22
1. Pendahuluan Kanker tulang jarang terjadi pada manusia. Pada tahun 2009, diperkirakan bahwa sebanyak 2.570 kasus baru dari osteosarkoma didiagnosis di Amerika Serikat [1]. Osteosarkoma merupakan istilah yang paling umum. Istilah "osteosarkoma" sebagai lawan dari "sarkoma osteogenik" lebih disukai oleh World Health Organization (WHO). Eponim ini diperkenalkan oleh Boyer pada tahun 1805 [2]. Pada tahun 1879, Gross menerbitkan sebuah penelitian berjudul " Sarcoma of the Long Bone Based upon a Study of One Hundred and Sixty-five Cases " [3]. Kebanyakan, jika bukan tumor, itu mungkin merupakan osteosarkoma. Ia menganjurkan pengobatan dengan amputasi dini. Hasilnya kurang bagus, namun pada akhirnya dapat diterima sebagai "standar" pengobatan. Dalam perjalanan berikutnya selama setengah abad, osteosarkoma ditetapkan sebagai keadaan patologis dan radiologi yang nyata tanpa perubahan "standar" terapi. Angka kelangsungan hidup kurang dari 10%, meskipun jarang, kadang-kadang meningkat menjadi 20%. Kelangsungan hidup tidak begitu baik karena aktivitas biologis dari keganasan yang ada, mikrometastases paru terjadi setidaknya sebanyak 80% dari pasien saat diagnosis. Metastasis ini tidak terlihat pada studi pencitraan konvensional. Namun, 1

Osteosarcoma Fix

Embed Size (px)

DESCRIPTION

osteo

Citation preview

1. Pendahuluan

Kanker tulang jarang terjadi pada manusia. Pada tahun 2009, diperkirakan bahwa sebanyak 2.570 kasus baru dari osteosarkoma didiagnosis di Amerika Serikat [1]. Osteosarkoma merupakan istilah yang paling umum. Istilah "osteosarkoma" sebagai lawan dari "sarkoma osteogenik" lebih disukai oleh World Health Organization (WHO). Eponim ini diperkenalkan oleh Boyer pada tahun 1805 [2]. Pada tahun 1879, Gross menerbitkan sebuah penelitian berjudul " Sarcoma of the Long Bone Based upon a Study of One Hundred and Sixty-five Cases" [3]. Kebanyakan, jika bukan tumor, itu mungkin merupakan osteosarkoma. Ia menganjurkan pengobatan dengan amputasi dini. Hasilnya kurang bagus, namun pada akhirnya dapat diterima sebagai "standar" pengobatan.

Dalam perjalanan berikutnya selama setengah abad, osteosarkoma ditetapkan sebagai keadaan patologis dan radiologi yang nyata tanpa perubahan "standar" terapi. Angka kelangsungan hidup kurang dari 10%, meskipun jarang, kadang-kadang meningkat menjadi 20%. Kelangsungan hidup tidak begitu baik karena aktivitas biologis dari keganasan yang ada, mikrometastases paru terjadi setidaknya sebanyak 80% dari pasien saat diagnosis. Metastasis ini tidak terlihat pada studi pencitraan konvensional. Namun, mereka muncul 8-12 bulan setelah amputasi dan menjadi penyebab kematian pasien dalam waktu 12 sampai 24 bulan dari kemunculan mereka. Oleh karena itu Osteosarkoma harus dianggap sebagai penyakit sistemik sehingga diperlukan terapi sistemik untuk penyembuhan. Sampai pertengahan abad 20, tidak ada terapi yang tersedia.2. Terapi RadiasiMengingat prognosis buruk dari bedah ablasi primer, Sir Stanford Cade, seorang ahli bedah radioterapis Inggris, pada tahun 1931 menganjurkan terapi radiasi untuk mengobati tumor primer [4]. Setelah selesai terapi (6000 rad selama lebih dari enam minggu) pasien dievaluasi dari adanya kemungkinan munculnya metastasis paru selama 6-9 bulan, jika metastasis tidak muncul, amputasi elektif dapat dilaksanakan. Tujuannya adalah untuk menghindari "amputasi sia-sia" pada pasien dengan harapan hidup tipis. Hal ini juga menegaskan bahwa, pada beberapa pasien, radiasi efektif dengan kontrol lokal optimum mungkin juga dapat menghindarkan dari dilakukannya amputasi. Pendekatan serupa dikemukakan oleh Ferguson pada Sloan Kettering Memorial Cancer Center di New York [5]. Strategi ini gagal mencapai sasarannya. Penyebaran tumor dari anggota badan yang tidak diamputasi tetap menjadi ancaman nyata serta kegagalan kontrol lokal yang dapat menyebabkan rasa nyeri berat dan memperpanjang morbiditas yang pada akhirnya memerlukan amputasi untuk paliatif pada kebanyakan pasien. Cade mengemukakan sebuah kesimpulan sebagai ringkasan pengobatan yang berlaku pada pertemuan untuk osteosarkoma "Saudara-saudara jika anda mengoperasikan mereka akan mati, jika Anda tidak mengoperasikan mereka akan mati, sama saja. Pertemuan ini harus diakhiri dengan doa" Terapi radiasi juga diberikan ke paru-paru oleh Mayo Clinic [6]. Terdapat sedikit efek terhadap kelangsungan hidup jangka panjang.

3. ImunoterapiSecercah harapan muncul dari hasil studi pendahuluan imunoterapi yang dikemukakan oleh Marcove et al. [7] dan Neff dan Enneking [8] sebagai terapi untuk menghancurkan mikrometastases sistemik, namun hasil jangka panjang sangat mengecewakan. Fudenberg mempresentasikan hasil pendahuluan mengenai Transfer Factor tetapi tidak mendapatkan penerimaan luas [9]. Strander et al. menerbitkan hasil pendahuluan mengenai interferon [10]. Agen biologis ini juga dimanfaatkan oleh peneliti Swedia dan tampaknya menjanjikan. Hal tersebut saat ini merupakan bagian dari studi investigasi EURAMOS (vide infra).

4. KemoterapiPenemuan agen kemoterapi yang aktif dalam osteosarkoma merupakan tonggak sejarah dalam upaya untuk menemukan pengobatan. Hal ini terjadi pada tahun 1960 setelah beberapa pengalaman mengecewakan. Nitrogen mustard telah diberikan bersamaan dengan terapi radiasi untuk pengobatan tumor primer (Dana Farber Institute, sebelumnya Yayasan Kanker Anak, (data tidak dipublikasikan NJ)), gagal untuk mencegah munculnya metastasis paru terbuka. Demikian pula, dengan cara memanfaatkan kombinasi Nitrogen Mustard, Mitomycin C dan Vincristine mendapatkan sedikit respon dan ditinggalkan [11]. Namun, laporan awal oleh Pinkel menunjukkan aktivitas yang memungkinkan dengan siklofosfamid per oral [12].

4.1. Compadri Regimens

"Conpadri" adalah singkatan untuk kombinasi siklofosfamid, Oncovin, vincristine (Oncovin), doxorubicin (adriamycin), dan L-fenilalanin mustard. Dengan penambahan metotreksat akronim berubah menjadi "Compadri." Ini dikembangkan oleh Sutow di awal 1960-an [13]. L-phenylalanine mustard terbukti memiliki efek antitumor ringan. Regresi sementara dilaporkan pada 10%-43% pasien [14]. Oleh karena itu diberikan terapi adjuvant untuk pasien nonmetastatik setelah bedah ablasi dari tumor primer. 14% nya telah berhasil terbebas dari penyakit [15]. Pada tahun 1969, kombinasi dari vincristine, actinomycin D (Dactinomycin), dan cyclophosphamide (VAC) diteliti sebagai terapi adjuvant untuk rhabdomyosarcoma dan juga terbukti efektif dalam osteosarkoma [16]. Kombinasi tersebut diberikan dengan jadwal intensif didasarkan pada pemahaman bahwa siklofosfamid lebih efektif bila digunakan dengan cara ini. Dua belas pasien osteosarkoma yang dirawat dilaporkan dapat melanjutkan kelangsungan hidup dengan terbebas dari penyakit sebanyak 33%. Kenyataan ini menjadi landasan bagi pembuatan rejimen "Conpadri / Compadri". Dengan demonstrasi bahwa doxorubicin sangat efektif dalam menangani osteosarkoma (lihat di bawah), Sutow menggunakan doxorubicin sebagai ganti actinomycin D [13].

Rejimen Compadri merupakan upaya rasional pertama yang menggunakan kombinasi kemoterapi untuk pasien kemoterapi paska operasi adjuvant. Kombinasi tersebut terdiri dari agen dengan mekanisme yang berbeda serta toksisitas tumpang tindih yang minimal. Compadri I-III menghasilkan 41% kelangsungan hidup yang terbebas penyakit selama 18 bulan lebih [17].4.2. Dosis Tinggi Metotreksat

Dosis tinggi metotreksat adalah senjata utama dalam pengobatan untuk osteosarkoma. Hal ini menunjukkan bahwa penyakit tersebut memang responsif terhadap kemoterapi, tetapi juga memicu kontroversi yang luar biasa. Tidak ada agen lainnya menjadi sasaran kritik serupa. Ini adalah satu-satunya obat yang efektif antara agen yang menjadi sasaran uji coba perbandingan keberhasilan dengan agen lain (cisplatin) [18]. Methotrexate ditemukan oleh Farber et al. pada 1940-an dan merupakan agen penting untuk menyembuhkan leukimia dan limfoma [19]. Mekanismenya dengan menghilangkan sel dari folat yang sangat penting untuk pembentukan DNA. Antidotumnya adalah leucovorin yang dapat membalikkan aktivitas serta menggagalkan dan mengobati keracunan. Kecuali untuk osteosarkoma, tidak ada laporan dari kemanjurannya pada masa kecil tumor padat.

Sebuah strategi baru untuk meningkatkan keberhasilan penggunaan metotreksat pada leukemia ditemukan oleh Abraham Goldin. Dia memberikan obat dosis (toksis) tinggi pada tikus dengan leukemia dan setelah jangka waktu tertentu mereka "diselamatkan" dengan leucovorin [20]. Toksisitas dihilangkan dan disembuhkan dengan rejimen yang diberikan. Rejimen tersebut diselidiki oleh Djerassi et al. pada limfoma serta leukemia dan dinyatakan aman dan efektif [21].

Farber mengadakan konferensi mingguan pengurus tumor di Dana Farber Cancer Institute. Djerassi diundang untuk menyajikan datanya terkait methotrexate / leucovorin pada salah satu pertemuan, presentasinya menarik dan diterima dengan baik. Mengingat tidak adanya agen kemoterapi yang efektif dalam mengatasi osteosarkoma, NJ meminta izin dari Farber untuk menyelidiki rejimen dalam penyakit ini. Selama periode ini (tahun 1960), penelitian mengenai terapi masih dalam masa perkembangan dan Dewan Kelembagaan Review dan Komite Pengawasan belum secara resmi dimandatkan atau didirikan. Izin untuk melakukan investigasi secara umum diperoleh dari peneliti senior, konsultan, atau direksi atau diputuskan oleh konsensus di antara para dokter. Izin diberikan oleh Farber sehingga rejimen diberikan kepada pasien yang telah mengalami metastasis paru enam bulan setelah menjalani hemipelvectomy. Potensi efek samping telah dijelaskan dan persetujuan perawatan dari orang tua telah diperoleh. Hilangnya metastasis secara total dicapai! Hasilnya diterbitkan [22].

Komunitas ilmiah terus mengikuti efektivitas dan potensi toksisitas dosis tinggi metotreksat melalui investigasi tindak lanjut: toksisitas rendah dan dapat diterima meskipun kematian sesekali dilaporkan terkait gagal ginjal, gagal hati, atau infeksi superimpos dari myelosupresi [23, 24] . Insiden toksisitas kemudian dikurangi dengan tes yang mengukur tingkat serum metotreksat (memungkinkan pembangunan kurva peluruhan metotreksat) dan peningkatan keahlian, sosialisasi rejimen obat, mengakumulasi pengetahuan dalam hal administrasi, dan metode terapi serta menghilangkan toksisitas [25].Metotreksat dengan leucovorin juga mengandung non myelosuppressive dan dapat dikombinasikan dengan aman bersama agen lainnya. Ketika diberikan sebelum operasi , umumnya berguna untuk menyelamatkan ekstremitas, dan pasca operasi sebagai terapi adjuvant, serta kelangsungan hidup meningkat sampai 60 % -75 % [ 26 ]. Selain dengan intervensi multimodal yang terdiri dari pemberian agen alternatif dan reseksi bedah dapat mencegah kekambuhan lokal dan metastasis persisten atau berulang dan kelangsungan hidup meningkat sampai 10 % -15 % [ 27 ]. Penemuan kemoterapi yang efektif berperan dalam tatalaksana serangan lanjut akibat bedah agresif (terutama thoracotomies ) untuk mengurangi kekambuhan berulang dan tumor yang persisten.

Telah dilaporkan penelitian mengenai pengenalan dan penggunaan metotreksat bahwa metotreksat diduga dapat meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan dengan kelangsungan hidup dalam kontrol sejarah sebagai lawan kontrol [ 28-30 ]. Argumen ini didukung oleh kontrol percobaan serentak oleh Mayo Clinic dengan membandingkan ethotrexate dan leucovorin dan amputasi terhadap amputasi saja. Namun tampaknya tidak ada perbaikan dibandingkan dengan pemberian methotrexate [ 31 ]. Argument tersebut menunjukkan bahwa telah ada perubahan dalam kelangsungan hidup dalam beberapa publikasi selama setengah abad terakhir, terutama dalam laporan yang diterbitkan pada tahun 1960 dan 1970-an [ 32,33 ]. Akhirnya percobaan dua lengan secara acak oleh MIOS, diluncurkan menggunakan kontrol bersamaan: ablasi bedah dan kemoterapi yang bekerja di salah satu lengan dan hanya ablasi bedah di lengan " kontrol". Kemoterapi terdiri dari methotrexate dalam kombinasi dengan agen lainnya [ 34 ]. Bedah Ablasi dan kombinasi kemoterapi menghasilkan kelangsungan hidup 65 % sedangkan kelangsungan hidup pada kelompok kontrol ( operasi saja) adalah superimposable pada kontrol historis , hanya 5 %. Hasil yang sama diulang dalam percobaan kedua dilakukan oleh Eilber et al berjalan hampir sama [ 35 ] .Hasil dari penyelidikan MIOS bersifat berlawanan dibandingkan yang ditangani oleh NJ dalam sebuah surat kepada New England Journal of Medicine [ 36 ] dan studi Eilber dalam sebuah editorial dariHolland dalam Journal of Clinical Oncology [ 37 ]. Banyak publikasi yang ikut membuktikan kemanjuran kemoterapi pada osteosarcoma.

Empat puluh tahun setelah munculnya laporan pertama dari pengobatan dengan dosis tinggi metotreksat dengan leucovorum dalam penyembuhan osteosarcoma, sebuah editorial di Journal of Clinical Oncology menegaskan juga kemanjuran agen tersebut[ 38 ] . Dikutip dari beberapa referensi yang dipublikasikan bahwa " terapi berbasis non- methotrexate menghasilkan prognosis yang buruk " untuk bertahan hidup (tegas penulis NJ) [ 39 ]. Dari catatan yang secara terpisah juga mempublikasikan bahwa tiga pasien sembuh tanpa reseksi bedah dari tumor primer. Mereka diobati dengan kemoterapi yang terdiri dari metotreksat dosis tinggi , doxorubicin, dan cisplatin . Satu pasien berespon lebih awal secara eksklusif dengan terapi methotrexate [ 40 ].4.3. Doxorubicin Doxorubicin pernah terbukti aktif dalam terapi osteosarcoma pada tahun 1960 [ 41 , 42 ]. Doxorubicin merupakan komponen utama dari Compadri dan rejimen lain yang digunakan dalam pengobatan osteosarcoma [ 17 , 43 , 44 ]. Doxorubicin bekerja dengan masuk kedalam DNA dan merangsang topoisomerase II - dimediasi single ataupun doublestran. Bila diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan decarbazine dan agenlain menghasilkan respon sekitar 30 % -40 % dari pasien dengan berbagai kanker termasuk pasien dengan metastasis paru . Hal ini juga berpotensiasi pada terapi radiasi . Ekstravasasi obat dapat menyebabkan ulserasi . Namun efek toksik utama adalah gagal jantung , dosis total umumnya 300mg/m2 pada anak di bawah 6 tahun dan 450mg/m2 pada orang dewasa . Hal ini digunakan sebagai terapi kombinasi dalam rejimen pradan pasca operasi .4.4. Cisplatin Cisplatin pertama kali digunakan dalam pengobatan osteosarkoma pada 1970-an . Obat Ini memberikan efek sitotoksik karena platination DNA .Obat ini telah diberikan melalui rute intravena dan intra-arteri. Pemberian melalui rute intravena memberikan respon 30 % -60 % pada pasien dengan penyakit yang sudah metastasi . Tingkat respon melalui rute intra- arteri adalah 60 % -90 %[ 45-48 ]. Rute intra- arteri diperkenalkan dalam upaya untuk meningkatkan efektivitas terapi setelah diduga bahwa modus alternatif terapi mungkin akan sangat membantu dalam memajukan pengobatan suatu penyakit. Rute ini mencapai sitotoksik lokal lebih tinggi serta efektif bersamaan mencapai konsentrasi sistemik [ 48 ] . Angiogram untuk pemberian intra - arteri berguna untuk menilai respon/efek pada neovascularity tumor. Namun, rute intraarterial umumnya membutuhkan sedasi atau anestesi umum .Oleh karena itu dalam penggunaannya umumnya terbatas pada keadaan selektif. Pengobatan rute intra arterial dianggap sangat berguna dalam mengobati fraktur patologis dan menilai respon yang cepat dan kemanjuran dalam pengobatan.respon yang sama juga dicapai dalam penggunaan cisplatin intravena yang dikombinasikan dengan agen lainnya dan oleh sebab itu, pendekatan ini secara umum telah diganti dengan pemberian cisplatin intra-arteri.4.5. Oxazaphosphorines Siklofosfamid dan ifosfamid adalah dua agen alkylating utama yang digunakan dalam pengobatan osteosarkoma . Dua agen tersebut membutuhkan mikrosom hati untuk aktivasi. Agen ini sering di kombinasikan dengan etoposide. Penemuan oleh MESNA berguna untuk mencegah sistitis hemoragik yang diberikan dalam dosis tinggi. Telah dilaporkan bahwa tingkat respons dari pengobatan ini 10 % -40 % [ 49-51 ]. Respon dari penggunaan obat ini dapat meningkat seiring dengan meningkatnya dosis . Agen ini tidak mengalami resisten silang. Respon mungkin dapat dicapai dengan pemberian agen alternative jika terjadi kekambuhan dengan satu agen. Obat-obatan yang digunakan dalam rejimen pra operasi dan pasca operasi , umumnya dalam kombinasi dengan agen lainnya .5. Kemoterapi dan Biological Agen Dalam upaya untuk mengidentifikasi agen baru ,telah diselidiki senyawa biologis muramyl tripeptide fosfatidil etanolamin yang dikemas dalam liposom ( L - MTP - PE ). Agen ini dikombinasikan dengan kemoterapi dalam sebuah percobaan acak faktorial 2 2 oleh Kelompok Onkologi Anak [ 52 ]. Agen ini diberikan setelah reseksi bedah dari tumor primer yang awalnya telah diobati dengan kemoterapi neoadjuvant: cisplatin, doxorubicin, dan metotreksat dosis tinggi. Satu - setengah dari pasien secara acak juga menerima ifosfamide. Dalam pengacakan kedua mereka ditugaskan untuk menerima L - MTP - PE 4 Sarkoma setelah reseksi bedah definitif dari tumor primer . Penambahan ifosfamide tidak meningkatkan hasil . Penambahan senyawa biologis dapat meningkatkan kelangsungan hidup tapi tidak memenuhi tes konvensional pada uji signifikansi statistik (p= 0,08 ) maupun peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan ( 78 % berbanding 70 %;= 0,3 ) . Peran L - MTP - PE di Amerika Serikat masih didiskusikan , L-MTP-PE tersedia berdasarkan permintaan pada aplikasi investigational New drug (IND) yang telah diterima untuk digunakan di Eropa. tetapi dalam pedoman Eropa ESMO tidak ada konsensus yang bisa digunakan dan penelitian prospektif lebih disarankan sebelum dapat diterima secara umum oleh para ahli . L - MTP - PE selanjutnya dibahas dalam komunikasi berikutnya [ 53 ]. Penerimaan tambahan di pusat-pusat lain diikuti tanpa perubahan status di Amerika Serikat.6. Terapi neoadjuvant Agen praoperasi diberikan untuk mengobati tumor primer untuk menentukan potensi mereka dalam pengobatan pasca operasi yang disebut "terapi neoadjuvant" sebuah istilah yang diperkenalkan oleh Emil Frei III dalam membahas presentasi oleh Gerry Rosen pada American Society of Clinical Oncology (ASCO) pada 1980-an. Awalnya, konsep dan pemikiran untuk pemberian kemoterapi neoadjuvant mendapat beberapa perlawanan. Meskipun begitu, ternyata strategi ini bisa memberikan beberapa Keuntungan lokal dan sistemik: misalnya berfungsi sebagai percobaan in vivo / in vitro untuk pemilihan agen pasca operasi sebagai terapi Adjuvant jika respon yang baik diperoleh dengan perawatan pra operasi, alternatif jika tidak efektif, agen alternatif akan diperkenalkan. Necrosis > 90% dicapai dengan kemoterapi pra operasi dianggap sebagai prognosis yang baik, sedangkan nekrosis