Glutathione S-transferases gene polymorphisms and riskofmaleidiopathicinfertility:asystematicreviewandmeta-analysis/LiX.[etal.]//MolBiolrep.–2013.–V.40.–issue3.–P.2431–2438.

29.Significant association between asthma risk and theGSTM1andGSTT1deletionpolymorphisms:anupdatedmeta-analysis of case-control studies/ Liang S.[et al.]// respirol-ogy.–2013.–V.18.–issue5.–P.774–783.

30.No association between theGSTM1 null genotype andriskofrenalcellcarcinoma:ameta-analysis/Liur.[etal.]//AsianPacJCancerPrev.–2012.–V.13.–issue7.–P.3109–3112.

31.LiuY.Meta-analysis of association betweenGSTM1gene polymorphism and cervical cancer/ Liu Y., Xu L.Z.//AsianPacJTropMed.–2012.–V.5.–issue6.–P.480–484.

32.MasoodN.GeneticdeletionsofGSTM1andGSTT1inheadandneckcancer:reviewoftheliteraturefrom2000to2012/MasoodN.,YasminA.,KayaniM.A.//AsianPacJCan-cerPrev.–2013.–V.14.–issue6.–P.3535–3539.

33.Nairr.r.AssociationofGSTT1andGSTM1polymor-phismswith earlypregnancy loss in an indianpopulation andameta-analysis/Nairr.r.,KhannaA.,SinghK.//reprodBi-omedonline.–2013.–V.26.–issue4.–P.313–322.

34.rossignolD.A.Environmentaltoxicantsandautismspec-trumdisorders:asystematicreview/rossignolD.A.,GenuisS.J.,Fryer.E.//TranslPsychiatry.-2014.–V.11.–issue4.–P.e360.

35.Glutathionetransferasesanddevelopmentofnewprin-ciplestoovercomedrugresistance/SauA.[etal.]//ArchBio-chemBiophys.–2010.–V.500.–issue2.–P.116–122.

36.Pharmacogeneticsofazathioprineininflammatoryboweldisease:aroleforglutathione-S-transferase?/StoccoG.[etal.]//WorldJGastroenterol.–2014.–V.20.–issue13.–P.3534–3541.

37.Urinary α- and π-glutathione s-transferases for earlydetectionofacutekidneyinjuryfollowingcardiopulmonaryby-pass/SusantitaphongP.[etal.]//Biomarkers.–2013.–V.18.–issue4.–P.331–337.

38.oxidativestressinthepathogenesisofkeratoconusandFuchsendothelialcornealdystrophy/WojcikK.A.[etal.]//intJMolSci.-2013.–V.14.–issue9.–P.19294–19308.

39.GlutathioneS-transferaseP1 gene polymorphism andbladder cancer susceptibility: an updated analysis/Wu K.[etal.]//MolBiolrep.–2013.–V.40.–issue1.–P.687–695.

40.GSTT1 and GSTM1 polymorphisms predict treat-mentoutcomeforacutemyeloidleukemia:asystematicreviewandmeta-analysis/XiaoQ.[et al.]//AnnHematol.–2014.– V.93.–issue8.–P.1381–1390.

41.GlutathioneS-transferaseM1polymorphismand cor-onary heart disease susceptibility: a meta-analysis involving47596subjects/ZhouD.[etal.]//HeartLungCirc.–2014.– V.23.–issue6.–P.578–585.