三大学合同シンポジウム

「硬さ」からアプローチするがん研究の新展開

〇石原 誠一郎, 芳賀 永北海道大学 大学院先端生命科学研究院

細胞ダイナミクス科学研究室

癌

がんを漢字で書くと、

癌 病気

癌 岩

硬い

・エラストグラフィー: 「硬さ」でがんを検出

Paszek et al., Cancer Cell, 2005

多くのがんは「硬い」

Japan Society of Ultrasonics in Medicine,2013

硬さ

正常組織 ＜ がん

20倍硬い！

・組織の硬さ

超音波

がん

Butcher et al., Nat. Rev. Cancer, 2009

エラストグラフィー

がん=硬い

がん細胞

コラーゲン線維（細胞が接着して足場となる）

初期のがん

進行

進んだがん

コラーゲン線維の蓄積・架橋

がんの硬さ

コラーゲン線維（足場）の蓄積・架橋ががんを硬くする

Butcher et al., Nat. Rev. Cancer, 2009; Keely, J. Mammary Gland Biol. Neop., 2011

なぜがんは硬いのか？

細胞は足場に接着し、その硬さに応答する

硬い足場 がん細胞

非がん細胞

がんの進行？?

?

接着・応答

接着・応答

① NF-κBの活性化

② MSCsのCAFsへの分化

硬い足場 がん細胞

がんの進行

非がん細胞

これまでの発見

硬い足場 がん細胞

がんの進行

非がん細胞

① NF-κBの活性化

② MSCsのCAFsへの分化

これまでの発見

転写因子NF-κB

NF-κB↑

サイトカイン 病原体 ストレス

生存炎症

がん進行

NF-κBの活性化

がん細胞

がんの進行

仮説

硬い足場

Moynagh, J. Cell Sci., 2005

NF-κBの活性：核で活性をもつ

肺がん細胞

軟らかい足場（コラーゲンゲル）

硬い足場（コラーゲンコート

ガラス）

NF-κB核

NF-κB

20 μm

硬い足場はNF-κBを活性化させる

NF-κB活性

NF-κB

相対活性

0

1

2P<0.05

硬軟

硬い足場 がん細胞

がんの進行

非がん細胞

① NF-κBの活性化

② MSCsのCAFsへの分化

これまでの発見

CXCL16GRP78TGFβosteopontin

MSCs

液性因子

がん細胞

Jung et al., Nat. Commun., 2013Peng et al., B.B.R.C., 2013

Weber et al., Oncogene, 2014

間葉系幹細胞によるがんの進行

間葉系幹細胞(MSCs)はがん関連繊維芽細胞(CAFs)に分化する.

分化

CAFsがんの進行

足場の硬さの影響は不明

硬い足場 MSCs CAFs

分化

がん細胞

仮説

硬い足場に接着すると、間葉系幹細胞(MSCs)はがん関連繊維芽細胞(CAFs)に分化する.

CAFsのマーカー（αSMA）の発現

軟らかい足場(浮いたゲル)

硬い足場(接着したゲル)

MSCs

αSMA

β-actin

αSM

A相対発現

0.0

0.5

1.0

1.5

軟 硬

硬い足場はαSMAの発現を誘導する⇒CAFsに分化させる

P<0.05

まとめ

硬い足場 がん細胞

がんの進行

非がん細胞

① NF-κBの活性化

② MSCsのCAFsへの分化

謝辞

・Haga Lab. (Hokkaido Univ.)

・Dr. A. Emonoto (Nagoya Univ.)

・Dr. N. Kioka (Kyoto Univ.)

・Keely/Ponik Lab.(Univ. Wisconsin-Madison)

・Dr. W.J. Li (Univ. Wisconsin-Madison)