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Cáncer y Genética
Cuando Martina, mi nena de seis años, nos ve tomando sol nos pregunta cuándo ella va a tener la misma cicatriz en la panza que tenemos todas las mujeres de la familia.
Organización general de la cromatina
En el solenoide quedan secuencias espaciadoras que permitirían la unión de elementos reguladores
Sobre la Genética y la Medicina Actual
Las características de los seres vivos están determinadas por interacciones entre la información genética y el medio ambiente
La expresión de la información genética se produce en el marco de una compleja red de interacciones en la que están incluidos los estímulos ambientales
la información disponible permite diseñar estrategias de atención primaria de la salud que mejoren la calidad de vida de la población en cualquier región o país del mundo. Es ésta una responsabilidad estatal, social, familiar e individual.
Genética Médicaes la rama de la Medicina que se ocupa
de la variación genética que tiene relevancia médica
Enfermedad Genética: definición
Toda aquella enfermedad producida total o parcialmente por la alteración del material genético de un individuo.
Incidencia: Defectos de Desarrollo en neonatosEstas alteraciones abarcan desde defectos leves que no comprometen la sobrevida hasta los más graves que provocan un desenlace adverso. Se estima que el 3% de los recién nacidos presentan anomalías severas detectadas poco después del nacimiento y 10% anomalías de carácter leve
Prácticamente todas las enfermedades tienen un componente genético.Ejemplos: enfermedades infecciosas (las que menor componente tienen)Corea de Huntington (alto componente genético)
Importancia de pensar en una enfermedad genética:Establecer el origen del problema para brindar asesoramiento genético
Son pocas las enfermedades genéticas que tienen tratamiento específico pero las familias tienen derecho a saber y a decidir tener nuevos descendientes y bajo qué condiciones
Genes y cromosomas
Estructura general del gen
Cromosomas Humanos
Conjunto de desórdenes que tienen en común la proliferación descontrolada de las célulasLas células están programadas para reproducirse, crecer y morirCuando la célula desconoce ese programa, aparece el cáncer
Cáncer
El comportamiento celular está regulado por las señales que recibe de su entorno: esas señales son proteínas codificadas por genes
La célula se divide bajo situaciones controladas
Existen puntos de chequeo en los cuales se controla los procesos de división
La señal que envía la comunidad del organismo a la célula debe ser procesada por la misma para que se obtenga una respuesta. Si se busca la proliferación, la señal puede ser un factor de crecimiento que actúe sobre un receptor con actividad enzimática (en general los que emplean la proteína G se relacionan más con procesos de diferenciación)
Los genes que codifican para proteínas relacionadas con la proliferación (factores de crecimiento, receptores para factores de crecimiento, tirosina kinasas, factores de transcripción para genes que codifican la maquinaria de replicación del ADN, etc) se llaman PROTOONCOGENES
Los genes que actúan reprimiendo la división celular (genes como P53, Rb, P27, etc) se llaman GENES SUPRESORES TUMORALES
La transformación cancerosa implica una pérdida del comportamiento social de la célula. La célula cancerosa adquiere ventajas evolutivas sobre las células normales: Prolifera sin señalPierde la adhesión a las células vecinasEs capaz de atravesar la membrana basalPuede formar sus propios vasos sanguíneosSon inmortales
Pierden el contacto social con sus vecinas
Pueden crecer sin soporte
Pueden atravesar las membranas basales
Genes involucrados en el cáncer:
•Protooncogenes: su mutación produce oncogenes
•Genes supresores tumorales
•Genes de reparación del ADN
OncogenesGanancia de funciónEl gen normal es un protooncogen que ejerce un control positivo sobre el ciclo celularHabitualmente se expresan poco o están silenciados en adultosNormalmente se expresa en determinados tejidos
Genes supresores tumoralesPérdida de funciónEl gen normal ejerce un control negativo sobre el ciclo celularNormalmente están encendidos en adultos pero pueden suprimirse en algún tejido específico
Los oncogenes son protooncogenes mutados.Los oncogenes estimulan el crecimiento celular: factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, moléculas de transducción de señales, factores de transcripciónLa mutación de alguno de ellos puede iniciar una cascada de pérdida de control de la proliferación
Una célula puede iniciar el cambio tumoral cuando mutan los dos alelos de un supresor tumoral
Si una célula duplica su material genético comete errores que normalmente deben ser reparados por el sistema de reparación. Si este proceso falla los errores pueden alterar la función de uno o más protooncogenes (transformándolos en oncogenes) o de supresores tumorales. De la falta de reparación puede resultar una pérdida del control de la proliferación celular.
El cáncer es una enfermedad multifactorial: responde a factores génicos de susceptibilidad y a factores ambientales desencadenantes
Por lo general la producción de cáncer requiere de varios cambios genéticos que se acumulan durante varios años hasta alterar el comportamiento de una célula y de sus hijos: un clon que dará origen a una población de células con comportamiento antisocial capaces de competir y de ganar los nutrientes y el espacio de las células normales
La mayor parte de los cánceres obedecen a este esquema general de desarrollo. La predisposición genética está dada por grupos de genes configurando el patrón conocido como multifactorial.Aproximadamente el 5% del total de los cánceres aparece con características hereditarias que implican un alto riesgo de recurrencia en la familia que puede legar al 50%.
La mutación se hereda con carácter autosómico dominante pero la expresión se produce con carácter de recesivo (se necesita la mutación de ambos alelos)
Puede heredarse la susceptibilidad al cáncer, pero la producción del mismo depende de nuevos eventos mutágenos
La posibilidad de que un individuo portador de un gen vinculado a determinado cáncer varía de acuerdo al tipo de tumor
Veamos algunos ejemplos…
Genes Supresores Tumorales: Retinoblastoma
Retinoblastoma
Forma de cáncer hereditaria Se hereda como ADFrecuentemente bilateralSe presenta en los primeros meses de vidaRiesgo de desarrollar el tumor es cercano al para los que portan el gen 100%
Funcionamiento normal de Rb
Cuando Rb se fosforila, deja libre a E2F
Rb se mantiene fosforilada por los otros complejos Cdk/Cic hasta el final de la mitosis: cuando cae la concentración de las ciclinas, Rb se desfosforila y vuelve a unirse a E2F
Modelo del Doble impacto de Knudson
La enfermedad requiere la pérdida de ambos alelos
La enfermedad se hereda como HAD
Mechanism 1most common
Mechanism 2
Mechanism 3
Mechanism 4
p53
13-36
Protooncogenes
RET- MEN2MEN1
Syndrome Clinical Presentation Thyroid
Pathology Gene and Location
Familial Papillary Carcinoma
associated with papillary renal ca -
Papillary cancer
locus on 1q21
Familial non-medullary thyroid ca
PTC locus at 2q21
Thyroid tumors with oxyphilia
Benign nodules and PTC
locus at 19p13.2
PTC without Oxyphilia
PTC Locus at 19p13
Familial Polyposis Large intestine polyps and other GI tumors
Papillary cancer
APC on 5q21
Gardner’s Syndrome
Small and large intestine polyps, osteomas, fibromas, lipomas
Papillary cancer
APC on 5q21
Turcot’s Syndrome Large intestine polyps Brain tumors
Papillary cancer
APC on 5q21
Cowden’s Disease Multiple hematomas and breast tumors
Follicular adenoma and cancer
Unknown
Carney Complex Pigmented adrenal nodules, pituitary adenomas, spotty skin pigmentation, myxomas
Thyroid adenomas
PKARIA on 2p16, and another gene
RARE SYNDROMES WITH HEREDITABLE THYROID TUMORS
El cáncer es el resultado de varias mutaciones que afectan tanto genes supresores como protooncogenes
Se puede sospechar la presencia de un cáncer hereditario en una determinada familia. Éstas son:• La existencia de dos o más miembros diagnosticados con tumores relacionados• La edad temprana de aparición de la enfermedad• La presencia de tumores múltiples o bilaterales• La evidencia de transmisión mendeliana
El estudio genético se inicia por un paciente que presenta la enfermedad y en la anamnesis es importante indagar acerca de los antecedentes de manifestación de la presencia del mismo tumor o de tumores relacionados en otros miembros de la familia, como así también tumores sincrónicos y/ o metacrónicos.
Detectada la mutación en el caso índice, el estudio de los demás miembros de esa familia es mucho más simple porque seanaliza exclusivamente la secuencia de la zona de ADN correspondiente a la mutación hallada en el caso índice. La mutación hallada en el caso índice también se la conoce como mutaciónfamiliar.
La Asociación Americana de Oncología Clínica(ASCO) clasificó de acuerdo a su utilidad, los estudios genéticospara cáncer hereditario, en tres grupos para categorizar los estudios:a) Estudios que cambiarán la conducta médica y son de indicación clínica de rutina;b) Estudios para síndromes hereditarios en los cuales el beneficio médico de identificar a los portadores de la mutación no está claramente establecido y debe analizarse en cada caso en particular los posibles beneficios que podría dar el análisis genético yc) Estudios genéticos que por el momento el significado de detectar una mutación germinal no es claro o que la mutación se halló en un número pequeño de familias.
Grupo 1. Aplicación de rutina, cambiará la indicación médica•FAP •Retinoblastoma•Neoplasia Endocrina Múltiple 1 y 2 •Von-Hippel-LindauGrupo 2. Con posibles beneficios• Cáncer de mama y ovario (BRCA) • Li-Fraumeni•Cáncer de colon hereditario no polipósico • Cowden syndromeGrupo 3. Estudios cuyo significado es poco claro•Melanoma •Carcinoma renal papilar familiar•Tumor de Wilms •Peutz-Jegger
Antes de solicitar un estudio genético vinculado a la predisposición a cáncer se debe realizar un
cuidadoso asesoramiento sobre riegos y beneficios
Salvo la posibilidad de tratamiento temprano no se recomienda la realización de estudios
predictivos en menores
