Se suelen utilizar de forma indistinta lostérminos opiáceo y opioide.

Desde el punto de vista farmacológico:

• Opiáceo se refiere a los productos derivados del opio(morfina, codeina, tebaína, papaverina, etc), que a suvez se obtiene al desecar el jugo de la amapola oadormidera (Papaver somniferum).

• Opioide abarca sustancias endógenas o exógenas conafinidad por receptores opioides.

Inicialmente se descubrieron tres tiposbásicos para opioides: m, k y s (mu, kappa ysigma).

Comprender la complejidad de la farmacologíade los péptidos opioides endógenos y losopiáceos permite entender la modulaciónendógena de estos sistemas y desde el punto devista clínico ayuda a diseñar estrategias detratamiento para el dolor más eficaces y seguras.

Es activado por morfina y ocasiona:

• analgesia supraespinal• depresión respiratoria • bradicardia• Miosis• Dependencia física• Disminución de la motilidad intestinal• Euforia • Sedación • Hipotermia

(efectos agonistas típicos)

El receptor k (kappa) , activado por laketaciclazocina y produce:

•Analgesia espinal

•Sedación

•Miosis

•Depresión de reflejos flexores

El receptor s (sigma), activado por SKF10047 o N-alilnormetazocina y queproduce:

•Disforía

•Alucinaciones

•Midriasis

•Taquicardia

•Activación respiratoria

Este tipo de receptor ha dejado de serconsiderado un receptor opioide debido a larelación que guarda con alucinógenos como lafenciclidina y la ketamina, los cuales se hallanvinculados con el glutamato.

La identificación, en 1975, por Hughes y colaboradores delos dos primeros ligandos endógenos, conocidos tambiéncomo péptidos opioides endógenos, la metioninaencefalina (met-encefalina) y la leucina- 21encefalina(leu-encefalina), capaces de interactuar específicamentecon el receptor para opiodes, sirvió:

• En primer lugar para corroborar la identidad de esta clase dereceptor y demostrar que alcaloides como la morfina producenanalgesia mediante su acción en Regiones del encéfalo quecontienen estos péptidos.

• En segundo lugar, para develar la existencia de un cuarto receptor,el receptor d, el cual hace que estos péptidos muestren m ayorafinidad que la morfina.

Este descubrimiento dio un vuelco alestudio y manejo del dolor.

Es indispensable que el manejo deopioides se regule a través demecanismos estrictos de control, a fin deevitar daños al paciente.

Posteriormente se identificaron otrospéptidos como:• la b-endorfina, con afinidad para el receptor m• la dinorfina-A, con mayor afinidad por el receptor k.• Los últimos péptidos descubiertos han sido los

tetrapéptidos endorfina 1 y endorfina 2, con granselectividad sobre el receptor m.

Cada tipo básico de receptor tiene subtipospropuestos: m1, m2, d1, d2, k1, k2y k3 paralos receptores m, k y d.

Recientemente se ha clonado el receptorN /OFQ , denominado inicialmentereceptor para opioides tipo I o receptorhuérfano, con secuencia homóloga a ladinorfina.

Esto ha permitido dar una nuevadimensión al estudio de los opioides.

Además, ligandos altamente selectivos para cadauno de los tipos de receptores para opioides másconocidos están disponibles desde los primerosaños de la década de los 80

• por ejemplo, DA M G O para m, DPDPE para d y U-50,488y U69,593 para k.

Estas herramientas han hecho posible ladefinición y la caracterización de cada uno de lostipos de receptores y su distribución anatómica.

Hasta hoy todos los receptores se hanclonado, lo cual ha servido paradeterminar que pertenecen a la familia dereceptores que se acoplan a proteínas G.

Específicamente a la familia cuyosmiembros son internalizados después deser fosforilados por proteínas cinasaGPCR.

La localización de los receptores m, d y k, estransmembranal, se acoplan a proteínas G,fundamentalmente Gi/Go según laubicación neural del receptor, sensiblestodas ellas a la toxina pertusis

Esto provoca inhibición de la actividad de laenzima adenilato ciclasa (AC), conreducción, por consiguiente, del adenosilmonofosfato cíclico (AMPc).

Como resultado surgen dos acciones directasbien establecidas en las neuronas:

• 1) cierre de un canal de Ca2+ dependiente de voltaje(se cree que se trata del canal tipo N) en lasterminales presinápticas de neuronas primarias queconducen señales nociceptivas y, por consecuencia,se reduce la liberación de neurotransmisores.

• 2) activación de receptores que no son sino canalesde potasio en la neurona postsináptica de vías deconducción del dolor, lo que ocasionahiperpolarización.

La hiperpolarización que resulta no pareceexplicar totalmente el bloqueo queproducen los opioides sobre la transmisióny el alivio del dolor.

Estudios con receptores clonados handemostrado que los receptores paraopioides activan vías de señalización queinvolucran activación de cinasas MAP(proteincinasas Activadas por mitógenos) yfosfolipasa C, así como producción de lossegundos mensajeros fosfatos de inositol(IP3) y diacilglicerol (DAG).

Con la administración repetida de dosisterapéuticas de morfina o sus derivados, sedesarrolla tolerancia a corto y largo plazo.

• La tolerancia a corto plazo ha sido relacionada conmecanismos celulares, de los cuales uno de los másimportantes es la fosforilación de receptores m y d víaproteincinasas C y A fundamentalmente.

• la aparición de tolerancia crónica a largo plazo se haasociado a un aumento de actividad de la enzimaadenil y, como consecuencia, al incremento de losniveles de AMP c

Los fármacos agonistas son aquellos quetienen capacidad para unirse a susreceptores, propiedad conocida comoafinidad.

Una vez unidos, desencadenan una serie dereacciones que llevan a la producción deun efecto (actividad intrínseca).

Los fármacos antagonistas sólo presentanafinidad, es decir, capacidad de unirse alreceptor, pero carecen de actividadintrinseca; en función de estasposibilidades, los opiáceos se dividen en:

•Agonistas puros•Agonistas/antagonistas mixtos•Agonistas parciales•Antagonistas puros

Son los opiáceos que se comportan como agonistasmuy preferentes y, en ocasiones, selectivos sobrelos receptores m.

Así mismo, muestran la máxima actividadintrínseca.

Ejemplos: • Morfina• Heroína• Petidina• Metadona• Fentanilo• Sufentanilo

Son los opioides capaces de actuar sobre más deun tipo de receptor opioide, concretamente el m yel k, pero sobre el k se portan como agonistas,mientras que sobre el receptor m lo hacen comoagonistas parciales o incluso como antagonistas.

La analgesia se consigue mediante la actividad deambos receptores.

Ejemplo: Nalorfina Pentazocina Butorfanol Nalbufina

Son opiáceos que actúan sobre receptores alfacon actividad intrínseca inferior a la de losagonistas puros , por lo que en presencia deuno de estos últimos pueden comportarsetambién como antagonistas.

Algunos autores colocan a estos fármacos enel grupo agonistas- antagonistas mixtos.

Ejemplo:

Buprenorfina

Son opiáceos que muestran afinidad por losreceptores opioides pero carecen de actividadintrínseca

Su afinidad se extiende a los tres tipos dereceptores opiodes principales, si bien es mayorpor m que por k y d.

Ejemplos: Naloxona Naltrexona Diprenorfina

DR JOAQUIN ALBERTO ESCAMILLA RODRIGUEZ