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의의의학학학 석석석사사사학학학위위위 논논논문문문
당당당뇨뇨뇨환환환자자자에에에서서서 혈혈혈청청청 빌빌빌리리리루루루빈빈빈 농농농도도도와와와관관관상상상동동동맥맥맥 미미미세세세혈혈혈관관관기기기능능능과과과의의의 연연연관관관성성성
아아아 주주주 대대대 학학학 교교교 대대대 학학학 원원원
의의의 학학학 과과과
최최최 운운운 정정정
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지지지도도도교교교수수수 탁탁탁 승승승 제제제
이이이 논논논문문문을을을 의의의학학학 석석석사사사학학학위위위 논논논문문문으으으로로로 제제제출출출함함함
222000000888년년년 222월월월
아아아 주주주 대대대 학학학 교교교 대대대 학학학 원원원
의의의 학학학 과과과
최최최 운운운 정정정
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아아아 주주주 대대대 학학학 교교교 대대대 학학학 원원원
222000000777년년년 111222월월월 222111일일일
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-국문요약 -
당당당뇨뇨뇨환환환자자자에에에서서서 혈혈혈청청청 빌빌빌리리리루루루빈빈빈 농농농도도도와와와 관관관상상상동동동맥맥맥미미미세세세혈혈혈관관관기기기능능능과과과의의의 연연연관관관성성성
배배배경경경 및및및 목목목적적적 빌리루빈은 동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한보호 역할을 하는 효과적인 생리적 항산화제이다그러나 생리적 범위 내에서의혈중 빌리루빈 농도와 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관 기능과의 연관성에 대해서는 아직 연구된 바가 없었다따라서 본 연구는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 성공적인 경피적 관상동맥 중재시술 후에 관상동맥 내 도플러 유도철선을이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력과 혈청 빌리루빈과의 관련성을 보고관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서 빌리루빈의 유용성을 평가하고자 하였다대대대상상상 및및및 방방방법법법 유의한 관상동맥질환으로 선택적 관상동맥 중재시술을 받은 37명(남자 25명평균 연령 60plusmn10세)의 환자를 대상으로 하였다풍선 확장술 및스텐트 삽입술을 이용한 성공적인 중재시술 후 도플러 유도철선을 삽입하여 관상동맥 혈류예비력(Coronaryflow reserveCFR)최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovascularresistanceindexhMVRI)와 위상적 관상동맥 혈류속도 형태(phasiccoronaryflow velocitypattern)를 측정 및 관찰하였다시술전 대상 환자에서 혈청 총빌리루빈공복혈당당화혈색소를 측정하였으며특히당화혈색소는 1-2년 간 측정된 값을 평균하여 평가하였다결결결과과과 전체 환자의 평균 공복혈당 209plusmn90mgdL당화혈색소 83plusmn16혈청 총빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었고CFR 286plusmn127bDDT 653plusmn201msechDDT812plusmn291hMVRI는 205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsec이었다혈중빌리루빈은 CFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390
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p=0019)hMVRI(r=-0404=0024)와 유의한 상관관계가 있었고관상동맥 미세혈관기능에 영향을 주는 것으로 알려진 당화혈색소 역시 CFR과 유의한 상관관계를 보였다(r=-0367p=0025)I관상동맥 혈류예비력에 영향을 미치는 인자들을모두 포함하여 다변량 분석을 시행한 결과 혈중 빌리루빈은 관상동맥 중재시술후 측정한 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 유일한 독립 인자였다결결결론론론 당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술 후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다핵핵핵심심심어어어빌리루빈당뇨당화혈색소Microvascularintegrity관상동맥 혈류예비력DDT미세 혈류 저항지수
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차차차 례례례국문요약middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅰ차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅲ그림 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅳ표 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅴ약어middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅵI서론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot1II연구대상 및 방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3
A연구대상middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3B관상동맥 조영술middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3D심초음파 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot4E검사실 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot5F통계방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot6
III결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7A대상 환자의 임상 특성middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7B관상동맥 조영술 결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot9C관상동맥 혈류 및 미세혈관 기능과 임상지표의 상관관계middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot11D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관 기능을 예측할 수 있는임상적 지표middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot15
IV고찰middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot18V결론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot22참고문헌middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot23ABSTRACTmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot27
- iv -
그그그림림림 차차차례례례
Fig1Therelationshipbetweenmicrovascularindicesandbilirubinmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot14
Fig2Receiveroperatingcharacteristicscurveanalysisandbestcut-offvalueofbilirubinHbA1candBMIforCFRlt2middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot16
Fig3ComparisonofCFRaccordingtoBCV inbilirubinHbA1candBMImiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot17
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표표표 차차차례례례
Table1Baselineclinicalcharacteristicsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot8
Table2Baselineangiographicfindingsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot10
Table3CoronaryhemodynamicresultsassessedbyintracoronaryDopplerwiremiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot12
Table4CorrelationsofstudyvariableswithCFRmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot13
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약약약어어어
APV =averagepeakvelocityBMI=bodymassindexCFR=coronaryflow reserveCK =creatinekinaseCK-MB=CK-myocardialbandDDT =diastolicdecelerationtimeEF=ejectionfractionHbA1c=HemoglobinA1cLVH =leftventricularhypertrophyMVRI=microvascularresistanceindexPCI=percutaneouscoronaryintervention
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III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
당당당뇨뇨뇨환환환자자자에에에서서서 혈혈혈청청청 빌빌빌리리리루루루빈빈빈 농농농도도도와와와관관관상상상동동동맥맥맥 미미미세세세혈혈혈관관관기기기능능능과과과의의의 연연연관관관성성성
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222000000888년년년 222월월월
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222000000777년년년 111222월월월 222111일일일
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-국문요약 -
당당당뇨뇨뇨환환환자자자에에에서서서 혈혈혈청청청 빌빌빌리리리루루루빈빈빈 농농농도도도와와와 관관관상상상동동동맥맥맥미미미세세세혈혈혈관관관기기기능능능과과과의의의 연연연관관관성성성
배배배경경경 및및및 목목목적적적 빌리루빈은 동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한보호 역할을 하는 효과적인 생리적 항산화제이다그러나 생리적 범위 내에서의혈중 빌리루빈 농도와 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관 기능과의 연관성에 대해서는 아직 연구된 바가 없었다따라서 본 연구는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 성공적인 경피적 관상동맥 중재시술 후에 관상동맥 내 도플러 유도철선을이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력과 혈청 빌리루빈과의 관련성을 보고관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서 빌리루빈의 유용성을 평가하고자 하였다대대대상상상 및및및 방방방법법법 유의한 관상동맥질환으로 선택적 관상동맥 중재시술을 받은 37명(남자 25명평균 연령 60plusmn10세)의 환자를 대상으로 하였다풍선 확장술 및스텐트 삽입술을 이용한 성공적인 중재시술 후 도플러 유도철선을 삽입하여 관상동맥 혈류예비력(Coronaryflow reserveCFR)최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovascularresistanceindexhMVRI)와 위상적 관상동맥 혈류속도 형태(phasiccoronaryflow velocitypattern)를 측정 및 관찰하였다시술전 대상 환자에서 혈청 총빌리루빈공복혈당당화혈색소를 측정하였으며특히당화혈색소는 1-2년 간 측정된 값을 평균하여 평가하였다결결결과과과 전체 환자의 평균 공복혈당 209plusmn90mgdL당화혈색소 83plusmn16혈청 총빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었고CFR 286plusmn127bDDT 653plusmn201msechDDT812plusmn291hMVRI는 205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsec이었다혈중빌리루빈은 CFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390
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p=0019)hMVRI(r=-0404=0024)와 유의한 상관관계가 있었고관상동맥 미세혈관기능에 영향을 주는 것으로 알려진 당화혈색소 역시 CFR과 유의한 상관관계를 보였다(r=-0367p=0025)I관상동맥 혈류예비력에 영향을 미치는 인자들을모두 포함하여 다변량 분석을 시행한 결과 혈중 빌리루빈은 관상동맥 중재시술후 측정한 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 유일한 독립 인자였다결결결론론론 당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술 후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다핵핵핵심심심어어어빌리루빈당뇨당화혈색소Microvascularintegrity관상동맥 혈류예비력DDT미세 혈류 저항지수
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차차차 례례례국문요약middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅰ차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅲ그림 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅳ표 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅴ약어middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅵI서론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot1II연구대상 및 방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3
A연구대상middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3B관상동맥 조영술middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3D심초음파 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot4E검사실 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot5F통계방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot6
III결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7A대상 환자의 임상 특성middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7B관상동맥 조영술 결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot9C관상동맥 혈류 및 미세혈관 기능과 임상지표의 상관관계middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot11D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관 기능을 예측할 수 있는임상적 지표middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot15
IV고찰middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot18V결론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot22참고문헌middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot23ABSTRACTmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot27
- iv -
그그그림림림 차차차례례례
Fig1Therelationshipbetweenmicrovascularindicesandbilirubinmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot14
Fig2Receiveroperatingcharacteristicscurveanalysisandbestcut-offvalueofbilirubinHbA1candBMIforCFRlt2middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot16
Fig3ComparisonofCFRaccordingtoBCV inbilirubinHbA1candBMImiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot17
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표표표 차차차례례례
Table1Baselineclinicalcharacteristicsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot8
Table2Baselineangiographicfindingsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot10
Table3CoronaryhemodynamicresultsassessedbyintracoronaryDopplerwiremiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot12
Table4CorrelationsofstudyvariableswithCFRmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot13
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약약약어어어
APV =averagepeakvelocityBMI=bodymassindexCFR=coronaryflow reserveCK =creatinekinaseCK-MB=CK-myocardialbandDDT =diastolicdecelerationtimeEF=ejectionfractionHbA1c=HemoglobinA1cLVH =leftventricularhypertrophyMVRI=microvascularresistanceindexPCI=percutaneouscoronaryintervention
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III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
최최최운운운정정정의의의 의의의학학학 석석석사사사학학학위위위 논논논문문문을을을 인인인준준준함함함
심심심사사사위위위원원원장장장 탁탁탁 승승승 제제제 인인인
심심심사사사위위위원원원 신신신 준준준 한한한 인인인
심심심사사사위위위원원원 최최최 소소소 연연연 인인인
아아아 주주주 대대대 학학학 교교교 대대대 학학학 원원원
222000000777년년년 111222월월월 222111일일일
- i -
-국문요약 -
당당당뇨뇨뇨환환환자자자에에에서서서 혈혈혈청청청 빌빌빌리리리루루루빈빈빈 농농농도도도와와와 관관관상상상동동동맥맥맥미미미세세세혈혈혈관관관기기기능능능과과과의의의 연연연관관관성성성
배배배경경경 및및및 목목목적적적 빌리루빈은 동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한보호 역할을 하는 효과적인 생리적 항산화제이다그러나 생리적 범위 내에서의혈중 빌리루빈 농도와 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관 기능과의 연관성에 대해서는 아직 연구된 바가 없었다따라서 본 연구는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 성공적인 경피적 관상동맥 중재시술 후에 관상동맥 내 도플러 유도철선을이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력과 혈청 빌리루빈과의 관련성을 보고관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서 빌리루빈의 유용성을 평가하고자 하였다대대대상상상 및및및 방방방법법법 유의한 관상동맥질환으로 선택적 관상동맥 중재시술을 받은 37명(남자 25명평균 연령 60plusmn10세)의 환자를 대상으로 하였다풍선 확장술 및스텐트 삽입술을 이용한 성공적인 중재시술 후 도플러 유도철선을 삽입하여 관상동맥 혈류예비력(Coronaryflow reserveCFR)최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovascularresistanceindexhMVRI)와 위상적 관상동맥 혈류속도 형태(phasiccoronaryflow velocitypattern)를 측정 및 관찰하였다시술전 대상 환자에서 혈청 총빌리루빈공복혈당당화혈색소를 측정하였으며특히당화혈색소는 1-2년 간 측정된 값을 평균하여 평가하였다결결결과과과 전체 환자의 평균 공복혈당 209plusmn90mgdL당화혈색소 83plusmn16혈청 총빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었고CFR 286plusmn127bDDT 653plusmn201msechDDT812plusmn291hMVRI는 205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsec이었다혈중빌리루빈은 CFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390
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p=0019)hMVRI(r=-0404=0024)와 유의한 상관관계가 있었고관상동맥 미세혈관기능에 영향을 주는 것으로 알려진 당화혈색소 역시 CFR과 유의한 상관관계를 보였다(r=-0367p=0025)I관상동맥 혈류예비력에 영향을 미치는 인자들을모두 포함하여 다변량 분석을 시행한 결과 혈중 빌리루빈은 관상동맥 중재시술후 측정한 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 유일한 독립 인자였다결결결론론론 당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술 후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다핵핵핵심심심어어어빌리루빈당뇨당화혈색소Microvascularintegrity관상동맥 혈류예비력DDT미세 혈류 저항지수
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차차차 례례례국문요약middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅰ차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅲ그림 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅳ표 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅴ약어middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅵI서론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot1II연구대상 및 방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3
A연구대상middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3B관상동맥 조영술middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3D심초음파 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot4E검사실 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot5F통계방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot6
III결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7A대상 환자의 임상 특성middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7B관상동맥 조영술 결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot9C관상동맥 혈류 및 미세혈관 기능과 임상지표의 상관관계middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot11D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관 기능을 예측할 수 있는임상적 지표middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot15
IV고찰middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot18V결론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot22참고문헌middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot23ABSTRACTmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot27
- iv -
그그그림림림 차차차례례례
Fig1Therelationshipbetweenmicrovascularindicesandbilirubinmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot14
Fig2Receiveroperatingcharacteristicscurveanalysisandbestcut-offvalueofbilirubinHbA1candBMIforCFRlt2middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot16
Fig3ComparisonofCFRaccordingtoBCV inbilirubinHbA1candBMImiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot17
- v -
표표표 차차차례례례
Table1Baselineclinicalcharacteristicsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot8
Table2Baselineangiographicfindingsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot10
Table3CoronaryhemodynamicresultsassessedbyintracoronaryDopplerwiremiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot12
Table4CorrelationsofstudyvariableswithCFRmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot13
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약약약어어어
APV =averagepeakvelocityBMI=bodymassindexCFR=coronaryflow reserveCK =creatinekinaseCK-MB=CK-myocardialbandDDT =diastolicdecelerationtimeEF=ejectionfractionHbA1c=HemoglobinA1cLVH =leftventricularhypertrophyMVRI=microvascularresistanceindexPCI=percutaneouscoronaryintervention
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III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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-국문요약 -
당당당뇨뇨뇨환환환자자자에에에서서서 혈혈혈청청청 빌빌빌리리리루루루빈빈빈 농농농도도도와와와 관관관상상상동동동맥맥맥미미미세세세혈혈혈관관관기기기능능능과과과의의의 연연연관관관성성성
배배배경경경 및및및 목목목적적적 빌리루빈은 동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한보호 역할을 하는 효과적인 생리적 항산화제이다그러나 생리적 범위 내에서의혈중 빌리루빈 농도와 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관 기능과의 연관성에 대해서는 아직 연구된 바가 없었다따라서 본 연구는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 성공적인 경피적 관상동맥 중재시술 후에 관상동맥 내 도플러 유도철선을이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력과 혈청 빌리루빈과의 관련성을 보고관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서 빌리루빈의 유용성을 평가하고자 하였다대대대상상상 및및및 방방방법법법 유의한 관상동맥질환으로 선택적 관상동맥 중재시술을 받은 37명(남자 25명평균 연령 60plusmn10세)의 환자를 대상으로 하였다풍선 확장술 및스텐트 삽입술을 이용한 성공적인 중재시술 후 도플러 유도철선을 삽입하여 관상동맥 혈류예비력(Coronaryflow reserveCFR)최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovascularresistanceindexhMVRI)와 위상적 관상동맥 혈류속도 형태(phasiccoronaryflow velocitypattern)를 측정 및 관찰하였다시술전 대상 환자에서 혈청 총빌리루빈공복혈당당화혈색소를 측정하였으며특히당화혈색소는 1-2년 간 측정된 값을 평균하여 평가하였다결결결과과과 전체 환자의 평균 공복혈당 209plusmn90mgdL당화혈색소 83plusmn16혈청 총빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었고CFR 286plusmn127bDDT 653plusmn201msechDDT812plusmn291hMVRI는 205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsec이었다혈중빌리루빈은 CFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390
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p=0019)hMVRI(r=-0404=0024)와 유의한 상관관계가 있었고관상동맥 미세혈관기능에 영향을 주는 것으로 알려진 당화혈색소 역시 CFR과 유의한 상관관계를 보였다(r=-0367p=0025)I관상동맥 혈류예비력에 영향을 미치는 인자들을모두 포함하여 다변량 분석을 시행한 결과 혈중 빌리루빈은 관상동맥 중재시술후 측정한 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 유일한 독립 인자였다결결결론론론 당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술 후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다핵핵핵심심심어어어빌리루빈당뇨당화혈색소Microvascularintegrity관상동맥 혈류예비력DDT미세 혈류 저항지수
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차차차 례례례국문요약middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅰ차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅲ그림 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅳ표 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅴ약어middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅵI서론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot1II연구대상 및 방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3
A연구대상middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3B관상동맥 조영술middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3D심초음파 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot4E검사실 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot5F통계방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot6
III결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7A대상 환자의 임상 특성middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7B관상동맥 조영술 결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot9C관상동맥 혈류 및 미세혈관 기능과 임상지표의 상관관계middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot11D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관 기능을 예측할 수 있는임상적 지표middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot15
IV고찰middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot18V결론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot22참고문헌middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot23ABSTRACTmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot27
- iv -
그그그림림림 차차차례례례
Fig1Therelationshipbetweenmicrovascularindicesandbilirubinmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot14
Fig2Receiveroperatingcharacteristicscurveanalysisandbestcut-offvalueofbilirubinHbA1candBMIforCFRlt2middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot16
Fig3ComparisonofCFRaccordingtoBCV inbilirubinHbA1candBMImiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot17
- v -
표표표 차차차례례례
Table1Baselineclinicalcharacteristicsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot8
Table2Baselineangiographicfindingsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot10
Table3CoronaryhemodynamicresultsassessedbyintracoronaryDopplerwiremiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot12
Table4CorrelationsofstudyvariableswithCFRmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot13
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약약약어어어
APV =averagepeakvelocityBMI=bodymassindexCFR=coronaryflow reserveCK =creatinekinaseCK-MB=CK-myocardialbandDDT =diastolicdecelerationtimeEF=ejectionfractionHbA1c=HemoglobinA1cLVH =leftventricularhypertrophyMVRI=microvascularresistanceindexPCI=percutaneouscoronaryintervention
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III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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p=0019)hMVRI(r=-0404=0024)와 유의한 상관관계가 있었고관상동맥 미세혈관기능에 영향을 주는 것으로 알려진 당화혈색소 역시 CFR과 유의한 상관관계를 보였다(r=-0367p=0025)I관상동맥 혈류예비력에 영향을 미치는 인자들을모두 포함하여 다변량 분석을 시행한 결과 혈중 빌리루빈은 관상동맥 중재시술후 측정한 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 유일한 독립 인자였다결결결론론론 당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술 후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 microvascularintegrity를 예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다핵핵핵심심심어어어빌리루빈당뇨당화혈색소Microvascularintegrity관상동맥 혈류예비력DDT미세 혈류 저항지수
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차차차 례례례국문요약middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅰ차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅲ그림 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅳ표 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅴ약어middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅵI서론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot1II연구대상 및 방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3
A연구대상middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3B관상동맥 조영술middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3D심초음파 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot4E검사실 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot5F통계방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot6
III결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7A대상 환자의 임상 특성middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7B관상동맥 조영술 결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot9C관상동맥 혈류 및 미세혈관 기능과 임상지표의 상관관계middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot11D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관 기능을 예측할 수 있는임상적 지표middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot15
IV고찰middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot18V결론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot22참고문헌middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot23ABSTRACTmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot27
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그그그림림림 차차차례례례
Fig1Therelationshipbetweenmicrovascularindicesandbilirubinmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot14
Fig2Receiveroperatingcharacteristicscurveanalysisandbestcut-offvalueofbilirubinHbA1candBMIforCFRlt2middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot16
Fig3ComparisonofCFRaccordingtoBCV inbilirubinHbA1candBMImiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot17
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표표표 차차차례례례
Table1Baselineclinicalcharacteristicsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot8
Table2Baselineangiographicfindingsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot10
Table3CoronaryhemodynamicresultsassessedbyintracoronaryDopplerwiremiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot12
Table4CorrelationsofstudyvariableswithCFRmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot13
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약약약어어어
APV =averagepeakvelocityBMI=bodymassindexCFR=coronaryflow reserveCK =creatinekinaseCK-MB=CK-myocardialbandDDT =diastolicdecelerationtimeEF=ejectionfractionHbA1c=HemoglobinA1cLVH =leftventricularhypertrophyMVRI=microvascularresistanceindexPCI=percutaneouscoronaryintervention
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III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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- 27 -
-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
- iii -
차차차 례례례국문요약middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅰ차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅲ그림 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅳ표 차례middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅴ약어middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotⅵI서론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot1II연구대상 및 방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3
A연구대상middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3B관상동맥 조영술middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot3D심초음파 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot4E검사실 검사middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot5F통계방법middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot6
III결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7A대상 환자의 임상 특성middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot7B관상동맥 조영술 결과middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot9C관상동맥 혈류 및 미세혈관 기능과 임상지표의 상관관계middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot11D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관 기능을 예측할 수 있는임상적 지표middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot15
IV고찰middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot18V결론middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot22참고문헌middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot23ABSTRACTmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot27
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그그그림림림 차차차례례례
Fig1Therelationshipbetweenmicrovascularindicesandbilirubinmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot14
Fig2Receiveroperatingcharacteristicscurveanalysisandbestcut-offvalueofbilirubinHbA1candBMIforCFRlt2middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot16
Fig3ComparisonofCFRaccordingtoBCV inbilirubinHbA1candBMImiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot17
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표표표 차차차례례례
Table1Baselineclinicalcharacteristicsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot8
Table2Baselineangiographicfindingsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot10
Table3CoronaryhemodynamicresultsassessedbyintracoronaryDopplerwiremiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot12
Table4CorrelationsofstudyvariableswithCFRmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot13
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약약약어어어
APV =averagepeakvelocityBMI=bodymassindexCFR=coronaryflow reserveCK =creatinekinaseCK-MB=CK-myocardialbandDDT =diastolicdecelerationtimeEF=ejectionfractionHbA1c=HemoglobinA1cLVH =leftventricularhypertrophyMVRI=microvascularresistanceindexPCI=percutaneouscoronaryintervention
- 1 -
III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
- 5 -
hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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그그그림림림 차차차례례례
Fig1Therelationshipbetweenmicrovascularindicesandbilirubinmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot14
Fig2Receiveroperatingcharacteristicscurveanalysisandbestcut-offvalueofbilirubinHbA1candBMIforCFRlt2middotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot16
Fig3ComparisonofCFRaccordingtoBCV inbilirubinHbA1candBMImiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot17
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표표표 차차차례례례
Table1Baselineclinicalcharacteristicsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot8
Table2Baselineangiographicfindingsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot10
Table3CoronaryhemodynamicresultsassessedbyintracoronaryDopplerwiremiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot12
Table4CorrelationsofstudyvariableswithCFRmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot13
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약약약어어어
APV =averagepeakvelocityBMI=bodymassindexCFR=coronaryflow reserveCK =creatinekinaseCK-MB=CK-myocardialbandDDT =diastolicdecelerationtimeEF=ejectionfractionHbA1c=HemoglobinA1cLVH =leftventricularhypertrophyMVRI=microvascularresistanceindexPCI=percutaneouscoronaryintervention
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III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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표표표 차차차례례례
Table1Baselineclinicalcharacteristicsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot8
Table2Baselineangiographicfindingsofsubjectsmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot10
Table3CoronaryhemodynamicresultsassessedbyintracoronaryDopplerwiremiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot12
Table4CorrelationsofstudyvariableswithCFRmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddotmiddot13
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약약약어어어
APV =averagepeakvelocityBMI=bodymassindexCFR=coronaryflow reserveCK =creatinekinaseCK-MB=CK-myocardialbandDDT =diastolicdecelerationtimeEF=ejectionfractionHbA1c=HemoglobinA1cLVH =leftventricularhypertrophyMVRI=microvascularresistanceindexPCI=percutaneouscoronaryintervention
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III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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약약약어어어
APV =averagepeakvelocityBMI=bodymassindexCFR=coronaryflow reserveCK =creatinekinaseCK-MB=CK-myocardialbandDDT =diastolicdecelerationtimeEF=ejectionfractionHbA1c=HemoglobinA1cLVH =leftventricularhypertrophyMVRI=microvascularresistanceindexPCI=percutaneouscoronaryintervention
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III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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III서서서론론론
일반적으로 관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증의 발생은 산화 반응(oxidativereaction)이 주된 병태생리 기전으로저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)의 산화와 같은 지질 산화(lipid oxidation)와 산소기(oxygenradical)형성또는 산소와 과산화기(peroxyradical)형성에 의한 염증반응이 병의 진행과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (Mylonas와 Kouretas1999Ross1999)최근에는 심근의 미세혈관 재형성이 산화스트레스 및 염증반응에 의해 발생하고항산화제에 의해 이러한 미세혈관장애가 약화되는 것으로여겨지고 있다(Rodriguez-Porcel등2004Zhu등2006)따라서 동맥경화증 및이와 관련된 질환을 예방하기 위한 항산화제의 중요성이 대두되었고프로부콜(probucol)페노티아진(phenothiazines)칼슘 길항제(calcium antagonists)구리와 철이온의 복합제재비타민 ACE와 빌리루빈과 같은 항산화제가 산화 변형(oxidative modification)을 억제하는데 중요한 역할을 할 것으로 보인다(Esterbaucer등1992 Neuzil과 Stocker1994Wu등1994Hulea등1995Wu등1996Gibaldi1996Minetti등1998)특히 20세기 후반까지혈중 빌리루빈은 헴 산화효소(hemeoxygenase)에 의한 헴 이화(hemecatabolism)과정 중에발생하는 독성 폐기물 정도로 여겨져 왔으나최근에 발표된 여러 연구를 통해죽상동맥경화증이나관상동맥 질환 등의 발생에 중요한 보호 역할을 하고(Stocker등1987)관상동맥 혈류예비력을 보존할 수 있는 효과적인 생리적 항산화제임이 밝혀졌다(Gullu등2005)하지만 미세혈관기능장애가 발생하는 대표적인 질환인 당뇨환자에서 관상동맥의 microvascularintegrity와 생리적 범위 내혈중 빌리루빈의 영향에 대해서는 연구된 바가 없었다
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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따라서 본 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 관상동맥 혈류예비력에 혈중 빌리루빈이 어떠한 영향을 주며관상동맥 미세혈관장애 여부의 예측인자로서의 유용성을 평가하고자 하였다
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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IIIIII연연연구구구대대대상상상 및및및 방방방법법법
A연구대상
1997년 1월부터 2007년 7월까지 흉통으로 내원하여 시행한 비관혈적 검사에서심근허혈의 소견을 보이거나 전형적인 협심증으로 관상동맥 조영술을 시행받고관상동맥 조영술 결과 50 이상의 협착이 있어 경피적 관상동맥 중재시술을 시행 받은 37명의 당뇨 환자를 대상으로 하였다당뇨는 유병기간이나 현재 받고있는 치료에 상관없이 당뇨병을 진단받은 과거력이 있거나 예전 혹은 현재 입원검사에서 공복시 혈당 수치가 126mgdL이상이 최소 1차례 이상 증명된 경우로정의 하였다이들 중 급성 심근경색심초음파도에 좌심실 구혈율이 40 미만인 경우좌
주간부에 병변이 있는 경우이전에 관상동맥 중재시술을 받았던 혈관의 경우심방세동이나 2도 이상의 방실 차단이 있어 아데노신(adenosine)을 사용하여 관상동맥의 혈류 속도나 혈류의 형태 측정이 힘든 경우악성종양급성 및 만성염증 질환간 및 신질환 환자 (aspartae transminaseAST 또는 alaninetransaminaseALT gt70UL혈중 크레아티닌gt15mgdL)관상동맥 조영술전 creatinekinase-myocardialband(CK-MB)나 troponinT의 증가소견이 있거나중재시술 후 시술 전에 비해 CK-MB가 2배 이상 증가했던 환자의 경우는대상에서 제외하였다
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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B관상동맥 조영술
Seldinger씨 방법으로 좌우 대퇴동맥에 2 리도케인(lidocain)국소마취하에동맥유도초(arterailsheath)를 삽입한 후 Judkins방법으로 좌우 관상동맥 조영술을 시행하여 최소 2-4부위의 직각 방향에서 촬영한 영상을 얻고 automaticcomputerizededgedetectionmethod에 의해 측정된 관상동맥에 50 이상의 협착이 있는 경우풍선 확장술 또는 스텐트 시술을 시행하였다
C도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정
관상동맥의 혈류측정은 중재시술 후에 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥내로 100-300μg의 nitroglycerin을 투여하고0014inch굵기의 도플러 유도철선(FloWireCardiometricMountainViewCAUSA)의 끝을 시술 원위부 2cm내의 정상으로 보이는 곳에 위치시킨 후 심전도와 유도도자(guidingcatheter)말단 부위에서 기록되는 동맥파형을 감시하면서 기저시 관상동맥 혈류 속도(baselineaveragepeakvelocitybAPV)를 측정하였으며관상동맥 내로 아데노신을 우관상동맥에는 36 μg좌관상동맥에는 48 μg을 일시에 주입하여 최대 충혈시 관상동맥 혈류속도(hyperemicaveragepeakvelocityhAPV)를 측정하였다관상동맥 혈류예비력은 기저시 혈류 속도와 최대 충혈시 혈류 속도의 비(hAPVbAPV)로 정의 하였다 관상동맥 혈류에 영향을 주는 관류 압력(perfusionpressure)을 반영하기 위해 대동맥 평균 압력과 관상동맥 혈류 속도를이용하여 미세 혈류 저항지수(microvascularresistanceindexMVRI)를 구하였는데 최대 충혈시 미세 혈류 저항지수(hyperemicmicrovasculrresistancindex
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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hMVRI)는 대동맥 평균 압력을 도플러 유도철선으로 측정한 hAPV로 나누어서구하였다이완기 시의 관상동맥 혈류 속도의 감속시간(diastolic decelerationtimeDDT)은 이완기 시의 관상동맥 혈류속도의 주요 경계선을 따라서 APV가0cmsce에 이를 때까지 소요되는 시간으로 정의하였으며3회의 심장 주기에서평가한 각각의 DDT값을 평균하였다
D심초음파 검사
M형 심초음파로 이완기말 좌심실내경심실중격 및 후벽의 두께를 측정하였고좌심실 질량 지수는 Devereux공식을 이용하여 ldquoLV massindex=104[(이완기말좌심실내경 +이완기말 좌심실 후벽 두께 +이완기말 심실중격 두께)3-이완기말 좌심실내경3)]times08+06체표면적rdquo을 이용하여 계산하였다좌심실 질량지수가 남자는 131gm2초과여자는 100gm2를 초과할 때 좌심실 비대군으로 정의하였다좌심실 구혈율은 심첨부 4방 및 2방 영상에서 변형된 Simpson방법에의하여 확장기와 수축기 좌심실 용적을 구하여 계산하였다
E검사실검사
모든 대상환자에서 6시간 이상의 금식 후에 총콜레스테롤 중성지방(triglyceride)고밀도 지단백(highdensitylipoproteinHDL)콜레스테롤저밀도지단백(low densitylipoproteinLDL)콜레스테롤혈당당화혈색소를 측정하고특히 당화혈색소는 당뇨를 처음 진단받은 환자를 제외하고는 1-2년간 측정된 값을 평균한 당화혈색소를 기록하였다또한 ASTALT등을 검사하였으며화학산
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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화법으로 빌리루빈이 흡광도를 나타내는 450nm에서 빌리루빈의 산화에 의한 흡광도의 감소를 측정하여 혈청 총빌리루빈의 농도를 측정하였다이 검사법의 정상수치는 022-12mgdL이고변동계수(coefficientofvariationCV)는 5 미만이다심근효소인 CK와 CK-MB는 시술 전과 시술 후 12시간에 측정하였다
F통계방법
자료의 통계처리와 분석은 응용 통계 프로그램인 Window용 SPSS130을 사용하였고연속 변수에 대해서는 평균 plusmn표준편차로 표시하였다 미세혈관장애를 나타내는 관상동맥 혈역학적 지수와 연속변수의 상관관계 분석에는 단순상관분석(bivariatecorrelation)을 이용하였고단변량 분석에는 t-test를명목변수에대해서는 Pearsonschi-squaretest또는 Fishersexacttest를 이용하였으며관상동맥 혈류예비력을 예측할 수 있는 독립변수를 분석하기 위해서 다중회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 사용하였다Receiver operatingcharacteristic(ROC)을 이용하여 관상동맥 혈류예비력에 대한 예측인자들의 임계수치 및 미세혈관 기능을 예측할 수 있는 정확도를 알아보았다임계수치는ROC curve분석에서 예민도와 1-특이도가 가장 높은 값으로 정의하였다모든결과분석에서 p값이 005이하인 경우에 통계학적 유의성이 있다고 보았다
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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IIIIIIIII결결결과과과
A대상 환자의 임상 특성
대상 환자는 모두 37명으로 평균 나이는 60plusmn10세 였고25명(676)이 남자였다흡연자가 22명(595)고혈압 환자가 23명(622)총콜레스테롤이 220mgdL이상이거나 스타틴을 복용중인 환자가 11명(297)이었다환자들의 평균HbA1c는 83plusmn16이었고빌리루빈은 059plusmn021mgdL이었다(Table1)
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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TTTaaabbbllleee111BBBaaassseeellliiinnneeecccllliiinnniiicccaaalllccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiicccsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
BMIbodymassindexTCtotalcholesterolASTaspartatetransaminaseALTalaninietransaminaseHbA1c hemoglobinA1cCKcreatinekinaseCK-MBcreatinekinase-myocardialbandLVHleftventricularhypertrophy
Meanageyrs 60plusmn10Malen() 25(676)BMIkgm2 257plusmn28Hypertensionn() 23(622)Smokingn() 22(595)Dyslipidemian()TCge 220mgdL 11(297)
TotalbilirubinmgdL 059plusmn021ASTUL 23plusmn8ALTUL 29plusmn15HbA1c 83plusmn16HemoglobingdL 133plusmn18PostCKUL 993plusmn1014PostCK-MBμgL 59plusmn82Ejectionfraction 702plusmn80LVHn() 18(474)
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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B관상동맥 조영술 결과
관상동맥 조영술의 특성을 살펴보면 2개 이상의 다혈관 질환을 보인 환자는18예(496)이고위치는 좌전하행지가 25예(676)좌회선지 2예(54)우관상동맥이 10예(270)였으며이중에서 풍선 확장술은 3예스텐트 시술은 34예에서 시행되었다중재시술 전후의 관상동맥 조영술 결과에 대한 정량적 분석은Table2와 같다
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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TTTaaabbbllleee222BBBaaassseeellliiinnneeeaaannngggiiiooogggrrrppphhhiiicccfffiiinnndddiiinnngggsssooofffsssuuubbbjjjeeeccctttsss
LADleftanteriordescendingarteryLCxleftcircumflexarteryRCArightcoronary arteryPCIpercutaneous coronary interventionMLDminimalluminaldiameterDSdiameterstenosis
Numberofdiseasedvessel1n() 19(514)2n() 12(324)3n() 6(162)LesionLADn() 25(676)LCxn() 2(54)RCAn() 10(270)Lesionlengthmm 2369plusmn1569Referencevesselsizemm 325plusmn046Pre-PCIMLDmm 072plusmn032DS 7748plusmn995
Post-PCIMLDmm 295plusmn051DS 846plusmn751
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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C관상동맥 혈류 및 미세혈관기능과 임상지표의 상관관계
중재시술 후 30미만의 잔여협착을 보인 관상동맥 내 Doppler유도철선을 이용하여 측정한 관상동맥 혈류예비력은 286plusmn127bDDT는 653plusmn201msechDDT는 812 plusmn 291 msechMVRI는 205 plusmn 051 mmHgcm-1sec이었다(Table 3)관상동맥 혈류예비력은 당화혈색소(r=-0367p=0025)빌리루빈(r=0439p=0007)과 상관관계가 있었다(Table4)빌리루빈은 bAPV (r=-0381p=0022)bDDT(r=0387p=0019)hDDT(r=0390p=0019) hMVRI(r=-0404p=0024)와도 상관관계가 있었다(Fig1)
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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TTTaaabbbllleee 333CCCooorrrooonnnaaarrryyy hhheeemmmooodddyyynnnaaammmiiiccc rrreeesssuuullltttsss aaasssssseeesssssseeeddd bbbyyy iiinnntttrrraaacccooorrrooonnnaaarrryyyDDDoooppppppeeerrrwwwiiirrreee
CFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocityhAPVhyperemicaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehDDThyperemicdiastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
CFR 286plusmn127bAPVcmsec 181plusmn59hAPVcmsec 471plusmn146bDDTmsec 653plusmn201hDDTmsec 812plusmn291hMVRImmHgcm-1sec 205plusmn059
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
1Akasaka TYoshida KHozumiTTakagiTKajiSKawamoto TMorioka SYoshikawa JRetinopathy identifies marked restriction ofcoronary flow reserve in patients with diabetes mellitusJ AM CollCardiol30935-9411997
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- 24 -
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20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
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22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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TTTaaabbbllleee444BBBiiivvvaaarrriiiaaattteeecccooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnsssooofffssstttuuudddyyyvvvaaarrriiiaaabbbllleeessswwwiiittthhhCCCFFFRRR
CFRcoronary flow reserveBMIbody mass indexSBPsystolicbloodpressureDBPdiastolic blood pressureHRheartratebpmbeats perminuteLVEFleftventricularejectionfractionLVMIleftventricularmassindexHDLhighdensitylipoproteinLDLlow densitylipoprotein HbA1cglycatedhemoglobinA1c
Age 0219BMIkgm2 0148SBPmmHg 0102DBPmmHg 0218HRbpm 0207LVEF 0617LVMIgm2 0975BilirubinmgdL 000000000777TotalcholesterolmgdL 0520TriglyceridemgdL 0273HDL-cholesterolmgdL 0837LDL-cholesterolmgdL 0842HbA1c 000000222555
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
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6FurberAPPrunierFNguyen CPBouletSDeleacutepine SGeslin PCoronary blood flow assessmentaftersuccessfulangioplasty foracutemyocardial infarction predicts the risk of long-term cardiac eventsCirculation1103527-35332004
7GibaldiMAntioxidantvitaminsandhealthReview JClinpharmacol361093-10991996
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8GulluHakanErdoganDoganTokDeryaTopcuDeryaCaliskanMustafaUlus TanerMuderrisoglu HaldunHigh serum bilirubin concentrationspreserve coronary flow reserve and coronary microvascular functionsArteriosclerThrombVascBiol252289-22942005
9Hulea SAWasowicz EKummerow FAInhibition ofmetal-catalyzedoxidationoflow-densitylipoproteinbyfreeandalbumin-boundbilirubinBiochem BiophysActa125929-381995
10KesavuluMMGiriRKameswaraRaoBApparaoCLipidperoxidationand antioxidantenzymelevelsin type2diabeticswith microvascularcomplicationsDiabetesMetab26387-3922000
11MinettiMMallozziCDiStasiAMPietraforte DBilirubin is aneffectiveantioxidantofperoxynitrite-mediatedproteinoxidationinhumanbloodplasmaArchBiochem Biophys352165-1741998
12Moreno RFuster VNew aspects in the pathogenesis ofdiabeticatherothrombosisJAm CollCardiol442293-23002004
13MylonasCKouretasDLipidperoxidationandtissuedamageInVivio13295-3091999
14NahserPJJBrownREOskarssonHWinnifordMDRossenJDMaximalcoronary flow reserveand metaboliccoronary vasodilation in patientswithdiabetesmellitusCirculation91635-6401995
15NeuzilJStokcer RFree and albumin-bound bilirubin are efficientco-antioxidantsforalpha-tocopherolinhibitoryplasmaandlow densitylipoproteinlipidperoxidationJBiolChem 26916712-167191994
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
19RossRAtherosclerosis-aninflammatorydiseaseN EngJMed340115-1261999
20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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1043-10461987
24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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FFFiiiggg111TTThhheeerrreeelllaaatttiiiooonnnssshhhiiippp bbbeeetttwwweeeeeennn mmmiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrriiinnndddiiiccceeesssaaannnddd bbbiiillliiirrruuubbbiiinnnSerum bilirubin is plotted against CFR(A) bAPV(B) bDDT(C) andhMVRI(D)CorrelationcoefficientsareshownCFRcoronary flow reservebAPVbaselineaveragepeakvelocitybDDTbaselinediastolicdecelerationtimehMVRIhyperemicmicrovascularresistanceindex
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
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CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
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BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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D관상동맥 혈류예비력으로 평가한 미세혈관기능을 예측할 수 있는 임상적 지표
ROCcurve분석을 이용하여 미세혈관기능이 떨어져 있을 것으로 예측할 수있는 관상동맥 혈류예비력 lt2에 대한 각각의 지수들의 임계수치는 빌리루빈 lt06mgdL와 당화혈색소 gt 82이었다각각의 임계지수에 따른 각 지수들의예민도특이도 및 정확도는 Fig2와 같으며 이중 빌리루빈은 예민도 83특이도 68정확도 77로 더 높은 정확도를 보였다또한 각각의 임계수치에 따라서 대상 환자를 양 군으로 나눈 후 관상동맥 혈류예비력을 비교한 결과빌리루빈과 당화혈색소 모두 양 군 사이에서 의미 있는 관상동맥 혈류예비력의 차이를보였다(Fig3)다변량 회귀분석 결과 빌리루빈만이 미세혈관기능을 예측하는 독립 인자였다(p=0012)
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
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17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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FFFiiiggg222RRReeeccceeeiiivvveeerrr ooopppeeerrraaatttiiinnnggg ccchhhaaarrraaacccttteeerrriiissstttiiiccc (((RRROOOCCC)))cccuuurrrvvveee aaannnaaalllyyysssiiisss aaannndddaaadddeeeqqquuuaaattteeecccuuuttt---oooffffffvvvaaallluuueeeooofffbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccfffooorrrCCCFFFRRR ltltlt 222Eachbestcut-offvalue(BCV)ofCFR lt 2is06mgdL(A)and82 (B) HbA1chemoglobinA1cAUCareaunderthecurve
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
1Akasaka TYoshida KHozumiTTakagiTKajiSKawamoto TMorioka SYoshikawa JRetinopathy identifies marked restriction ofcoronary flow reserve in patients with diabetes mellitusJ AM CollCardiol30935-9411997
2Britten MBZeiherAMSchachingerVMicrovasculardysfunction inangiographically normal or mildly diseased coronary arteries predictsadversecardiovascularlong-term outcomeCoronArteryDis15259-2642004
3ClarkJAForestiRSarathchandraPKaurHGreenCJMotterliniRHeme oxygenase-1-derived bilirubin ameliorates postischmic myocardialdysfunctionAm JPhysiolHeartCircPhysiol278H643-H6512000
4DjousseacuteLLevy DCupplesAEvansJCDAgostinoRBEllisonRCTotalserum bilirubinandriskofcardiovasculardiseaseintheFraminghamoffspringstudyAm JCardiol871196-12002001
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6FurberAPPrunierFNguyen CPBouletSDeleacutepine SGeslin PCoronary blood flow assessmentaftersuccessfulangioplasty foracutemyocardial infarction predicts the risk of long-term cardiac eventsCirculation1103527-35332004
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9Hulea SAWasowicz EKummerow FAInhibition ofmetal-catalyzedoxidationoflow-densitylipoproteinbyfreeandalbumin-boundbilirubinBiochem BiophysActa125929-381995
10KesavuluMMGiriRKameswaraRaoBApparaoCLipidperoxidationand antioxidantenzymelevelsin type2diabeticswith microvascularcomplicationsDiabetesMetab26387-3922000
11MinettiMMallozziCDiStasiAMPietraforte DBilirubin is aneffectiveantioxidantofperoxynitrite-mediatedproteinoxidationinhumanbloodplasmaArchBiochem Biophys352165-1741998
12Moreno RFuster VNew aspects in the pathogenesis ofdiabeticatherothrombosisJAm CollCardiol442293-23002004
13MylonasCKouretasDLipidperoxidationandtissuedamageInVivio13295-3091999
14NahserPJJBrownREOskarssonHWinnifordMDRossenJDMaximalcoronary flow reserveand metaboliccoronary vasodilation in patientswithdiabetesmellitusCirculation91635-6401995
15NeuzilJStokcer RFree and albumin-bound bilirubin are efficientco-antioxidantsforalpha-tocopherolinhibitoryplasmaandlow densitylipoproteinlipidperoxidationJBiolChem 26916712-167191994
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
19RossRAtherosclerosis-aninflammatorydiseaseN EngJMed340115-1261999
20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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1043-10461987
24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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FFFiiiggg333CCCooommmpppaaarrriiisssooonnnooofffCCCFFFRRR aaaccccccooorrrdddiiinnngggtttoooBBBCCCVVV iiinnnbbbiiillliiirrruuubbbiiinnnaaannndddHHHbbbAAA111cccCFR washigherin bilirubin ge 06 mgdL and HbA1c le 82 CFRcoronaryflow reserveBCVbestcut-offvalueHbA1chemoglobinA1c
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
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18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
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21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
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26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
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28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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IIIVVV고고고찰찰찰
당뇨는 관상동맥에서 표재성 혈관의 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 미세혈관기능장애를 동반하는 관상동맥 질환의 주된 위험 인자이다당뇨환자에서 관상동맥혈류예비력은 의미 있는 죽상동맥경화증이 없어도 미세혈관기능장애에 의해 감소되어 있다고 보고되고 있다(Nahser등1995Akasaka등1997)Britten등은 관상동맥 조영술에서 정상이거나 경도의 협착을 보인 대상군에서관상동맥 혈류예비력이 10년간 심혈관 사건 발생을 예측할 수 있고Kaplan-Meier분석 결과 관상동맥 혈류예비력이 감소되었던 환자에서 예후가 좋지 않음을 보고하였다(Britten등2004)또한 급성심근경색환자에서 경색관련동맥의 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류지표가 향후 좌심실 기능의 보전 및 회복과 관련이 있고장기간의 심혈관 사건 발생 및 예후를 예측하는 독립적인 인자로 알려져 있다(Yoon등2002Furber등2004)따라서 관상동맥의 미세혈관기능장애는 단기 및 장기심혈관질환의 임상예후와 관련 있는 것으로 밝혀져관상동맥질환의 개념 및 치료에 변화를 보이고 있다많은 연구에서 당뇨 환자에서 관상동맥의 미세혈관기능장애가 흔하게 발생하
고 또 이것이 심혈관계의 나쁜 예후와 관련이 있음을 지지하지만 이에 대한 정확한 기전에 대해서는 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다당뇨환자는 고혈당과 고지혈증 및 고혈압에 의해 산소유도자유기(oxygen-derivedfreeradical)의생산이 증가하고이로 인해 과산화 음이온(superoxideanion)이 산화질소(nitricoxide)를 불활성화 시킴으로써 내피세포 의존적 혈관 확장능이 손상되는 것으로여겨진다(Kesavulu등2000Nitenberg등2002Moreno와 Fuster2004)또한양전자 방출 단층촬영(positronemissiontomographyPET)에서 감소된 관상동맥 혈관반응성이 high-sensitiveC-reactiveproteins의 증가와 관련이 있다는 보고도 있어 염증이나 면역장애가 관련이 있을 것으로 생각된다(Zuanetti등1993
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
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3ClarkJAForestiRSarathchandraPKaurHGreenCJMotterliniRHeme oxygenase-1-derived bilirubin ameliorates postischmic myocardialdysfunctionAm JPhysiolHeartCircPhysiol278H643-H6512000
4DjousseacuteLLevy DCupplesAEvansJCDAgostinoRBEllisonRCTotalserum bilirubinandriskofcardiovasculardiseaseintheFraminghamoffspringstudyAm JCardiol871196-12002001
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
19RossRAtherosclerosis-aninflammatorydiseaseN EngJMed340115-1261999
20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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1043-10461987
24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
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26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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Sundell등2004)또 다른 설명으로는 심근 혈류와 관련하여 교감신경성 심근지배에 대한 섬광 계수(scintigraphic)연구에서 관상동맥의 내피세포 의존적 혈관확장능은 심장의 교감신경계 장애 정도와 비례해서 감소한다고 보고되어 당뇨환자에서 심장기능장애가 진행되기 전에 이러한 초기 변화가 보일 것으로 여겨진다(Schnell2005)하지만 관상동맥의 미세혈관기능을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영이나 도플러 유도철선을 이용한 관상동맥 혈류예비력의 측정은 시술이 복잡하고 시간과 비용이 요구되는 방법으로 시술 전 미세혈관기능을 반영하는 보다 쉽고 간단한 혈액검사를 통해 미세혈관장애의 위험군을 알 수 있다면향후 치료 및 예후를 예측하는데 큰 도움이 될 것이다관상동맥질환뇌혈관질환의 주된 원인인 죽상동맥경화증이 지질 산화와 산소
기 형성에 의해 발생하고 진행한다고 알려지면서 이와 관련된 질환을 예방하기위해 산화 변성을 억제하는 항산화제의 중요성이 대두되었다그 중에서 빌리루빈이 과산화기에 의한 LDL의 산화를 부분적으로 억제하고과산화기를 효과적으로 제거하는 항산화제로 밝혀져심혈관질환과 혈중 빌리루빈의 관련성에 대한연구들이 보고되고 있다혈중 빌리루빈은 관상동맥질환의 유병율과 통계적으로 유의한 역상관관계가
있음이 알려져 있고(Schwertner등1994)빌리루빈의 감소는 흡연저밀도 지단백 콜레스테롤당뇨와 비만과 같은 관상동맥 질환의 위험인자와 음의 상관관계가 있으며이와 같은 위험인자를 조절한 후에도 빌리루빈의 감소가 관상동맥 질환의 독립적인 위험인자임을 보고하였다(Schwertner 1998) FraminghamOffspringstudy중에서 빌리루빈과 심혈관질환과의 전향연구에서 빌리루빈 농도가 높을수록 심혈관질환의 발생과 관상동맥 질환심근경색 발생이 감소한다고하였다(Djousseacute등2001)그리고 최근에는 관상동맥 협착질환의 위험인자가 없는건강한 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 혈중 빌리루빈이 관상동맥 혈류예비력의 손상미세혈관기능장애와 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 독립인자
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
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4DjousseacuteLLevy DCupplesAEvansJCDAgostinoRBEllisonRCTotalserum bilirubinandriskofcardiovasculardiseaseintheFraminghamoffspringstudyAm JCardiol871196-12002001
5Esterbaucer HGebickiJPuhlHJungens G The role of lipidperoxidationandantioxidantsinoxidativemodificationofLDLFreeRadicBiolMed13341-3901992
6FurberAPPrunierFNguyen CPBouletSDeleacutepine SGeslin PCoronary blood flow assessmentaftersuccessfulangioplasty foracutemyocardial infarction predicts the risk of long-term cardiac eventsCirculation1103527-35332004
7GibaldiMAntioxidantvitaminsandhealthReview JClinpharmacol361093-10991996
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8GulluHakanErdoganDoganTokDeryaTopcuDeryaCaliskanMustafaUlus TanerMuderrisoglu HaldunHigh serum bilirubin concentrationspreserve coronary flow reserve and coronary microvascular functionsArteriosclerThrombVascBiol252289-22942005
9Hulea SAWasowicz EKummerow FAInhibition ofmetal-catalyzedoxidationoflow-densitylipoproteinbyfreeandalbumin-boundbilirubinBiochem BiophysActa125929-381995
10KesavuluMMGiriRKameswaraRaoBApparaoCLipidperoxidationand antioxidantenzymelevelsin type2diabeticswith microvascularcomplicationsDiabetesMetab26387-3922000
11MinettiMMallozziCDiStasiAMPietraforte DBilirubin is aneffectiveantioxidantofperoxynitrite-mediatedproteinoxidationinhumanbloodplasmaArchBiochem Biophys352165-1741998
12Moreno RFuster VNew aspects in the pathogenesis ofdiabeticatherothrombosisJAm CollCardiol442293-23002004
13MylonasCKouretasDLipidperoxidationandtissuedamageInVivio13295-3091999
14NahserPJJBrownREOskarssonHWinnifordMDRossenJDMaximalcoronary flow reserveand metaboliccoronary vasodilation in patientswithdiabetesmellitusCirculation91635-6401995
15NeuzilJStokcer RFree and albumin-bound bilirubin are efficientco-antioxidantsforalpha-tocopherolinhibitoryplasmaandlow densitylipoproteinlipidperoxidationJBiolChem 26916712-167191994
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
19RossRAtherosclerosis-aninflammatorydiseaseN EngJMed340115-1261999
20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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1043-10461987
24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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임을 보고하였다(Gullu등2005)빌리루빈의 심혈관 보호효과의 기전으로실험실에서 헴 산화효소-1(hemeoxygenase-1)유도 빌리루빈이 심근의 재관류 손상을 유의하게 감소시키고외부에서 투여한 빌리루빈이 재관류에 의한 미토콘드리아 손상과 경색크기를 감소시키는 것으로 보고하였으며(Clark등2000)혈중 빌리루빈이 높은 군에서 풍선 확장술 후 유도되는 신생혈관내막 증식이 유의하게감소하였음을 보고하여 빌리루빈과 빌리버딘이 혈관 증식증의 잠재적 치료제가될 수 있음을 제시하였다(Oumlllinger등2005)
본 연구는 관상동맥질환을 동반한 당뇨환자에서 혈중 빌리루빈 농도와 관상동맥 미세혈관기능을 관찰한 첫 번째 연구이다관상동맥의 microvascularintegrity를 평가하기 위해 중재술 후 도플러 유도철선을 이용하여 관상동맥 혈류예비력을 측정하였는데시술 후 심외막 동맥의 협착정도가 영향을 미치지 않도록 잔여협착 30이상은 대상에서 제외하였으며시술 관련 심근손상 정도를 평가할 수 있는 지표인 CK-MB가 시술 전에 비해 2배 이상으로 증가하였던 환자는 대상에서 제외하였다따라서 시술 후 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있는환자의 경우 기존에 미세혈관장애가 있다고 유추할 수 있다연구결과관상동맥 혈류예비력은 나이고혈압고지혈증좌심실비대와는 관
련이 없었으며당화혈색소 및 혈중 빌리루빈 농도와 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다또한 혈중 빌리루빈이 높을수록 관상동맥 이완기 감속시간이 증가하고충혈시 미세혈관 저항지수가 감소하였다뿐만 아니라 다변이 분석결과 중재시술 후 관상동맥 혈류예비력 감소는 혈중 빌리루빈의 감소만이 유일한 예측인자였다이러한 결과로 보아 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 관상동맥 미세혈관기능을 반영하여 당뇨환자의 미세혈관장애를 예측할 수 있을 것으로 여겨지고특히 빌리루빈의 증가는 관상동맥의 microvascularintegrity를 보존하는 것으로생각된다이러한 결과로 보아 당뇨환자의 관상동맥 미세혈관장애는 고혈당에 의한 산화스트레스에 의해 빌리루빈이 혈장내에서 감소하면서 과산화 음이온이 활
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
- 22 -
VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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참참참고고고문문문헌헌헌
1Akasaka TYoshida KHozumiTTakagiTKajiSKawamoto TMorioka SYoshikawa JRetinopathy identifies marked restriction ofcoronary flow reserve in patients with diabetes mellitusJ AM CollCardiol30935-9411997
2Britten MBZeiherAMSchachingerVMicrovasculardysfunction inangiographically normal or mildly diseased coronary arteries predictsadversecardiovascularlong-term outcomeCoronArteryDis15259-2642004
3ClarkJAForestiRSarathchandraPKaurHGreenCJMotterliniRHeme oxygenase-1-derived bilirubin ameliorates postischmic myocardialdysfunctionAm JPhysiolHeartCircPhysiol278H643-H6512000
4DjousseacuteLLevy DCupplesAEvansJCDAgostinoRBEllisonRCTotalserum bilirubinandriskofcardiovasculardiseaseintheFraminghamoffspringstudyAm JCardiol871196-12002001
5Esterbaucer HGebickiJPuhlHJungens G The role of lipidperoxidationandantioxidantsinoxidativemodificationofLDLFreeRadicBiolMed13341-3901992
6FurberAPPrunierFNguyen CPBouletSDeleacutepine SGeslin PCoronary blood flow assessmentaftersuccessfulangioplasty foracutemyocardial infarction predicts the risk of long-term cardiac eventsCirculation1103527-35332004
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8GulluHakanErdoganDoganTokDeryaTopcuDeryaCaliskanMustafaUlus TanerMuderrisoglu HaldunHigh serum bilirubin concentrationspreserve coronary flow reserve and coronary microvascular functionsArteriosclerThrombVascBiol252289-22942005
9Hulea SAWasowicz EKummerow FAInhibition ofmetal-catalyzedoxidationoflow-densitylipoproteinbyfreeandalbumin-boundbilirubinBiochem BiophysActa125929-381995
10KesavuluMMGiriRKameswaraRaoBApparaoCLipidperoxidationand antioxidantenzymelevelsin type2diabeticswith microvascularcomplicationsDiabetesMetab26387-3922000
11MinettiMMallozziCDiStasiAMPietraforte DBilirubin is aneffectiveantioxidantofperoxynitrite-mediatedproteinoxidationinhumanbloodplasmaArchBiochem Biophys352165-1741998
12Moreno RFuster VNew aspects in the pathogenesis ofdiabeticatherothrombosisJAm CollCardiol442293-23002004
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15NeuzilJStokcer RFree and albumin-bound bilirubin are efficientco-antioxidantsforalpha-tocopherolinhibitoryplasmaandlow densitylipoproteinlipidperoxidationJBiolChem 26916712-167191994
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
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22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
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26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
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BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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성화되어 동맥경화증이나 신생혈관내막 증식 등의 미세혈관 재형성이 일어나기때문으로 여겨진다따라서 관상동맥 질환이 있는 당뇨환자에서 시술 전 혈중 빌리루빈의 감소는
미세혈관기능장애로 관상동맥 혈류예비력이 감소되어 있음을 예측할 수 있고이러한 환자군에서 엄격한 당조절과 항산화제등의 사용은 microvascularintegrity를 개선 및 보존할 수 있을 것으로 생각된다본 연구에서는 흉통을 주소로 내원하여 의미 있는 관상동맥 협착이 있어 중재
술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였기 때문에연구결과가 모든 당뇨환자에일반적으로 적용하기 어려울 수 있다관상동맥 중재시술 후 측정한 관상동맥 혈류예비력은 시술 중 혈압 및 심박동수 변화협착제거 후 보상기전으로 인한 지속적 기저혈류의 증가죽상반 particle의 미세색전에 의한 미세심근손상등의 영향을 배제할 수 없다또한 연구결과 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈이 관상동맥혈류예비력의 정도를 예측할 수 있었으나빌리루빈 변화에 따른 미세혈관기능변화를 살펴보지 못해 추후 이에 대한 연구가 필요하겠다그리고 hs-CRP등 혈관의 염증정도를 예측할 수 있는 염증인자와 빌리루빈과의 관련성을 보지 못하였다본 연구는 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 하였는데 각각 지표들의 문제점을 보완하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로생각된다
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VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
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4DjousseacuteLLevy DCupplesAEvansJCDAgostinoRBEllisonRCTotalserum bilirubinandriskofcardiovasculardiseaseintheFraminghamoffspringstudyAm JCardiol871196-12002001
5Esterbaucer HGebickiJPuhlHJungens G The role of lipidperoxidationandantioxidantsinoxidativemodificationofLDLFreeRadicBiolMed13341-3901992
6FurberAPPrunierFNguyen CPBouletSDeleacutepine SGeslin PCoronary blood flow assessmentaftersuccessfulangioplasty foracutemyocardial infarction predicts the risk of long-term cardiac eventsCirculation1103527-35332004
7GibaldiMAntioxidantvitaminsandhealthReview JClinpharmacol361093-10991996
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8GulluHakanErdoganDoganTokDeryaTopcuDeryaCaliskanMustafaUlus TanerMuderrisoglu HaldunHigh serum bilirubin concentrationspreserve coronary flow reserve and coronary microvascular functionsArteriosclerThrombVascBiol252289-22942005
9Hulea SAWasowicz EKummerow FAInhibition ofmetal-catalyzedoxidationoflow-densitylipoproteinbyfreeandalbumin-boundbilirubinBiochem BiophysActa125929-381995
10KesavuluMMGiriRKameswaraRaoBApparaoCLipidperoxidationand antioxidantenzymelevelsin type2diabeticswith microvascularcomplicationsDiabetesMetab26387-3922000
11MinettiMMallozziCDiStasiAMPietraforte DBilirubin is aneffectiveantioxidantofperoxynitrite-mediatedproteinoxidationinhumanbloodplasmaArchBiochem Biophys352165-1741998
12Moreno RFuster VNew aspects in the pathogenesis ofdiabeticatherothrombosisJAm CollCardiol442293-23002004
13MylonasCKouretasDLipidperoxidationandtissuedamageInVivio13295-3091999
14NahserPJJBrownREOskarssonHWinnifordMDRossenJDMaximalcoronary flow reserveand metaboliccoronary vasodilation in patientswithdiabetesmellitusCirculation91635-6401995
15NeuzilJStokcer RFree and albumin-bound bilirubin are efficientco-antioxidantsforalpha-tocopherolinhibitoryplasmaandlow densitylipoproteinlipidperoxidationJBiolChem 26916712-167191994
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
19RossRAtherosclerosis-aninflammatorydiseaseN EngJMed340115-1261999
20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
- 28 -
totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
- 22 -
VVV결결결론론론
당뇨환자에서 시술 전 측정된 혈중 빌리루빈은 성공적인 관상동맥 중재시술후 심도자실에서 측정한 관상동맥 혈류예비력을 반영하여 미세혈관기능장애를예측할 수 있는 간단하고 유용한 지표로 생각된다
- 23 -
참참참고고고문문문헌헌헌
1Akasaka TYoshida KHozumiTTakagiTKajiSKawamoto TMorioka SYoshikawa JRetinopathy identifies marked restriction ofcoronary flow reserve in patients with diabetes mellitusJ AM CollCardiol30935-9411997
2Britten MBZeiherAMSchachingerVMicrovasculardysfunction inangiographically normal or mildly diseased coronary arteries predictsadversecardiovascularlong-term outcomeCoronArteryDis15259-2642004
3ClarkJAForestiRSarathchandraPKaurHGreenCJMotterliniRHeme oxygenase-1-derived bilirubin ameliorates postischmic myocardialdysfunctionAm JPhysiolHeartCircPhysiol278H643-H6512000
4DjousseacuteLLevy DCupplesAEvansJCDAgostinoRBEllisonRCTotalserum bilirubinandriskofcardiovasculardiseaseintheFraminghamoffspringstudyAm JCardiol871196-12002001
5Esterbaucer HGebickiJPuhlHJungens G The role of lipidperoxidationandantioxidantsinoxidativemodificationofLDLFreeRadicBiolMed13341-3901992
6FurberAPPrunierFNguyen CPBouletSDeleacutepine SGeslin PCoronary blood flow assessmentaftersuccessfulangioplasty foracutemyocardial infarction predicts the risk of long-term cardiac eventsCirculation1103527-35332004
7GibaldiMAntioxidantvitaminsandhealthReview JClinpharmacol361093-10991996
- 24 -
8GulluHakanErdoganDoganTokDeryaTopcuDeryaCaliskanMustafaUlus TanerMuderrisoglu HaldunHigh serum bilirubin concentrationspreserve coronary flow reserve and coronary microvascular functionsArteriosclerThrombVascBiol252289-22942005
9Hulea SAWasowicz EKummerow FAInhibition ofmetal-catalyzedoxidationoflow-densitylipoproteinbyfreeandalbumin-boundbilirubinBiochem BiophysActa125929-381995
10KesavuluMMGiriRKameswaraRaoBApparaoCLipidperoxidationand antioxidantenzymelevelsin type2diabeticswith microvascularcomplicationsDiabetesMetab26387-3922000
11MinettiMMallozziCDiStasiAMPietraforte DBilirubin is aneffectiveantioxidantofperoxynitrite-mediatedproteinoxidationinhumanbloodplasmaArchBiochem Biophys352165-1741998
12Moreno RFuster VNew aspects in the pathogenesis ofdiabeticatherothrombosisJAm CollCardiol442293-23002004
13MylonasCKouretasDLipidperoxidationandtissuedamageInVivio13295-3091999
14NahserPJJBrownREOskarssonHWinnifordMDRossenJDMaximalcoronary flow reserveand metaboliccoronary vasodilation in patientswithdiabetesmellitusCirculation91635-6401995
15NeuzilJStokcer RFree and albumin-bound bilirubin are efficientco-antioxidantsforalpha-tocopherolinhibitoryplasmaandlow densitylipoproteinlipidperoxidationJBiolChem 26916712-167191994
- 25 -
16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
19RossRAtherosclerosis-aninflammatorydiseaseN EngJMed340115-1261999
20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
- 26 -
1043-10461987
24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
- 27 -
-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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참참참고고고문문문헌헌헌
1Akasaka TYoshida KHozumiTTakagiTKajiSKawamoto TMorioka SYoshikawa JRetinopathy identifies marked restriction ofcoronary flow reserve in patients with diabetes mellitusJ AM CollCardiol30935-9411997
2Britten MBZeiherAMSchachingerVMicrovasculardysfunction inangiographically normal or mildly diseased coronary arteries predictsadversecardiovascularlong-term outcomeCoronArteryDis15259-2642004
3ClarkJAForestiRSarathchandraPKaurHGreenCJMotterliniRHeme oxygenase-1-derived bilirubin ameliorates postischmic myocardialdysfunctionAm JPhysiolHeartCircPhysiol278H643-H6512000
4DjousseacuteLLevy DCupplesAEvansJCDAgostinoRBEllisonRCTotalserum bilirubinandriskofcardiovasculardiseaseintheFraminghamoffspringstudyAm JCardiol871196-12002001
5Esterbaucer HGebickiJPuhlHJungens G The role of lipidperoxidationandantioxidantsinoxidativemodificationofLDLFreeRadicBiolMed13341-3901992
6FurberAPPrunierFNguyen CPBouletSDeleacutepine SGeslin PCoronary blood flow assessmentaftersuccessfulangioplasty foracutemyocardial infarction predicts the risk of long-term cardiac eventsCirculation1103527-35332004
7GibaldiMAntioxidantvitaminsandhealthReview JClinpharmacol361093-10991996
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8GulluHakanErdoganDoganTokDeryaTopcuDeryaCaliskanMustafaUlus TanerMuderrisoglu HaldunHigh serum bilirubin concentrationspreserve coronary flow reserve and coronary microvascular functionsArteriosclerThrombVascBiol252289-22942005
9Hulea SAWasowicz EKummerow FAInhibition ofmetal-catalyzedoxidationoflow-densitylipoproteinbyfreeandalbumin-boundbilirubinBiochem BiophysActa125929-381995
10KesavuluMMGiriRKameswaraRaoBApparaoCLipidperoxidationand antioxidantenzymelevelsin type2diabeticswith microvascularcomplicationsDiabetesMetab26387-3922000
11MinettiMMallozziCDiStasiAMPietraforte DBilirubin is aneffectiveantioxidantofperoxynitrite-mediatedproteinoxidationinhumanbloodplasmaArchBiochem Biophys352165-1741998
12Moreno RFuster VNew aspects in the pathogenesis ofdiabeticatherothrombosisJAm CollCardiol442293-23002004
13MylonasCKouretasDLipidperoxidationandtissuedamageInVivio13295-3091999
14NahserPJJBrownREOskarssonHWinnifordMDRossenJDMaximalcoronary flow reserveand metaboliccoronary vasodilation in patientswithdiabetesmellitusCirculation91635-6401995
15NeuzilJStokcer RFree and albumin-bound bilirubin are efficientco-antioxidantsforalpha-tocopherolinhibitoryplasmaandlow densitylipoproteinlipidperoxidationJBiolChem 26916712-167191994
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
19RossRAtherosclerosis-aninflammatorydiseaseN EngJMed340115-1261999
20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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1043-10461987
24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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8GulluHakanErdoganDoganTokDeryaTopcuDeryaCaliskanMustafaUlus TanerMuderrisoglu HaldunHigh serum bilirubin concentrationspreserve coronary flow reserve and coronary microvascular functionsArteriosclerThrombVascBiol252289-22942005
9Hulea SAWasowicz EKummerow FAInhibition ofmetal-catalyzedoxidationoflow-densitylipoproteinbyfreeandalbumin-boundbilirubinBiochem BiophysActa125929-381995
10KesavuluMMGiriRKameswaraRaoBApparaoCLipidperoxidationand antioxidantenzymelevelsin type2diabeticswith microvascularcomplicationsDiabetesMetab26387-3922000
11MinettiMMallozziCDiStasiAMPietraforte DBilirubin is aneffectiveantioxidantofperoxynitrite-mediatedproteinoxidationinhumanbloodplasmaArchBiochem Biophys352165-1741998
12Moreno RFuster VNew aspects in the pathogenesis ofdiabeticatherothrombosisJAm CollCardiol442293-23002004
13MylonasCKouretasDLipidperoxidationandtissuedamageInVivio13295-3091999
14NahserPJJBrownREOskarssonHWinnifordMDRossenJDMaximalcoronary flow reserveand metaboliccoronary vasodilation in patientswithdiabetesmellitusCirculation91635-6401995
15NeuzilJStokcer RFree and albumin-bound bilirubin are efficientco-antioxidantsforalpha-tocopherolinhibitoryplasmaandlow densitylipoproteinlipidperoxidationJBiolChem 26916712-167191994
- 25 -
16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
19RossRAtherosclerosis-aninflammatorydiseaseN EngJMed340115-1261999
20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
- 27 -
-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
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totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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16Nitenberg ALedoux SValensiPSachs RAntony ICoronarymicrovascularadaptationtomyocardialmetabolicdemandcanberestoredbyinhibitionofiron-catalyzedformationofoxygenfreeradicalsintype2diabeticpatientsDiabetes51813-8182002
17OumlllingerRBilbanMEratAFroioAMcDaidJTyagiSCsizmadiaEGraccedila-Souza AVLiloia ASoares MPOtterbien LEUsheva AYamashitaKBachFHBilirubinA naturalinhibitorofvascularsmoothmusclecellproliferationCirculation1121030-10392005
18Rodriguez-PorcelMHermanJChadeARKrierJDNreenJFLermanALermenLOLomg-term antioxidantinterventionimprovesmyocardialmicrovascularfunctioninexperimentalhypertensionHypertension43[part2]493-4982004
19RossRAtherosclerosis-aninflammatorydiseaseN EngJMed340115-1261999
20SchnellOCardiacsympatheticinnervationandbloodflow regulationofthediabeticheartDiabetesMetabResRev17(4)243-2452001
21Schwertner HAJackson WGTolan GAssociation of low serumconcentrationofbilirubinwithincreasedriskofcoronaryarterydiseaseClinChem 4018-231994
22 Schwetner HA Association of smoking and low serum bilirubinantioxidantconcentrationsAtherosclerosis136383-3871998
23StockerRYamamotoYMcDonaghAFGlazerANAmesBNBilirubinis an antioxidantofpossible physiologicalimportancesScience 235
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1043-10461987
24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
- 27 -
-ABSTRACT -
CCCooorrrrrreeelllaaatttiiiooonnnBBBeeetttwwweeeeeennnSSSeeerrruuummm BBBiiillliiirrruuubbbiiinnnLLLeeevvveeelllaaannndddCCCooorrrooonnnaaarrryyyMMMiiicccrrrooovvvaaassscccuuulllaaarrrIIInnnttteeegggrrriiitttyyyiiinnnDDDiiiaaabbbeeetttiiicccPPPaaatttiiieeennntttsss
UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
BBBaaaccckkkgggrrrooouuunnndddaaannndddOOObbbjjjeeeccctttiiivvveeeBilirubinisapotentphysiologicalantioxidantsithasbeen suggested thatitmay haveaprotectiverolein suppressingatherosclerosisandcoronaryarterydiseaseTherehasnotbeencomparativestudiesfortherelationofbilirubinlevelandcoronarymicrovascularfunctionindiabetes Thisstudyinvestigateswhetherbilirubincanpreservecoronarymicrovascularintegrityindiabetesbyassessingthecoronaryflow velocitiesaftersuccessfulpercutaneouscoronaryintervention(PCI)MMMeeettthhhooodddsssThirty-sevenpatients(25malesand12femalesmeanage60plusmn10)whoreceivedelectivePCIforsignificantcoronaryarterydiseasewerestudiedUsinganintracoronaryDopplerwirecoronaryflow velocity(CFR)hyperemicmicrovascularresistanceindex(hMVRI)andphasiccoronaryflowvelocitypatternsweremeasuredafterPCIOnadmissionbloodsamplewasacquiredtoevaluatetheglucoselevelglycatedhemoglobinA1c(HbA1c)and
- 28 -
totalbilirubininpatientswithoutevidenceofdefinitiveliverdiseaseRRReeesssuuullltttsssThemeanvalueswerefastingbloodglucoselevel209plusmn90mgdLHbA1c83plusmn16totalbilirubin059plusmn021mgdLCFR286plusmn127bDDT653plusmn201msechDDT 812plusmn291andhMVRI205plusmn059mmHgmiddotcm-1middotsecSerum totalbilirubinwassignificantlycorrelatedwithCFR(r=0439p=0007)bDDT (r=0387p=0020)hDDT (r=0390p=0019)and hMVRI(r=-0404p=0024)and HbA1cknown as factors affecting coronary microvascularfunctionwasalsosignificantlycorrelated(r=-0367p=0025)Inmultivariateanalysisserum totalbilirubinwasvariablewithasignificantcorrelationwiththecoronarymicrovasculardysfunctionwhileagefastingbloodglucoselevelHbA1chypertensiondyslipidemia and leftventricularhypertrophy had nosignificantcorrelationCCCooonnncccllluuusssiiiooonnnsssTheseresultssuggestthatserum bilirubinviaitsantioxidantpotentialmayprotectfrom coronarymicrovasculardysfunctionandcouldbeasausefulandindependentpredictorofmicrovascularintegrityindiabeticpatientsKKKeeeyyywwwooorrrdddsssBilirubinDiabetesHbA1cMicrovascularintegrityCFRDDTMVRI
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1043-10461987
24SundellJLaineHNuutilaPRonnemaaTLuotolahtiMRaitakariOKnuutiJThe effects ofinsulin and shortterm hyperglycemia onmyocardialbloodflow inyoungmenwithuncomplicatedType1diabetesDiabetologia45775-7822002
25WuTWFungKPYangCCUnconjugatedbilirubininhibitstheoxidationof human low density lipoprotein better than TroloxLife Sci54477-4811994
26WuTWFungKPWuJYangCCWeiselRDAntioxidtionofhumanlow density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubinsBiochem Pharmacol51859-8621996
27YoonMHTahkSJChoiSYYLianZXChoiTYJangHJHwangGSShinJHKim HSChoiBICoronaryflow reserveasapredictoroflong-term clinicaloutcome after acute myocardialinfarctionKoreancirculationJ32(9)756-7652002
28ZhuXYDaghiniEChadeARRodriguez-PorcelMNapoliCLermanALerman LORole of oxidative stress in remodelling of myocardialmicrocirculation in hypertensionArterioscler Thromb Vasc Biol261746-17522006
29ZuanettiGLAtiniRMaggioniAPFranzosiMGInfluenceofdiabetesonmortalityinacutemyocardialinfarctiondatafrom theGISSI-2studyJAm CollCardiol221788-17941993
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UnJungChoi
DepartmentofMedicalSciencesTheGraduateSchoolAjouUniversity
(SupervisedbyProfessorSeungJeaTahk)
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