FISIOLOGIA MOLECOLAREormoni: messaggeri chimici (coordinano le attività cellulari

negli organismi multicellulari)

1. molecole sintetizzate da tessuti specifici (ghiandole a secrezione interna),2. secreti direttamente nel sangue (→ siti d’azione),3. modificano specificamente le attività di alcuni tessuti (organi o cellule

bersaglio).

sangue

ghiandolaendocrina(sintesi)

tessutibersaglio

secrezione

legame coni recettori

circolazione

PRINCIPALI ORGANI SECERNENTI ORMONI

ORMONI TROFICIcontrollano la sintesi e la secrezione di un altro ormone

tiroidesintesi e

secrezioneazione

ormonetireotropo

(TSH)

ormonitiroidei

LUOGHI DI SINTESI

1. ghiandole endocrine (strutture anatomiche distinte),

2. strutture microscopiche parte di un altro organo (es. isole del

Langerhans nel pancreas).

CHIMICA DEGLI ORMONI

1. derivati amino-acidici modificati

2. polipeptidi o piccole proteine

3. steroidi (sintesi a partire dal colesterolo)

4. derivati dell’acido arachidonico

adrenalinatiroxina

vasopressinaormone adrenocorticotropo (ACTH)glucagoneinsulina

MODI D’AZIONE

1. influenzano la velocità di sintesi di enzimi o altre proteine,2. alterano la velocità delle catalisi enzimatiche,3. alterano la permeabilità delle membrane cellulari.

ghiandolaendocrina(sintesi)secrezione

legame coni recettori

secrezione

peptide steroide

LOCALIZZAZIONE DEIRECETTORI ORMONALI

Trasporto degli ormoni di natura aminoacidica, peptidica e proteica:generalmente solubili nel plasma

TRASPORTO DEGLI ORMONI NEL SANGUE

Trasporto degli ormoni steroidei e tiroidei:poco solubili nel plasma

Ormone legatoalle proteinedi trasporto

Ghiandolaendocrina

Ormone libero

Degradazionedell’ormone

Secrezione

Recettoredell’ormone

Effettibiologici

PROTEINE PLASMATICHE TRASPORTATRICI DI ORMONI

IPOTALAMOTRH

TIROIDET3, T4

ADENOIPOFISITSH

(+)

(+)

(+)

(-)

CT3, T4 basse CT3, T4 alte

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ORMONALEmeccanismo a feedback

TRH = ormone stimolante la liberazione di tireotropinaTSH = ormone tireotropo

T3 = triiodotironinaT4 = tiroxina

MECCANISMI MULTIPLIDI REGOLAZIONE

ASSE IPOTALAMO-IPOFISARIO

RAPPORTO IPOTALAMO-IPOFISI

ADENOIPOFISI

NEUROIPOFISI

IPOTALAMO

PEDUNCOLOIPOFISARIO

cellule secernenti

RH = releasing h.RIH = release

inhibiting h.

nucleosopraottico(vasopressina)

nucleoparaventricolare(ossitocina)

circolo sanguigno

vasi portali assoni

cellule secernentigli ormoni trofici

FATTORI IPOTALAMICI (1)controllano la secrezione degli ormoni adenoipofisari

Prolattinaprolattina (PRH)

ßMSHormone stimolante i melanociti(MRH)

GHormone della crescita (GHRH)

LH / FSHluteinizzante e follicolinico(LHRH / FSHRH)

TSHtireotropo (TRH)

ACTHadrenocorticotropo (CRH)

Ormone ipotalamicostimolante la liberazione di:

Ormone adenoipofisario controllato

FATTORI IPOTALAMICI (2)controllano la secrezione degli ormoni adenoipofisari

ßMSHormone stimolante i melanociti(MRIH)

Prolattinaprolattina (PRIH)

GHormone della crescita (GHRIH)

Ormone ipotalamicoinibente la liberazione di:

Ormone adenoipofisario controllato

Chimica dei fattori ipotalamici: piccoli polipeptid i (3 – 14)

es. TRH (3; acido glutammico – istidina – prolina)

IPOFISI

Neuroipofisi

acidofile

basofile

cromofobe

3 tipi di cellule

Adenoipofisi

ORMONI SECRETI DALL’ADENOIPOFISI

sintesi e liberazione di corticosteroidicorticale del surreneadrenocorticotropo

(ACTH)

produzione e liberazione di T3 e T4

tiroidestimolante la tiroide (TSH) o tireotropo

ovulazione, formazione corpo luteo, secrezione di progesteroneproduzione testosterone

nella femmina: follicolo

nel maschio: testicolo

luteinizzante (LH)

maturazione del follicolospermatogenesi

nella femmina: follicolonel maschio: testicolo

stimolante il follicolo (FSH)

produzione lattemammellaprolattina (PRL) o mammotropo

sintesi proteicanumerosidella crescita (GH) o somatotropo (STH)

melanotropo (ββββ-MSH)

Ormone

pigmentazione

Funzioni principali

melanociti

Tessuto bersaglio

Chimica degli ormoni adenoipofisari

polipeptidi

7 ormoni sintetizzati

glicoproteine

es. ββββ-MSH (solo 22 aminoacidi)

ORMONE DELLA CRESCITA (GH)(proteina di 188 aminoacidi)

• stimola l’assunzione di aminoacidi da parte del muscolo,• aumenta la sintesi proteica in molti tessuti,• liberazione inibita da iperglicemia,• solo quello umano è attivo nell’uomo,• usato negli allevamenti per aumentare la produzione di latte e di carne.

effetti

diretti

indirettifegato e vari tessuti producono IGF-1in risposta a GH

GH si lega ai recettori delle

cellule bersaglio

metabolismo proteinelipidicarboidrati

crescita

IGF-1 = insulin-like growth factor 1

TESSUTI PERIFERICIIGF-1

ADENOIPOFISIGH

(+)(+)

(+)

(-)

estradiolo

REGOLAZIONE DEL GH

(-)

SS

IPOTALAMO

GHRH

(-)

nutrizione(+)

effetti metabolicicrescita

(-)

SS = somatostatinaIGF-1 = insulin-likegrowth factor 1

(-)

nanismo

normalità

gigantismo

acromegalia(negli adulti)

LA PRINCIPALE AZIONE DEL GHcrescita corporea postnatale

carenza di GH(GRH, IGF-I, etc.)

eccesso di GH

LA PROLATTINA(presente anche nel maschio con funzione sconosciuta)

RIFLESSI NEUROENDOCRINI PER LA SECREZIONE E L’EIEZIONE DI LATTE

LE GONADOTROPINEFSH (ormone follicolinico) – LH (ormone luteinizzante)

ovaie (nella femmina)stimolano

testicoli (nel maschio)

• in generale controllano le funzioni delle gonadi compresa (LH) la sintesi degli ormoni sessuali steroidei (estrogeni, progesterone,testosterone)

• non essenziali per la vita, ma indispensabili per la riproduzione

αααα (identica in TSH, FSH, LH)• glicoproteine con subunità

ββββ (specifica per il proprio recettore)

IPOTALAMOGnRH (LHRH – FSHRH)

OVAIE

ADENOIPOFISILH - FSH

(-)

(+)

(+)

(-)

TestosteroneEstrogeni

Progesterone

REGOLAZIONE DELLE GONADOTROPINE

TESTICOLI

(-)

(+)

(-)

L’AZIONE DEL TSH (tireotropina)stimola la secrezione degli ormoni tiroidei; T3, T4

ipertiroidismo (T 3↑↑↑↑, T4 ↑↑↑↑)

• ipertermia

• palpitazioni

ipotiroidismo (T 3↓↓↓↓, T4↓↓↓↓)

• ipotermia

• mixedema(ipometabolismo,

sensibilità al freddo, perdita dei peli, anemia, riflessi rallentati, ottusità mentale, etc.)

eccessivainsufficiente

SECREZIONE DI TSH

T3 = triiodotironinaT4 = tiroxina

ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH)(proteina di 39 aminoacidi)

• attiva enzimi che catalizzano la idrossilazione e la rottura dellacatena laterale del colesterolo (formazione di pregnenolone),

• stimola l’idrolisi degli esteri corticosurrenalici del colesterolo,• stimola la lipolisi nel tessuto adiposo.

39

24 15comune in tutte le

specie di mammiferisequenza variabile da specie a specie

L’AZIONE DELL’ACTHstimola la secrezione di cortisolo (glucocorticoide)

sindrome di Cushing(neurochirurgo 1869 - 1939)

• obesità del tronco• faccia a luna piena• ipertensione• osteoporosi• miopatie• disturbi psichiatrici• diabete mellito (spesso)

insufficienza surrenalica• debolezza• anoressia• perdita di peso• ipotensione

eccessivainsufficiente

SECREZIONE DI ACTH

ORMONI DELLA NEUROIPOFISI(lobo posteriore ipofisi)

•Ossitocina•Vasopressina (ormone antidiuretico o ADH)

polipeptidi(9 aminoacidi)

*

*

*

*

NEUROFISINE(piccole proteine)

trasportano ormoni lungo il tratto ipotalamo-neuroipofisario

valvaline *ileisoleucine *

tyrtyrosinehishistidine *

trptryptophan *glyglycine

thrthreonine *gluglutamic acid

serserineglnglutamine

proprolinecyscysteine

phephenylalanine *aspaspartic acid

metmethionine *asnasparagine

lyslysine *argarginine **

leuleucine *alaalanine

I “20” AMINOACIDI(* nutrizionalmente essenziali; ** nel bambino)

OSSITOCINA(secreta anche in: cervello, ovaie, testicoli)

• induce la contrazione dell’utero gravido,• usata in clinica ostetrica (induce travaglio di parto in gravidanzaa termine),

• stimola la fuoruscita di latte dalla mammella (la suzione determina la liberazione di ossitocina),

• stimola la muscolatura liscia,• ha ruolo importante nello stabilire il comportamento materno.

nell’uomo:• rilascio osservato durante l’eiaculazione,• probabilmente facilita il trasporto dello sperma,• probabilmente ha effetti in aspetti del comportamento sessuale.

il rilascio è inibito da:• stress acuto,• catecolamine (rilasciate dalla ghiandola surrenale in risposta avari tipi di stress).

VASOPRESSINA (ADH)

• stimola l’inserimento di acquaporine nelle membrane dei tubuli renali,

• azione sui tubuli contorti distali,• azione sui tubuli collettori.

osmolarità del sangue ↑↑↑↑ipotensioneipovolemianausea e vomito

liberazione di ADH

recettori da stiramento nel cuore e nelle grosse arterie

osmorecettori ipotalamici

ADH e ACQUAPORINE(meccanismo AMPc dipendente)

2

13

6

54

7

Tyr

Cys

Cys

Pro

Asp

Leu Gly

Gln

Ile

OSSITOCINA

Tyr

Cys

Cys

Pro

Asp

Arg Gly

Gln

Phe

VASOPRESSINA

DISIDRATAZIONE

VOLUME INTERSTIZIALE ↓↓↓↓ OSMOLARITÀ PLASMATICA ↑↑↑↑

OSMORECETTORI

SETE

ASSORBIMENTO H 2O ↑↑↑↑

LIBERAZIONE ADH ↑↑↑↑

ADH PLASMATICO ↑↑↑↑

RIASSORBIMENTO H 2O ↑↑↑↑

ESCREZIONE H20 ↓↓↓↓

PH2O DOTTO COLLETTORE ↑↑↑↑

FLUIDOVOLUME NORMALE

RECETTORI DA STIRAMENTOCARDIOVASCOLARI

Per fortunaabbiamol’ADH!

?

Già!

Già!

ORMONI DELLA TIROIDE

rimossi dal circolo dal fegato ed eliminati conla bile

• aumentano il metabolismo basale,• aumentano il consumo di O2 di molti tessuti,• influenzano la fosforilazione ossidativa,• influenzano la struttura dei mitocondri.

(piccole vescicole)

(cubica)

LOCALIZZAZIONE E ORGANIZZAZIONE DELLA TIROIDE

(calcitonina)

T3, T4

diiodotirosinaDIT

monoiodotirosinaMIT

tireoglobulina(prodotta dalle cellule follicolari)Tg

esocitosi fagocitosi

IPOTALAMOTRH

TIROIDET3, T4

ADENOIPOFISITSH

(+)

(+)

(+)

(-)

CT3, T4 basse CT3, T4 alte

REGOLAZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI

TRH = ormone stimolante la liberazione di tireotropinaTSH = ormone tireotropo

T3 = triiodotironinaT4 = tiroxina

La Resurrezione di Piero Della Francesca (1416/17 – 1492)

è facilmente identificabile

un nodulo tiroideo

nell’autoritratto di Piero.

La Madonna del Parto di Piero Della Francesca, affetta da gozzo.

documentazione storica

della relazione stabilita tra

carenza iodica e gravidanza.

ORMONE PARATIROIDEO(dalle ghiandole paratiroidi)

PARATORMONE (polipeptide di 84 aminoacidi)

regola:

• metabolismo del Ca

• metabolismo del P

• solubilizzazione del Ca dalle ossa

azione globale: aumento della calcemia

azione su:

1) tubulo renale (inibisce riassorbimento dei fosfati - AMPc dip.) →→→→eliminazione ↑↑↑↑ →→→→ (fosfati ossa →→→→ sangue, cematica= cost.); nelle ossa

fosfati in idrossiapatite, Ca10(PO4)6(OH)2 →→→→ Ca passa nel sangue

2) ossa(passaggio di Ca nel sangue ↑↑↑↑)

SECREZIONE E RISPOSTE DEL PTH

CALCITONINA

tiroidesintetizzata in cellule epiteliali di:

paratiroidi

antagonista del paratormoneeffetti:deposizione ossea di Ca↑↑↑↑

eliminazione urinaria Ca ↑↑↑↑→→→→ PCa ↓↓↓↓

peptide lineare di 32 aminoacidi – 3,4 kDa)

PARATORMONE E CALCITONINA

VITAMINA D (regola il metabolismo del Ca)

effetti:

• assorbimento intestinale di Ca↑↑↑↑• mobilizzazione ossea del Ca

• eliminazione renale dei fosfati↑↑↑↑ vitamina D

dieta

1

2

formabiologicamente

attiva

BILANCIO DEL CALCIO E CALCIFICAZIONE

Ca nel plasma ↓↓↓↓

Ca nel plasma ↑↑↑↑

paratormone

calcitonina

vitamina D

mobilizzazione ossea

deposizione ossea

intestino

(+)

(+)

(+)

(+)

calcificazione ossea

METABOLISMO DEL Ca NELL’ADULTO NORMALE(250 mM⋅die-1)

liquido intracellulare2750 mM

liquido extracellulare225 mM

filtrato glomerulare2500 mM

tubogastro-

intestinale400 mM

scambiabile1000 mM

stabile250000 mM

urine 25 mMfeci 225 mM

dieta 250 mM

assorbimento 150 mM

secrezione 125 mMriassorbimento 2475 mM

scambi rapidi 5000 mM

riassorbimento 75 mM

accrescimento 75 mM

osso

ORMONI DEL PANCREAS(polipeptidi)

glucidicoeffetti antitetici su metabolismo: lipidico

proteico

• insulina• glucagone

• insulina [cellule ββββ; proinsulina (84 aminoacidi) →→→→ insulina]

effetti:• Pglucosio ↓↓↓↓• Pacidi grassi liberi ↓↓↓↓• stimola la biosintesi delle proteine• azione su vari enzimieffetto globale: blocco liberazione in circolo di glucosio dal fegato,stimolazione sintesi proteica

• glucagone(cellule αααα; 1 catena polipeptidica di 29 aminoacidi)

azione opposta all’insulina

Pinsulina = f(Pglucosio)

liberazione immediata, ma temporanea

(globulina)

ORMONI DEL SURRENE

GHIANDOLA SURRENALE

parte midollare parte corticale

adrenalina ormoni steroidei

• glucocorticoidi• mineralcorticoidi• androgeni

GHIANDOLA SURRENALE

parte midollare parte corticale

adrenalina

ORMONI DEL SURRENE

• fcardiaca ↑↑↑↑• Vsistolico ↑↑↑↑• gettata cardiaca ↑↑↑↑• Parteriosa sistolica↑↑↑↑• consumo di O2 ↑↑↑↑

adrenalina(da tirosina)

immagazzinata in vescicole intracellulari = granuli cromaffini

azioni (meccanismi AMPc dipendenti):

• stimola la glicogenolisi→→→→ Pglucosio↑↑↑↑

• stimola la lipolisi →→→→ Pacidi grassi liberi ↑↑↑↑

SINTESI DI CATECOLAMINE NELLA MIDOLLARE SURRENALE

CATECOLAMINESISTEMA NERVOSO SIMPATICO E GHIANDOLE SURRENALI

GHIANDOLA SURRENALE

parte midollare parte corticale

ormoni steroidei

• glucocorticoidi• mineralcorticoidi• androgeni

ORMONI DEL SURRENE (corticosteroidi)

• glucocorticoidi••

proteineagiscono su metabolismo di: carboidrati

lipidi

effetti del cortisolo:

• catabolismo proteico↑↑↑↑• perdita di Ca dallo scheletro

• gluconeogenesi↑↑↑↑• lipolisi ↑↑↑↑

IPOTALAMOCRH

CORTECCIA SURRENALEcortisolo

ADENOIPOFISIACTH

(+)

(+)

(+)

(-)

basso tassodi cortisolo

elevato tassodi cortisolo

(-)

CRH = ormone liberante il corticotropo; ACTH = adrenocorticotropo

REGOLAZIONE DEL CORTISOLO

(-)

GHIANDOLA SURRENALE

parte midollare parte corticale

ormoni steroidei

• glucocorticoidi• mineralcorticoidi• androgeni

ORMONI DEL SURRENE (corticosteroidi)

regolano il metabolismo degli elettroliti (Na+, K+)

desossicorticosterone: azione modesta sul bilancio elettroliticoangiotensina II: sostanza ipertensiva (Pa ↑↑↑↑),

stimola secrezione di aldosterone

•• mineralcorticoidi•

aldosterone: azione su tubulo renale• riassorbimento Na+ ↑↑↑↑ →→→→ H2O ↑↑↑↑ (ΠΠΠΠsangue= cost) →→→→ Vplasma ↑↑↑↑• escrezione K+ e H+ ↑↑↑↑

aldosterone

1

1

2

MECCANISMO D’AZIONE DELL’ALDOSTERONE

aldosterone + proteina citoplasmatica→→→→ nucleo (trascrizione)→→→→ proteina canale

14

3

2

65

7

GHIANDOLA SURRENALE

parte midollare parte corticale

ormoni steroidei

• glucocorticoidi• mineralcorticoidi• androgeni

ORMONI DEL SURRENE (corticosteroidi)

••• androgeni

effetti mascolinizzanti(produzione di estrogeni solo in condizioni patologiche)

• deidroepiandrosterone• androstenedione

meno potenti del testosterone(secreto dal testicolo)

ORMONI SESSUALI MASCHILI

TESTOSTERONE

• il più importante,

• prodotto dalle cellule di Leydig (interstiziali del testicolo),

• LH forma legame specifico sulla superficie delle cellule di

Leydig ⇒⇒⇒⇒ stimolazione e produzione cAMP ⇒⇒⇒⇒ stimolazione

e sintesi testosterone,

• responsabile delle caratteristiche somatiche maschili.

TESTOSTERONE ED ETÀ

1. piccola quantità prodotta durante lo sviluppo fetale,2. praticamente non prodotto nell’infanzia (fino a 11 – 13 anni),3. aumento rapido all’inizio della pubertà,4. rapido decremento dopo i 40 anni,5. dopo 80 anni è 1/5 del valore massimo.

METABOLISMO DEL TESTOSTERONE

IMPORTANZA DELLE VIE METABOLICHE

4

3

2

1

via

5-α-reduttasi5

androgeno attivo3

aromatasi1

90

[%]

ORMONI SESSUALI FEMMINILI

PROGESTERONE- Produzione

� femmina normale non gravida1. quasi tutto secreto dal corpo luteo (II metà del ciclo

ovarico),2. ghiandole surrenali (piccola quantità),

� in gravidanza1. placenta (dopo il IV mese, 10 volte la quantità normale

prodotta).

- Effetti1. preparazione dell’utero per la gravidanza,2. preparazione dell’apparato mammario per la lattazione,3. induce la sintesi di proteine specifiche,4. circolazione periferica ↓↓↓↓ ⇒⇒⇒⇒ tcorporea ↑↑↑↑.

-

1

12

POTENZAESTROGENI

1estriolo

-estrone

8017-β-estradiolo

ESTROGENI- Produzione

� femmina normale non gravida1. ovaie (quantità significativa),2. corticale surrenale (piccola quantità).

� in gravidanza1. placenta (in quantità fino a 50 volte superiore).

- Effetti1. responsabili dello sviluppo degli organi e dei caratteri

sessuali femminili:- maturazione della vagina,- proliferazione dell’endometrio,

2. deposito di grasso sottocutaneo al seno e alle natiche,3. facilitano la formazione di trombi,4. vasodilatazione periferica ⇒⇒⇒⇒ tcorporea ↓↓↓↓.

ESTROGENI ED ETÀ

ORMONI NEL CORSO DEL NORMALECICLO SESSUALE FEMMINILE

AUMENTO DELLA TEMPERATURA CORPOREADOPO L’OVULAZIONE

GASTRINASECRETINACOLECISTOCHININA

ORMONI REGOLANTI IL PROCESSO DIGESTIVO

Proteine nello stomaco →→→→ secrezione di gastrina⇒⇒⇒⇒• secrezione acida dello stomaco ↑↑↑↑, • motilità ↑↑↑↑(muovere il cibo).

Cibo all’arrivo nel duodeno →→→→ produzione di secretina⇒⇒⇒⇒• promuove il rilascio delle secrezioni alcaline del pancreas, • ferma il passaggio ulteriore di cibo fino a neutralizzazionedell’acido.

Colecistochinina (CCK): rilasciata dall’epitelio intestinale in risposta ai grassi ⇒⇒⇒⇒

• rilascio bile da colecisti,• lipasi dal pancreas.

REGOLAZIONE IPOTALAMICA DELL’APPETITO(dipende principalmente da due aree)

nuclei dell’ipotalamo lateraleo

centro della fame

nuclei ventromedialio

centro della sazietà

INIBISCE

SISTEMI E SEGNALI

cellula bersagliocellula secernente

sangue

H

sistema endocrinosistema nervoso

sistema neuroendocrino ormoni: azione locale

H

cellula bersaglio

sangue

cellula nervosa

N

H

autocrino paracrino iuxtacrino

SISTEMA ENDOCRINO – SISTEMA NERVOSOCONFRONTO

LungaBreveDurata

Rapporto anatomico

Trasmissione

Tipo di segnale

Via di comunicazione

SISTEMA

Recettori specificiProssimità

LentaRapida

Chimico a cellule bersaglio

Chimico a cellule bersaglio

CircolazioneFibre nervose

ENDOCRINONERVOSO