ONKOGENETIKA

PROTOONKOGENI

TUMOR-SUPRESORSKI GENI

GENI MUTATORI

proliferacija supresija proliferacije

normalni rast

tumor tumor

protoonkogen tumor- supresorni gen

protoonkogen mutacija jednog alela protoonkogena

normalni rast rast bez kontrole

PRENOENJE PROLIFERATIVNOG SIGNALA

faktor rasta

receptor

citoplazmatski

prenosilac

jedarni

regulatorni

protein

Receptori vezani za G - proteine

Receptori vezani za enzime

inaktivni katalitiki

domen

aktivni katalitiki domen

ligand

G- protein

aktivirani

enzim

aktivirani

G-protein

POFF

PRENOENJE SIGNALA PUTEM FOSFORILACIJE

signal

signal

P

ADP

ATP

ON

GDP

aktivan

neaktivan

Ras

GTP

Ras

GNRPGAP

GDP

GTP

GAP = GTPase -activating protein

GNRP = guanine nucleotide releasing protein

Pi

REGULACIJA Ras AKTIVNOSTI

I: faktori rasta

sis (PDGF)

IV: GTP-

vezujui

proteini

N-ras

H-ras

K-ras

III-A1: tirozin-kinaze

asocirane sa membranom

src

fes

yes

III-B: serin -treonin

protein kinaze

raf

mos

mil

IIIA2: citoplazmatske

tirozin-kinaze

abl

V: nuklearni

proteini

myc

fos

jun

myb

II: receptori za

faktore rasta sa

tirozin-kinaznom

aktivnou

fms

erb-B

kit

LTR LTR

gag pol envretrovirus bez onkogena

integracija

viralnog

genoma u DNK

domaina

viralna RNK

pakovanje

retrovirusa

LTR LTR

gag pol env

protoonkogen pokupljen

iz genoma domaina

LTR

gag pol v-onc

VIRUSI UDRUENI SA HUMANIM MALIGNITETIMA

DNK virusi

Papovavirusi

Papilloma virus

Hepadnavirusi

Hepatitis-B virus

Herpesvirusi

Epstein-Barr virus

karcinom cerviksa uterusa

hepatocelularni karcinom

Burkitt-ov limfom

nazofaringealni karcinom

RNK virusi

Retrovirusi

HTLVI

HIV-1

adultna T-elijska leukemija

Kaposi sarkom

A B

AB

himerini gen

amplifikacija

tumornormalna

elija

NE-VIRALNA AKTIVACIJA PROTOONKOGENA

point-mutacija

922Ph

q11 bcr

bcr-abl

Ph hromozom

q34 c-abl

p145 kd ( tirozin-kinasa)

c-abl

II IIIIb Ia35

CML

p210 kd

ABL

II IIIb2

bcr 5,8kb

5 3

BCR

GENI ZA IMUNOGLOBULINE

Ig H 14 q32

Ig k 2 p12

Ig l 22 q11

BURKITT-ov LIMFOM

II c-myc

III c-myc

cm-IgH

t (8;14)

8

t (8;22) t (2;8)

22

2

II c-myc

III c-myc

I c-myc

cl-IgL

II c-myc

III c-myc

I c-myc

ck-IgL

14

8

8

c-myc

IIIII J E cm E

c-myc

III IIcm E

Myc / Ig

tumor-supresorni gen

normalni rast tumor

inaktivacija oba alela tumor-

supresorskog gena

Retinoblastom

Li-Fraumeni sy.

Familial adenomatous polyposis

Wilms tumor

Neurofibromatosis type 1

Neurofibromatosis type 2

Familial melanoma and pancreatic cancer

Familial breast cancer

Familial breast cancer

TUMOR - SUPRESORNI GENI

RB1

p53

APC

WT-1

NF-1

NF-2

p16

BRCA1

BRCA2

nasledjen mutirani

Rb alel

tumor

NASLEDNA FORMA

RETINOBLASTOMANENASLEDNA FORMA

RETINOBLASTOMA

inaktivacija

jednog Rb alela

inaktivacija

drugog Rb

alela u istoj

eliji

tumor

inaktivacija jednog

(preostalog)

funkcionalnog Rb

alela

MG1

G2

S

KONTROLA ELIJSKOG CIKLUSA

G1/S kontrolni

punkt

G2/M kontrolni

punkt

M kontrolni

punkt

G0

transkripcijaaktivni

E2F

P P

neaktivni fosforilisani Rb

ELIJA U DEOBIGo

ciljni genciljni gen

neaktivni

E2F

aktivni Rb

zaustavljen rast

(DNK reparacija)apoptoza

normalni

p53

mutirani

p53

preivljavanje elije

sa oteenim

genomom

TP53

p53

WAF1

p21

p21 inhibira ciklin/ciklin-

zavisne kinaze

M

G1G2

S

normalna

proliferacija

normalna

apoptoza

homeostazanormalna

apoptoza

poveana

proliferacija

tumor

normalna

proliferacija

smanjena

elijska smrt

poveana

ekspresija

Bcl-2tumor

BAD BAK BAX BIK

Caspase

APOPTOZA

Bcl2

BclXL

DNK oteenja

p53

Represija

transkripcije

Bcl2 gena

Aktivacija

transkripcije

BAX gena

APOPTOZA

normalno stem elija

erka elije sa limitiranim

kapacitetom proliferacije

terminalna diferencijacija

stem elija nije

uspela da stvori

ne-stem erku eliju

erke elije nisu se

diferencirale

RAZVOJ KOLOREKTALNOG KARCINOMA

normalni

epitelijum

hiperproli-

ferativni

epitelijum

rani

adenom

intermed-

ijarni adenom

kasni

adenom

karcinom metastaze

5qgubitak

APC

12p

aktivacija

K-ras

18q

gubitak

DCC

17p

gubitak

p53

nove

alteracije