Soal: ASPEK MOLEKULER DALAM ONKOGENESIS

1. Apa yang dimaksud dengan tumor clonality, oncogenesis, proto-oncogene, tumor suppressor gene, cell cycle checkpoints?

2. Fungsi proto-oncogene adalah sebagai faktor pertumbuhan dan reseptor faktor pertumbuhan. Berikan masing-masing satu contoh. Jelaskan bagaimana mutasi overekspresi pada kedua onkogen ini menyebabkan replikasi sel yang berlebihan!

3. Pada suatu penelitian tentang gen supresor tumor, bila sel tumor difusikan dalam sel normal maka sel hybrid yang dihasilkan akan menunjukkan fenotip sebagai sel normala. Apa yang dapat dipelajari dari fenomena tersebutb. Kesimpulan pada a dapat juga terlihat pada kasus retinoblastoma herediter, jelaskan!

4. Pada berbagai tumor binatang/manusia ditemukan berbagai bentuk perubahan genetik yag mengaktivasi onkogen seluler. Apa saja bentuk perubahan genetic tersebut (4)? Berikan masing-masing satu contohnya

5. Pengetahuan biolobi molekuler kanker dapat dikembangkan dan dimanfaatkan untuk pencegahan kanker. Jelaskan dan berikan contohnya!

Jawaban

1.a. Oncogen : gen yang dapat menginduksi satu atau lebih karakter atau sifat dari

sel kanker, yang merupakan mutasi dari proto-onkogenb. Proto-oncogene : gen normal sel yang dapat berubah menjadi onkogen aktif karena

mutasi atau ekspresi yang berlebihanc. Tumor supresor gen : gen yang secara normal mengekspresikan protein untuk

menghambat pertumbuhan atau replikasi sel, jika terjadi mutasi maka pembelahan sel menjadi tidak terkendali. Contoh: gen P35 dan RB gen ini bersifat resesif dan masih dapat berfungsi bila salah satu alel mengalami kerusakan.

d. Cells cycle check points: suatu proses pada siklus sel yang berfungsi untuk mencegah pembelahan sel masuk ke fase selanjutnya bila fase sebelumnya belum lengkap dan untuk memastikan kromosom yang rusak atau tidak lengkap tidak bereplikasi dan diwariskan ke sel anak

e. Tumor clonality : sel-sel tumor yang secara genotip atau fenotip homogen, klon dari sel tumor ini berasal dari single somatic cell yang berada pada jaringan normal melalui pembelahan secara mitosis.

2. Contoh kelompok onkogen dan fungsi proteinnya

Fungsi Nama onkogen Produk protein Onkogen origin Tipe kankerFaktor pertumbuhan

V-sis PDGF Viral Sarcoma

Reseptor V-erb-b epidermal growth factor receptor

Viral Leukemia

Mutasi pada PDGF (platelet derived growth factor)

Onkogen V-sis mengkode protein PDGF yang berfungsi sebagai stimulator proliferasi pada sel platelet dengan cara berperan langsung sebagai protein kinase, jika protein kinase dalam bentuk aktif akan memfosforilasi protein target sehingga protein akan aktif atau inaktif yang merupakan bentuk dari control siklus sel. Jika terjadi mutasi, yaitu terjadi translokasi kromosom di mana bagian dari gen PDGF berpindah ke bagian gen lain yang tidak berhubungan (gen yang mengkode kolagen) akan berakibat gen akan mengekspresikan PDGF secara berlebihan/tidak terkontrol, hal ini menyebabkan sel yang mengandung gen tersebut akan berproliferasi terus menerus.

Mutasi V-erb-b (epidermal growth factor receptor)Pada keadaan normal gen V-erb-b mengkode epidermal growth factor receptor yang berfungsi sebagai reseptor growth factor. Jika ekspresi normal maka ketika growth factor melekat pada reseptor EGF menyebabkan 2 molekul reseptor bergabung, akibatnya aktivitas tyrosin kinase pada masing-masing reseptor EGF akan mengkatalisa fosforilasi (autofosforilasi). Proses fosforilasi ini akan merangsang terjadinya proliferasi. Jika terjadi mutasi pada onkogen V-erb-b maka gen tersebut akan mengekspresikan reseptor EGF mutan. Reseptor mutan ini kehilangan growth factor binding site yang menyebabkan perubahan konformasi secara permanen, sehingga tyrosin kinase akan aktif secara permanen ada atau tidak ada growth factor. Hal ini menyebabkan terjadinya proliferasi sel terus menerus.

(a) Reseptor EGF normal (b) Reseptor EGF mutan

3.a. Bahwa gen tumor supresor yang berlokasi pada kromosom sel normal dapat menutupi efek

dari RAS onkogen yang ada di kromosom sel kanker, karena gen tumor supresor bersifat resesif yang masih dapat berfungsi jika salah satu alel mengalami kerusakan.

b. Pada kasus RB herediter

Ada delesi dari region spesifik kromosom no.13 dari salah satu orang tuanya. Satu delesi saja tidak dapat menyebabkan kanker, jika delesinya terjadi pada alel yang kedua pada kromosom no.13 maka dapat menimbulkan kanker.1) Kromosom no.13 mengandung gen yang secara normal menghambat proliferasi sel2) Delesi atau gangguan dari kedua alel harus terjadi sebelum kanker berkembang

Jika dibandingkan isolasi fragmen DNA dari kromosom no.13, kromosom no.13 dengan RB cell terlihat gen RB yang hilang

4. Bentuk perubahan genetic yang mengaktivasi onkogen seluler1) Delesi contoh pada gen myc

Gen myc normal 5’____.exon 1. Intron1 . exon2 . intron2 . exon3.____3’

Delesi pada gen myc exon dan intron 1 exon2 . Intron2. Exon3.____

2) Translokasi gen contoh : translokasi pada kromosom philadephiaTranslokasi protoonkogen alb dari kromosom 9 ke lokus bcr pada kromosom 22, yang menyebabkan aktivasi onkogen melalui terbentuknya protein fusi atau ekspresi yang salah.

Sehingga terjadinya CML dan ALL.

3) Amplifikasi gen contoh : amplifikasi pada gen erb-B2Sekitar 25% ca mammae dan ca ovarium memiliki kopi amplifikasi dari gen erb-b2 yang mengkode reseptor GF. Adanya amplifikasi gen menyebabkan produksi protein reseptor GF berlebih, yang mengakibatkan proliferasi sel terus – menerus.

4) Insersi DNA virus pada gen contoh: insersi ALV pada gen erbB avian erothroleukimiaMutasi terjadi akibat insersi DNA virus pada gen sel host dekat dengan protoonkogene, terjadi stimulasi overexpresi dari protoonkogen dan menyebabkan produksi protein berlebihan.

5.- menggunakan system imun untuk mencegah kanker dengan antibody yaitu protein yang

mempunyai kemampuan untuk mengenali dan mengikat molekul target spesifik yang cocok untuk menjadi agen yang secara selektif dapat mematikan sel kanker

- Agen anti angiogenik yang menyerang tumor blood supply- Dapat dideteksi protein spesifik dari sel kanker yang dapat dideteksi sejak bayi