そこが知りたかった！ 制吐剤の処方解析と患者指導

中信がん薬薬連携ワーキンググループ 第２回勉強会

2016/09/29

相澤病院 薬剤管理情報センター 鶴川百合

本日の内容

支持療法の重要性

悪心・嘔吐の原因

催吐性リスクに応じた制吐剤

悪心・嘔吐に対するアプローチ

患者指導

がん薬物療法の目的は？

その真の目的は・・・

治癒？

延命？

症状緩和？

再発予防？

化学療法の目的≠「抗がん剤を投与」

化学療法の有効性 A群：治癒が期待できる B群：延命が期待できる

急性骨髄性白血病、 急性リンパ球性白血病、 ホジキンリンパ腫、 非ホジキンリンパ腫（中・高悪性度）、 胚細胞腫瘍、絨毛がん

乳がん、卵巣がん、 小細胞肺がん、大腸がん、 多発性骨髄腫、膀胱がん、 非ホジキンリンパ腫（低悪性度）、 慢性骨髄性白血病、骨肉腫

C群：症状改善が 期待できる

D群：抗がん剤の効果は あまり期待できない

軟部組織腫瘍、頭頸部がん、 食道がん、子宮がん、 非小細胞肺がん、胃がん、 前立腺がん、膵がん、 脳腫瘍、腎がん

悪性黒色腫、 肝がん、 甲状腺がん

•A群：治癒が期待できる

– 血液悪性腫瘍、一部の薬物療法高感受性固形がん

– 薬物療法によってのみ完全治癒が期待できる場合、その目的は根治・治癒となる

•B群：延命が期待できる

– 薬物療法により、明らかな生存期間の延長が 期待できる

•C・D群：症状改善が期待できる/効果が低い

– 多くの進行固形がんにおいては薬物療法のみで 治癒を目指すことは困難

– 目的は、症状緩和、生存期間の延長

化学療法の有効性

CDDP+強力支持療法 1985-1990

CDDP+支持療法 1980-1984

CDDPなし 1965-1979

（国立がんセンター）

生

存

率

100％

50

0 5年

胚細胞腫の治療成績の推移

支持療法の重要性

術前化学療法（Neo-adjuvant Chemotherapy）

根治的手術を目的にした化学療法 ダウンステージングを行うことで切除を可能に

縮小手術により、正常組織の機能温存が可能

美容的な目的（乳房温存）

腫瘍に対する薬物療法の感受性を評価できる

副作用の考え方は？ 全身状態良好

根治的手術により、治癒を目指した治療

適切な投与量・スケジュールを遵守するために、

ある程度副作用を許容しながら治療を行う

副作用の考え方（化学療法の分類別）

術後補助化学療法（Adjuvant Chemotherapy）

術後の再発予防を目的とした化学療法

手術後の微小転移を根絶し、治癒率向上

対象は再発高危険群

なるべく早期に治療開始

副作用の考え方は？

一定期間のみ投与（手術による全身状態考慮）

目的は治癒率向上、再発予防

適切な投与量・スケジュールを遵守するために、

ある程度副作用を許容しながら治療を行う

副作用の考え方（化学療法の分類別）

抗がん剤投与量と予後との関連

Bonadonna G, et al. N Engl J Med. 1995: 332: 901-906

＜術後補助化学療法(CMF)の投与量と予後との関連＞

切除不能・再発に対する化学療法

延命を目的とした化学療法

化学療法のみでは根治・治癒は不可能

再発を繰り返すこともしばしば

がんに伴う症状を緩和し、がんとの共存を目指す

副作用の考え方は？

ゴールの見えない治療（治療の終わりはどこ？）

全身状態はあまり良くない場合が多い

日常生活が強く影響を与え、QOLの維持を

困難にしてしまうような重い副作用は回避すべき

副作用がつらい場合は減量・休薬を考慮

副作用の考え方（化学療法の分類別）

発熱、感染症、脱水、

栄養障害、臓器障害

抗がん剤の減量

治療ｽｹｼﾞｭｰﾙの延期

抗がん治療効果の減弱

治療率↓、緩和↓、延命↓

中長期的な問題点

がん薬物療法に伴う副作用の問題点

発熱、感染症、脱水、

栄養障害、臓器障害

入院・入院期間延長 QOL低下

コスト増

治療関連死

短期的な問題点

悪心・嘔吐

治療に伴う不快な

体験の記憶

→治療意欲低下

QOL低下

症状の持続

→脱水

電解質異常

低栄養

これらを訴える患者さんへの適切なアプローチとは？

悪心/嘔吐の分類 •急性 acute emesis

– 投与後24時間以内に出現

•遅発性 delayed emesis – 24時間後から約1週間程度持続

•予期性 anticipatory nausea and vomiting – 抗がん薬のことを考えただけで誘発

•突発性 breakthrough nausea and vomiting – 制吐薬の予防的投与にも関わらず発現

（制吐薬適正使用ガイドライン 2015年10月【第2版】 日本癌治療学会/編より引用 ）

平滑筋 細胞

迷走神経 終末

延髄 （冠状断面）

腸クロム 親和性

(EC)細胞

セロトニン

迷走神経 終末

迷走神経 求心路

迷走神経 遠心路

アセチル コリン

5-HT3受容体

セロトニンおよびセロトニン受容体経路 CTZ

“嘔吐中枢” 孤束核

急性症状に関与

平滑筋 細胞

迷走神経 終末

迷走神経 遠心路

アセチル コリン

延髄 （冠状断面）

CTZ “嘔吐中枢” 孤束核

サブスタンスPおよびNK1受容体経路

サブスタンスP

1. DeVane CL. Pharmacotherapy. 2001;21(9):1061–1069.

2. Hargreaves R. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 11):18–24.

3. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):1074–1080.

4. Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2001;9(5):350–354.

NK1受容体

急性/遅発性症状に関与

嘔吐メカニズムと制吐剤の主な作用点

嘔吐中枢

SP

SP

腸クロム親和性細胞

抗悪性

腫瘍剤

サブスタンスP

サブスタンスP

NK1受容体

NK1受容体

5‐HT3受容体

セロトニン

中枢性経路

末梢性経路（消化管）

悪心・嘔吐

求心性迷走神経

×

×

5-HT3拮抗薬 ×

悪心・嘔吐の

予防

化学受容器引金帯（CTZ）

イメンドⓇ

イメンドⓇ

5-HT3拮抗薬

パロノセトロン(アロキシ） 作用時間が長く、遅発性にも有効

→day2以降の5-HT3拮抗薬は不要

5-HT3拮抗薬の副作用

便秘 ex.ラモセトロン(イリボー） →これが原因で悪心増強の可能性もあり

→便通の確認は重要

制吐剤の副作用

（制吐薬適正使用ガイドライン 2015年10月【第2版】 日本癌治療学会/編より引用 一部改変）

5-HT3受容体拮抗薬

NK1受容体拮抗薬 デキサメタ

ゾン

フェノチアジン系

ベンゾジアゼピン系

主な副作用 便秘

頭痛

しゃっくり

便秘

頭痛

注入部位反応＊

＊プロイメンド注

誘発感染症

感染症の増悪

不眠症

消化性潰瘍

錐体外路

症状

眠気

めまい

発現頻度は低いが重篤な副作用

QT延長

ショック、アナフィラキシー

皮膚粘膜眼症候群

アナフィラキシー

高血糖 遅発性ジスキネジア

悪性症候群

オランザピン→糖尿病に禁忌

抗がん剤の催吐リスク分類

抗がん剤の催吐性リスク分類

（制吐薬適正使用ガイドライン 2015年10月【第2版】 日本癌治療学会/編より引用 一部改変）

高度催吐リスクの化学療法

高度催吐リスク >90％

①アンスラサイクリン系＋α

＜乳がん＞ • AC療法：ドキソルビシン＋シクロホスファミド

• EC療法：エピルビシン＋シクロホスファミド

• FEC100療法：エピルビシン＋CPA＋5-FU

医師診察

治療実施の指示

イメンド125mg内服

←１時間待ち→

制吐剤の前投薬

5分点滴

アロキシ0.75mg

DEX 9.9mg

生食50mL

エピルビシン

15分点滴

注意)血管痛、血管外漏出、尿など体液の着色

シクロホスファミド

30分点滴

生食

フラッシュ

5-FU

5分点滴

赤い点滴＝アンスラサイクリン

◆組み合わせの治療は催吐リスク高度 例外）

悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫） CHOP療法；シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、PSL

THP-COP療法；ドキソルビシンの代わりにテラルビシン

•高用量のプレドニン内服 ５日間

→デカドロンなしでも吐き気起こりにくい

→イメンド併用時の減量はしない（治療目的、相互作用無し） •リツキシマブ併用の場合

解熱鎮痛薬＋抗ヒスタミン薬の前投薬 １日分

◆脱毛リスクも高度

◆血管外漏出注意；起壊死性

高度催吐リスク >90% ②シスプラチン ＜外来でも用いられるレジメン例＞

がん種 併用抗がん剤

小細胞

肺がん

エトポシド

イリノテカン

非小細胞

肺がん

ドセタキセル

ペメトレキセド

胃がん TS−１

膀胱がん ゲムシタビン

③その他 •膵臓がんのFOLFIRINOX •大腸がんのFOLFOXIRI •ホジキンリンパ腫のABVD（ダカルバジンを含む）など

デキサメタゾン 9.9mg パロノセトロン 0.75mg

生食 50mL

併用抗がん剤

MgSO4 含有 補液 500mL

マンニトール 300mL

シスプラチン 60-80mg/㎡ 生食250mL

補液 500mL

5分

30分

30分

60分

60分

Day1-3 アプレピタント内服 Day2-3 デキサメタゾン 8mg内服

中等度催吐リスクの化学療法

中等度催吐リスクの例

◆カルボプラチン →肺がんや膀胱がん、婦人科がんの組み合わせ治療

遮光

◆イリノテカン →下痢、脱毛

FOLFIRI、IRIS（大腸がん）

◆オキサリプラチン →冷感刺激、末梢神経障害

FOLFOX、XELOX（大腸がん） SOX（胃がん、大腸がん）

◆内服もあり →イマチニブ、クリゾチニブ、テモゾロミドなど

軽度催吐リスクの化学療法

最小度催吐リスクの化学療法

軽度催吐リスクの例

◆ドセタキセル →浮腫；予防としてデカドロン（8mg/日 3日分など）、利尿剤

関節痛；NSAIDs投与

爪、皮膚症状

◆パクリタキセル →過敏反応、アルコール含有

末梢神経障害、関節痛

◆ゲムシタビン →膵臓がん、胆管がんのkey drug

◆内服 →TS−１、UFT、カペシタビン、アレクチニブ、スニチニブなど

最小度催吐リスクの例

◆多くの分子標的薬 →リツキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ

トラスツズマブ など

◆内服 →ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブなど

代わりに分子標的薬特有の副作用に注意

前回のおさらい

＜テスト55さん 男性＞

ティーエスワン配合OD錠T20 6T2×朝夕食後 14日分

デカドロン錠4mg 2T2×朝昼食後 2日分

ファモチジンD錠20mg 2T2×朝夕食後 2日分

今回の症例

＜テスト55さん 男性＞ ３週間後

ティーエスワン配合OD錠T25 4T2×朝夕食後 14日分

イメンドカプセルセット １セット

デカドロン錠4mg 1T1×朝食後 2日分

ファモチジンD錠20mg 2T2×朝夕食後 2日分

なにがおこっているのでしょうか？

患者さんにはどのように説明しますか？

症例２についてもお考えください。

中等度催吐リスクの化学療法

適正使用ガイド TS-1 単独投与の場合

有害事象共通用語基準 ver4.0 日本語訳JCOG版

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5

•軽症 •治療を要さない

•中等症 •最小限/局所的/非侵襲的治療を要する •身の回り以外の日常生活動作の制限

•重症または医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない •入院期間の延長 •身の回りの日常生活動作の制限

•生命を脅かす •緊急処置を要する

•有害事象による死亡

JCOGホームページ：有害事象共通用語基準 v4.0 日本語訳JCOG版より抜粋

(NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Grade(重症度)の定義

悪心・嘔吐の重症度分類 （CTCAE ver.4.0） Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

悪心 摂食習慣に 影響のない 食欲低下

顕著な体重減少 脱水または栄養 失調を伴わない 経口摂取量の減少

カロリーや水分の 経口摂取が不十分；経管栄養/TPN/入院を要する

ー

嘔吐 24時間に1〜 2エピソード*の嘔吐

24時間に3〜5 エピソードの嘔吐

24時間に6エピソード以上の嘔吐；

TPNまたは入院を要する

生命を脅かす；

緊急処置を要する

JCOGホームページ：有害事象共通用語基準 v4.0 日本語訳JCOG版より抜粋

*1エピソード:５分以上間隔が空いたもの

グレードは治療継続の目安

Grade1 Grade2 Grade3

日常生活への支障あり→病院への連絡を勧める！

患者指導 点滴当日の、吐き気（悪心）や嘔吐は，脳の中にある神経が刺激されることでおこります。点滴当日は、吐き気を抑える薬の投与が行われています。しかし、点滴当日以降も悪心・吐き気・嘔吐が強い場合の対応もございますので，遠慮せずお申し出下さい。

嘔気・嘔吐の予防

今回の点滴治療で、吐き気などの症状が強くでた場合は、次回から、抗がん剤治療を受ける日は食事の量を少なめにしたり、治療の数時間前は食べないようにするなどの工夫で、軽減できることがあります。（特に乳製品は消化時間が長いので、控えたほうが良いでしょう） 体を締め付ける衣服は避けたほうが良いでしょう。

嘔気・嘔吐が起きたとき

安静を心がけ、横向きに寝て体を内側に曲げると良いでしょう。また冷たい水や番茶、レモン水でうがいをしたり、氷やキャンディーなどを口に含むと効果的です。

においに敏感になっている場合には、花や香水などのにおいが強いものを避け、また室内の換気をよくして、リフレッシュすると良いでしょう。

ゆっくりと腹式呼吸を行うことで嘔気が楽になることがあります。

患者指導

食事の工夫

無理せず食べられるものを探し、食事はゆっくりと時間をかけたり、少量ずつ可能な範囲で食べると良いでしょう。 料理では、特に揚げ物、煮物、煮魚や焼き魚など

は避けることで、嘔気を軽減することもあります。また料理は冷やしたり、冷まして食べることで,あたたかいものより、においが軽減し食べやすくなることがあります。

市販の栄養補助食品などで、少量でもカロリーや栄養素を補うことができるものがあるので、試してみても良いでしょう。 食事ごとに吐いてしまうような激しいとき

は、１～２食、食事は差し控えてみましょう。この場合も水分はできるだけとりましょう。

【食べやすい食品の例】

卵豆腐、茶碗蒸し、絹ごし豆腐、ゼリー、プリン、シャーベット

お粥、煮込みうどん、雑炊、野菜のスープ煮 ,ビスケット

クラッカー、クッキー

→大鵬薬品HP 「サバイバーシップ」で検索

今回の症例

＜乳がん30歳代さん 女性＞

イメンドカプセルセット 1セット

デカドロン錠4mg 2T 2×朝昼食後 3日分

ファモチジンD錠20mg 2T 2×朝夕食後

3日分

ジプレキサ錠2.5mg 1T 1×寝る前

4日分

ロラゼパム錠0.5mg 1T

治療前日夜と当日朝 2回分

あなたなら、どう考えますか？

Aレジメン（初回）を施行予定の患者

悪心/嘔吐のリスクが高いのはどっち？

20歳女性 60歳男性

悪心・嘔吐の発現に影響する 主なリスク因子

若年者（50歳未満）

女性

アルコール常用なし

乗り物酔い

妊娠に伴う嘔吐経験（つわり）

前治療にて悪心・嘔吐あり

副作用への不安 Roila F, et al. Ann Oncol, 17:20-28, 2006

Navari RM. J Support Oncol, 1: 89-103, 2003

悪心・嘔吐とは…

本当に薬が原因？

(N Engl J Med 2016;374:1356-67.)

難治性

予期性

突発性

予期性

Key word→「抗がん剤をやる前から」気持ち悪い

• 最善の対策は患者に悪心・嘔吐を経験させないこと

支持療法は適切か？

その人の吐き気のリスクはどうか（過去の経験など）

• ベンゾジアゼピン系抗不安薬が有効

ロラゼパム １回0.5～1.5mg 治療前夜と治療当日１～２時間前に内服

アルプラゾラム 治療前夜から１日2～3回服用 １回0.2～0.8mg

オランザピンの効果 • 過去に化学療法の施行歴がなく, シスプラチン ≥70mg/m2もしくはシクロホスファミド 600mg/m2 +ドキソルビシン

60mg/m2を使用する化学療法を予定している患者 380例を対象としたDB-

RCT.

• デキサメサゾン + アプレピタント/ホサプレピタント + 5-HT3受容体阻害薬に加えて, オランザピン 10mg/d vs

Placebo群に割り付け, 4日間継続

・嘔吐/悪心の頻度を比較

• ECOG PS 0-2

• Cr≤2.0mg/dL, AST,ALT≤3ULN,

Neu≥1500/µL, 重度の認知機能障害(-

), 中枢神経疾患(-), 他の抗精神病薬の使用(-), 不整脈やコントロール不良のCHF既往(-)などを満たす群

(N Engl J Med 2016;375:134-42.)

化学療法後~120時間における悪心(-)は有意にオランザピン併用群で多い結果

120hにおけるNNTは6.5

(N Engl J Med 2016;375:134-42.)

オランザピンの効果

悪心・嘔吐へのアプローチ

化学療法施行時（オピオイド使用時）の悪心・嘔吐

≪陥りやすい落とし穴≫

化学療法（オピオイド）による影響を前提

薬剤の関連が強いかどうかだけに注目

薬剤の影響が「ある程度仕方がない」という考え

真の原因を見逃す可能性

基本的なアプローチの重要性を再確認

病歴の聴取

•1つの方法

– OPQRSTに注目して聴取

O ：Onset（発症様式：突然か、緩徐発症かなど）

P ：Palliative/Provocative factor（増悪・寛解因子）

Q ：Quality/Quantity（症状の性質）

R ：Region/Radiation/Related symptom （場所・拡散の有無、関連症状）

S ：Severity（強さ）

T ：Temporal characteristics（時間経過、日内変動）

O: 発症様式

病歴 可能性のある診断

発症様式

急性 胆嚢炎、食中毒、胃腸炎、薬剤、膵炎

徐々に GERD、胃麻痺、薬剤、代謝性疾患、妊娠

噴出するような嘔吐 頭蓋内圧亢進（悪心を伴わず）

症状のタイミング

朝食前 アルコール、頭蓋内圧上昇、妊娠、尿毒症

食事中または食直後 精神的要因（消化性潰瘍や幽門狭窄は否定的に）

食後1～4時間後 消化性潰瘍、消化管の悪性腫瘍、胃麻痺

継続している 転換性障害、うつ

不規則 うつ

「Resident」 vol.7 No.1より一部改訂

SPIRITS 試験

Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221

化学療法との関係は…？

S-1による悪心・嘔吐の発現時期（胃癌の使用成績調査）

悪心・嘔吐の発現は1 週目が一番多く、その後徐々に減少 4 週間以内の発現例は全体（n=734 例）の72.3％ 初発までの中央値は10 日（n=593 例）

P: 増悪・寛解因子

増悪・寛解因子 可能性のある診断

体動、頭位変換で増悪 前庭器系

経口摂取により増悪、嘔吐後に嘔気が軽減 消化管閉塞（通過障害）

経口摂取により症状改善 胃・十二指腸潰瘍

胸やけ、臥床で増悪 逆流性食道炎

朝に増悪 中枢神経系、頭蓋内占拠病変

•Palliative/Provocative factor（増悪・寛解因子）

「Resident」 vol.7 No.1より一部改訂

R: 関連（随伴）症状

関連性状 可能性のある診断

頭痛、神経学的異常 頭頸部疾患

めまい、難聴、耳鳴り 内耳疾患

多飲、多尿、痩せ、発汗、意識障害 代謝性疾患

月経、性器出血 妊娠、婦人科疾患

項部硬直 髄膜炎（感染、がん性）

失神、早期満腹感 自律神経異常

腹部蠕動音の低下、腹部膨満、硬便、しぶり腹 便秘

便秘、疝痛 消化管閉塞

右季肋部痛 胆嚢、肝疾患

心窩部痛、背部痛 膵炎

発熱、下痢 胃腸炎

•Region/Radiation/Related symptom（関連症状）

「Resident」 vol.7 No.1より一部改訂

悪心・嘔吐へのアプローチ

OPQRSTなどの方法により病歴を聴取

薬剤が原因であると考えた場合…

病歴聴取より得た情報と合わない、

もしくは矛盾する部分がないか？

薬剤による悪心・嘔吐の可能性 ➔ 原因薬剤を挙げる

ジゴキシン 抗がん剤 抗アルツハイマー病薬

NSAIDs 抗てんかん薬 SSRI、SNRI

エリスロマイシン 抗菌薬 ビタミンD製剤

オピオイド 抗不整脈薬 リチウム

テオフィリン 経口避妊薬 抗パーキンソン病

まとめ

1. 目標: 発現予防と過不足のない適切な治療

2. 制吐薬の選択は予定する抗がん薬の催吐制リスク、過去の制吐療法の効果、患者背景因子を考慮

3. 各種制吐薬特有の副作用を考慮

4. がん治療に直接起因しない悪心・嘔吐の原因

5. 自己管理に関する患者教育・指導

6. 生活・環境における工夫や整備

7. がん治療の一環；多職種連携の

チーム医療での実施が重要

（制吐薬適正使用ガイドライン 2015年10月【第2版】 日本癌治療学会/編より引用 一部改変）

ご清聴ありがとうございました