Optimització del tractamentantimicrobiá a la sèpsia

Juan Pablo HorcajadaServei de Medicina Interna i Malalties InfecciosesHospital Universitari del Mar. Parc de Salut MAR

Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia Clínica Actualització en l’atenció del pacient amb sèpsia

19-01-2012

Importància del problema• El shock sèptic i la sèpsia greu son la principal causa de mort en les UCIs

• Incidència comparable a la del IAM

• Històricament la mortalitat associada era del 50-75%

• L’aparició dels antibiòtics va reduir la xifra a 30-50%

• Als últims 40 anys la mortalitat global ha baixat fins al 18%, però com que ha estat un augment de la incidència de sèpsia, el nombre de morts ha augmentat

Angus DC, et al Crit Care Med 2001;29:1303–10Hemminki E, et al. Am J Public Health 1976;66:1180–4.Martin GS, N Engl J Med 2003;348:1546–54.

Optimització del tractament antibiòtic• Adequació de l’espectre antibiòtic

– Focus de la sèpsia: determina els possibles patògens– Infecció comunitària, nosocomial o rel.lacionada amb

l’assistència sanitària– Patrons locals de resistència– Antibiòtics previs– Manipulacions-intervencions recents

• Inici precoç del tractament• Dosi més alta possible amb la freqüència adequada• Farmacocinètica i Farmacodinàmia• Adequació als resultats de microbiologia• Durada adequada

Focus mès frequents de sèpsia

Brun-Buison JAMA 1995, Bernard NEJM 1997

Bacterièmia comunitària amb sèpsia

J. Valle et al . Chest 2003

Focus que precisen cirurgia

Microorganismes “ESKAPE”

• Enterococ resistent a Vancomicina

• Staphylococcus aureus resistent a meticilina

• Klebsiella spp. i altres BLEE

• Acinetobacter baumanii multirresistent

• Pseudomonas aeruginosa multirresistent

• Enterobacter spp.

Estudi ITUBRAS: infeccions urinàries bacterièmiquesrelacionades amb l’assistència sanitària

Estudi prospectiu 8 hospitals, OCT 2010-JUN 2011, 667 episodis

RAS Comunitàries Nosocomials(n=241) (n=284) (n=142)

Antibiòtics previs (%) 67 * 23 60BLEE (%) 13 * 5 12Pseudomonas spp. (%) 3 2 16*Enterococ (%) 1 1 9Teràpia inadequada (%) 19* 13 26Estada hospitalària, dies 9* 7 13Mortalitat (%) 10 3 19

Factors predictius de mortalitat: edat, McCabe, Pitt, adquisició nosocomial

Horcajada et al. ECCMID 2012 (enviat)

Impact of previous antibiotic therapy on outcome of Gram-negative severe sepsis, Jonhson et al. Crit Care Med 2011.

• 754 pacients amb sèpsia severa

per gram negatius

• 41% antibiòtics previs

• T. empíric inadequat (45,4% vs 21,2%; p<0,001).

Mortalitat 51,3% vs. 34%, p< 0,001OR 1,70; 95% IC 1,41-2,46

Importància de l’adequació del tractament empíric

Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Iregui M et al. Chest 2002;122:262-268.

Llegenda• Hi ha temps per corregir la teràpia quan arribin els resultats

Realitat• El tractament inadequat inctial augmenta la mortalitat

• El canvi posterior al adequat pot no disminuir la mortalitat

• L’inici retardat de tractament apropiat es considera inadequat

Mortality* Associated With Initial Inadequate Therapy in Critically Ill Patients With Serious Infections in the ICU

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Luna, 1997

Ibrahim, 2000

Kollef, 1998

Kollef, 1999

Rello, 1997

Alvarez-Lerma,1996 Initial adequatetherapy

Initial inadequatetherapy

*Mortality refers to crude or infection-related mortality.

Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.

Mortality*

Community-Acquired Bloodstream Infection in Critically Ill Adult Patients. Impact of Shock and Inappropriate Antibiotic

Therapy on Survival. J. Valle et al . Chest 2003

N= 339 30 hospitals 9 mesos. 14,5% inadequació, supervivència 30,6% vs. 63% si adequat

Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock.

Kumar A, et al Chest. 2009;136(5):1237.

• Estudi retrospectiu 5715 pacients amb shock sèptic en 3 paissos• 20% INAPROPIAT: SV 10,3% ([OR], 9.45; 95% CI, 7.74 to 11.54; p<0.0001)

• La menor supervivència va ser 2,3 vegades a la infecció pneumocócica i de 17,6 vegades a la bacterièmia primària

• Desprès d’ajustar per APACHE II, co-morbilitats, i hospital, el tractament inadequat es va mantenir com factor de risc de mort (OR, 8.99; 95% CI, 6.60 to 12.23).

Iniciar els antibiòtics A TEMPS

Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock

A. Kumar, et al Crit Care ed 2006

2,154 pacients amb shock septic tractats amb antibioterapia adequada- Gran correlació entre el retard de l’inici del antibótic i mortalitat(OR 1.119 [per hour delay], 95% CI 1.103-1.136- L’administració a la primera hora: taxa de supervivència del 79.9%.

Conceptes de Farmacocinética

• Cmax, Cmin, AUC, VM• Unió a proteïnes• Difusió a diferents teixits• Influència de l’homeostasi• Penetració a bactèries intracel.lulars• Ritme i via d’eliminació• Dosis en insuficiència renal

Conceptes de Farmacodinámia

• Mecanisme d’acció• Bactericida / bacteriostàtic• Taxa de letalitat• Antibiòtics dependents de la concentració, temps o del AUC• Efecte post-antibiòtic• Combinacions: sinèrgia, indiferència, antagonisme

T>MIC

Cmax / CMI

AUC / CMI

Concentració

Temps

MIC

0PAE

Parámetres PK / PD

Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.

Meropenem 500 mg administratcom infussió de 3 h vs. 0.5 h

MIC

0 2 4 6 80.1

1.0

10.0

100.0

Concentració(mcg/mL)

Temps (h)

Infussió en 30 min

Infussió en 3 h

T>MIC adicional guanyat

Dosificació dels aminoglicòsids

Efecte post-antibiótic

Classificació dels antibiótics segonsparàmetres Farmacodinàmics

Paràmetre quees correlacionaamb la eficàcia Cmax:MIC AUC:MIC T>MICAntibiotic Aminoglicosids Azitromicin

FluroquinolonesKetolidesLinezolidDaptomicinTigecicline

CarbapenemsCephalosporinsMacrolidesPenicillins

Letalitat Concentraciò-dependent

Concentració-dependent

Temps-dependent

Objectiuterapèutic

Maximizarexposició

Maximizarexposició

Optimizar duradade l’exposició

Pautes de tractament empíric de la sèpsia

Consens SEMES SEMYCIUC 2007

C León et al. Emergencias 2007;19:260-272

Teràpia antibiòtica combinada

PROS• Tractament ampli

espectre d’inici• Evita aparició de

resistències durant el tractament

• Infeccions polimicrobianes

• Sinèrgia antibacteriana

CONTRES

• Antagonismes: entre bactericides y bacteriostátics

–Betalactámics i tetraciclines

• Major toxicitat que monoterapia

• Més interaccions

• Major cost

• Aparició de resistencias durant el tractament

• Estudis amb resultats dispars

Teràpia antibiòtica combinada: conceptes

Sinèrgia Antagonisme Indiferència

Sèpsia a inmunocompetents

RR (IC 95%)

• Mortalitat global 0.90 (0.77 – 1.06)

• Fracàs clínic 0,87 (0,78 – 0,97)*

• Fracàs bacteriológic 0,86 (0,72 – 1,02)

• Efectes adversos 0,36 (0,28 – 0,47)*

Paul et al. BMJ 2004;20:328

Meta-análisi: Monoteràpia vs. T.combinada:betalactámic vs. beta+aminoglucósid 64 estudis randomitzats: sèpsia, pneumonia, infeccions abdominals, infeccions urinàries

Factors independently associated with mortality- age greater than 65, - hospital acquisition- a rapidly or ultimately fatal underlying disease - cirrhosis - prior corticosteroids- shock on presentation - pneumonia - inappropriate empirical therapy

Influence of Empiric Therapy with a -Lactam Alone or Combinedwith an Aminoglycoside on Prognosis of Bacteremia Due to

Gram-Negative Microorganisms. JA Martínez et al. AAC 2010

Influence of Empiric Therapy with a -Lactam Alone or Combinedwith an Aminoglycoside on Prognosis of Bacteremia Due to

Gram-Negative Microorganisms. JA Martínez et al. AAC 2010

• Espectre inapropiat• Retràs en instaurar l’antibiòtic adequat• Nivells plasmàtics inadequats • Penetració inadequada al focus d’infecció • Focus quirúrgic no controlat• Antagonismes• Interaccions farmacològiques• Superinfecció• Infecció no bacteriana• Febre d’un altre origen no infecciós

Causes de falla terapèutica dels antibiòtics

Principis generals del desglaonament antibiòtic

• Identificar el microorganisme i conèixer la seva sensibilitat;

• Avaluar i modificar la selección inicial basat en el microorganisme i susceptibilitat

• Prendre la decisió en el context de la millora del pacient amb el règim inicial.

• Individualitzar la durada de la teràpia basada en els factors del pacient i la resposta clínica.

Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.

“Perles” per a el desglaonament

• “Atrevir-se”

• Tenir molt en compte els conceptes PK / PD:– Via d’eliminació, capacitat bactericida segons focus, biofilm

• Considerar la capacitat de generar resistències “in vivo”: – Betalactamases cromosòmiques induïbles en gram negatius

– Rifampicina en monoterapia

• Tolerància i possibles interaccions

• Vies d’administració

• Pensar en el futur pas a via oral

• Durada general recomanada 7-10 dies

• Més llarg en cursos lents, focus no drenables o de difícil accés o pacients immunodeprimits

• Neutropénics: fins la recuperació de la neutropenia

• No neutropènics sense infecció demostrada : suspendre els antibiòtics per evitar selecció de flora resistent i toxicitat

Duració del tractament

ConclusionsRecomanacions de la “survival sepsis campaign”

• Administrar antibiòtics d’ampli espectre– Una o dues molècules amb cobertura adequada

– Història clínica: focus, alèrgies, inmunodepressió, antibiòtics previs

– Patrons locals de sensibilitat

– Conceptes PK/PD

• Dins de la 1ª hora del diagnòstic • Re-evaluar la teràpia quan arribin dades de microbiologia• Durada habitual 7-10 dies segons resposta (i control de

focus ). Si no hi ha infecció suspendre

Dellinger et al. Crit Care Med 2008