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Orientador : Dr Frederico Resende Ghersel Apresentadores: Marcel Amianti de Macedo R1 Ricardo Kageyama R2 Rafael Hime R3 Autores: Philipp Y Maximov, Theresa M Lee and V. Craig Jordan

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Molculas diferentes estruturalmente que condicionam aes estrognicas ou antiestrognicas dependendo da resposta intracelular de seus receptores no tecido-alvo especfico. Vem sido intensamente estudadas pelos seus benefcios em mulheres no perodo ps menopausal.

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Fig. (3). Chemical structure of estradiol and selective estrogen receptor modulators (SERMs); raloxifene, tamoxifen, toremifene, ospemifene, lasofoxifene, arzoxifene and bazedoxifene

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Fig. (1). Timeline of the major landmarks in estrogen action, antiestrogens and SERMs for the treatment and prevention of breast cancer, and osteoporosis.

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Clomifeno: inicialmente pesquisado para anticoncpo, obteve efeito contrrio: aumento de fertilidade Lerner LJ, Hlthaus FJ, 1958, et al. Tamoxifeno: inicialmente pesquisado para anticoncepo. Ficou sem uso por uma dcada, em busca de sua aplicao teraputica e seus efeitos sobre mama, ossos, utero, cardiovascular. Harper MJ, Walpole AL, 1967, et al.

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Reinveno do Tamoxifeno. Diminuio incidncia Ca mama em mulheres com alto risco. Tratamento adjuvante para Ca mama com receptores de estrogenio positivos. Jordan VC, Tamoxifen as targeted terapy, 2006, et al Estudos em animais Pesquisas em Farmacologia FDA aprova uso do Tamoxifeno para Ca mama metasttico.

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Estudos longitudinais em humanos. Estudos Toxicolgicos Aumento da incidncia de Ca Endomtrio. Possvel preveno osteoporose e doenas coronarianas. Formander T, Rutqvist LE, Cedemark B et al. Como ocorre modulao dos receptores?

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Na Busca por uma droga para Ca mama descobre-se o Keoxifeno que vir a se tornar o RALOXIFENO. O primeiro SERMs avaliado clinicamente que combate osteoporose e previne CA de mama.

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1987: First International Chemeoprevention meeting in NY. Multifuncionalidade dos SERMs Altos investimentos na indstria farmacutica em busca de um SERMs IDEAL. Sem gerar sintomas climatrio Reduz incidncia Ca mama, endometrio Reduz osteoporoses Reduz Alzheimer, AVC, Dcs Coronarianas, TVP. Jordan VC, Cancer Cell, 2004, et al.

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Tamoxifeno Longa ao Longa meia vida como metablito ativo Raloxifeno Curta ao (rapidamente conjugado) Curta meia vida. Ainda apresentam dvidas quanto sua biodisponibilidade e como ocorre a modulo dos receptores nos tecidos- alvo.

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SERMs elevada afinidade Raloxifeno Lasoxifeno Basedoxifeno Dependem principalmente de sua forma de absoro intestinal e de sua degradao (sulfatao) aps ligao com seu respectivo receptor.

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tero e Mama TAMOXIFENO MAMA: ao anti-estrogenica. TERO: ao estrognica (proliferao endometrial) Harper MJ, Walpole AL. A new derivative of triphenylethylene: effect on implantation and mode of action in rats. J Reprod Fertil1967; 13: 101-19. RALOXIFENO : Ao neutra no tero Baixa ao na preveno Ca Mama. Black LJ, Jones CD, Falcone JF. Antagonism of estrogen action with a new benzothiophene derived antiestrogen. Life Sci 1983; 32:1031-6.

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Ossos e Mama Ambos demonstraram diminuio perda ssea (ao estrognica) e ao mesmo tempo diminuram o risco de Ca de mama. Jordan VC, Phelps E, Lindgren JU. Effects of anti-estrogens on bone in castrated and intact female rats. Breast Cancer Res Treat 1987; 10: 31-5.

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Doenas Coronarianas / Aerosclerose. Ambos (Tamoxifeno e Raloxifeno) tem efeito sobre o perfil lipdico porm no reduzem o risco cardivascular. Rutqvist LE, Mattsson A. Cardiac and thromboembolic morbidity among postmenopausal women with early-stage breast cancer in a randomized trial of adjuvant tamoxifen. The Stockholm Breast Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1398-406.

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Molculas ao se ligaram a seus receptores desenvolvem respostas intracelulares de acordo com a predominncia do tipo de ligao. ER alfa > ER beta: Alta proliferao celular(COA) ER beta> ER alfa: Baixa proliferao celular. (COR)

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Fig. (2).

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Primeira gerao: TAMOXIFENO E TOREMIFENO. Preveno Ca MAMA. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Segunda Gerao: Raloxifeno: Preveno de osteoporose Reduo incidncia de Ca Mama Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Ambos com efeitos benficos com o perfil lipdico e com efeitos adversos como sintomas do climatrio.

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OSMEPIFENO

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Efeitos positivos sobre: Atrofia vaginal Osteoporose ( aumenta ativid osteoblastos) Preveno CA Mama Pouca atividade sobre endomtrio Diminui perfil lipdico. Menor potencial carcinognico que o tamoxifeno. Bem tolerado. III Fase: Clinical Trial. No liberado

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ALTA AFINIDADE PARA ALFA E BETA Inibio da osteoclastognese, portanto aumenta massa ssea e previne fraturas. Ke HZ, Paralkar VM, Grasser WA, et al. Diminui risco de Ca Mama Diminui risco Cardaco, AVC Aumenta risco TVP Melhoras dos sintomas menopausais. Gennari L. Lasofoxifene, a new selective estrogen receptor modulator for the treatment of osteoporosis and vaginal atrophy. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 2209-20.

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MAIOR BIODISPONIBILIDADE ORAL. MAIOR POTENCIA ENTRE OS SERMs PHASE III TRIAL. (PEARL), Reduo incidencia em Ca mama, menor risco coronariano, menor risco fraturas, aumenta risco de TVP mas no de AVC e sem risco endometrial. No disponvel.

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Preveno Osteoporose, Preveno CA mama Melhora perfil Lipdico Neutro sobre endomtrio Sem riscos para AVC. Apresenta sintomas do climatrio. Aumenta risco TVP.( Nos dois primeiros anos). Aprovado pela EU e em fase final de avaliao pela FDA.

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Maior afinidade por receptores alfa. Melhora perfil lipdico Remodelao ssea com menor risco de fraturas. Preveno e Tratamento Ca mama e endomtrio. Efeitos adversos: sintomas do climatrio. Liby K, Rendi M, Suh N, et al. 2006; 12: 5902-9.

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Baixa toxicidade Mais potente que tamoxifeno e maior biodisponibilidade. Munster PN. Arzoxifene: the development and clinical outcome of an ideal SERM. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15: 317-26. Fabian CJ, Kimler BF, Anderson J, et al. Breast cancer chemoprevention phase I evaluation of biomarker modulation by arzoxifene, a third generation selective estrogen receptor modulator. Clin Cancer Res 2004; 10: 5403-17.

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Busca pelo SERMs ideal para uma terapia ps menopausal. Fig. (5).

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Criao de uma nica molcula capaz de agir de forma positiva sob todos seus respecitivos receptores. Sempre de forma segura e sem efeitos adversos. A busca continua...

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