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Oncogénétique Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire EPU Pau 19 mai 2011 Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET

Oncogénétique Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

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Oncogénétique Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire. EPU Pau 19 mai 2011 Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET. L’ADN est le support de l’information génétique Si l’on déroule les chromosomes cela donne 2 bandelettes d’ADN de plus 1 m chacune dans le noyau cellulaire. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Oncogénétique Prédisposition héréditaire

au cancer du sein et de l’ovaireEPU Pau

19 mai 2011Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET

Page 2: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

L’ADN est le support de l’information génétique

Si l’on déroule les chromosomes cela donne 2 bandelettes d’ADN

de plus 1 m chacune dans le noyau cellulaire

Les gènes sont comme les mots d’un texte …… ou comme les perles d’un collier

Père

Mère

ADNADN

23 paires de chromosomes23 paires de chromosomes

H. Sobol DU Oncogénétique

Page 3: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Les mutations

Anomalies touchant les gènes, modifiant le sens du texte

*1233@

@

#*fow

a

jfd,s;

yezue

7

Pour qu’une maladie soit héréditaireune mutation doit être présente dès la conception C’est à dire présente au niveau des gamètes H. Sobol DU Oncogénétique

Page 4: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Le cancer est une maladie toujours génétique mais rarement héréditaire

(5 à 10% des cas)

Car il résulte de l’accumulation dans une cellule de mutations qui touchent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire

*fow

*1233@

@

#

a

jfd,s;

yezue

7Dans la majorité des casDans la majorité des casc’est « l’environnement » qui est c’est « l’environnement » qui est responsable …responsable …

Mais dans le cas des formes héréditaires (prédisposition génétique au cancer)une mutation est présente dès la conception au niveau d’un ovule ou d’un spermatozoïde anomalie constitutionnelle

H. Sobol DU Oncogénétique

Page 5: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Le cancer = une maladie génétique

• Accumulation d’évènements mutationnels

• Phénotype cancéreux transmissible à travers la mitose

• Oncogènes et anti-oncogènes

• Perte de la stabilité du génome cellulaire

Page 6: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Génétique somatique ≠ Génétique constitutionnelle

Accumulation d’évènements mutationnels

Phénomène multi-étapes

Carcinogénèse

Transmission mendélienne

(autosomique récessif ou dominant)

Cancer héréditaire (5 à 10 %)

Page 7: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Un modèle : le rétinoblastome familial/sporadique

• Théorie de Knudson (1971) Double évènement mutationnel Sporadique : 2 mutations acquises (ou

somatiques) rétinoblastome unilatéral Familial : 1 mutation germinale + 1 mutation

acquise rétinoblastome bilatéral

• Modèle de Commings (1973) Les deux évènements sont alléliques

Page 8: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Oncogénétique

• Discipline récente (≈ 15 ans)

• Discipline mixte clinico-biologique

• Objectif Identifier les situations de prédisposition héréditaire

1. Récurrence familiale même branche parentale (au moins 3 cas pour K fréquents ou 2 pour K rares)

2. Précocité3. Tumeurs primitives multiples (ex sein/ovaire)4. Tumeurs bilatérales

• Situations Rares 5 à 10% des K Prise en charge adaptée

Page 9: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Oncogénétique

• Démarche volontaire

• Courrier explicatif préalable à la cs

• Recueil des informations médicales personnelles et familiales (CR histologiques et opératoires +++)

• Apparentés au 1° et 2° degré (3° degré)

• Long (≈ 1 heure)

• Arbre généalogique

Page 10: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Critères actuels BRCA1 + 2

• K Sein / Ovaire

• K ovaire isolé < 70 ans Se 70%. En discussion < 61 ans

• K sein < 35 ans : 21% de femmes mutées• En discussion : K sein isolé triple négatif < 51 ans

Situation

KS <30 ansKS 30-40 ansKS 40-50 ansKS 50-70 ansKS masculinK ovaire

Poids

432143

Score à 5Score d’Eisinger

• 3 KS liées au 1° ou 2d degré

• 2 KS < 45 ans ou dont 1 KS homme

• 1 KS < 30 ans - 35 ans (grade élevé)

• 1 KS médullaire

• 1 KS + 1KO

• K primitif multiple (KS, KO)

Se = 55 %

Eisinger, Bull Cancer 2004 ; 91 : 219-37

Page 11: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

BRCA1

• 17q12 – 22 exons• Gène suppresseur de tumeur• Transmission autosomique dominante• KS :

carcinome canalaire infiltrant peu différencié Grade III selon SBR Récepteurs hormonaux négatifs, triple négatif (basal-like) Forte proportion de K médullaire

• KO : cystadénocarcinome séreux peu différencié grade III selon

Silverberg Point de départ tubaire Tumeur péritonéale primitive Pas de lien avec tumeur borderline avéré

Page 12: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

BRCA2

• 13q12 – 27 exons• Gène suppresseur de tumeur• Transmission autosomique dominante• KS :

carcinome canalaire infiltrant peu différencié Grade II ou III selon SBR

• KS masculin • KO : idem BRCA1• K pancréas (risque global faible mais + important

dans certaines familles)• Mélanome et BRCA2 ?

Page 13: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Recherche première de mutation

• Cas index• Consentement éclairé• Long et difficile● Consultation de rendu de résultat

Mutation délétère identifiée

Variant de signification inconnue 3 classes

Absence de mutation : défaut technique, hétérogénéité génétique si forte suspicion Analyse complémentaire : RGT BRCA2, autre gène P53 …

Autre gène non encore identifié (Etude GENESIS …)

A confirmer obligatoirement sur un 2d prélèvementPrise en charge adaptéeProposer test génétique aux apparentés

Probablement délétère : étude de l’épissage, étude de coségrégation (COVAR)

Probablement neutre (~ polymorphisme)

Indéterminé (attente de données complémentaires, étude COVAR)

Page 14: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Test génétique

• Indication de test génétique chez les apparentés

En situation asymptomatique ou symptomatique

Prescription encadrée équipe pluridisciplinaire déclarée

Double entretien médecin généticien / psychologue

Deux prélèvements dont un différé

● Consultation de rendu de résultat Non porteur : risque identique à la population générale

fréquence non négligeable des phénocopies

Porteur : ▪ Comité pluridisciplinaire oncogénétique ▪ Prise en charge adaptée

Page 15: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Mutation identifiée BRCA

● Porteur de mutation identifiée en situation de recherche première ou test génétique

Comité pluridisciplinaire oncogénétiquePrise en charge adaptéeConsultation post analyse avec un spécialiste d’organes couplé à

une consultation psychologueSuivi psychologiquePatient atteint référé à l’oncologuePatient indemne : consultation de suivi Dr A Floquet en

alternance avec gynécologue

Page 16: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Mutation identifiée BRCA Prise en charge adaptée (1)

• Risque K BRCA1 KS 57% et KO 40% à 70 a BRCA2 KS 49% et KO 18% à 70 a

• Variabilité du risque intrafamilial (étude GEMO)

• IRM Impact sur survie en cours d’évaluation Sensibilité augmentée (Warner et al, JAMA 2004)

Améliore le pronostic du K Diminue le risque de K de l’intervalle

(de 50 à 10%) (Plevritis et al, JAMA 2006)

(Chen et al, JCO 2007)

Page 17: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Mutation identifiée BRCA Prise en charge adaptée (2)

• Chirurgie prophylactique : après concertation pluridisciplinaire + cs psy + délai de réflexion

Mastectomie prophylactique Diminue KS 90% (Rebbeck et al, JCO 2004; Domchek et al, JAMA 2010)

Améliore la survie Acceptabilité difficile

Annexectomie prophylactique Diminue KO 90% (Domchek et al, Lancet oncol, 2006) Diminue KS 50% (Kauff et al, JCO 2008)

Haffty et al,The Lancet, 2002

Effectifs K même sein(12 ans)

K controlatéral(12 ans)

Tumeurs sporadiques

105 21 % 9 %

Tumeurs héréditaires

22 49 % (p = 0.001) 42 % (p = 0,001)

Page 18: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Ne pas méconnaître les autres syndromes de prédisposition au KS

• Syndrome de Li et Fraumeni : gène TP 53 KS / Sarcomes / Tumeurs cérébrales / Leucémies /

Corticosurrénalomes / K poumon …

• Prédisposition héréditaire au K estomac et KS (CLI) : gène CDH1

• Prédisposition syndromique avec évolution tumorale +/- systématique

Maladie de Cowden : gène PTEN Maladie de Peutz-Jeughers : gène STK11

• Prédisposition aux K endomètre et KO : maladie de Lynch ou syndrome HNPCC : gènes MMR (carcinome

endométrioïde)

Page 19: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

Conclusion et perspectives

• Diffusion des recommandations meilleur accessibilité aux tests génétiques

• Prise en charge adaptée et pluridisciplinaire• Améliore le pronostic au mieux la survie• Emergence de thérapies ciblées en cas de mutations

BRCA

Page 20: Oncogénétique   Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

• Merci de votre attention

• L’équipe d’oncogénétique de l’Institut

Bergonié

Dr Michel LONGY Delfine LAFON Dr Nicolas SEVENET Bernadette GASTALDELLODr Virginie BUBIEN Christophe BEPOLDINFrançoise BONNET Gaëlle GENESTEEglantine JOLLYFlorence GUTHElisabeth GARBAY