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henrique-botelho
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• Se essa célula for “defeituosa”, ela será programada para morrer: apoptose.
• Se ela for “boa”, continua seu ciclo de vida e suas funções.
• Mas o que controla tudo isso?
• vários genes = DNA sempre em pares (hélice)
• vários DNA’s = Cromossomos • vários cromossomos = Genoma
Crescimento e proliferação celulares
• Em células normais: controlado por diversos fatores e hormônios, liberados por células adjacentes ou distantes.
• Deste modo um tecido consegue crescer ou atrofiar em resposta a demandas aumentadas ou diminuídas da sua função.
Proliferação Celular
• Proliferação = capacidade / habilidade da célula de se dividir e crescer
• Balanço entre sinais promotores de crescimento e sinais inibidores de crescimento
• Células normais vs. células neoplásicas
Sobrevida Celular• Depende:
Habilidade da célula de escapar do mecanismo de APOPTOSE
(Apoptose = morte celular programada)
Habilidade de conseguir oxigênio e nutrientes ANGIOGÊNESE = formação de novos vasos sanguíneos)
E no meio disso tudo ... O que é Câncer???
• população de células que cresce e se divide sem respeitar os limites normais, invadem e destróem tecidos adjacentes, e podem se espalhar para lugares distantes no corpo metástase
• Propriedades malignas diferenciam o câncer de tumores benignos
• Lembrar que, para uma célula, qualquer que ela seja, crescer, é necessário “alimento”.... ou seja: aporte sanguíneo!
• Daí nossa preocupação com a vascularização do tumor e drogas que possuem, como um de seus efeitos principais, inibir a vascularização dos tumores.
Influência das Células Tumorais sobre as Células Normais
Tumores necessitam:• Estimular células normais a produzirem sinais estimuladores do crescimento;• Estimular crescimento de vasos sanguíneos (ANGIOGÊNESE).
Angiogênese
• Massa tumoral é pequena (< 2mm): obtenção de O2 e nutrientes por simples difusão
• Massas com > 2 mm: necessitam vasculatura própria
• Angiogênese: capilares formados a partir de vasos sanguíneos preexistentes
• Angiogênese é regulada por um equilíbrio entre fatores ativadores e inibitórios
Angiogênese Tumoral
• Células envolvidas na angiogênese:– Células endoteliais
Formam o revestimento interno do vaso sanguíneo Células finas, longas e bastante frágeis Em direta comunicação uma com as outras (captam alterações do ambiente) Expressam VEGFR
– Pericitos Relacionadas às células da musculatura lisa vascular Envolvem e circundam o endotélio Esqueleto de suporte ao vaso sanguíneo Expressam PDGFR
Angiogênese é essencial para crescimento tumoral e metástases
• O tumor necessita cada vez mais de oxigênio e nutrientes, supridos pelos novos vasos1-4.
References: 1. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med. 2003;9:677-684. 2. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410. 3. Acker T, Plate KH. Cell Tissue Res. 2003;314:145-155. 4. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70.
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A angiogênese requer múltiplos receptores e fatores de crescimento.
• Hipóxia é o estímulo primário para a angiogênese1.
• Em condições de hipóxia, os tumores produzem diversos fatores de crescimento, incluindo2-
6:– VEGFs – bFGF – PDGF – TGF--1– PlGF –
Angiopoietina-2
References: 1. Acker T, Plate KH. Cell Tissue Res. 2003;314:145-155. 2. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med. 2003;9:677-684. 3. Cao Y et al. J Clin Invest. 1996;98:2507-2511. 4. Calvani M et al. Blood. 2006;107:2705-2712. 5. Jiang Y et al. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2007;39:73-80. 6. Lewis CE, Hughes R. Microenvironmental factors regulating macrophage function in breast tumours: hypoxia and angiopoietin-2. Breast Cancer Res. 2007;9:209. Available at: http://breast-cancer-research.com/content/9/3/209. Accessed March 17, 2008. 7. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
VEGF e PDGF iniciam e regulam angiogênese
• Os fatores de crescimento se ligam à porçao extracelular dos receptores para estimular a atividade1
• A porção intracelular destes receptores, então, inicia uma cadeia de reações químicas – atividade 1,2
References: 1. Ullrich A, Schlessinger J. Cell. 1990;61:203-212. 2. Schlessinger J. Cell. 2000;103:211-225. 3. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676. 4. Yu J et al. J Biochem Mol Bio. 2003;36:49-59.
Receptores VEGF têm um papel central na profilferação, migração e sobrevivência das células endoteliais.
• Família VEGFR1:– VEGFR-1– VEGFR-2– VEGFR-3
• VEGFR-2 proliferação e migração1
Reference: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
• VEGFR-1 é expressado:4,5
– Células endoteliais (angiogênese)– Macrófagos (metástase)– Células Tumorais(survival)
• A sinalização do VEFGR-3 induz proliferação e crescimento de vasos linfáticos, o que pode reforçar a ocorrência de metástases3
References: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676. 2. Hiratsuka S et al. Cancer Cell. 2002;2:289-300. 3. Su JL et al. Br J Cancer. 2007;96:541-545. 4. Tsuchiya N et al. Tohoku J Exp Med. 2001;195:101-113.5. Drescher D et al. World J Gastroenterol. 2007;13:3605-3609.
Receptores VEGF têm um papel central na profilferação, migração e sobrevivência das células endoteliais.
Atividade do PDGFR- nos pericitos
• Maturação, manutenção e sobrevivência dos novos vasos 1,2
• PDGFR- inicia a proliferação dos pericitos e migração dos novos “brotos”3
– Pericitos contribuem para a sobrevivência de novas células endoteliais2,4
References: 1. Bergers G et al. J Clin Invest. 2003;111:1287-1295. 2. Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest. 2003;111:1277-1280. 3. Benjamin LE et al. Development. 1998;125:1591-1598. 4. Pietras K et al. Cancer Cell. 2003;3:439-443. 5. Erber R et al. FASEB J. Available at: http://www.fasebj.org/cgi/reprint/03-0271fjev1. Accessed March 17, 2008.
Estimuladores da Angiogênese
• Mudança Angiogênica (Angiogenic Switch)– Ponto no qual o balanço entre fatores pró-angiogênicos e anti-
angiogênicos está inclinada a favor dos fatores pró-angiogênicos– “Off”: ativadores e inibidores está equilibrado– “On”: ativadores >> inibidores
• Estímulos que podem ativar a Mudança Angiogênica:– Genéticos: hiperexpressão de fatores de crescimento como o VEGF– Stress metabólico: hipóxia e hipoglicemia– Resposta imune e inflamatória
Estrutura e Função dos Vasos Tumorais
• Permeabilidade dos vasos sanguíneos neoformados é variável– Alterações estruturais (Ex: parede dos vasos com diversas aberturas,
irregularidades na membrana celular– Alterações químicas: hiperexpressão do VEGF
• Pressão Intersticial de Fluidos (PIF):– Comum em tumores sólidos; pode ser uma barreira para a chegada de
agentes quimioterápicos ao tumor– Associada à maior permeabilidade dos vasos– Causas
• Perda das conexões entre pericitos e células endoteliais• Membrana basal anormal• Excesso de proliferação celular• Ausência de linfáticos funcionantes / oclusão pela pressão• PDGFR- = associados ao aumento da PIF
– Controle da atividade do VEGF reduz a PIF
Etapas da Angiogênese
O que causa o Câncer?
• Origina-se em uma única célula. • A transformação célula normal célula tumoral tem vários estágios• Lesão pré-cancerosa tumor maligno
• Interação entre fatores genéticos e 3 categorias de agentes externos:– Carcinógenos físicos (Ex: ultravioleta)– Carcinógenos químicos (Ex: componentes do cigarro)– Carcinógenos biológicos (vírus, bactérias e parasitas)
• Idade: fator fundamental para o desenvolvimento• Aumento de incidência dramático nos mais idosos,
provavelmente porque há acúmulo de fatores de risco.• Riscos + menor eficácia dos mecanismos celulares de
reparação conforme a pessoa fica mais velha
O que causa o Câncer?
• Para o câncer proliferar, as células precisam:
– Não morrer!!! inibir apoptose– Estimular células normais a produzirem sinais estimuladores do
crescimento– Estimular crescimento de vasos sanguíneos (ANGIOGÊNESE).
O que causa o Câncer?
Mutações nos Receptores
• Mutação nos Receptores Ativação anormal desses receptores Aberrações de sinalização
• Tipos de mutação:– Amplificação do gene: leva a hiperexpressão dos receptores – Mutações de ativação: ativação do receptor independente da ligação
do ligante
– Translocação cromossômica: gene de fusão (comumente visto em tumores não sólidos (como LMC)
Em resumo….
• Proliferação celular = capacidade da célula de dividir-se e crescer
• Células tumorais conseguem autonomia de proliferação
• Autonomia conseguida por mutações – Câncer = Doença genética
• Evasão da apoptose – outro superpoder importante
• Evasão de apoptose + proliferação descontrolada tem um preço, que é a necessidade de nutrientes para essa atividade metabólica extensa = ANGIOGÊNESE
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Em resumo….
• Angiogênese é um processo fisiológico importante em mamíferos; mas é patológico nos tumores
• Mudança angiogênica: balança “pende” para o lado dos fatores pré-angiogênicos
• 2 principais células envolvidas: células endotelias e pericitos; 2 principais “sinalizadores”da angiogênese: VEGF e PDGF
• VEGF: mais conhecido; VEGF-A e VEGFR-2 parecem ser os mais importantes/conhecidos
• PDGF: regulação de pericitos, regulação da PIF e regulação do funcionamento das células endoteliais
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