UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE TRGU-MURES

FACULTATEA DE MEDICIN

DISCIPLINA MEDICAL 1

Prof. dr. OLTEAN GALAFTEON

Asist. univ. Dr. Cndea Marcela Asist. univ. Dr. Demian Smaranda Asist. univ. Dr. Macarie Ioan

CURS DE MEDICIN INTERN

BOLILE HEMATOLOGICE

LITOGRAFIA U.M.F. TRGU-MURE

2009

1

CUPRINS

I. DATE GENERALE ASUPRA ESUTULUI SANGUIN...................................................... 3

A. ORGANELE HEMATOPOIETICE ............................................................................. 3

1. MDUVA OSOAS I MIELOPOIEZA ................................................................. 3

2. ORGANELE LIMFATICE I LIMFOPOIEZA ......................................................... 4

B. SNGELE PERIFERIC............................................................................................. 7

II. ANEMIILE...........................................................................................................................7

A. DIAGNOSTICUL GENERAL AL ANEMIILOR ........................................................... ..8

B. ANEMIA APLASTIC (colab. Dr. I. Macarie)...............................................................13

C. ANEMIILE MEGALOBLASTICE I MACROCITARE (Anemii prin deficit

de maturaie; Anemii prin tulburarea sintezei de ADN; Anemii hipercrome) ............... 18

D. ANEMIILE HIPOCROME (colab. Dr. S. Demian) ...................................................... 25

1. ANEMIA FERIPRIV ............................................................................................ 25

2. ANEMIA N INFECII CRONICE, INFLAMAII I NEOPLASME

(Anemia cronic simpl) ....................................................................................... 35

3. ANEMIILE SIDEROBLASTICE ............................................................................. 36

E. ANEMIILE HEMOLITICE.............................................................................................37

1. ASPECTE GENERALE ALE HEMOLIZEI I ANEMIILOR HEMOLITICE...............37

2. CLASIFICAREA ETIOPATOGENETIC A ANEMIILOR HEMOLITICE .................40

3. ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE...........................41

4. ANEMII HEMOLITICE PRIN CAUZE EXTRAERITROCITARE..............................43

III. LEUCEMIILE (Aspecte generale)....................................................................................47

IV. LEUCEMIILE ACUTE (colab. Dr. I. Macarie)............................................................... ..49

V. SINDROAMELE MIELODISPLAZICE (colab. Dr. I. Macarie)..........................................60

VI. NEOPLAZIILE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE.......................................................66

A. LEUCEMIA MIELOID CRONIC ..............................................................................68

B. POLICITEMIA VERA (colab. Dr. S. Demian).............................................................73

C. TROMBOCITEMIA ESENIAL (colab. Dr. S. Demian).............................................81

D. MIELOFIBROZA IDIOPATIC (colab. Dr. S. Demian)................................................84

VII. LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE............................................................................. .87

A. LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC (colab. Dr. M. Cndea)................................. .87

B. LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC (colab. Dr. S. Demian)............................94

C. LEUCEMIA CU CELULE PROASE (colab. Dr. S. Demian)...................................... 96

VIII. LIMFOAMELE MALIGNE.............................................................................................. 99

A. LIMFOMUL HODGKIN (colab. Dr. S. Demian)............................................................99

B. LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKIN (colab. Dr. M. Cndea)............................105

2

IX. GAMAPATIILE MONOCLONALE................................................................................. 119

A. MIELOMUL MULTIPLU .............................................................................................120

B. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTOM (colab. Dr. S. Demian)............................126

C. GAMAPATIA MONOCLONAL DE SEMNIFICAIE NEDETERMINAT..................128

X. SINDROAMELE HEMORAGIPARE............................................................................... 128

A. HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA (Aspecte fiziologice) (colab. Dr. S. Demian).......... 129

B. EXPLORAREA COAGULRII I FIBRINOLIZEI (colab. Dr. S. Demian)...................135

C. ETAPELE DE DIAGNOSTIC I CLASIFICAREA SINDROAMELOR

HEMORAGICE........................................................................................................... 140

D. SINDROAME HEMORAGICE VASCULARE (Purpurele vasculare) ......................... .143

1. PURPURA ALERGIC CAPILARO-ROXIC (Boala Schonlein-Henoch;

purpura reumatoid; purpura anafilactic) ............................................................ .144

2. PURPURE PRIN ALTERAREA STRUCTURII VASELOR I ESUTURILOR

PERIVASCULARE (Teleangiectazia hemoragic ereditar; anomalii

ctigate ale esutului conjunctiv) ........................................................................ 145

E. SINDROAME HEMORAGICE TROMBOCITARE (Purpurele trombocitare) ............. 147

1. PURPURELE TROMBOCITOPENICE ................................................................. 148

1.1. Purpura trombocitopenic idiopatic.............................................................148

1.2. Purpura trrombotic trombocitopenic..........................................................152

1.3. Trombocitopenia indus de heparin............................................................153

2. TROMBOCITOPATIILE ........................................................................................ 154

F. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURAREA COAGULRII .......................... 155

1. HEMOFILIILE ....................................................................................................... 155

2. BOALA VON WILLEBRAND ................................................................................. 159

G. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURRI ALE FIBRINOLIZEI..................... 160

1. FIBRINOLIZA PRIMAR ..................................................................................... 160

2. COAGULAREA INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID) .................................. 161

XI. CITOSTATICELE PRINCIPII TERAPEUTICE..............................................................163

A. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR ..... .................................................................163

B. MECANISM DE ACIUNE.........................................................................................164

C. BAZELE CITOCHINETICE ALE CHIMIOTERAPIEI..................................................164

D. EFECTE TOXICE SECUNDARE ALE TERAPIEI CITOSTATICE....................... ...166

3

I. DATE GENERALE ASUPRA ESUTULUI SANGUIN

esutul sanguin este un esut mezenchimal, format dintr-o component celular i

dintr-o component de substan fundamental; se poate vorbi despre un compartiment tisular, central, alctuit din organele hematopoietice i un compartiment periferic alctuit din snge. ntre cele dou compartimente exist o circulaie permanent ceea ce asigur unitatea funcional a esutului sanguin.

A. ORGANELE HEMATOPOIETICE

Sunt reprezentate de esuturi cu concentrare a celulelor stem hematopoietice(CSH) i a CS progenitoare (orientate) ale diverselor linii celulare mieloide i limfoide, cu capacitate caracteristic de regenerare i difereniere hematologic. Organele hematopoietice sunt reprezentate de mduva osoas pentru structurile eritromieloice i megacariocitare i organele limfoide (timusul, splina, ganglionii limfatici i esutul limfatic din amigdale, nodulii Peyer, cel subendotelial i subepitelial) pentru celulele limfatice.

1. MDUVA OSOAS I MIELOPOIEZA

Mduva osoas este sediul principal de formare a elementelor sanguine: hematii, granulocite, monocite, trombocite i limfocite neangajate. n structura ei intr: o component stromal (fibre de reticulin, celule reticulare nedifereniate cu rol trofic, celule grsoase, fibroblati), o component osoas (lamele osoase, parte a scheletului de susinere), o component vascular (arteriole capilarizate ntr-o reea special lax de vase sinusoide cu perei endoteliali discontinui, care colecteaz n venule) i o component parenchimatoas hematopoietic cu sediul extrasinusoidal (ea nsumeaz celule active n proliferare mitotic i n difereniere, de la celule blastice la celule adulte, caracteristice fiecrei serii; raportul ntre esutul granulopoietic i cel eritropoietic este de 3:1).

La nivelul mduvei osoase se afl CSH din care vor lua natere (fig.nr.1) dou CS orientate una nspre seria mieloid (din care vor rezulta eritrocitele, granulocitele neutofile, eozinofile i bazofile, monocitele i trombocitele), iar alta nspre seria limfoid (dnd natere diferitelor tipuri de limfocite). Orientarea nspre una sau cealalt din linii este determinat de microclimatul local i de stimuli de difereniere; inducia difereniat este dependent de conexiunile structurale ale micromediului: esutul mieloic dependent de structurile mezenchimale, conjunctivo-vasculare i ososase ale mduvei osoase, iar esutul limfoid de formaiunile epiteliale de origine endotelial, intricate cu stroma mezenchimal a timusului, a splinei i a ganglionilor limfatici.

Sistemul celular medular se distribuie ntr-un compartiment de repaus, inactiv, n care se afl 90% din CSP (n faza Go a ciclului celular) i un compartiment de regenerare celular, activ (celule care din faza Go, sub influena unor factori epigenetici dependeni de nevoile periferice ale organismului, au intrat n ciclul celular divizndu-se i difereniindu-se nspre elemente sanguine mature).

Mduva osoas are trei funcii importante: de proliferare, de difereniere i cea

de diabaz (de trecere n sinusoidele medulare i n circulaie doar a elementelor celulare funcional competente i normale morfologic). Maturarea se traduce, la nivel celular prin condensare cromatinian i dispariie a nucleolilor (diminuare de ADN) i la nivel citoplasmatic prin dispariia bazofiliei (scdere de ARN) i apariia de diveri produi de sintez: hemoglobin pentru linia eritroblastic, diverse enzime pentru linia granulocitar; ntre cele dou procese de maturare exist un sincronism nucleo-citoplasmatic.

Hematopoieza medular este independent i autontreinut. CSP au capacitate de autoregenerare i de meninere constant a ponderii lor. n procesul de

4

difereniere celular, ntre celulele tulpin pluripotente i celulele blastice cap de serie se interpun celule progenitoare de linie (unipotente) care au capacitate redus de autoreplicare, dar au activitate proliferativ puternic.

Pe linie eritroblastic se disting, succesiv, urmtoarele tipuri de celule: proeritroblast, eritroblast (Ebl) bazofil, Ebl policromatofil, Ebl acidofil, reticulocit i eritrocit matur. Maturarea se coreleaz cu sinteza hemoglobinei, debutat n perioada de proeritroblast i continuat pn n etapa de reticulocit; hemoglobinosinteza la nivel citoplasmatic se oprete obligatoriu la o concentraie corpuscular de 37%. n reglarea eritropoiezei rolul esenial revine eritropoietinei (sintetizate la nivel lizosomal n aparatul juxtaglomerular renal). Eritropoieza mai este stimulat de ctre hormonii androgeni, glucocorticoizi, hormonii tiroidieni i de ctre prostaglandine. Estrogenii au efect de inhibare a eritropoiezei.

Pe linie granulocitar, stadiile succesive de maturaie sunt reprezentate de: mieloblast, promielocit, mielocit, metamielocit, granulocite mature nesegmentate sau segmentate. De la stadiul de mielocit sunt descrise granulocite neutrofile, eozinofile i bazofile. Pn la stadiul de mielocit fiecare celul se divide (formnd compartimentul de proliferare), stadiile ulterioare cunoscnd doar un proces de maturare (compartiment de maturare). n cadrul maturrii granulocitare se produce o condensare a cromatinei nucleare, ncurbarea i segmentarea nucleului, iar la nivel celular apar, nc din stadiul de promielocit, granulaii (primare, coninnd peroxidaze; secundare sau specifice coninnd fosfataz i lactoferin) cu rol n aprarea antiinfecioas bacterian. Pentru linia eozinofil sunt specifice granulaiile coninnd peroxidaze i fosfataze, iar pentru linia bazofil granulaii bogate n heparin, histamin i enzime lizozomale

Granulopoieza este reglat de factori stimulatori sau inhibitori de colonii (cu aciune asupra proliferrii, eliberrii i mobilizrii granulocitelor i monocitelor) sintetizai de ctre limfocitul T, macrofag, fibroblati i celulele endoteliale; ei intervin i n controlul celorlalte linii celulare hematologice (nu numai granulocitare).

Seria monocitar cuprinde ca stadii succesive monoblastul, promonocitul i monocitul adult; ultimul circul n snge doar cteva ore, apoi trece n esuturi unde se transform n macrofag.

Seria megacariocitar are ca secvene: megacarioblastul, megacariocitul granular, megacariocitul trombocitogen i trombocitul (plcua sanguin). Reglarea megacariocitopoiezei se face sub aciunea trombopoietinei, n funcie de cantitatea trombocitelor circulante.

2. ORGANELE LIMFATICE I LIMFOPOIEZA

Dezvoltarea limfocitelor se face dintr-o celul stem limfoid sub influena unor factori locali de mediu, n afara oricror contribuii antigenice. Cele dou organe limfatice centrale implicate n formarea de limfocite sunt timusul (pentru limfocitele T) i mduva osoas (pentru limfocitele B).

a. Limfocitele B se dezvolt la nivelul mduvei osoase. Dezvoltarea lor este modulat de citokine elaborate de ctre celulele stromale ale mduvei osoase, i prin interaciuni celul-celul.

Exprimarea unei imunoglobuline (Ig) pe suprafaa limfocitelor este crucial pentru funcia lor i ncepe n stadiul de celul pro-B. Interleukina 7 (IL-7) are un rol central n dezvoltarea limfocitului B, de la celula pro-B la stadiul de limfocit pre-B, prin stimularea direct a proliferrii; n acest stadiu exist aproximativ 8 diviziuni celulare. Parcurgerea acestui stadiu de maturaie, pentru a ajunge n cele din urm la limfocit pre-B, este asociat cu apariia unei Ig mature pe suprafaa limfocitului. Prim este IgM, urmat de IgD i mai trziu de IgG sau IgA. Maturaia este asociat, de asemenea, cu o schimbare a densitii Ig mai puin mature.

Diferenierea final a limfocitelor B are loc n organele limfatice periferice (de ex. n zonele corticale din ganglionii limfatici i pulpa roie splenic), n prezena antigenelor, iar dependent de acestea ia natere o populaie funcional heterogen de limfocite B. Viaa

5

limfocitelor B este caracterizat de circulaia din esuturi n snge i apoi napoi n esuturi. n cele din urm, limfocitele B se difereniaz n plasmocite care sunt capabile s sintetizeze anticorpi (IgA, IgG, IgM, IgD, IgE).

b. La nivelul timusului, celulele progenitoare antigeno-reactive, migrate din

mduva osoas, sub influena mediului epitelial timic, sufer transformarea morfologic i funcional n limfocit T; n timus are loc "instruirea final" a limfocitului pentru ca acesta s dobndeasc proprietatea de imunocompeten celular.

Dezvoltarea limfocitului T ncepe nc din zona subcortical timic i este asociat cu procesul de deplasare prin zona cortical i prin cea medular timic. Markerii celulari de suprafa identificai ca antigene CD (cluster of differentiation) caracterizeaz fiecare etap de dezvoltare i sunt reprezentai de proteine de suprafa i de receptorul limfocitului T (TCR) generat pe suprafaa limfocitului T. TCR variaz n funcie de programul de maturaie, acesta putnd fi de tip sau . Expresia de combinare a TCR pe suprafaa celular i diferitele molecule CD stabilesc ordinea de dezvoltare a limfocitelor T.

n cea mai mare parte, dezvoltarea limfocitului T are loc n timus, dar stadiile finale n care are apar limfocitele T citotoxice sau limfocitele T helper are loc n sngele periferic. Ca i n cazul limfocitelor B, i dezvoltarea limfocitelor T depinde de anumite IL (IL-7; IL-1, IL-2 i IL-4) care au rol n diferenierea lor. Interaciuni specifice de aderare contribuie, de asemenea, la diferenierea i migrarea lor prin timus.

Limfocitele T migreaz n sistemul limfatic periferic, n zonele timodependente (zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici, pulpa alb a splinei) i n snge (unde 80-85% din limfocite sunt limfocite T). n prezena antigenelor, aceste limfocite T periferice divin celule efectoare i se difereniaz (n urma acestei "educaii" imunologice) spre mai multe subpopulaii celulare:

- limfocite T reglatoare ale rspunsului imun: unele amplific rspunsul imun (limfocite T helper) coopernd cu limfocitul B n producerea de anticorpi umorali, altele inhib rspunsul imun (limfocite T supressor) prin frnarea aciunii limfocitului B i a limfocitelor T efectoare; n mod normal, raportul Th/Ts este de 1,5-2 (el crete n bolile hiperimune i scade, uneori devenind subunitar, n strile de imunodeficien).

- limfocite T citotoxice sau efectoare: secret limfokine i sunt rspunztoare de rspunsul imun celular (de reacia de hipersensibilitate ntrziat, de fenomenul de respingere a grefei sau de reacia gref-antigazd). Acest subset limfocitar provine din limfocitele T supresoare, n urma stimulrii de ctre interleukina-2. Acioneaz specific asupra celulelor-int, dar numai n cooperare cu sistemul HLA clasa 1.

- o parte din limfocitele T devin "purttoare de memorie" imunologic, iar altele intr n stadiul Go i recircul prelungit.

c. n cursul maturaiei limfoide poate apare o a treia populaie limfocitar (limfocite

tip NK = "natural killer"), fr markeri de limfocit T sau de limfocit B i dotate cu proprieti citotoxice. Celulele NK lizeaz celulele tumorale sau cele infectate viral; citotoxicitatea lor direct nu este mediat de anticorpi sau complement, este controlat genetic, iar disfuncii ale celulelor NK joac un important rol n declanarea cancerogenezei. Celulele NK conin granulaii de dimensiuni mari fiind denumite i "limfocite cu granulaii mari" ("large granular lymphocyte").

n cursul limfopoiezei, secvenele celulare sunt: limfoblast, prolimfocit, limfocit adult; n urma maturrii limfocitului B, acesta se transform n plasmocit, celula efectoare secretoare de anticorpi (imunoglobuline).

Mai multe amnunte legate de filiaia i maturaia limfocitar, n cele dou etape

succesive (antigen-independent i antigen-dependent) vor fi prezentate la capitolul care se ocup cu limfoamele maligne non-Hodgkin.

6

Fig. nr.1. Schema hematopoiezei normale

7

B. SNGELE PERIFERIC

Este un esut complex, cu o component celular i una lichidian (plasma); valoarea procetual a celei dinti, exprimat prin hematocrit, oscileaz n limitele cifrelor de 35-50%, cu mari variaii n funcie de vrst. Componenta celular a sngelui este reprezentat de elementele figurate sanguine, mature i funcionale.

Seria eritrocitar este reprezentat de eritrocite i reticulocite. Valorile hemoglobinei oscileaz ntre 12-16 g/100 ml, iar procentul reticulocitelor este de 1-1,5%.

Reprezentanii seriei leucocitare n sngele periferic sunt: - polimorfonuclearele (PMN): cu diamentrul de 10-14, nucleu cu 3-5 lobi,

cromatin grosolan, n grmezi, citoplasma roz cu granulaii specifice (neutrofile, eozinofile sau bazofile);

- nesegmentatele sau PMN tinere, cu nucleu n form de U sau cu lobi rudimentari;

- monocitele: cu diametrul de 15-20, nucleu rotund, oval sau lobulat, cu cromatin fin distribuit i citoplasm albastr-gri, coninnd numeroase granulaii fine purpurii.

- limfocitele: celule rotunde, cu diametrul n jur de 10 , nucleu dens, cu cromatin n grmezi, citoplasm albastr palid, adesea cu halou clar perinuclear.

Valorile normale ale leucocitelor sunt de 4000-8000/mm3; din acestea, 65-70% sunt PMN neutrofile, 1-3% nesegmentate, 1-3% eozinofile, 0-1% bazofile, 4-8% monocite, 25-35% limfocite.

Seria megacariocitar este reprezentat de trombocite sau plcue sanguine (n circulaie au o form plat): anucleate, cu diametrul de 1-2 microni, dispuse izolat sau n agregate plachetare. Valorile normale sunt de 150000-450000/mmc.

Homeostazia elementelor sngelui periferic este consecina dinamic,

permanent a unui echilibru ntre rata de producie i de distrucie. Sistemul reglator de baz, comun pentru toate liniile celulare, este un sistem "feed-back" de reglare a ratei de producie; prin acest mecanism, compartimentul periferic informeaz i influeneaz, dup necesiti, prin semnale incomplet cunoscute, cel puin trei posibili receptori: celula tulpin pluripotent (CSH), celula tulpin angajat (orientat nspre o anumit linie celular) i celulele imature din compartimentul mitotic. Semnalul acioneaz i ntre compartimente reglndu-se n felul acesta precis rata de proliferare, difereniere i maturare, n dependen de necesiti.

Considerarea esutului sanguin ca un sistem unitar format din cele dou componenete (central i periferic) cu interrelaii att anatomice ct mai ales funcionale este un element important pentru o mai bun nelegere a variatelor suferine hematologice i pentru adoptarea unei atitudini terapeutice ct mai corecte.

II. ANEMIILE

Prin anemie se nelege scderea - sub o anumit limit - a cantitii totale de hemoglobin (Hgb) (transportorul de oxigen) din organism. Se manifest prin scderea concentraiei Hgb i a numrului de hematii pe unitatea de volum sanguin. Lipsa cantitii corespunztoare de Hgb (= pigment respirator) duce la tulburri n efectuarea schimburilor gazoase n esuturi i la o serie de modificri adaptative din partea circulaiei, metabolismului i a funciei diverselor organe i sisteme. La simptomele i semnele astfel determinate, se mai adaug i cele care in direct (sau pe alte ci) de cauzele i mecanismele de producere a anemiilor.

Etiologia i patogenia anemiilor sunt foarte variate, iar la un caz concret de anemie (mai ales cronic), de obicei concureaz mai multe cauze i mecanisme. De reinut c anemia nu este o boal, ci un simptom sau un sindrom, care are totdeauna o cauz (sau mai multe); un tratament corect nu trebuie fcut naintea clarificrii tipului de anemie, a

8

cauzelor i mecanismelor de producere a acesteia. Etiopatogeneza anemiilor va fi prezentat odat cu diagnosticul etiopatogenetic.

A. DIAGNOSTICUL GENERAL AL ANEMIILOR

Se face n trei etape: I. Diagnosticul de sindrom anemic II. Diagnosticul tipului patogenetic de anemie III. Diagnosticul etiologic, de boal, n cazul dat. I. DIAGNOSTICUL DE SINDROM ANEMIC Sindromul anemic reprezint totalitatea simptomelor i semnelor clinice i de

laborator prin care se manifest orice anemie, indiferent de cauz i de mecanismul prin care s-a produs. Astfel de manifestri comune tuturor anemiilor sunt:

a. Paloarea tegumentelor i mucoaselor vizibile (conjunctive, buze, mucoasa sublingual etc.); poate prezenta diferite nuane, dac se asociaz i o component icteric de hemoliz sau pigmentri de alt natur; paloarea anemicilor trebuie difereniat de cea constituional (la unele persoane) i de cea produs prin vasoconstricie (n insuficiena circulatorie, tulburri vasomotorii); tegumente mai colorate constituional (faa roie, teleangiectazii) pot masca o anemie.

b. Tulburrile cardiovasculare sunt consecutive faptului c pe unitatea de volum de snge fiind mai puin oxigen, pentru a se asigura aceeai cantitate ca i n mod normal, debitul cardiac i viteza de circulaie a sngelui trebuie s creasc. Se exprim prin: palpitaii, jen precardiac (angina pectoral apare numai dac preexist o ateroscleroz coronarian), tahicardie, hipotensiune arterial, sufluri cardiace i vasculare (arteriale i venoase) anemice, mrirea (dilatarea) moderat a inimii, tulburri de repolarizare nespecifice pe ECG etc.

c. Tulburri nervoase i senzoriale deoarece sistemul nervos este deosebit de sensibil la lipsa de oxigen. Se exprim prin: astenie, oboseal fizic i psihic, indispoziie, cefalee, ameeli etc.

Senzorial se pot constata: tulburri de vedere: vedere nceoat, cu pete negre n cmpul vizual; tulburri acustico-vestibulare: iuituri n urechi, vertij etc; tulburri gustative: percepie modificat a unor gusturi, de unde adeseori inapetena; tulburri olfactive (puin importante); tulburri de sensibilitate cutanat: parestezii fr substrat lezional nervos. Fenomenele nervoase i senzoriale se accentueaz mai ales la schimbarea brusc a poziiei (ridicarea n ortostatism) sau la efort.

d. Tulburri respiratorii: dispnee de efort, proporional cu gradul anemiei. e. Tulburri digestive: diminuare a apetitului sau chiar inapeten, senzaie de

balonare epigastric sau difuz abdominal postprandial, constipaie etc. f. Tulburri endocrine funcionale: tulburri menstruale, sexuale, tiroidiene etc; n

general sunt de importan redus i sunt determinate adeseori i de alte cauze dect anemia.

Examinri de laborator Examinrile utilizate sunt variate i pot fi grupate n dou categorii: examinri

uzuale, de baz i examinri de specialitate, care pot fi efectuate numai n laboratoare dotate n acest scop. Examinrile de laborator se fac prin studiul unor parametri din sngele periferic i din mduva osoas, la nevoie completate cu examinri de specialitate.

Examenul sngelui periferic ne ofer informaii referitoare la: a. Numrul hematiilor. Normal, N: 4,5 milioane/mmc la brbai i 4 milioane/mmc

la femei. nanemii uoare N scade pn la 3 milioane/mmc, n anemiile medii ntre 3 i 2 milioane/mmc; anemiile severe, grave sunt cele n care N scade sub 2 milioane/mmc

9

(uneori chiar sub un milion/mmc). Determinarea concentraiei Hgb i hematocritul (Ht) sunt mult mai fidele pentru aprecierea gradului de anemie.

b. Cantitatea i concentraia Hgb n snge. Normal, valorile Hbg sunt de 13-16 g/dl la brbai i de 12-14 g/dl la femei. Se consider anemii severe cele n care Hgb scade sub 8g/dl.

c. Hematocritul (Ht) reprezint acea parte de volum a sngelui care corespunde totalitii hematiilor. Normal, Ht este n jur de 45%. n anemii Ht scade uneori foarte mult (sub 30-20%).

Din aceste examinri de baz, se pot calcula nite indici derivai, importani pentru diagnosticul elementar al anemiilor:

- indicele de culoare (IC) sau valoarea globular se obine din raportul: IC=Hgb%/2N (N= primele dou cifre de la numrul de hematii). Normal, IC=1. Cnd este mai mare dect 1, se vorbete de anemie hipercrom; cnd este mai mic dect 1, se vorbete de anemie hipocrom.

- volumul globular mediu (al unei hematii) se obine din raportul Vg=Ht/N. Normal este n jur de 90 microni cubi. n caz de valori mai mari, se vorbete de macrocitoz (anemie macrocitar); n caz de valori mai mici, se vorbete de microcitoz (anemie microcitar).

d. Examenul morfologic al hematiilor: - Modificri de form: ovalocite, drepanocite, anizocitoze, poikilocitoz, hematii

cu corpi Jolly, cu granulaii etc. - Modificri ale diametrului hematiilor. Normal, valoarea medie este 7,2

microni. Se pot constata valori mai mari - macrocitoz- sau valori mai mici - microcitoz. - grosimea hematiilor (normal n jur de 2 microni) i raportul dintre diametru i

grosime (normal 3,4) = normocitoz. n caz de hematii mai groase se vorbete de sferocitoz; n caz de hematii mai subiri, de platicitoz.

e. Numrarea reticulocitelor (reticulocitoza), adic a hematiilor foarte tinere, ce conin nc un reticul; normal Rt =10-20 la mie (1-2%). Creterea reticulocitozei indic o hiperregenerare medular a hematiilor (ca n hemoliz, dup hemoragii, la nceputul tratamentului unei anemii careniale etc.). Scderea reticulocitozei sub 10 la mie indic o hiporegenerare medular (ca n anemiile aplastice -hipoplastice sau n faza de stare, netratate, a anemiilor careniale).

f. Dozarea fierului seric (sideremia). Valorile normale sunt cuprinse ntre 14-25 micromoli/litru; dac exprimarea se face n gama (mcg) atunci sideremia normal este de 100-120 gama% la brbai i 90-100 gama% la femei. Scade foarte mult n anemiile feriprive; crete n anemiile megaloblastice i n multe din anemiile hemolitice; este uor sczut i n alte anemii.

Examenul frotiului medular obinut prin puncie aspirativ (de regul sternal) sau biopsie osoas, n ceea ce privete seria roie, evideniaz:

a) - raportul dintre numrul de elemente din seria alb i seria roie este de 4/1 - 3/1;

b) - exist elemente de toate vrstele (proeritroblati, Ebl bazofili, policromatofili i oxifili), elementele mai mature fiind n proporie din ce n ce mai mare.

La studiul mduvei osoase hematogene, uneori este necesar aprecierea prezenei i abundenei granulaiilor de fier n eritrocite (siderocite) i n eritroblati (sideroblati) prin coloraie Perls, precum i posibila prezen a unor celule strine.

La diversele tipuri de anemii vor fi amintite i alte examinri de laborator necesare unui diagnostic corect.

II. TIPURILE PATOGENETICE DE ANEMII Anemiile pot fi produse prin mai multe mecanisme principale. Pentru a nelege

clasificarea patogenetic a anemiilor, trebuiesc reamintite cteva noiuni despre geneza i evoluia celulelor care, n final, dau natere hematiilor, precum i evoluia acestora pn la hemoliz.

10

Hematiile se formeaz din CSH din mduva hematoformatoare. Diferenierea nspre seria roie se face trecndu-se de la aceast celul omnipotent, prin intermediul unor celule progenitoare orientate spre seria eritropoetic, celule care sunt eritropoietin-sensibile i care evolueaz sub aciunea acesteia difereniindu-se n proeritroblati.

Proeritroblastul, celula cap de serie eritrocitar (fig.nr.2), este o celul relativ mare, cu citoplasm relativ puin, bazofil, cu halou clar perinuclear, fr granulaii; nucleul este mare, cu structur reticulat fin i cu nucleoli. Radiaiile ionizate, o serie de substane chimice i medicamentoase, factori infecioi precum i variate mecanisme imunologice pot bloca diferenierea CSH sau a celor orientate spre seria roie n proeritroblati. Aceasta duce la anemii hipoplastice sau aplastice, respectiv hiporegenerative sau aregenerative (anemii "centrale", prin insuficien sau disfuncie eritropoetic).

Proeritroblatii vor evolua (n diviziunile celulare urmtoare) n sensul transformrii nucleoproteinelor, astfel nct celulele (eritroblatii) s devin capabile de a sintetiza Hgb. Procesul de transformare a nucleoproteinelor poart numele de "maturaie" i depinde de prezena vitaminei B12, acidului folic i folinic i a altor factori (n cantiti extrem de mici). Maturarea se observ mai ales n aspectul nucleului eritroblatilor, care apar formai din grunji mari (bazicromatin) colorai n albastru nchis, alternnd cu zone mai clare (oxicromatin), aspect comparat cu o "tabl de ah".

Blocarea maturaiei va duce la anemii prin deficit de maturaie, cu apariia n mduv a unor eritroblati de un aspect cu totul particular: megaloblati, de talie mare i nucleu nematurizat, cu aspect reticulat-perlat persistent pn la captul evoluiei seriei. Aceste anemii se cunosc i sub numele de anemii megaloblastice. Uneori se constat doar formarea de eritroblati (cu aspect structural normal) i hematii de talie mare: macroblati i macrocite (anemii macroblastice i macrocitare).

Urmeaz (n succesiunea diviziunilor celulare) procesul de sintez a Hgb i de stocare a sa n citoplasma eritroblatilor. Pentru aceasta este necesar prezena n mduv a fierului i a celorlali componeni ai Hgb: nucleii pirolici i globina, ca i un echipament enzimatic corespunztor. Blocarea acestei faze de sintez i stocare a Hgb d natere anemiilor hipocrome (fiind caracteristic scderea indicelui de culoare) sau feriprive (sideropenice), deoarece cel mai adesea se datoresc lipsei de fier.

n continuare, cnd se produce ncrcarea maxim (i n acelai timp optim) a hematiilor cu Hgb (=32% din hematie), se produce picnoza nucleului care va fi expulzat i astfel eritroblastul s-a transformat (trecnd prin stadiul de reticulocit) n eritrocit.

Ca atare, se poate rezuma existena unei maturri morfologice (cu scderea treptat a taliei celulare i nucleare, cu eliminarea nucleului) i a unei maturri funcionale (reprezentat printr-o mbogire treptat n Hgb) a celulelor seriei roii.

Urmeaz diabaza, adic trecerea hematiilor din mduv n sngele circulant prin "bariera" mielo-hematic, fenomen propriu numai capilarelor sinusoidale din mduva hematoformatoare. Uneori mecanismul principal de producere al unei anemii poate consta n inhibarea diabazei (ca de exemplu n hipersplenism).

Dintr-un proeritroblast, n urma diviziunilor succesive celulare, iau natere 16 eritrocite, aspect care definete eritropoieza eficient.

Exist situaii n care, pe parcursul acestui proces, se pierde o mare parte din celulele n curs de maturaie, dintr-un proeritorblast rezultnd mai puin de 16 eritrocite; acest aspect definete eritropoieza ineficient.

n circulaie, hematiile triesc 24-36 de ore ca reticulocite, apoi pierd reticulul i devin hematii adulte, care circul n permanen n marea i mica circulaie, timp de 90-120 de zile.

Urmeaz hemoliza, adic procesul fiziologic de distrugere a hematiilor mbtrnite i uzate. Hemoliza se poate face tisular (prin fagocitare de ctre macrofage, mai ales n splin) sau umoral (n snge). Hemoliza este, n mod normal, n echilibru perfect cu regenerarea medular: zilnic se produc attea hematii cte sunt hemolizate (echivalentul a aproximativ 100 ml de snge pe zi). Dac hemoliza se intensific i dac ea depete capacitatea de regenerare a mduvei, va aprea o anemie hemolitic.

11

n fine, anemii acute tranzitorii (dar grave uneori) se pot produce prin pierderea brusc a unei mai mari cantiti de snge: anemii posthemoragice acute.

Diagnosticultipuluipatogeneticde anemie

Rx, virusuri, toxice

Vit B12, ac. folic

Fier

Anemii aplastice

Anemiimegaloblastice

Anemiihipocrome

Anemiihemolitice

Anemiiposthemoragice ac.

ANEMIIDE

CAUZCENTRAL

ANEMIIDE

CAUZPERIFERIC

SPLINA

CLASIFICAREA PATOGENETIC

Fig. nr.2. Schema evoluiei seriei roii i patogeniei principalelor tipuri patogenetice de anemii

Din punct de vedere patogenetic, anemiile pot fi clasificate astfel: A. Anemii de origine central 1. Anemii aplastice-hipoplastice (prin tulburarea proliferrii i diferenierii CSH) 2. Anemii prin deficit de maturaie (anemii megaloblastice sau macrocitare): - anemii prin deficit de vitamina B12 - anemii prin deficit de acid folic - alte anemii megaloblastice i macrocitare 3. Anemii prin deficit de sintez i stocare a Hgb (anemii hipocrome): - anemii feriprive (prin caren de fier) - anemia cronic simpl (prin tulburri de repartiie a fierului) - anemiile sideroblastice (prin tulburri n sinteza protoporfirinei) 4. Alte anemii centrale: - prin insuficiena diabazei; anemii nutriionale; anemii

mieloftizice; n endocrinopatii B. Anemii de origine "periferic" (extramedular): 1. Anemii hemolitice (prin hiperhemoliz): a) - endoeritrocitare (corpusculare): - prin anomalii ale membranei eritrocitare - prin anomalii ale enzimelor eritrocitare - n hemoglobinopatii - hemoglobinuria paroxistic nocturn b) - extraeritrocitare (umorale): imunologice i neimunologice. 2. Anemii posthemoragice acute (n hemoragii externe sau interne acute).

12

Tabel nr.I. Rolul examinrii sngelui periferic i mduvei osoase pentru orientarea n diagnosticul unui sindrom anemic

1. EXAMENUL SNGELUI PERIFERIC: a. Determinarea Hgb i Ht b. Studiul morfologiei eritrocitare:

- an. regenerativ (nr. Rt crescut peste 2,5 - 3%) cu E tinere, policromatofile,

punctaii bazofile - an. hiporegenerativ (nr. Rt sczut) cu E mbtrnite - an. hiporegenerativ cu deficit de maturaie: - macromegalocite - microcite, anulocite

- an. periferic (hemolitic, posthemoragic acut) - an. aplastic - an. Biermer - an. Feripriv

2. EXAMENUL MDUVEI OSOASE: a. M.O. aplastic/hipoplastic b. M.O. hiperplastic: - activ, regenerativ - cu deficit de maturaie

- an. aplastic - hemoliz - sngerare - megaloblati: an. prin deficit de vitamina B-12 - eritroblati: an. hipocrom

III. DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC AL ANEMIILOR O alt modalitate de clasificare a anemiilor este cea etiologic; aceasta are n

vedere cauza sau complexul cauzal declanat al bolii. Cauzele care pot produce anemii se pot grupa astfel: 1. Anemii careniale (prin deficite nutriionale): anemiile megaloblastice, anemiile feriprive. 2. Anemii prin infecii cronice (prin reinerea Fe n macrofage). 3. Anemii prin reacii imunologice (n colagenoze, anemii hemolitice autoimune i izoimune, anemii hipo- sau aplastice). 4. Anemii prin intoxicaii (ex. saturnism etc): anemii hipo- sau aplastice, anemii hemolitice prin deficit de G6-PD sau hemoglobine instabile. 5. Anemii n tumori maligne: prin invadare medular, paraneoplazice. 6. Anemii n boli endocrine: panhipopituitarism, mixedem, insuficien suprarenalian, insuficien gonadic. 7. Anemii n insuficiena renal (hemolitice, macrocitare). 8. Anemii n cirozele hepatice (macrocitare, uneori hemolitice).

13

9. Anemii n sarcin: megaloblastice (precoce), feriprive (tardive), hemoragice, uneori hemolitice. 10. Anemii n hemoragii: acute (tranzitorii), cronice ( = anemii feriprive posthemoragice cronice). 11. Anemii n parazitoze: hipocrome, megaloblastice.

Adeseori, la acelai caz concureaz mai multe cauze, care trebuiesc deci cutate spre a fi tratate. Numai aa se poate face un tratament etiopatogenic corect. Dintre multiplele clasificri ale anemiilor (morfologic: macrocitare, normocitare, microcitare; funcional: aregenerative, regenerative; patogenetic i etiologic), n practic cea mai util este cea patogenetic. Diagnosticul etiologic al anemiilor se bazeaz pe date clinice i paraclinice specifice, prezentate la descrierea principalelor tipuri de anemii.

B. ANEMIA APLASTIC

Caracterizare. Delimitare nosologic Definiie. Anemia aplastic (AA) se caracterizeaz prin pancitopenie n sngele

periferic i celularitate sczut a mduvei osoase. Este o boal extrem de rar. Anemia se caracterizeaz prin macrocitoz uoar, datorit eritropoiezei de stres i de nivele crescute ale hemoglobinei fetale.

Anemia survine rareori singur (anemie aplastic pur), de obicei este nsoit, n grade variate, de o insuficien i a seriei albe i trombocitare (pancitopenie, aplazie medular global).

Anemia aplastic face parte din categoria mare a insuficienei medulare. Insuficiena medular poate fi complet (anemie aplastic propriu-zis, cnd nu se mai formeaz practic deloc elemente ale seriei roii) sau parial, incomplet (anemii hipoplastice, cnd mduva mai formeaz elemente ale seriei roii, dar n cantitate insuficient, mai ales n raport cu unele suprasolicitri: infecii acute, hiperhemoliz, etc.).

Dei, decenii n ir, termenul de anemie aplastic (sinonim cu termenul histologic de aplazie medular) a fost folosit pentru definirea tuturor strilor pancitopenice, indiferent de natura lor, n prezent domeniul definit prin anemia aplastic este restrns la situaiile de insuficien medular realizate de scderea global a mduvei active, prin substituia ei cu esut grsos; sunt excluse cauzele prin ocuparea parenchimului medular prin proliferarea unei anumite serii celulare (leucemii acute i cronice, mielom multiplu, mielofibroz) sau prin invadare infecioas (TBC miliar, infecii cu micobacterii).

Istoric. Paul Erlich, n anul 1888, a introdus termenul de anemie aplastic la o

gravid cu insuficien medular. n anul 1904, Anatole Chauffard a denumit boala anemie aplastic. Etiologia imun a fost suspicionat ncepnd cu anul 1970 cnd s-a observat c s-a reconstituit hematopoieza autolog la un pacient cu transplant allogen care nu a grefat, dup condiionare cu efect imunosupresiv. Antigenul HLA-DR2 este exprimat n exces la pacienii cu anemie aplastic (cel puin la cei din Europa i SUA), sugernd i o susceptibilitate genetic la boal autoimun.

Epidemiologie. Incidena este apreciat la 2 cazuri la un milion de locuitori. Nu

exist predispoziie de ras, dispoziia pe sexe este egal i apare la toate grupele de vrst, cu un vrf la 20-25 de ani.

Etiopatogenez Incidena anemiilor aplastice variaz considerabil cu fondul genetic i expunerea la

ageni aplaziani. Se constat o predispoziie genetic pentru boal (susinut prin survenirea

14

concomitent la gemeni univitelini, incidena crescut la rudele bolnavilor, consanguinitatea la bolnavi).

Anemiile aplastice pot fi clasificate n: 1. Anemii aplastice idiopatice - peste 50% din cazuri; neelucidate nc din punct

de vedere etiopatogenic. Pot fi dobndite i congenitale. Diagnosticul diferenial ntre o cauz ereditar i una dobndit este uneori dificil, dar se admite c aproximativ 80% dintre cazuri sunt dobndite.

2. Anemii aplastice secundare - cu cauze cunoscute. Dei reprezint o minoritate (sub 50%) totui, prin anamnez, se urmri ntotdeauna dac pacientul a fost expus la solveni organici, factori fizici sau infecioi i dac are istoric familial de anemie aplastic.

Factori etiologici. Anemiile aplastice secundare sunt forme dobndite de boal, n care agentul etiologic este bine cunoscut. Cei mai importani factori etiologici dovedii sunt:

1) Ageni chimici (medicamentoi sau nemedicamentoi): benzenul i compuii si, cloramfenicolul (antibiotic derivat benzenic), ali ageni chimici: sulfonamide (antibacteriene i hipogli-cemiante), fenilbutazon, sruri de aur, anticonvulsivante, citostatice, DDT, antitiroidiene, sruri de arseniu, colchicin, solvenii organici etc.

2) Ageni fizici (radiaiile ionizate): razele X, razele gama i neutronii cu mare penetrabilitate tisular.

3) Ageni infecioi: a) virali: hepatita viral ndeosebi cu virus B sau cu virus C (aplazie

ireversibil), virusurile gripale, citomegalovirusurile, mononucleoza infecioas, virusul imunodeficienei umane (HIV), parvovirus.

b) bacterieni: TBC miliar, microbacteriile, bruceloza. 4) Factori imunologici. Supresia mduvei osoase este dat de limfocitul T (este de

tip celular, nu prin anticorpi), lucru dovedit experimental prin inhibarea culturilor celulare n prezena limfocitelor T i dezvoltarea lor dup nlturarea acestor celule. Apariia anemiei aplastice n timoame evideniaz rolul timusului, iar n cursul unor colagenoze (LES, dermatomiozit) sau n boli cu deficit imunitar are la baz un pronunat dezechilibru ntre tolerana imun i rspunsul imun adecvat (cu apariia autoagresiunii, respectiv a unor reacii "gref contra gazd").

Limfocitele T CD8+ i HLA DR+ sunt prezente n numr crescut n sngele periferic i mduva pacienilor cu anemie aplastic. Ele secret citochine (interferon alfa i factor de necroz tumoral alfa), cu efect imunosupresor asupra progenitorilor hematopoietici.

5) Corelaii cu alte afeciuni hematologice: - hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN) - n 20-25% din cazuri d natere

unei anemii aplastice sau urmeaz unei anemii aplastice. Este o boal a celulei stem pluripotente n care defectul membranar eritrocitar produce creterea sensibilitii acesteia la aciunea complementului. Se crede n prezent c aceste boli sunt nrudite deoarece clona GPI negativ este rezistent la mecanismul imunosupresor i se selecteaz, anemia plastic evolund spre HPN.

Patogenie Hematopoieza normal depinde de interaciunea dintre mai multe tipuri de celule i

anume celulele stem hematopoietice (seminele) i celulele micromediului medular (solul). Exist dovezi tiinifice de afectare att a celulelor stem ct i a celulelor micromediului. Se pune ntrebarea care dintre aceste dou modificri apare prima i dac expansiunea anormal a celulelor T determin reducerea numrului i uneori evoluia clonal a celulelor stem. Modificrile primare ale celulei stem pot determina uneori modificri ale micromediului. Faptul c 30-80% dintre pacieni obin remisiuni de lung durat dup tratament imunosupresor pledeaz pentru etiologia imun a bolii. Cei care nu rspund la acest tip de tratament fie au un defect primar al celulei stem fie au aplazie medular indus imun, cu supresia total a celulelor stem. Pacienii cu AA tratai cu tratament imunosupresor combinat au un risc crescut de leucemie sau mielodisplazie secundar. Se admite n prezent c o clon anormal de celul stem prolifereaz i declaneaz boala hematologic secundar, acest eveniment urmnd tratamentului i nefiind prezent de la debutul AA.

15

Simptomatologia Debutul anemiei aplastice este de obicei insidios i evoluia progresiv.

Sindromului anemic (astenie, fatigabilitate i paloare) i se asociaz la un moment dat infeciile (insuficiena seriei albe), predominant bacteriene, cu sediul cel mai variat i sindromul hemoragipar (peteii cutanate i gingivo-labiale, echimoze, epistaxis, menoragii (insuficiena seriei trombocitare).

Dup gradul de severitate sunt ntlnite forme severe, forme uoare i forme de gravitate medie. n formele severe este prezent pancitopenia i cel puin dou din urmtoarele modificri n sngele periferic: neutrofile sub 500/mm3, reticulocite sub 60.000/mm3 i trombocite sub 20.000/mm3. n formele foarte severe neutrofilele sunt sub 200/mmc.

Examenul obiectiv evideniaz paloare muco-tegumentar (uneori cu nuan glbuie, cnd se asociaz un grad de hemoliz), manifestri hemoragice (peteii cutanate, echimoze, sngerri gingivale) sau ulceraii pe mucoase (n formele cu neutropenie sever, de obicei cu evoluie acut). Nu se constat adeno-hepato-splenomegalie, existena acestora orientnd diagnosticul nspre alte boli (leucemii, limfoame). Pot fi decelate leziuni hemoragice retiniene.

n orice caz de anemie aplastic se vor cuta la examenul clinic semne de insuficien medular n boli ereditare: hiperpigmentarea pielii, deficit staturo-ponderal, microcefalie, hipogonadism, retard mintal i anomalii ale scheletului. Pentru excluderea unei discheratoze congenitale vor fi examinate orofaringele, minile i patul unghial.

Investigaii de laborator 1) Examenul sngelui periferic indic o pancitopenie: - anemie normocitar i normocrom la nceput, mai trziu tinde spre uoar

hipercromie, uneori cu caracter macrocitar. - reticulocitopenia este constant; numrul reticulocitelor trebuie corectat

fa de hematocritul foarte sczut al bolnavului, dup urmtoarea formul:

Nr.Rt.corectat (%) = Rt actuale xHt actual

Ht ideal. (%) .

.

Indicele reticulocitar este ntotdeauna mai mic dect 1%. - de obicei exist leucopenie (granulocitopenie) constant i trombocitopenie

precoce i greu reversibil. - frotiul de snge periferic este util pentru excluderea unei leucemii acute, unde n

general sunt prezente celule blastice, dar i a unei boli infiltrative a mduvei (eritrocite n pictur i tablou leucoeritroblastic)

- fierul seric este uor crescut, nefiind utilizat. - testul Coombs, biochimie renal, hepatic, LDH - screening pentru boal autoimun (FR, AAN) - test Ham sau test de hemoliz la sucroz sau imunofenotipare pentru CD55 i

CD59, imnofenotipare FLAER - testul de ruptur a cromozomilor (30% din cazurile de anemie Fanconi nu au

stigmate clinice) - tipizare HLA 2) Mduva osoas are un aspect macroscopic gras, n "floare de soc" (zone de

transformare gras ntre care se gsesc zone de celularitate variat). Ea poate apare fie "deertic" (aproape nu se mai vd celule hematice n frotiu), fie cu o celularitate mai abundent, dar seria roie fiind foarte slab reprezentat i predominnd doar elementele tinere, bazofile. La biopsia medular fibroza excesiv este neobinuit impunnd excluderea unei alte boli hematologice (mieloproliferare, alte hemopatii maligne). Mduva este

16

considerat hipocelular dac celularitatea este sub 30% la persoane sub 60 de ani i sub 20% la persoane peste 60 de ani. Biopsia permite i diagnosticul diferenial cu sindroamele mielodisplazice, leucemii, metastaze medulare.

Diagnostic pozitiv Se bazeaz pe existena unei pancitopenii (anemie, neutrofile sub 500/mmc,

trombocite sub 20.000/mm3, reticulocite corectate sub 1%), n absena modificrilor ganglionare sau hepato-splenice i pe aspectul de mduv "deertic" (hipocelularitate sever, sub 25-30%), n focarele medulare nefiind prezente celule patologice.

Pentru diagnosticul pozitiv trebuie exclus insuficiena medular congenital (anemia Fanconi), iar la aduli sindromul mielodisplazic. Anemia Fanconi se exclude relativ uor prin efectuarea testului de ruptur a cromozomilor. Testul se efectueaz prin expunerea limfocitelor din sngele periferic la mitomicin. n anemia Fanconi celulele au numeroase rupturi cromozomiale. Testul se efectueaz la copii, adolesceni, dar i la aduli. Alte forme congenitale de insuficen medular sunt mult mai greu de exclus. Sindromul mielodisplazic se exclude prin efectuarea examenului morfologic i histologic al mduvei i prin examen citogenetic.

n evaluarea pacienilor cu AA se efectueaz obligatoriu imunofenotiparea pentru antigene legate de GPI (CD52, CD55, CD59), pentru excluderea unei hemoglobinurii paroxistice nocturne.

Diagnostic diferenial 1) Leucemiile acute pun probleme de diagnostic diferenial n formele cu evoluie

mai acut ale anemiei aplastice. Existena sindromului anemic, infecios i hemoragipar n prezena unor celule blastice n sngele periferic i mai ales infiltrarea mduvei osoase cu astfel de celule va preciza diagnosticul de leucemie acut.

2) Sindroamele mielodisplazice - n care pancitopenia din sngele periferic este nsoit de o mduv osoas bogat, hipercelular, cu aspecte de "dismielopoez".

3) Alte cauze de pancitopenie: prin substituia esutului medular normal (leucemii cronice, limfoame maligne, mielom multiplu, metastaze canceroase, tezaurismoze); hipersplenism; dezordini careniale (deficit de vitamina B12, de acid folic sau de piridoxin); infecii (TBC miliar, septicemie fulminant, micoz sistemic); hemoglobinurie paroxistic nocturn.

Evoluie i prognostic Boala poate evolua cu apariia unei clone GPI (glicozil fosfatidil inozitol) negative, cu

creterea progresiv a LDH i a splinei, cu criterii de hemoglobinurie paroxistic nocturn. Evoluia clonal spre mielodisplazie sau leucemie acut este posibil i este mai

frecvent la pacienii cu tratament imunosupresor comparativ cu cei transplantai. Radioterapia nu se administreaz nainte de transplant de la donator compatibil nrudit deoarece crete incidena tumorilor solide.

Riscul de deces (prin septicemie sau hemoragie cerebral) este cu att mai mare cu ct vrsta la diagnostic este mai avansat, intervalul de timp pn la tratament este mai mare i dac se utilizeaz alt tratament imunosuprsor dect ATG+Cs.

Tratament Tratamentul este recomandat s se fac n centre specializate, cu mare experien

n aceast boal rar. Rezultatele sunt mult mai bune dac tratamentul este instituit rapid dup diagnostic.

Pacienii cu boal uoar sau mai puin sever sunt doar urmrii i transfuzai la nevoie.

17

Pacienii cu citopenie sever i foarte sever, dependeni de transfuzie sunt internai i tratai fie cu combinaia globulin anti-timocitar+ciclosporin, fie sunt transplantai. Ambele metode au rezultate mai bune dac se aplic ct mai precoce dup diagnostic. Pacienii tineri, sub 20 de ani, cu citopenie foarte sever sunt transplantai. Cei mai n vrst, cu numr de neutrofile mai mare sunt n general supui tratamentului imunosupresor ca prim linie de tratament.

Msuri generale: - izolarea bolnavului n camere foarte curate, cu acces limitat (n formele grave); - evitarea infeciilor cutanate (igiena riguroas a tegumentelor) i respiratorii

(evitarea aglomerrii); - evitarea traumelor fizice (aspirin, injecii i.m., tratarea leziunilor mucoase sau

tegumentare) pentru evitarea hemoragiilor. Tratamentul de substituie, indispensabil n formele grave (uneori ca o msur de

urgen, salvatoare) cu anemie (sub 8 g Hb la 100 ml), granulocitopenie i trombocitopenie, cel mai corect se face prin administrare de mas eritrocitar (la nevoie mas trombocitar). Trebuie s aib n vedere riscul imunizrii, al suprancrcrii cu fier (hemocromatoz) i al transmiterii hepatitei serice. Se prefer administrarea de produse sanguine deleucocitate i iradiate. Se limiteaz la maximum numrul de transfuzii la pacienii care urmeaz s fie transplantai.

Tratamentul simptomatic: a) Antibioterapia precoce (cu caracter de urgen) trebuie s fie intensiv ca

asociere, dozaj i durat de administrare. Este preferabil a fi adaptat antibiogramei. Asocierea infeciilor fungice impune tratamentul cu Amfotericin, Posaconazol sau caspofungin.

b) Sindromul hemoragipar este influenat prin tratamentul substitutiv cu concentrate trombocitare (standard sau recoltat prin aferez).

Tratamentul mielostimulator: Pacienii care nu sunt dependeni de transfuzie, cu citopenie moderat (anemie

hipoplazic), sunt tratai ambulator cu steroizi anabolizani i/sau steroizi n doz mic sau ciclosporin. Corticosteroizii se administeaz 30-40 mg/zi timp de 4-6 sptmni (Prednison sau echivalent). Androgenii cresc activitatea telomerazei n celulele CD34+ i au astfel efect mielostimulator. Androgenii (steroizii anabolizani) stimuleaz ndeosebi eritropoieza. Se utilizeaz androgeni de sintez, cel mai eficient fiind Oximetolonul (Anapolon, Plenastryl). Se administreaz 150 mg/zi (3 tablete), cel puin 3-6 luni. Poate fi utilizat i Metiltestosteronul (500-1000 mg/zi). Au efecte secundare asupra creterii i sexualizrii i sunt hepatotoxice.

Tratament imunosupresiv Tratamentul imunosupresor este superior tratamentului suportiv, supravieuirea fiind

mai bun. Tratamentul imunosupresor combinat cu globulin anti-timocitar (ATG) de cal i ciclosporin (Cs) ofer o rat mai mare a rspunsurilor i o inciden mai mare a supravieuirii fr boal, dar nu prelungete supravieuirea comparativ cu tratamentul cu ATG. Rspunsul la tratament apare n medie dup 120 de zile i de aceea nu se administreaz un nou tratament mai devreme de 4 luni. Rspunsul complet se definete prin normalizarea hemogramei, iar rspunsul parial cel puin prin obinerea independenei de transfuzii. Prima linie de tratament va fi ATG de cal +ciclosporin. n caz de lips de rspuns se administreaz, ca linia a doua de tratament ATG de iepure+ciclosporin. ATG se administreaz lent, intravenos, timp de 5 zile, cu premedicaie cu prednison i antihistaminic pentru reducerea incidenei i severitii reaciilor alergice. Doza de ciclosporin este de 5mg/kgc/zi i se administreaz oral timp de 6 luni. Administrarea timp de 12 luni, cu reducerea dozei ulterior n ritm foarte lent (cu 0,3mg/kgc/lun timp de nc un an) reduce riscul de recdere.

Dac se administreaz i G-CSF (factor stimulator al coloniilor granulocitare) asociat la ATG i Cs riscul de recdere scade i mai mult. Doza este 5mg/kgc/zi subcutanat. Tratamentul este extrem de costisitor. n caz de recdere, dup o independent de transfuzii de cel puin 3 luni, se administreaz un nou ciclu de ATG.

18

Tratamentul imunosupresor este relativ uor de administrat, dar nu este curativ. Sunt posibile recderi de boal, uneori tardiv dup un rspuns favorabil. Numrul de neutrofile sczut nu mai este un factor de prognostic prost la pacienii tratai cu imunosupresie combinat modern. Se menine ns valoarea prognostic favorabil a vrstei tinere i a intervalului scurt de la diagnostic la tratament.

Transplantul medular se face doar n formele severe, la nceputul tratamentului (evitarea imunizrii), ndeosebi la copil i la adultul tnr. Transplantul ofer remisiuni de lung durat, fr riscul de a dezvolta sindrom mielodisplazic secundar. Necesit gsirea unui donator compatibil, este costisitor i poate fi urmat de boal cronic gref contra gazd. Vrsta este cel mai important factor de prognostic al rspunsului la tratament. Rezultatele s-au mbuntit mult n ultimul deceniu, mai ales n cele n care se utilizeaz un donator compatibil nenrudit, n aa msur nct influeneaz decizia de tratament. La copii se va cuta un donator compatibil nc de la diagnostic i vor fi transplantai dac tratamentul imunosupresor de linia nti nu este eficient. Peste 30 i mai ales peste 40 de ani, rezultatele de pn acum nu recomand efectuarea transplantului de la donator nenrudit.

Supravieuirea dup condiionare cu ciclofosfamid 200 mg/kgc este de 91% dac se transplanteaz mduv osoas. Transplantul cu celule stem periferice are rezultate mai slabe deoarece este mai frecvent boala cronic gref contra gazd (GvHD). Profilaxia se face cu Cs i metotrexat (MTX).

Splenectomia se practic doar la bolnavii cu anemie aplastic cronic cu hipersplenism. Efectul favorabil se explic prin ndeprtarea unei surse de distrugere eritrocitar (macrofagele) i mai ales a limfocitelor T supresoare splenice (cu efect inhibitor asupra mduvei osoase). Exist riscul unor complicaii infecioase severe postsplenectomie.

Practic n prezent supravieuirea la 10 ani este de 70% att pentru pacienii tratai cu imunosupresoare ct i pentru cei transplantai. ncercarea de a mbunti rata de rspuns la tratamentul imunosupresor standard (de exemplu prin adugarea de sirolimus) deocamdat nu a fost ncununat de succes.

C. ANEMIILE MEGALOBLASTICE I MACROCITARE (Anemii prin deficit de maturaie; anemii prin tulburarea sintezei de ADN;

anemii hipercrome)

Anemiile megaloblastice sunt stri patologice caracterizate printr-o suferin celular general, a cror tulburare fundamental este deficiena sintezei de acizi nucleici; ca urmare, diviziunea i maturaia celular sunt insuficiente. n majoritatea cazurilor, ele sunt provocate de un deficit de vitamina B12 sau/i de acid folic. Hematologic se caracterizeaz prin transformarea megaloblastic a seriei roii din mduv, precum i o mielopoiez n general ineficient. Suferina celular este general, n afar de esutul hematopoietic fiind afectate i alte esuturi cu rat de multiplicare rapid, ndeosebi epiteliul tubului digestiv.

Aspecte patogenetice 1. Vitamina B12 i acidul folic nu se sintetizeaz n organism, ele fiind aduse cu

alimentele. Absorbia lor este activ; n cazul vitaminei B12, ea are loc la nivelul ileonului i este dependent de cuplarea sa prealabil cu o glicoprotein secretat de stomac (factorul intrinsec Castle). Acidul folic este absorbit n jejunul proximal. Ficatul constituie locul principal de depozitare al celor dou vitamine (el conine 1-5 mg de vitamina B12 i 5-10 mg de acid folic); consumul zilnic relativ mic (2,5 micrograme de vitamina B12 i 5-100 micrograme de acid folic) face ca aceste depozite s fie suficiente timp de aproape 5 ani n cazul vitaminei B12, dar numai de cel mult 3 luni pentru acidul folic.

19

Vitamina B12 precum i acidul folic i derivaii acestuia (folaii) sunt necesari sintezei acizilor nucleici. Aciunea vitaminei B12 se exercit indirect, prin intermediul ciclului metabolic al folailor (fig.nr.8).

2. Vitamina B12 (coninnd un ciclu tetrapirolic ca n hem, metalul fiind ns cobaltul) se prezint sub dou forme: ciancobalamina i hidroxicobalamina (dup cum atomul de cobalt se leag de gruparea "cian" sau de cea "hidroxi"). Acestea se transform n compui cu activitate de coenzime.

- Ciancobalamina este transformat n adenozilcobalamin (forma principal de depozit a vitaminei B12 n esuturi); aceasta asist metilmalonilmutaza n calea de degradare a acidului propionic prin ciclul Krebs. Absena vitaminei B12 blocheaz aceast cale de degradare, acidul propionic se va acumula i va cauza tulburri n metabolismul esutului nervos (se produce demielinizarea prin efectul toxic asupra tecilor nervoase). Acumularea acidului propionic este rspunztoare de eliminarea urinar a ac. metilmalonic.

- Hidroxicobalamina este transformat n metilcobalamin (forma predominant n circulaia plasmatic); aceasta va prelua gruprile metil de la acidul folic de depozit i le va transfera pe homocistein, cu eliberarea formelor active metabolic de acid folic (tetrahidrofalaii).

Vitamina B12 (factorul extrinsec) se absoarbe numai n prezena factorului intrinsec (al lui Castle) secretat n stomac de aceleai celule care secret acidul clorhidric i pepsina; complexul vitamina B12 - factor intrinsec este preluat de receptori specifici pentru factorul intrinsec la nivelul ileonului terminal, unde are loc procesul de endocitoz n urma cruia vitamina B12 este preluat de ctre transcobalamina plasmatic i depozitat n ficat. De aici ea este "repartizat" pentru toate celulele organismului i joac un important rol (indirect, prin intermediul folailor) n sinteza de ADN.

Tabelul nr.II. Metabolismul vitaminei B12 i acidului folic

5 - 20 ng/ml200 - 900 pg/mlValori serice normale

- n parte liber, n parte legat de proteine

- circul sub formde monoglutamat

Numai legat de proteine(transcobalamine - TC):

- TC I i II produse de granulocite - TC III produs de ficat , singura

care asigur distribuia vitaminei B12 la esuturi.

Transportul

- n jejunul proximal,prin mecanism activ

- legat la nivelul stomacului de o protein R (rapid) apoi de factorul intrinsec Castle

- absorbie n ileonul terminal prin mecanism activ, n prezena unor receptori specifici, a Ca++i Mg ++.

Absorbia

Ac. dihidrofolic (DHFA)Ac. tetrahidrofolic (THFA)

MetilcobalaminaDezoxiadenosilcobalamina

Forme active

10 - 20 mgStoc hepatic suficient pentru 3-4 luni;Stoc tisular 100-450 ng/ml E

2 - 5 mgStoc hepatic suficientpentru 3 - 5 ani

Rezerve50 - 100g2 - 5 gNecesiti zilnice

Din alimente de natur vegetal (legume verzi, fructe, ciuperci) i animal (ficat)

Din proteine animale

Aport alimentar

FolaiVitamina B12

3. Acidul folic, aflat ndeosebi n vegetalele verzi sub form de poliglutamai,

respect un traseu metabolic similar vitaminei B12. Nu necesit o protein protectoare pentru absorbie. Este depozitat n ficat sub forme metilate, inactive. Disponibilitatea de forme active (tetrahidrofolai) este asigurat n permanen prin intermediul activitii coenzimatice a vitaminei B12. n lipsa vitaminei B12, eficiena ciclului folailor scade (se produce "capcana"

20

metilfolatului), avnd urmare ncetinirea sintezei acizilor nucleici, element de baz n apariia megaloblastozei.

4. Ca atare, megaloblastoza poate avea dou mecanisme de producere: - fie absena disponibilitii de acid tetrahidrofolic sub form metilat; - fie absena vitaminei B12, cu impiedic producerii formelor active de folat. 5. Deficiena sintezei de ADN va avea urmtoarele consecine: - o disproporie cantitativ ntre ADN (sintez ncetinit) i ARN (a crui sintez

decurge normal); - celulele nu pot parcurge numrul normal de diviziuni, crete cantitatea de ADN i

talia celular; nucleul prezint anomalii, rmne mare i cu aspect "tnr", reticulat-perlat; apar mitoze atipice; apare nmugurirea nucleului i hipersegmentare (n seria alb), ca i aspecte de cariorexis i resturi nucleare (corpi Jolly numeroi). Sinteza ARN nefiind afectat, citoplasma se dezvolt normal; n consecin, se constat un asincronism de maturaie nucleo-citoplasmatic (pe lng aspectul megaloblastic);

- eritropoeza este ineficient, se produce o hiperplazie eritroblastic, dar cu un numr sczut de hematii n snge (exist o distrucie intramedular crescut a acestor celule).

- tulburrile cantitative i calitative amintite sunt prezente i la seriile granulocitar i megacariocitar (ca de altfel i la alte sisteme celulare, ndeosebi epiteliul tractului digestiv).

Etiologie Anemiile megaloblastice (Am) reprezint circa 10-12% din totalul anemiilor, fiind

mult mai rare dect anemiile feriprive i hemolitice. Avnd la baz deficitul de vitamina B12 sau de acid folic, n prezent anemiile megaloblastice i macrocitare se pot clasifica n urmtoarele grupe etiologice:

I. Am. prin lips de vitamin B12: A. "Primare" (anemia Biermer-Addison) B. Secundare sau simptomatice:

1.Am. nutriionale - prin aport alimentar insuficient de vitamina B12 (la vegetarieni, la unele secte religioase, la sugari hrnii cu lapte de capr etc.).

2. Am. gastrogene: - n rezecii de stomac (largi sau dup mai muli ani de la operaie); - n cancerul gastric infiltrativ (schiros), care nlocuiete mucoasa

secretant de acid clorhidric i de factor intrinsec; - n lues gastric etc. 3. Am. enterogene: a) - prin scderea absorbiei intestinale: - n enterite i enteropatii mai severe i prelungite, cu sindrom de malabsorbie; - n rezecii de ileon; - n boala lui Crohn; - n abuz de unele medicamente (colchicin, PAS etc); - n sindromul Zollinger-Ellison; - n sindromul Immerslund (boal ereditar n care lipsete receptorul ileal de preluare a vitaminei B12 i se produce o malabsorbie selectiv a acesteia). b) - prin consum exagerat: - n unele disbacterioze intestinale (rezecii, anas tomoze cu anse oarbe, diverticuloz, abuz de antibiotice per oral); - n infestarea cu botriocefal (la consumatorii de pete); parazitul consum foarte mult vitamin B12, sustrgnd-o gazdei; - rar, n alte parazitoze intestinale severe, cu malabsorbie.

21

4. Am. n sarcin, prin consum crescut de vitamina B12 i mai ales de acid folic; apare n primele 3-4 luni de sarcin i cedeaz, de obicei, numai la tratamentul cu acid folic.

5. Am. n boli neoplazice 6. Am. n leucoze acute, chiar n faze timpurii, nc nainte de a se manifesta leucoza ca atare (aspect mielodisplazic). 7. Am. n mixidem (prin scderea consumului de oxigen celular). 8. Am. n unele anemii hemolitice (apare ca un fenomen compensator

neadecvat, pe anumite perioade). 9. Am. n unele infecii cronice (colibaciloz, tuberculoz etc.).

10. Am. prin tulburri de utilizare a vitaminei B12: - prin unele defecte enzimatice congenitale - prin inhibarea unor enzime n infecii - n afeciuni hepatice cronice ( se produc anemii macrocitare i nu megaloblastice).

II. Am. prin lips de acid folic: 1. - prin deficit nutriional (asociat de obicei cu alte carene). 2. - prin scderea absorbiei intestinale a folailor (adesea combinat i cu scderea absorbiei vitaminei B12: sprue, enteropatie glutenic, rezecii jejunale, anastomoze jejunale, sindroame de malabsorbie 3. - prin consum crescut: - sarcin (transfer ctre ft); - n stri de hiperactivitate medular (anemii hemolitice, eritropoiez ineficient, sngerri, leucemii etc) - n boli neoplazice, mai ales mieloproliferative cronice i leucemii acute, cu proliferare rapid; - n dermatite exfoliative. 4. - prin tulburri de utilizare a folailor: - prin aciunea unor medicamente: antifolice (methotrexat), tuberculostatice, antimalarice de sintez, anticoncepionale orale, fenobarbital etc. - n alcoolismul cronic (mecanism mixt: scderea absorbiei

intestinale + afectarea unor procese biochimice celulare); - n unele infecii (mai ales urinare); - n ciroza hepatic (pe lng un consum crescut se asociaz o

captare hepatic insuficient); - n deficite enzimatice congenitale (aciduria orotic).

ANEMIA MEGALOBLASTIC BIERMER-ADDISON Boala Biemer este definit ca o afeciune caracterizat prin modificri de tip

megaloblastic ale celulelor din sngele periferic i mduva osoas i prin leziuni degenerative la nivelul mucoaselor tractusului digestiv i al sistemului nervos, datorit absorbiei deficitare a vitaminei B12, prin lipsa factorului intrinsec, instalat printr-un mecanism autoimun pe un fond constituional.

Este o boal care apare mai frecvent la femei (5:2). n patogenia ei este implicat o lips genetic de glande gastrice acido-secretante (anadenie gastric), de unde aclorhidria i lipsa de factor intrinsec, care produc cu timpul carena de vitamina B12. n plus, atrofia mucoasei gastrice este favorizat i agravat i de procese autoimune (anticorpi antimucoas gastric, antifactor intrinsec). Defectul genetic interesnd gena care controleaz formarea factorului intrinsec va avea ca urmare o tulburare imunologic

22

constnd dintr-o toleran imun sczut pentru celulele epiteliului gastric i apariia de autoanticorpi.

Tablou clinic Boala apare de obicei dup vrsta de 45-50 de ani (n cazuri rare poate apare i la

vrste mai tinere). Simptomatologia cuprinde trei grupe principale de manifestri: hematologice, digestive i neurologice.

1. Pe primul plan este o anemie progresiv i sever: tegumentele devin foarte palide, adesea cu o nuan uor glbuie - galben-pai (din cauza unui uor icter hemolitic asociat); uneori exist o hiperpigmentare, eventual cu zone de vitiligo. Sindromul anemic este rspunztor de starea de oboseal, de ameeli i palpitaii care pot s apar pe parcursul bolii. De menionat ns c anemia, dei sever, este n general tolerat bine de ctre bolnavi (spre deosebire de alte tipuri de anemie cu grad similar de severitate). Starea de nutriie este bun, exist o hepato- i splenomegalie moderate; uneori exist edeme (disproteinemice) i febr ("metabolic", neinfecioas).

2. Fenomenele digestive sunt caracteristice i uneori pot preceda instalarea sindromului anemic:

- glosita Hunter ncepe de regul pe marginile i la vrful limbii, cu depapilare a mucoasei linguale prin lipsa de regenerare a epiteliului lingual; se manifest cu usturime i dureri n limb; limba este roie, lucioas cu aspect "lcuit".

- uneori sunt prezente i fenomene de atrofie a mucoasei faringo-esofagiene, cu jen la deglutiie (ca n sindromul Plummer-Vinson din anemiile feriprive severe).

- mucoasa gastric prezint o atrofie net, cu pliurile practic disprute (la examenul radiologic i mai ales endoscopic). Aclorhidria gastric histamino-rezistent este foarte caracteristic i condiie obligatorie pentru diagnosticul de anemie Biermer; ea se exprim prin fenomene dispeptice: inapeten, dezgust pentru carne, plenitudine epigastric, uneori greuri cu vrsturi cu miros fad (fr acid). n aproximativ 6% din cazuri coexist o polipoz gastric.

3. Fenomenele neurologice sunt i ele foarte caracteristice bolii. Ele se datoresc degenerescenei produse prin demielinizarea fibrelor albe lungi (vitamina B12 avnd rol esenial n sinteza meilinei) i efectului toxic al acumulrii de acid propionic. Se produce "sindromul neuro-anemic" sau "mieloza funicular" cu tulburri de sensibilitate (degenerescena cordoanelor posterioare ale mduvei, cu sindrom de tip pseudotabetic), de coordonare a micrilor (degenerescena cordoanelor laterale) i apoi motorii (degenerescena cordoanelor anterioare, fascicolele piramidale). n cazuri grave se poate ajunge la forme neuro-psihice (tulburri de atenie i concentrare, agitaie, stri depresive, maniacale sau paranoide, halucinaii auditive, tulburri afective, uneori demen). Sindromul neurologic se poate instala uneori i naintea celui anemic.

Alte manifestri: pot apare insuficien cardiac, leziuni hepatice, leziuni pancreatice, atrofia i friabilitatea prului etc.

Examinri de laborator a) n sngele periferic se constat anemie sever, adeseori sub 1 milion/mmc,

hipercrom (ncrcarea cu Hgb este normal sau crescut), cu anizocitoz, poikilocitoz, dar mai ales cu macrocitoz i megalocitoz (o parte din hematii au 10-14 microni); curba Price-Jones este deviat la dreapta, Pot fi prezente leucopenie (cu granulocitopenie) i trombocitopenie moderate. Reticulocitoza este sczut sub 0,7% (anemie hiporegenerativ). n frotiul periferic se constat modificri sugestive pentru diagnostic: foarte multe macroovalocite i megalocite (aspect deja amintit), uneori eritroblati sau chiar megaloblati. n seria alb exist o deviere la stnga (celulele mai tinere - metamielocii, mielocii) dar i la dreapta (hipersegmentare granulocitar).

b) Examenul mduvei osoase este hotrtor pentru diagnostic: se constat o mduv n general bogat n celule (din cauz c timpul de diviziune a fiecrei celule este foarte mult prelungit); n seria roie, n locul eritroblatilor apar megaloblati: celule mai mari, cu nucleu foarte mare i care rmne imatur (cu aspect reticulat-perlat) pn n stadii

23

avansate de difereniere; adeseori nucleul prezint nmuguriri, fragmentri, mitoze asimetrice i coexist multiplii corpi Jolly; n seria alb se constat celule de talie mare, cu nuclei mari (promielocii i mai ales metamielocii gigani), ca i pleiocariocite. Seria megacariocitar prezint megacariocite cu nucleu gigant, excesiv segmentat.

c) Semne bio- i citochimice (evideniaz caracterul hemolitic al anemiei): hipersideremie peste 120 gama% i creterea hemosiderinei medulare (fierul seric nu poate fi utilizat din cauza nematurrii megaloblatilor), hiperbilirubinemie neconjugat cu urobilinogenurie, creterea LDH. Hemoliza se produce att n mduva osoas (eritropoiez ineficient) ct i periferic (n splin).

d) La bolnavii tratai cu vitamina B12 sau acid folic nainte de precizarea diagnosticului simptomatologia este mai tears. Megaloblastoza dispare la 8-12 ore de la administrarea vitaminei B12, diagnosticul punndu-se pe persistena hipersegmentrii granulocitare n sngele periferic i a metamielocitelor gigante n mduva osoas.

Diagnostic Diagnosticul de anemie Biermer se pune pe baza tabloului clinic (anemie sever

suportat relativ bine), a macrocitozei n frotiul sanguin, a mduvei osoase megaloblastice, a aclorhidriei histamino-refractare. Poate fi utilizat i testul Schilling pentru confirmarea lipsei factorului intrinsec (demonstrarea absenei absorbiei intestinale a vitaminei B12 marcat cu radiocobalt): se administreaz per os 0,5 microCurie de vitamin radio-activ, apoi la 2 ore, a 100 gama vitamina B12 i.m. cu rolul de a mpiedica fixarea vitaminei radioactive absorbite, favoriznd astfel eliminarea ei; la individul normal se elimin n urina de 24 de ore 10-40% din radio-activitatea administrat, pe cnd la biermerieni sub 6% (uneori sub 2%). Testul meninut pozitiv dup administrarea mpreun cu vitamina B12 i a unei cantiti de factor intrinsec, pledeaz pentru originea intestinal a tulburrii absorbiei, pe cnd normalizarea lui, pentru originea gastric a acesteia. n cazul n care disbacterioza este cauza tuburrii de absorbie, testul se normalizeaz dup un tratament cu antibiotice per orale.

Un element important n sprijinul diagnosticului de anemie Biermer l reprezint aparaia crizei reticulocitare dup cteva zile de tratament (ziua 5-7).

Diagnosticul diferenial Anemia Biermer trebuie difereniat de: 1) Anemiile parabiermeriene; 2) Anemiile hemolitice; 3) Anemiile feriprive asociate unei megaloblastoze (n care ns, capacitatea total

de legare a fierului este crescut i nu sczut ca n anemia Biermer); 4) Anemiile macrocitare simptomatice (dup hemoragii, n he-patopatii cronice, n

unele tumori etc). n deficitul de vitamina B12 de alt natur dect anemia pernicioas, aciditatea

gastric este prezent. Evoluia Boala evolueaz n pusee lent-progresive cu anemie foarte sever, care cedeaz

uor la tratament, dar recidiveaz n cteva luni sau cteva sptmni dac se ntrerupe tratamentul. nainte de introducerea tratamentului cu ficat, extracte de ficat i mai ales cu vitamina B12, anemia era "pernicioas" i ducea la exitus. Dup introducerea tratamentului, anemia Biermer a devenit forma de anemie cea mai uor tratabil, cu rezultate terapeutice spectaculare.

n evoluie, exist riscul apariiei polipozei gastrice i a neoplasmului gastric, dup un numr de ani de via.

24

Evoluia i prognosticul celorlalte forme de anemie megaloblastic (n afar de anemia Biermer) prin carena de vitamina B12 i de acid folic, depind de natura bolii de baz i de administrarea corect a tratamentului.

Tratament Pe lng repaus i alimentaie bogat n proteine i vitamine, esenial este

tratamentul cu vitamina B12. Vitamina B12 se administreaz parenteral. Sunt preferate dozele de atac mari (100 -1000 g/zi) vizndu-se meninerea unui nivel normal de vitamin n ser i umplerea din nou a depozitelor. n prezent aceast atitudine este preferat celei care recomanda de la nceput doze mici (motivat prin eliminarea vitaminei n exces). Dozele se scad treptat pe msura corectrii anemiei. Se administreaz 50-100 g/zi pn la normalizarea numrului de hematii i a cantitii de hemoglobin; dup aceea, se dau doze de 100 g sptmnal nc 2-3 luni, apoi 50-100 g de 1-2 ori pe lun toat viaa; eventual, dozele se dau la intervale mai scurte n caz de infecii, operaii, spre sfritul iernii etc. Uneori este necesar asocierea fierului care se consum intens n perioada de reparare a anemiei; acesta se administreaz timp de 4-6 sptmni.

n caz de existen a leziunilor neurologice, se ncepe tratamentul cu doze foarte mari de vitamin B12 (1000 g/zi) care se administreaz timp de 6-8 luni de zile, dup care dozele se rresc. Uneori se poate recurge la administrarea de vitamina B12 intrarahidian. Sindromul neurologic cedeaz greu lsnd uneori sechele.

Acidul folic poate ameliora modificrile hematologice, dar agraveaz modificrile neurologice, de aceea este contraindicat n caz de mieloz funicular manifestat. Carena de acid folic se trateaz per oral (15-20 mg/zi; 1 tbl = 5 mg); durata administrrii este n funcie de severitatea manifestrilor i de persistena factorului cauzal. n deficitul provocat de drogurile antifolice este activ numai acidul folinic (leucovorin) administrat parenteral (24 mg/zi fracionate n patru prize).

Transfuziile de snge sunt rareori necesare deoarece, chiar la cifrele joase de hemoglobin, bolnavii au o adaptare bun la hipoxie.

Preparatele de factor intrinsec sunt ncercate per oral, dar implic riscul formrii de anticorpi. Se va administra i acid clorhidric cu pepsin ca substitutiv al sucului gastric anacid.

Semnul cel mai precoce al eficienei tratamentului este creterea rapid i marcat a reticulocitelor ("criza reticulocitar"), fenomen care se produce n ziua a 6-a de la nceputul administrrii vitaminei B12 i depete 10-20%. Criza reticulocitar este cel mai bun indiciu c n cazul dat a fost o caren de vitamina B12 i este un criteriu terapeutic de confirmare a diagnosticului. n zilele i sptmnile urmtoare, reticulocitoza scade treptat pn la normal.

ALTE ANEMII MEGALOBLASTICE I MACROCITARE Etiopatogeneza lor a fost artat la nceputul capitolului. De menionat cteva

noiuni mai importante pentru practic: 1) n faa oricrei anemii megaloblastice trebuie cutat n mod insistent un cancer

gastric, sau dac acesta se exclude, o polipoz gastric sau un cancer cu alt localizare. 2) n orice anemie megaloblastic trebuie controlat "criza reticulocitar"; dac

aceasta nu se produce, trebuie cutat o alt cauz a anemiei (dect boala Biermer) i mai ales un cancer sau o leucoz.

3) n orice anemie megaloblastic cu aciditate gastric prezent sau care nu rspunde la tratament prin criz reticulocitar, trebuie cutat un cancer sau o leucoz. Mai ales leucemiile acute n stadii incipiente, cu procesul hiperplazic limitat n unele sectoare osoase inaccesibile investigrii (criptoleucoza), pot evolua cu tabloul unei anemii megaloblastice (aspect "mielodisplazic") i leucoza sanguin sau medular s apar de abia dup cteva sptmni sau luni.

25

4) Tratamentul cu acid folic se va face numai n anemiile megaloblastice din sprue sau din sarcin, rareori n alte cazuri n care exist argumente certe pentru o caren de acid folic.

5) Tratamentul cu acid folic nu se va face n cazurile de anemie megaloblastic cu mieloz funicular manifestat.

6) Orice bolnav cu anemie megaloblastic va fi controlat periodic tot timpul vieii, existnd posibilitatea dezvoltrii unui cancer sau a unei leucoze.

D. ANEMIILE HIPOCROME (Anemii prin tulburarea sintezei de hemoglobin)

Anemiile hipocrome se caracterizeaz prin deficitul de sintez i apoi de stocare a

hemoglobinei (Hgb) n eritroblati. Din aceast cauz, n anemiile hipocrome apare scderea foarte marcat a concentraiei de Hgb, indicele de culoare devine subunitar i cel mai adesea se produce microcitoz i platicitoz; fierul seric este, n general, semnificativ sczut.

Sinteza Hgb n eritroblati necesit: sinteza hemului (n mitocondrii) i a hemoglobinei (n citoplasm). Sinteza hemului necesit sinteza de protoporfirin i legarea acesteia de fier. Anemiile hipocrome pot apare deci n tulburri ale metabolismului fierului, dar i n tulburri ale sintezei protoporfirinei i globinei.

n practic, cele mai multe anemii hipocrome se produc prin tulburri ale metabolismului fierului.

Etiopatogenez Din acest punct de vedere, anemiile hipocrome pot fi clasificate astfel: I. Tulburri n sinteza hemului: A. Afectarea metabolismului fierului 1. Anemii hipocrome prin caren de fier: anemia feripriv. 2. Anemii hipocrome prin repartiia anormal a Fe n organism: a) stocarea Fe n macrofage (infecii i inflamaii cronice, neoplazii); b) blocarea Fe n plmni: hemosideroza pulmonar; c) lipsa transferinei transportoare (atransferinemia congenital); d) blocarea receptorilor eritroblatilor pentru Fe. B. Tulburarea sintezei protoporfirinei 1. Anemii sideroblastice ereditare (deficit de delta-aminolevulin-sintetaz i coproporfirinogen-oxidaz); 2. Anemii sideroblastice dobndite: a) Anemia sideroblastic idiopatic dobndit; b) Anemii sideroblastice simptomatice: intoxicaii cu plumb, induse de droguri (cloramfenicol, HIN), n neoplazii, hemopatii maligne, boli de colagen, mixedem, uremie etc. II. Tulburri n sinteza globinei: A. Prin deficit cantitativ (bolile talasemice). B. Prin deficit calitativ (hemoglobinopatii - Hgb C, Hgb F, etc.). De menionat c anemia hipocrom este hiposideremic atunci cnd este produs

prin afectarea metabolismului Fe (IA) i hipersideremic n situaia producerii ei prin tulburarea sintezei protoporfirinei sau a globinei (IB, II).

1. ANEMIA FERIPRIV Anemia feripriv se definete ca o stare patologic de tulburare a

hemoglobinosintezei, consecutiv scderii accentuate a rezervelor de fier ale organismului,

26

exprimat hematologic prin anemie microcitar-hipocrom. Este cea mai frecvent dintre anemiile hipocrome.

Metabolismul fierului i aspecte patogenetice Fierul este un element cu comportament aparent paradoxal: este un factor

indispensabil activitii tuturor celulelor dar, n acelai timp, este i un potenial toxic. El intr n compoziia acelor proteine i enzime care asigur transportul oxigenului ctre esuturi i favorizeaz schimburile de electroni n procesele de oxido-reducere (Hgb, citocromi, peroxidaze, catalaze), fixarea nitrogenului i sinteza ADN. Potenialul su toxic este datorat capacitii de a reaciona cu oxigenul i de a cataliza producerea unor radicali liberi, toxici. Atomul de fier are proprieti importante din punct de vedere biologic: n soluie, fierul este prezent n dou forme (Fe2+ i Fe3+ ) i este, la PH-ul fiziologic,

foarte puin solubil, mai ales forma Fe3+; accept i cedeaz foarte uor un electron (deci se reduce i se oxideaz uor), de la

Fe2+ la Fe3+ i invers; formeaz uor legturi covalente, fr a-i modifica valena; fierul ionic liber are efect toxic; de aceea, el va fi legat de proteine suport, asigurndu-se

astfel transportul n fluidele organismului, transportul transmembranar i stocarea sub o form non-toxic i uor de mobilizat

Din cele 4-5 g de fier din organism, cea mai mare parte (aproximativ 2,5g-2/3 din

total) sunt n Hgb, 30% sub form de depozit (aproximativ 1,5 g) ca hemosiderin i feritin i cantiti infime (sub 4%) n mioglobin i n fermenii respiratori celulari (citocrom C, catalaz). Fierul din componena hemului eritrocitar este supus unei reciclri, prin fagocitarea i ulterior degradarea hematiilor senescente de ctre macrofagele tisulare (n principal la nivelul splinei, mduvei osoase hematogene i n mai mic msur la nivelul celulelor Kupffer hepatice). n cursul unei zile sunt reciclate aproximativ 20 ml de eritrocite, 25-30 mg fier, cantitate ce reprezint necesarul zilnic pentru eritropoiez.

Eritrocitele mbtrnite sunt recunoscute, datorit unor modificri specifice de la nivelul membranei eritrocitare, de ctre macrofage i vor fi fagocitate de ctre acestea. Prin intermediul unui complex enzimatic situat n reticulul endoplasmatic are loc degradarea acestora, din catabolizarea hemului rezultnd CO, fier i bilirubin. Fierul astfel rezultat va fi pe de o parte exportat n plasm sau, pe de alt parte, stocat n macrofag, n principal n asociere cu o protein specific, feritina.

Exportul Fe2+ din macrofag este controlat de o protein membranar, denumit feroportin. n plasm, Fe2+ transportat de feroportin va fi oxidat de ctre ceruloplasmin la Fe3+ i apoi legat de proteina plasmatic transportoare, transferina.

n plasm, fierul circul legat de transferin (siderofilin), protein sintetizat de ficat

(valori plasmatice normale 200-250 mg/100 ml plasm). n condiii fiziologice, transferina fixeaz specific aproximativ 100 micrograme (gama) de fier, ceea ce reprezint aproximativ 30% din capacitatea sa total de saturaie; restul de 2/3 este etichetat drept "capacitate latent de legare a fierului". n condiii patologice, dac cantitatea de fier plasmatic este crescut, mai nti se satureaz transferina iar, dup ce capacitatea acesteia de legare este depit, fierul apare sub form liber n plasm. Acest fier nelegat de transferin deine capacitatea de a ptrunde uor n esuturi, mai ales n ficat i cord, devenind un element cu important potenial toxic.

Ptrunderea complexului fier-transferin n celule este mediat de un receptor

membranar specific (transferrin receptor-TfR), prezent pe suprafaa marii majoriti a celulelor. Sunt descrise 2 tipuri de TfR (TfR1 i TfR2); TfR1 deine n condiii fiziologice rolul principal. n mod logic, precursorii eritroizi medulari vor exprima pe suprafaa celular un numr foarte mare de TfR (aproximativ 1 milion TfR/celul) iar macrofagele tisulare, cu rol major n reciclarea fierului, vor exprima pe suprafa doar puini TfR. Dup legarea de TfR,

27

complexul fier-transferin este internalizat prin endocitoz, ulterior eliberat din complex, redus la Fe2+ (de ctre ferireductaz) i transferat, cu aportul unui cotransportor de Fe2+ i protoni, n citosol.

Pentru a se compensa pierderile fiziologice de fier (prin exfolierea celulelor epiteliale, minuscule pierderi digestive, sngerri fiziologice), la nivel intestinal sunt absorbite zilnic 1-2 mg de fier. O diet echilibrat conine aproximativ 13-18 mg fier/zi. n alimente, fierul este prezent n compoziia hemului (n carne) i sub form de sruri anorganice (n principal n vegetale). Fierul alimentar heminic are o biodisponibilitate superioar, deoarece este solubil la ph-ul duodenal alcalin. Fierul alimentar anorganic (vegetal) este puternic chelat i se gsete sub form trivalent (Fe feric). Pentru a fi solubil i absorbabil la nivelul duodenului el trebuie redus n mediul acid gastric la forma sa feroas, Fe 2+ , i asociat cu mici liganzi specifici. Comparativ cu fierul organic heminic, fierul anorganic are o biodisponibilitate de aproximativ 5 ori mai mic.

Absoria fierului alimentar are loc la nivelul duodenului i n porinea proximal a

jejunului, prin intermediul enterocitelor situate n zona vrfului vililor intestinali. Fierul este absorbit la nivelul polului apical al enterocitului, transferat n regiunea bazo-lateral a celulei i ulterior transferat n plasm. O mic parte din fierul absorbit rmne stocat n enterocit, n asociere cu feritina, fiind deci eliminat odat cu exfolierea fiziologic a celulelor enterale.

Absoria fierului anorganic are loc n mai multe etape. Mai nti fierul este mobilizat din alimente prin reducerea de la forma feric (Fe3+) la cea feroas (Fe2+); procesul este catalizat de o reductaz membranar, din familia citocromilor, a crei expresie este crescut n condiiile unui deficit de fier. Fe2+ va traversa mai apoi membrana enterocitului, dinspre polul apical spre citoplasm i ulterior din citoplasma enterocitului spre plasm, cu ajutorul feroportinei; sinteza feroportinei este i ea crescut n deficitul de fier.

Ptrunderea fierului heminic (din carne, principala surs de fier din alimentaie) din lumenul intestinal n enterocit, nec