CARINA DEL REFUGIO VARGAS ROSALES

7CFacultad De Medicina De

ZacatecasONCOLOGIA

DR. Ruiz Calzada

•Carcinogénesis es un proceso que consta de múltiples fases producidas por daños genéticos y epigenéticos que son inducidos por un carcinógeno en células susceptibles las cuales adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren progresion de alteraciones en una solo linea celular como resultado de la activación de proto-oncogenes y/o inactivación de genes supresores de tumores.”

• Se dice q el cancer es monoclonal

• Selección natural------telomerasa

• La célula cancerosa no deja de acumular mutaciones y cambios epigeneticos que la torna cada vez mas irregular

•Tumor benigno--- 1º paso

• En la carcinogénesis influyen factores endógenos y exógenos

•Endógenas▫Mutaciones, ▫Translocaciones ▫Deleciones

•Exógenas▫Agentes químicos▫Radiación▫Agentes físicos▫Virus, infecciones

bacterianas y parasitarias.

La Carcinogénesis se divide en etapas:1.Iniciación

2.Promoción3.Progresión

1. Iniciación•Resulta de una alteración genética irreversible,

probablemente a partir de una o más mutaciones simples, transversiones, transiciones y/o pequeñas supresiones de ADN

•El compuesto químico implicado en este proceso se le denomina agente iniciador o carcinógeno incompleto.

• Las células iniciadas tienen un daño genético permanente sostenido el cual es transmitido a su progenie.

División de una célula de melanoma maligno

•El daño celular inducido por un carcinógeno no debe ser tan severo que incapacite a la célula para replicar su ADN y llevar a cabo la división celular.

•Después de una ronda de replicación, el daño en el ADN se "fija" y por lo tanto es permanente.

• Las célula iniciadas no son neoplásicas pero tienen un riesgo mayor de volverse neoplásicas bajo circunstancias apropiadas.

2. Promoción

•El proceso de promoción involucra la producción y el mantenimiento de una proliferación celular sostenida

•Esta proliferación incluye una combinación de replicación celular incrementada y una muerte celular disminuida (falla en la pérdida apoptótica celular).

• Dependiente de la presencia continua del estímulo promotor: el crecimiento no es autónomo durante esta fase.

•Aunque los promotores no son mutagénicos, mutaciones adicionales pueden llegar a ocurrir porque las células en rápida división son genéticamente inestables y porque algunos promotores promueven la producción de radicales libres e inician daño celular oxidativo.

• Lo anterior puede dañar el ADN y las enzimas que participan en la replicación y reparación del ADN.

3. Progresión •Alteración en el aparato Mitótico

•Trastorno en la función de los telómeros,

•Hipometilación del ADN, •Recombinación, amplificación y

transposición génica.

• Los genes que intervienen n la carcinogenesis

Genes supresores de tumores

oncogenes

Genes de Supresión Tumoral•Sugeridos 70´s Knudson

•Actuan como frenos celulares codifican proteinas que restringen el crecimiento celular y previenen la transformacion maligna de las celulas.

•Demostrados descubrimiento del gen del retinoblastoma (Rb) y del gen p53

gen Tumor primario

Función propuesta

Sx heredado

APC Colorrectal Se une con la catenina beta y actúa como factor de transcripción

Poliposis adenomatosa familiar

BRC A1 Mamario Factor d transcripción, reparador de DNA

Cancer mamario familiar

E-catherin Mamario colonico,etc

Molecula de adhesion Cancer gastrico familiar

INK4a Melanoma pancreatico

Inhibidor del p16 CDk p14 arf,stabiliza p53

Melanoma fammiliar

MSH2,MLH1

Colorrectal Reparación de discrepancias CHCSP

NF1 neurofibromas Activa el GTa-asa del RAs

Meurofibromatosis tipo 1

NF2 Miningiomas Vincula la membrana con citosqueleto

Neurofibromatosis tipo 2

P16(MST1) melanoma Inhibidor Cdk Melanoma familiar

PTEN Sarcomas linfomas Fosfatasa de PIP Enf. De cowden

VHL Renal Enlogacion de la polimerasa de RNA degradacion d proteninas

Sx de Von Hippel-lindau

WT1 Tumor de Wiims renal

Factor de transcripcion

Tumor de Wilms

pRBInhibe la progresión del ciclo celular por union a E2F-1 y c-abl [fase G1 a la S]

-retinoblaastoma

P53 guardian del genomaActivación de la transcripción del inhibidor de los complejos ciclina/cdk, p21 que a su vez inhiben la activación de la cdk, esta no puede fosforilar a sustratos como pRb para en el ciclo en G1 lo suficiente para la reparacion

X su funcion apoptotica tiene un papel central an el Tx x raiacion y quimioterapia

-

p53• Hace que el ciclo celular se detenga en la fase G1 o

induciendo la muerte celular apoptótica por daños en el DNA

• La perdida de la función p53 puede originar una progresión indebida del ciclo celular aunque la célula haya sufrido daños en el DNA

Perdida del p53Perdida del p53

Transformación maligna

Transformación maligna

• Las mutaciones del p53 50% de los canceres humanos

•Otros mecanismos para inactivar la función de p53▫Aumento de la expresión de mdm2 sarcomas▫Infección por VPH del alto riesgo carcinomas

cervicales▫Expresión de E6 del VPH

Agentes Químicos - Agentes Químicos - Luz UVLuz UV

Célula con p53 Célula con p53 normalnormal

Célula con p53 Célula con p53 mutadamutada

Daño limitado en Daño limitado en ADNADN

Daño excesivo en Daño excesivo en ADNADN

Daño en ADNDaño en ADN

p53p53 p53p53 No hay parada No hay parada del Ciclo Celulardel Ciclo Celular

p21p21Regulación de Regulación de

genesgenesbcl-2 y baxbcl-2 y bax

No hay No hay ApoptosisApoptosis

Parada en GParada en G11 ApoptósisApoptósis Acumulación de Acumulación de MutacionesMutacionesReparación del Reparación del

ADNADN

MUERTE CELULARMUERTE CELULAR TUMORTUMORCELULA VIABLE CELULA VIABLE NORMALNORMAL

Protooncogenes

• Codifican proteinas que tienen varias funciones normales en la celula

• Mecanismos de activacion.-▫ Una mutacion del gen

altera la estuctura y funcion▫ Amplificacion del gen

provoca una expresio excesiva

▫ Reordenamieno de DNA , pone un segmento de DNa cerca o junto del gen que altera su expresion o estructura

Oncogenes•Codifican proteinas que promueven la perdida del

control de crecimiento y la canversion a una celula maligna

•Proviene de protooncogenes

•Actua como acelerador•Evita la apoptosis•Promueve la metastasis•100 oncogenes distintos—12 participan en humanos.

Se clasifican en .-•que codifican factores de crecimiento o sus

receptores•Que codifican cinasas de proteínas citoplasmáticas•Que codifican factores de transcripción nuclear•Codificantes de productos que afectan la apoptosis

protooncogen neoplasia lesion

ABL LMC Translocación

BCL 2 Linfoma de celulas B Translocación

CYCD1 Carcinoma mamario Translocación

CDK4 Sarcoma Amplificación

ERBB Carcinoma de cel.escamosas

Amplificación

NEU/HER2 Adenocarcinoma de mama, estómago y ovario

amplificación

GIP Ovario y glandula suprrenal Mutaciones puntiformes

GSP Adenoma de hipofisis y carcinoma de tiroides

Mutaciones puntiformes

MYC Linfoma de BUrkit, ca de pulmón, mama y cervix

Translocación

L-MYC CA de pulmón Amplificación

N-MYC Neuroblastoma, Ca de pulmonar de celulas pequeñas

Amplificación

H-RAS Ca de colon,pulmon, pancreas y melanoma

Amplificación

K-RAS LMA,y LML, ca tiroideo,melanoma

Mutaciones puntiformes

N-RAS Ca de vias genitourinarias y tiroides,melanoma

Mutaciones puntiformes

RET Carcinoma de tiroides

Reordenamiento

TRK Carcinoma de tiroides

reordenamiento

BIBLIOGRAFIA•Biologia celular y molecular; Gerald Karp: 4 º edicion•http://www.biocancer.com/?q=system/files/

Principios_Generales_de_Carcinogenesis.pdf•http://www.med.unne.edu.ar/catedras/cirugia_i/

clases/carcinog.PDF•http://www.ammvepe.com/oncologia/

fisiopatologia.html•http://www.encolombia.com/

consideraciones1_odonto.htm