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北京大学科研伦理与科研诚信培训第九期（模块 A）日程
2016 年 4 月 1 日（星期五），时间：下午 01:00 - 04:30
地点：北京大学医学部逸夫教学楼 509
12:40 - 01:00 签到
01:00 - 02:00 生物样本库相关法律问题 刘瑞爽
02:00 - 03:00 数据安全监查计划（DSMP）简介 张海洪
03:00 - 03:10 休息
03:10 - 04:10 项目实施过程中的伦理审查及常见问题 李洁
04:10 - 04:30 讨论与答疑
生命、健康、身体权益的保护
隐私权保护
知情同意权保护（自主决定权）
公正对待权保护
其他权益保护
一、受试者保护一般法律问题
DNA biobanks:美国国家生命伦理学顾问委员定义为“储存提取的DNA、变形的细胞株、冷冻血或其他组织的设施”
DNA databanks :“从DNA 或DNA 资料的分析中获得的遗传信息的储藏室”
基因组数据库(Genomic databases )
人类遗传数据库 (Human genetic databases )
生物样本库(biobanks)：人体组织样本、遗传信息和与个人相关的健康和生活方式信息( 环境暴露信息)。
二、生物样本库的主要法律问题
1998年，科学技术部和卫生部联合颁布了《人类遗传
资源管理暂行办法》
国务院《人类遗传资源管理例（征求意见稿）》
本条例所称人类遗传资源是指含有人体基因组、基因及其产物的器官、组织、细胞、核酸、核酸制品等资源材料及其产生的信息资料。
Selected Regulations and Policies Related to the Research Use of Human Specimens & Data
个人观点：
在受试者保护方面，与生物样本库有关的研究项目与一般与人相关的生物医学研究比较，其特性在于：人类遗传资源相关的伦理、法律问题
伦理审查中的法律问题－－－法律风险
Maybe not vs. maybe
1、某临床研究样本1000人，抽取15 ml血液，本次研
究使用5ml，保存10ml，未征得同意再次使用，用于基因研究，侵害了受试者什么权利？有什么法律风险？
知情同意权informed consent （自主决定权－人格尊严）
遗传信息所有权？基因隐私权？基因财产权？公正对待权？
三、情景测试
侵权责任法第五十五条 医务人员在诊疗活动中应当向
患者说明病情和医疗措施。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医务人员应当及时向患者说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其书面同意；不宜向患者说明的，应当向患者的近亲属说明，并取得其书面同意。
医务人员未尽到前款义务，造成患者损害的，医疗机构应当承担赔偿责任。
法律适用：属于医疗行为的临床试验
第三条【自我决定权】
自然人对于与其人格权益有关的事务享有自我决定权，任何人不得干预、干涉。无行为能力人和限制行为能力人的自我决定权，由监护人代理行使。
自我决定权的行使不得违反公共秩序和善良风俗。
不属于医疗行为的研究？
总之，无论什么性质的研究，受试者都有知情后同意的权利。
未经同意即开始研究：battery
未经伦理审查即开始研究－－－严重违规
虽然签字，但未充分披露信息：negligence
个人同意
家庭协助同意
社区同意
族群同意
同意的方式
Narrow consent每一次研究均应取得受试者知情同意
General/Blanket consent一揽子同意：法律不认可所谓知情同意的连续性
Broad consent
再次同意re-consent
不征求提供者（受试者）再次同意的条件是:
( 1) 如果样本是匿名的, 而且不与任何其他可识别的信息相联系;
( 2) 如果样本提供者有机会自由撤回样本;
( 3) 不征求再次同意对提供者更有利。
即使满足这些条件, 也要获得伦理审查委员会的审查和批准。
能否不征求受试者再次知情同意？
只要保证持续的监察和伦理审查，人们会越来越认可对遗传研究或遗传样本库的伦理实用性的广泛同意或笼统的同意(broad or general consent)。
2、某遗传学研究项目（某民族大肠癌发病率），未征
得患者同意，使用其病理标本（蜡块儿），侵害了患者什么权利？如果患者已经死亡，是否可以不征得其他人同意？
知情同意权
生命健康权（活人）
人格权益（死人）家属权益
基因隐私权？基因信息所有权？
病理标本所有权？
标本中的遗传信息所有权？全人类－族群－个体利用标本、信息－寻求治疗的权利－－生命健康权
基因隐私权？财产权益？受歧视？
活人
自然人死亡的，其配偶、父母、子女有权保护其姓名、肖像、名誉、荣誉、隐私以及遗体、遗骨等人格利益。该自然人没有配偶、子女或者父母已经死亡的，其兄弟姐妹、祖父母、外祖父母、孙子女、外孙子女有权对其请求保护。
对死者人格利益的开发、利用，应有死者生前授权，或经死者近亲属同意，并且不得违背公共秩序和善良风俗。
死者权益保护
3、某患儿患y染色体携带遗传性疾病，其母亲（离异）
作为监护人签字决定参加某研究，是否侵害了患儿父系家族的什么权益？
（基因）隐私权
公正对待权（歧视）
（获利）财产权
族群知情同意？
两个或两个以上的人对共同享有权利的同一项特定人格利益，由全体权利人共同支配，共同享有其利益。未经其他权利人同意，单个权利人对该项人格利益不得擅自支配。
人格利益共有
联邦反基因歧视法案(GINA2008)
旨在禁止以保险和就业为目的的基因信息的不当使用。
禁止保险公司完全基于在未来患上某种疾病的遗传特性而拒保健康的个人或向那人索要更高的溢价。
禁止雇主在进行就业决策时利用基因信息。
4、2008年2月，一位研究员（NIH）的笔记本电脑被
盗。这部电脑内存有2500位研究对象的健康资料。NIH，60000名病人的DNA图谱被传输到一个公共数据库。还能保证匿名吗？2000年，凯撒医疗机构（KP）雇员意外将800名患者的个人可识别医疗信息（如来访
细节、对患者问题的回答、医疗建议）通过电子邮件的方式发送给了另一部分患者以及KP工作网络中的雇员。
隐私权：决定信息的分享与公开的权利；独处的权利；
不受他人打扰的权利
隐私：一个成年人纯属私人生活、不给他人带来危险和伤害的那些行为－－－密尔伤害原则：harm principle
隐私：身体类、信息类、决策类
基因信息所有权、基因隐私权、基因身体权？
数据安全、隐私保护
遗传数据和信息不同于一般的生物医学数据。
泄漏个人可识别遗传信息会对个人或家族在保险、就业、婚恋和就学等方面造成不利影响, 例如, 个人和群体遭受基因歧视, 个人和家庭的焦虑和压力增大, 等等。在采集遗传样本和数据时要进行匿名化或编码, 以保护这些人的基因隐私, 并对个人的基因信息严格保密。
日本《人类基因/ 基因组分析研究的伦理指导原则》
( 2000 年) 规定: 研究负责人应遵守承诺, 按照规定的期限销毁样本, 在分享样本和数据时应隐去提供者的身份
。澳大利亚《基因隐私和非歧视法案》( 1998 年) 规定了披露遗传数据的条件:被提供者授权; 法律授权披露; 不披露将危及提供者或他人健康生命
我国科技部的《暂行办法》规定:“人类遗传资源及有关信息、资料, 属于国家科学技术秘密的, 必须遵守《科学技术保密规定》。
间接保护：侵害隐私－－－名誉权
直接保护：侵权责任法：第六十二条医疗机构及其医务人员应当对患者的隐私保密。泄露患者隐私或者未经患者同意公开其病历资料，造成患者损害的，应当承担侵权责任。
国内患者隐私保护相关法律
我国保护隐私权
1、宪法的有关规定。
宪法第38第规定：“中华人民共和国公民的人格尊严不受侵犯。”
2、民法有关规定：
侵权责任法：
人格权法建议稿
3、行政法有关规定：执业医师法、医疗机构管理条例等
4、刑法修正案七---出售、非法提供公民个人信息罪和非法获取公民个人信息罪
刑法修正案九 “违反国家有关规定，向他人出售或者提供公民个人信息，情节严重的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处或者单处罚金；情节特别严重的，处三年以上七年以下有期徒刑，并处罚金。
“违反国家有关规定，将在履行职责或者提供服务过程中获得的公民个人信息，出售或者提供给他人的，依照前款的规定从重处罚。
“窃取或者以其他方法非法获取公民个人信息的，依照第一款的规定处罚。
“单位犯前三款罪的，对单位判处罚金，并对其直接负责的主管人员和其他直接责任人员，依照各该款的规定处罚。”
19项可识别信息
去识别数据集不包含以下项目
患者姓名
小于州的地理分区（街、市、郡、邮政编码、地理编码）
日期（出生日期、入院日期、出院日期、死亡日期）
年龄大于89岁（除研究目的人群为90岁以上）
电话号码
传真号码
电子邮件地址
社会保险号
HIPAA:患者信息保护
病历档案号
健康计划受益人号码
账号
证书或执照号码
车辆识别物（序列号，牌照号）
设备识别物和序列号
网络统一资源定位器（URLs）
互联网协议（IP）地址
生物识别物（包括指纹和声纹）
全脸摄影图像
其他特殊的能与受试者相连的识别号码（不包括特殊研究识别码）---基因
生物样本库受试者保护相关法律问题：
隐私保护、同意的方式、再次同意、样本和数据的所有权问题、利益的公正分配问题、商业化和利益冲突、研究结果的反馈和数据的分享等
小结
谢谢！
数据安全监查计划（DSMP）
概 述
武阳丰，北京大学临床研究所
张海洪，北京大学受试者保护体系
2016.04.01
我们的经历/困惑……
• E.g.1: 在一项针对脑卒中患者生活质量的观
察性研究中，受试者因疾病的自然进展死亡。
–满足SAE定义
–与研究无关
–是否需要报告给IRB？
–如何报告？
2
我们的经历/困惑……
• E.g.2: 持续审查？？
3
自上次IRB审查以来是否发生了方案违背/偏离
自上次IRB审查以来，是否进行了项目监查/稽查活动（包括内部和外部）
自上次IRB审查以来，是否发生了严重不良事件
自上次IRB审查以来，是否发生了涉及受试者或其他人风险的非预期问题
自上次IRB审查以来，是否发现了可能会影响受试者继续参加研究意愿的有关信息
“数据安全监查计划”
• Data Safety Monitoring Plan, DSMP
1.研究设计科学有效
2.风险获益评估
3.公平选择受试者
4.知情同意
5.知情同意书存档 6.数据安全监查计划（DSMP）
7.弱势群体保护
4
伦理审查的“生命周期”
初审
跟踪审查：持续审查、修正案、不依从/方案违背、严重不良事件/非预期问
题，暂停或中止…… 结题
数据安全监查计划 ：定义及目的
• 数据安全监查计划（DSMP）是描述项目负责人将要采取的保护受试者安全（safety）和定期监查以确保项目有效性和科学价值的具体设想和计划
6
事先拟定（pre-defined schedule）
流程（process）明确 职责（responsibility）明确
数据安全监查计划 ：影响因素
• 监查计划的强度和频率：
–研究项目的性质（nature）、复杂程度
（complexity）和规模（size）
–可预期的风险水平（risks）
–受试人群
7
E.g. 风险 VS. DSMP
风险分级 监查计划
不大于最小风险
• 由PI或团队相关成员进行定期监查即可
低风险 • 由PI/研究团队成员/小组进行定期对AE以及方案相关事宜进行监查
• 如果存在潜在的利益冲突，可能需要独立审核
8
E.g. 风险 VS. DSMP (cont.)
风险分级 监查计划
中等风险 • 由PI或监查员通过小组会议持续对数据和AEs进行监查
• 可能会涉及成立独立的安全监查员或委员会对AEs进行审查
• 美国NIH政策要求：多中心临床研究，对于I期和II期试验，设立central reporting entity; III期试验成立DSMB
9
E.g. 风险 VS. DSMP (cont.)
风险分级 监查计划
高风险 • 由PI或监查员通过小组会议定期（frequent）对数据和AEs进行持续性监查
• 建议成立DSMB • 美国NIH政策要求：多中心临床
研究，III期，成立DSMB
10
数据安全监查计划的基本要素
1. 监测试验的进展和安全性
风险和获益是什么？
应对研究风险的流程（process）和措施（measures）是什么？
谁将对研究进行监查？哪些类型的信息需要接受审查？界定异常值（abnormal values）的参量是什么以及审查周期是多久？
如何管理利益冲突（conflict of interest）或者相互冲突的观念（the perception of a conflict ）？
数据安全监查计划的基本要素
2. 非预期问题（Unanticipated Problems）
什么是非预期问题（UP）（非预期、与研究相关或可能
相关、增加风险）？
确保非预期问题得到恰当申报的具体流程是什么？
非预期问题收集和报告的时间要求是什么？
数据安全监查计划的基本要素
3. 暂停或终止（Suspensions or Terminations）
• 终止研究的条件（stopping rules）是什么？
• 哪些行动/措施（actions）需要进行报告以及谁（FDA、申
办方、IRB，等）将确保这些行动/措施得到恰当的报告？
谁负责报告 报告给谁
谁负责后续follow up
数据安全监查计划的基本要素
4. 确保数据的准确性（Accuracy）和方案的依从性
数据的准确性和方案的依从性如何得到保障？
确保方案依从性的流程/措施有哪些（例如：方案依从性核查、
外部数据稽查、常规数据验证，等）？
方案违背如何报告？
不依从事件如何报告？
14
机制、措施：
如何及时发现方案违背/不依从事件，等
DSMP：内容、实施主体
• 监测试验的进展和安全性
• 非预期问题
• 暂停或终止
• 确保数据的准确性和方案的依从性
实施主体：
PI或其指定人员（监查员）
独立监查员
数据安全监查委员会（DSMB）
15
• 数据安全监查委员会（ DSMB ），又叫：独立数据监查委员会（IDMC), 数据安全监查委员会（DSMC）
• DSMB最早于1960年代引入，作为针对临床试验中期数据的一种监查机制，确保受试者的安全
• FDA将DSMB定义为：有相关专业经验，并会对在研试验不
断积累的数据（accumulated outcome data）进行定期审查
的专家组。DSMB将就当下受试者和潜在受试者持续的安全
性以及试验继续进行的有效性和科学价值等问题向申办方提
供建议。 http://www.fda.gov/cber/gdlns/clindatmon.htm#1
16
数据安全监查委员会（DSMB）的定义
DSMB的构成
DSMB应当由多学科专家组成，并有相关临床和统计专业背景的专家。不同的实验对DSMB的构成要求不同。
• DSMB通常应有以下人员：
相关临床专业背景的临床医生
至少一位通晓试验数据分析的生物统计学家
• DSMB可能包括以下人员：
医学伦理学家（Medical ethicist）
其他科学家（例如：临床药理学家，毒理学家，流行病专家，实验室专家，等等）
合理地代表性别、族群比例
17
识别难以接受的低入选率（unacceptably slow rates
of accrual ）
识别随机化后出现的不合格入选过高
识别那些可能由于方案陈述不清楚导致的方案违背
识别可能会影响试验结果可信度的非预期高脱落率
确保研究的公信力（credibility）
确保研究结果的真实性（validity）
保护受试者的安全
18
数据安全监查委员会（DSMB）的目的
DSMB的责任
• 审核研究方案，认可研究设计以及数据安全监查计划（DSMP）
• 仔细勤勉地审查研究进展
• 审查不良事件报告
• 时刻准备为研究者就研究中的任何不良事件提供咨询
• 考虑最新发表的成果对研究整体安全性的影响
• 向IRB提供书面报告总结相关监查行为和建议，以及与受试者安全相关的任何考虑
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DSMB的首要责任在于保护（safeguard）受试者的利益
IRB与DSMB和DSMP的关系
对DSMP进行审查，IRB的初始审查和持续审查中都应包含
DSMB的相关报告
一般意义上，IRB不会接触到研究中期数据，但是，IRB可
以基于DSMB的建议采取相关措施
IRB必须审核不依从事件、涉及受试者与他人风险的非预期
事件（UPs involving risks to subjects or other） 以及其他
相关信息。
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项目实施过程中的伦理审查 及常见问题
北京大学肿瘤医院 伦理委员会
李 洁
1
内 容 概 要
• 研究者的职责
• 伦理审查要点
• 主要常见问题
方案违背
严重不良事件
第三章 受试者的权益保障
第十条 在试验进行期间，试验方案的任何修
改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事
件，应及时向伦理委员会报告。
药物临床试验质量管理规范(2003年)
第五章 研究者的职责
第二十条 研究者必须详细阅读和了解试验
方案的内容，并严格按照方案执行。
第二十六条 研究者有义务采取必要的措施
以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验
过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受
试者采取适当的治疗措施，并及时报告……
药物临床试验质量管理规范(2003年)
初审
研究启动前
复审
暂停/终止研究审查
研究结束后 研究进行中
结题审查
SAE
审查 方案违背审查
修正案审查
年度/定期跟踪审查
药物临床试验伦理审查工作指导原则
附件1：伦理审查的主要内容 (2010年)
项目实施过程中的伦理审查
第七章 伦理审查后的跟踪审查
第三十八条 伦理委员会应对所有批准的临床试
验进行跟踪审查，直至试验结束。
第四十一条 严重不良事件的审查是指对申办者
和/或研究者报告的严重不良事件的审查，包括严重
不良事件的程度与范围，对试验风险受益的影响，以
及受试者的医疗保护措施。
严重不良事件 (Serious Adverse Event，SAE)
住院治疗或住院时间延长
危及生命
永久或显著伤残
先天畸形出生缺陷
死 亡
影响工作能力
其他严重医疗事件
临床试验过程中，在任何剂量下发生的
案例：方案介绍
题目：评价激素治疗IgA 肾病的多中心、随机、
双盲对照临床试验
试验药物：甲基强的松龙，10片/日，持续口服
2011年3月伦理会议审查批准
SAE报告及伦理审查情况
2015-3-25报告一例非预期SAE，判断很可能与研究相关
症状表现：憋气、发热，胸片提示肺部纹理增粗
伦理审查：非会审转会审，暂停入组受试者
方案修正：降低起始剂量，减少样本量
2015-7-17起陆续报告10例SAE，预期或非预期，可能相关
或无关
非会议审查，同意继续研究
项目最终进展情况
DSMB（数据安全监测委员会）建议暂停研究
DSMB于2015年11月6日在圣地亚哥召开会议，在回顾审核
了已经随机的252例患者的数据后，得出结论: SAE发生
的数量在试验组和对照组中不平衡，而大多数SAE与试验
药物甲基强的松龙有关
2015-11-23 提出暂停/中止研究申请，2015-12-08伦理会议
审查同意暂停研究
1
预期与否与严重程度 2
3
4
与研究是否相关
受试者个体因素的影响
对受试者的处理是否妥当
SAE审查要点
一、与研究是否相关
与试验药物是否相关
与研究设计是否有关
与研究实施是否有关
• 研究者的资质
• 方案遵循情况
SAE审查要点
与试验药物的相关性
指标 肯定 很可能 可能 可疑 不可能
与用药有合理的时间顺序 + + + + -
已知的药物反应类型 + + + + -
停药后反应减轻或消失 + + ± ± -
再次给药后反应反复出现 + ？ ？ ？ -
无法用疾病、合并用药等解释 + + - ± -
注：+表示肯定，-表示否定， ±表示难以肯定或否定，？表示不明
CFDA推荐的不良反应分析方法
SAE审查要点
二、预期与否与严重程度
预期与否
• 预期
• 非预期
严重程度
• 影响工作能力、致残、危及生命、死亡
• 是否影响研究的预期风险与受益
发生频率
• 偶尔发生
• 反复发生
三、受试者个体因素的影响
基础情况
伴随疾病
合并用药
SAE审查要点
SAE审查要点
四、针对受试者的处理是否妥当
受试者
• 发生SAE的受试者
• 其他受试者
医疗救治与赔偿
• 需要提供免费医疗救治与赔偿的研究是否提供
- 完全为实现非治疗性研究目的而进行的研究
- 药物临床试验的早期阶段（Ⅰ期试验和Ⅱ期试验的早
期），无法明确给受试者带来直接受益
• 相关医疗救治与赔偿是否及时、合理
批准继续开展研究
需要采取更多整改措施以保护受试者
有必要进行实地访查
暂停或终止研究
SAE审查决定
受试者死亡都应报告SAE吗？
如果是因为肿瘤进展导致死亡？
因为政策原因必须住院如何考虑？
肿瘤研究中的伦理学问题
方案违背 (Protocol Violation，PV)
临床试验过程中，任何有意或无意
偏离或违反GCP原则和伦理委员会已批
准的试验方案的行为
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液研究是一
个II期临床研究，主要观察预防化疗后中性粒细胞
减少的作用
为了观察用药后中性粒细胞变化情况，需要在一定
时间段内隔日或每日采血检测
研究中心共筛选21例患者，入组15例受试者
案例一：项目介绍
筛选号 具体事件描述
0201 第1周期第17天血常规；第2周期第13、21天血常规
0204 第17天、21天血常规超窗；
0206 第2周期第21天血常规
0207 第2周期15天血常规
0210 用药后抗体采样超窗
0211 第1周期第21天血常规超窗；第2周期第15天、17天、21天血常规超窗
0212 第1周期第21天血常规超窗；第2周期第21天血常规超窗
0213 第1周期第21天血常规超窗；第2周期第21天血常规超窗
0214 第2周期第13天、第21天血常规超窗
0216 第1周期第17、21天血常规超窗；第2周期第21天血常规超窗
0217 第1周期第21天血常规超窗；第2周期第21天血常规、生化、心电图超窗；用药后抗体采样超窗
0218 第1周期第21天血常规超窗；第2周期第21天血常规超窗
0219 第1周期第21天血常规、血生化、凝血功能、心电图超窗；第2周期第21天血常规超窗
0221 第2周期第13、15天血常规超窗；用药后抗体采样超窗
方案违背：检查时间超窗
筛选号 具体事件描述 0201 筛选期：尿常规；第1周期第21天C反应蛋白，第2周期第21天C－反应蛋白、第7、
17天血常规
0204 第1周期第21天C－反应蛋白、心电图，第2周期第21天C－反应蛋白漏查
0205 筛选期：胸部X线漏查；第1周期第21天C反应蛋白，第2周期第21天C－反应蛋白
0206 筛选期：胸部X线漏查；凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白定量漏查；第1周期第21天C－反应蛋白漏查；第2周期第13天、17天血常规漏查；第21天C－反应蛋白漏查；
0207 第1周期第21天C－反应蛋白漏查
0210 第1周期第21天C反应蛋白，第2周期第21天C－反应蛋白
0213 第2周期第9天血常规漏查
0214 第1周期第11天血常规漏查；第21天心电图漏查
0217 第2周期第21天碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血糖、血清钠、血清钾、血清氯、血清钙、C－反应蛋白、凝血功能、尿常规漏查；
0218 筛选期：腹部B超漏查、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血糖、血清钙漏查，第2周期第7天血常规漏查；第21天血常规、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血清钙、C－反应蛋白、凝血功能、尿常规漏查
0219 第1周期第21天尿常规漏查
0221 第2周期第17天血常规漏查；用药前抗体血漏采
方案违背：漏查项目
序号 类别 病例数 发生次数
1 不符合入选标准 1 1
2 对照药未按时注射 1 1
3 超窗 14 31
4 漏查 12 36
方案违背总汇
对受试者安全性无影响
未按照方案规定时间点注射对照药影响主要疗效指标的观察
5-13天采血点漏查或超窗，对研究结果将产生影响
17、21天时间点漏查或超窗，作为安全性指标对组
间实验室检查的异常率、检验结果在试验前后正常 /异常变化的情况的结果会产生影响
上述方案违背造成的影响
案例二：项目介绍
题目：羟氯喹联合柳氮磺砒啶替代肿瘤坏死因
子受体Fc融合蛋白治疗已缓解的类风湿关节
炎预防复发的作用及成本效果
主要入组标准：确诊为类风湿关节炎，病程大
于6个月，经使用TFP联合MTX治疗后达到临
床缓解或低疾病活动度的受试者，疾病活动
度采用DAS28评分，要求< 3.2
方案违背情况及影响
关键入选标准：DAS28评分<3.2
稽查发现：已入组的25例受试者中7例DAS28计
算错误，错误点共8处
影响：1、受试者安全性
2、结果的科学性
责任主体
申办方
研究者/
研究机构
受试者
方案违背
方案违背分类
Major protocol violation
一般
影响受试者安全与权益
影响受试者继续参加 试验的意愿
Minor protocol violation
影响试验数据的 质量和完整性
重大
给予受试者方案禁止的合并用药
未按方案要求进行安全性指标、主要疗效指标或关键次要
疗效指标的检查，对受试者安全或研究的科学性产生影响
• 检查超窗导致主要或关键次要指标不适合进入结果统计分析
• 不符合方案对检查操作的具体要求，例如未按方案要求测试
血压或心电图前休息10分钟
• 未做安全性指标检查，例如服用有潜在心脏风险的研究药物
未按方案要求监测心电图
重大方案违背的主要内容
方案实施中，严重违反GCP原则
• 获取知情同意过程不适当
• 试验药物管理不当，例如药物运输、接收、分发、使用等
没有记录
• 检验标本处理不当
• 主要研究者不履行其职责，例如PI对研究人员监管不力等
• 不遵循严重不良事件报告的规定
持续违背方案，或研究者不配合监察/稽查，或对违
规事件不予纠正
重大方案违背的主要内容
观察/检查/访视等在时间窗外，不影响对主要疗效
和关键次要疗效指标评价的有效性
方案规定观察的数据点或实验室参数缺失而导致数
据的缺失，但不影响主要疗效或关键次要疗效或安
全性指标结果，例如方案中规定收集的指标没有设
计在CRF中
观察/评价不全，但不影响主要疗效或关键次要疗效
或安全性指标结果，例如非高血压临床试验中忘记
测量血压
一般方案违背的主要内容
对临床试验进行中发生的违背方案事件进行审查。
伦理委员会应要求申办方和研究者就事件的原因、影响
及处理措施予以说明，审查该事件是否影响受试者的安
全和获益、或研究数据的完整性、精确性和可靠性
方案违背审查
1
是否影响受试者的权益 2
3
4
是否影响受试者的安全
是否对研究结果产生显著影响
是否对方案违背采取合适处理
方案违背审查的审查要点
同意研究继续进行
修改研究方案和/或知情同意书
重新获取知情同意书
对研究实施情况进行实地访查
暂停或中止研究
方案违背审查决定
伦理委员会 李洁
