Elemente de

Cap. XI. Otrvirea cu medicamente

Spectrul efectelor exercitate de medicamente cuprinde efecte benefice i efecte nedorite n raport cu circumstanele n care sunt utilizate. Efectele toxice decurg fie din aciunea farmacologic primar (care reprezint baza indicaiei terapeutice) - exagerat n situaia dat - fie din aciuni fr legtur cu aceasta, incluznd aici citotoxicitatea direct i perturbri ale proceselor metabolice.

Excreia, n special prin rinichi, este o modalitate de epurare, valabil pentru multe medicamente. Ea intereseaz n general molecule purttoare de sarcini electrice depline sau pariale, care nu sunt liposolubile.

Medicamentele, cu excepia celor macromoleculare (sau n form legat de proteinele plasmatice), se filtreaz glomerular. Moleculele liposolubile se absorb tubular, rmnnd n organism, cele neliposolubile sunt reinute n urin i se elimin. Unele medicamente fac de asemenea obiectul secreiei tubulare, care implic mecanisme transportoare specifice.

Medicamentele care sunt epurate total sau n mare parte prin excreie renal - de exemplu antibioticele aminoglicozidice de felul gentamicinei, majoritatea curarizantelor, digoxina - trebuie administrate n doze mici sau evitate (dup caz) n insuficiena renal. Vrsta naintat, care presupune un grad de insuficien renal funcional, oblig de asemenea la pruden n dozare.

Eliminarea renal poate fi obiectul unor interaciuni semnificative clinic. Astfel, alcalinizarea urinii prin bicarbonat de sodiu crete proporia formei ionizate de salicilai (care au molecula acid) n urin; aceasta micoreaz reabsorbia tubular, mrind eliminarea renal, fenomen util n intoxicaia acut cu acid acetilsalicilic. Un alt exemplu este probenecidul, un medicament cu molecula acid, care intr n competiie cu benzilpenicilina, de asemenea cu molecula acid, pentru transportul specific ce intervine n secreia tubular; de aceea probenecidul scade eliminarea urinar a penicilinei i poate fi utilizat pentru creterea nivelului plasmatic de antibiotic.

Parametrii farmacocineticiMicorarea i dispoziia medicamentelor n organism poate fi cuantificat. Concentraia plasmatic este un parametru global, fiind o rezultant a tuturor etapelor circulaiei n organism. Biodisponibilitatea definete absorbia la care se pot aduga alte fenomene, ce intervin eventual ntre absorbie i ajungerea n circulaie. Distribuia n organism se msoar prin volumul aparent de distribuie. Indicele care msoar procesul de epurare-metabolizare, excreia - este clearance-ul. Timpul de njumtire este un parametru complex, care rezult din distribuie i epurare.

Aciunea medicamentelor la nivel molecular i celular

Aciunea primar a medicamentelor se exercit asupra moleculelor i reprezint mecanismul de aciune. Farmacoreceptorii sunt macromolecule proteice capabile s lege specific substane active cu molecula relativ mic, formnd cu acestea complexe, care comand anumite efecte biologice. Multe medicamente folosesc drept receptori macromolecule, care n mod obinuit sunt acionate specific de molecule fiziologice - neurotransmitorii autacoizi, hormoni i ali compui activi proprii organismului.

Receptorii recunosc specific semnalul chimic reprezentat de anumite molecule. Aceasta se datorete existenei la suprafaa macromoleculei a unui sediu de legare complementar chimic, electric i /sau ca organizare spaial cu molecula medicamentoas (sau endogen). Capacitatea de a se fixa specific de anumii receptori este denumit afinitate. Formarea complexului medicament-receptor se realizeaz prin stabilirea unor legturi ntre molecula de medicament i sediul de legare. Legturile sunt de regul labile i constau n legturi ionice, puni de hidrogen, fore van der Waals. Medicamentul se leag i se desface de receptori cu repeziciune i de repetate ori. Mai rar legarea este stabil i puternic (legturi covalente) ceea ce determin un efect prelungit, deseori cu caracter toxic.

Cuplul medicament-receptor iniiaz intrarea n funcie a unor mecanisme amplificatoare - reacii enzimatice secveniale n cascad, aciuni progresiv mai ample sau mai ndelungate pentru fiecare treapt, transformri de energie. Aa se explic consecinele funcionale majore ale unor aciuni primare foarte modeste cantitativ.

O alt categorie de medicamente antagoniste - au afinitate, dar fixarea de receptori este imperfect i nu poate declana fenomenele responsabile de activitatea biologic. Asemenea substane sunt denumite antagoniste deoarece mpiedic fixarea de receptori, respectiv aciunea substanelor agoniste. Antagonismul are obinuit caracter competitiv, cele dou categorii de substane, agoniste i antagoniste, intrnd n competiie pentru sediul de legare de pe macromolecula receptoare. Curba concentraiei de medicament (sau doz) - efect este hiperbolic cu convexitatea n sus. nscrierea semilogaritmic realizeaz o curb sigmoid. Centrul de simetrie din poriunea mijlocie a curbei definete doza care produce 50% din efectul maximal. Atunci cnd substana se cupleaz cu toi receptorii disponibili i i acioneaz efectul este maximal. Eficacitatea maxim indic intensitatea de aciune a unui medicament, figurat prin nlimea curbei proiectat pe ordonat. Potena, care exprim domeniul dozelor eficace, este figurat prin proiecia curbei pe ordonat.

Receptorii pot fi ncadrai n patru superfamilii n funcie de organizarea lor structural i de sistemele cu care sunt conectai. Receptorii pot fi situai n membrana celular sau intracelular. Receptorii membranari sunt proteine integrale nglobate n membrana celular, cu o extremitate care proemin n exterior i alta n interior. Receptorii intracelulari sunt proteine specifice situate n citoplasma i n cromatina nuclear.

O prim categorie de receptori este reprezentat de recetorii-canal ionic. Acetia sunt formai dintr-o protein, care include sau mrginete un canal membranar ionic, astfel receptorii colinergici nicotinici include un canal pentru ionii de sodiu i potasiu, iar receptorii GABAA include un canal pentru ionii de clor. Acionarea unor asemenea structuri macromoleculare determin deschiderea (sau nchiderea) canalului respectiv, cu modificarea ncrcrii electrice membranare, respectiv depolarizare i fenomene de excitaie sau hiperpolarizare i inhibiie.

O a doua categorie de receptori membranari sunt receptorii-enzime. Ei constau n proteine transmembranare, care au un sediu de legare pe suprafaa extracelular i activitatea enzimatic n poriunea dinspre interiorul celulei. Acionarea acestor receptori determin modificarea direct a activitii enzimatice corespunztoare, cu consecine metabolice i funcionale. Insulina i anumii factori trofici activeaz receptori cu funcie protein-kinazic.

A treia categorie de receptori, de asemenea membranari, mai compleci, sunt receptorii cuplai cu proteine G sau receptorii n serpentin. Ei cuprind o protein prevzut cu un sediu de legare, cuplat cu o alt protein denumit protein G i, prin aceasta, cu o enzim membranar important. Prima protein, cu funcie receptoare propriu-zis este cudat, traversnd de apte ori membrana celular; agonistul se fixeaz pe suprafaa extern. Modificarea conformaional, care urmeaz activrii proteinei receptoare, se transmite la o protein G, a crei funcie este dependent de GTP.Au fost descrise cteva tipuri de protein G, notate cu diferite litere mici: Gs, Gi (s i i de la stimulant, respectiv inhibitor), Gq, Go. Proteina G este cuplat pozitiv (stimulator) sau negativ (inhibitor) cu o anumit enzim membranar capabil s pun n funcie metabolii majori pentru economia metabolic celular denumii mesageri secunzi (mesagerii primi ai informaiei sunt reprezentai de moleculele care acioneaz receptorii).

Principalele enzime membranare, care pun n funcie mesageri secunzi, sunt adenilat ciclaza i fosfolipaza C. Adenilat ciclaza catalizeaz transformarea ATP n AMPc (adenozin monofosfat ciclic). Adenilatul ciclic, un mesager secund, activeaz protein kinaze specifice, cu declanarea unor procese de fosforilare i activare enzimatic secvenial. Fosfolipaza C este o enzim membranar care desface, din fosfatidilinozitol, inozitol trifosfat (ITP) i diacil gliceroli (DAG). Aceti metabolii reprezint un sistem mesager secund. ITP stimuleaz eliberarea de ioni de calciu din depozitele celulare; calciul cuplat cu calmodulina (o protein specific) activeaz anumite protein kinaze, cu fosforilri n lan consecutive. DAG mpreun cu ionii de calciu activeaz protein kinaza C, o alt enzim fosforilant. Catecolaminele, acetilcolina, serotonina, opioizii i datoresc parte din efectele modificrii sistemelor mesagere secunde reprezentate de adenilatul ciclic i de ITP DAG / Ca2+, ca urmare a activrii anumitor receptori specifici.Receptorii aparinnd unei a patra categorii, au o component citoplasmatic i o alta la nivelul cromatinei nucleare, de unde denumirea de receptori nucleari. Moleculele care acioneaz la nivelul acestor receptori (steroizi hormonali, vitamina D, hormoni tiroidieni) sunt solubile n grsimi i ptrund cu uurin n celulele int. Ajunse n citoplasm se fixeaz de o macromolecul receptoare complex. Prin pierderea consecutiv a unor proteine asociate acestei macromolecule se formeaz un complex activ, care ajunge n nucleu unde se fixeaz de ADN la nivelul unui situs specific. Ca urmare sunt reglate pozitiv sau negativ anumite gene alturate, receptorii nucleari avnd funcie de factori de trascripie. Modificarea sintezei unor proteine enzimatice sau de alt natur este responsabil de efectul final.

Timpul n care se evideniaz efectele acionrii receptorilor depinde de felul acestora. n cazul modificrii directe a canalelor membranare sau a funciei unei enzime efectul apare foarte repede. Pentru receptorii cuplai cu proteine G efectele se instaleaz ceva mai lent, deoarece implic sisteme mesagere secunde i secvene metabolice multiple. Efectele acionrii receptorilor nucleari se dezvolt dup o perioad de laten, deoarece ele presupun modificarea sintezei unor proteine.

Aciunile medicamentelor asupra canalelor membranare i mecanismelor transportoare

Canalele membranare sunt pori apoi inclui n proteine membranare sau mrginii cu acestea. Canalele permit trecerea prin difuziune controlat a ionilor de sodiu, calciu, potasiu, clor, conform gradientului de concentraie. De asemenea, pot fi traversate de anumite molecule hidrosolubile de dimensiuni mici. Trecerea pasiv a ionilor de sodiu i a celor de calciu determin depolarizare, respectiv genereaz potenialul post-sinaptic excitator i potenialul de aciune, cu excitaie consecutiv. Efluxul ionilor de potasiu i influxul ionilor de clor determin hiperpolarizare, respectiv potenial postsinaptic inhibitor.

Diferii compui endogeni, medicamente, toxice, acioneaz asupra canalelor membranare, astfel, acetil colina deschide canalele pentru Na+ i K+ de la nivelul plcii motorii, ca urmare a acionrii receptorilor colinergici nicotinici; consecutiv, este stimulat musculatura striat. GABA acioneaz receptorii GABAA i deschide canalele pentru Cl- la nivelul unor neuroni din SNC, cu inhibiie consecutiv; benzodiazepinele favorizeaz acest fenomen, ceea ce explic efectul tranchilizant. Blocantele canalelor calciului i datoresc efectele farmacologice blocrii canalelor calciului de tip L (voltaj-dependente).Unele antiepileptice, unele antiaritmice, amiloridul (un diuretic) blocheaz canale ale sodiului..

Mecanismele transportoare specifice sunt o alt modalitate, care asigur trecerea prin membrane a ionilor i altor molecule. Din aceast categorie fac parte pompele ionice, care funcioneaz specific pentru anumii ioni, transportndu-i cu consum de energie mpotriva gradientului de concentraie. Pompa de sodiu / potasiu i pompa de calciu sunt ATP-aze specifice sensibile la ionii respectivi, care menin concentraia fiziologic a acestora. Glicozidele cardiace, de exemplu modific funcia acestor pompe la nivelul miocardului. Pompa protonic asigur secreia ionilor de hidrogen de ctre celulele parietale din mucoasa gastric, respectiv formarea acidului clorhidric. Omeprazolul blocheaz aceast pomp i mpiedic secreia acid.

Trebuie spus ca teorii mai noi consider aceste pompe drept o ficiune i c biostructura celular ar permite sau nu ptrunderea medicamentelor n celul.

Aciunile medicamentelor la nivelul unor organite celulare

Anumite molecule endogene i medicamente i datoresc efectele aciunii la nivelul nucleului celular. Astfel glucocorticoizii, steroizii sexuali, vitamina D acioneaz asupra unor receptori nucleari, funcionnd ca factori de transcripie. Unele anticanceroase i datoresc citotoxicitatea afectrii directe a ADN sau mpiedicrii sintezei de novo a acestora.

Ribozomii, sediu al sintezei proteice, pot suferi influene medicamentoase. Anumite antibiotice, de exemplu, interfereaz funcia ribozomilor bacterieni.

Formaiunile veziculare sau granulare de depozit din anumite celule (cele din terminaiile presinaptice, care conin neurotransmitori, cele din mastocit, macrofage, bazofile, care conin anumite autacoide) pot fi influenate medicamentos. Astfel, efedrina i amfetamina elibereaz noradrenalina din terminaiile adrenergice, avnd efecte simpatomimetice, guanetidina mpiedic eliberarea noradrenalinei, provocnd bloc presinaptic, toxina botulinic paralizeaz terminaiile colinergice, deoarece mpiedic eliberarea acetilcolinei. Cromoglicatul disodic i ketotifenul mpiedic degranularea mastocitelor, cu consecine antialergice.

Aciunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de reglareMedicamentele i pot datora efectul modificrii contolului nervos, umoral sau hormonal a funciei structurii efectoare.

Sinapsa ca loc de aciune a medicamentelorSinapsele sunt deosebit de sensibile la influene chimice, datorit existenei neurotransmitorilor. Toate etapele dispoziiei biochimice i fiziologice a neurotransmitorilor sunt susceptibile la influene medicamentoase: sinteza neurotransmitorilor, depozitarea acestora n formaiuni veziculare sau granulare presinaptice, eliberarea n fanta sinaptic de ctre impulsul nervos, acionarea receptorilor specifici situai ndeosebi postsinaptic, inactivarea neurotransmitorilor prin metabolizare i/sau captare tisular.

Se pot da numeroase exemple de medicamente a cror efecte se datoresc interferrii dispoziiei neurotransmitorilor. Astel levodopa favorizeaz sinteza dopaminei n sistemul nervos central, ceea ce este avantajos n Parkinson, boal caracterizat prin deficit de dopamin n anumite formaiuni din creier. Medicamente stimulante ale terminaiilor adrenergice, de felul efedrinei, elibereaz noradrenalina, dup cum guanetidina mpiedic eliberarea acestui neurotransmitor; consecutiv prima crete presiunea arterial, pe cnd cea de a doua o scade. Multe medicamente acioneaz sau blocheaz receptori specifici ai neurotransmitorilor. Pilocarpina i alte parasimpatomimetice stimuleaz receptorii colinergici muscarinici, iar atropina i celelalte parasimpatolitice i blocheaz. Salbutamolul este un stimulant beta2-adrenergic, pe cnd propanololul blocheaz receptorii beta-adrenergici.Suxametoniul este un curarizant agonist la nivelul receptorilor colinergici nicotinici de pe placa motorie, iar tubocurarina blocheaz aceti receptori. Neurolepticele i datoresc efectele nervos centrale blocrii unor receptori ai dopaminei sau ai serotoninei n creier. Benzodiazepinele au proprieti tranchilizante ca urmare a facilitrii aciunii GABA asupra receptorilor GABAA.Unele antidepresive acioneaz prin mpiedicarea recaptrii noradrenalinei i serotoninei n anumite sinapse din creier, dup cum alte antidepresive acioneaz prin blocarea MAO, respectiv mpiedicarea inactivrii metabolice a acestor neurotransmitori n sinapsele centrale.

Aciunile medicamentelor asupra aparatelor efectoareFuncia aparatelor efectoare poate fi influenat medicamentos prin modificarea contolului vegetativ i umoral-hormonal al acestora i prin aciune direct asupra celulelor componente - celule musculare, celule glandulare.

Bronhodilataia, de exemplu, care este util la astmatici, poate fi produs prin stimulante beta2-adrenergice, prin anticolinergice, ca i prin bronhodilatatoare musculotrope de felul teofilinei. Secreia gastric de acid clorhidric poate fi inhibat prin antihistaminice blocante ale receptorilor protonilor, prin anticolinergice i prin omeprazol, care acioneaz direct asupra celulelor parietale, blocnd pompa protonic responsabil de secreia ionilor de hidrogen.

Efectele medicamentelor asupra organismului ca un ntregEfectele globale ale medicametelor evideniate asupra organismului n ansamblu sunt rezultanta aciunii primare i a tuturor reaciilor i contrareaciilor, care urmeaz acesteia. Intervin reglri de tip retroaferent, fenomene compensatorii, reflexe i reacii umorale-hormonale, care imprim o mare complexitate manifestrilor integrate ale organismului.

O serie de variabile care in de individ - factori fizici, factori fiziopatologici, variabilitatea biologic i de medicament, pot influena efectele farmacologice.

Farmacotoxicologia

Farmacotoxicologia are drept obiect studiul efectelor duntoare ale medicamentelor.

Intoxicaiile medicamentoaseSupradozarea medicamentelor produce intoxicaii acute sau cronice. Toxicitatea se evalueaz experimental i se cuantific prin stabilirea dozei care intoxic sau ucide 50% din animalele testate, definind astfel DT50 , respectiv DL50.

Intoxicaiile acute medicamentoase ocup un loc important n patologia uman. Printre medicamentele incriminate curent n asemenea intoxicaii sunt benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele, neurolepticele i ndeosebi, diverse asociaii medicamentoase, incluznd deprimante ale sistemului nervos central.

Tratamentul intoxicaiilor acute const n msuri nespecifice, care urmresc, pe de o parte micorarea cantitii toxice din organism, pe de alta tratamentul simptomatic i susinerea funciilor vitale. Pentru ndeprtarea toxicului, dup caz, se fac splturi, se provoac vom, se administreaz purgative i /sau diuretice, la nevoie se dace dializa. Tratamentul simptomatic se adreseaz unor manifestri suprtoare sau duntoare - stare de excitaie, convulsii, sedare excesiv mergnd pn la com, vom, colici, diaree. Susinerea funciilor vitale, mai ales respiraia i circulaia presupune, de regul, ngrijirea intensiv ntr-un serviciu de reanimare. n unele cazuri este posibil i necesar tratamentul specific antidotic. Antidoturile sunt substane capabile s combat n mod electiv fenomenele toxice produse de anumite medicamente. Ele acioneaz fie prin mecanism farmacologic - aciuni contrarii la nivelul unor sisteme fiziologice sau antagonism competitiv la nivelul unor receptori specifici, fie prin mecanisme chimice, de exemplu inactivarea unor metale toxice prin chelare. Dintre antidoturile mai cunoscute sunt: nalorfina n intoxicaia cu morfina i alte opioide, atropina i obidoxima n intoxicaia cu anticolinesterazice, fitomenadiona n intoxicaia cu anticoagulante cumarinice.

Intoxicaiile cronice apar n condiiile administrrii repetate de doze mari i se datoresc acumulrii de cantiti toxice de medicament.

DependenaDependena medicamentoas, adicia sau toxicomania este o stare de intoxicaie cronic caracterizat prin necesitatea constrngtoare de folosire a unor substane medicamentoase sau toxice. Ea se caracterizeaz sub forma ei complet, prin patru trsturi definitorii:

-dependena psihic, adic necesitatea de ordin psihologic de a folosi un anumit medicament sau toxic;

-tolerana, adic diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii, respectiv necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat;

-dependena fizic, care const n necesitatea de a continua folosirea substanei respective pentru a evita tulburrile, uneori grave, care apar la ntreruperea administrrii i sunt cunoscute sub denumirea de sindrom de abstinen;

-psihotoxicitatea.

Substanele capabile s provoace dependen au, de cele mai multe ori, aciuni psihofarmacologice: euforizant, linititoare, stimulant psihomotorie, halucinogen. Principalele substane cu potenial de dependen sunt: morfina, heroina i alte opioide, amfetaminele, cocaina, alcoolul etilic, barbituricele i alte hipnotice, benzodiazepinele i alte tranchilizante, canabinoidele (marijuana, hai) i, n msur mai mic, nicotina (tutunul) i cafeina (cafeaua).

Dependena psihic este favorizat de beneficiul therapeutic: calmarea durerii, nlturarea anxietii, de efectele psihice proprii substanei respective i de fenomenul de condiionare a administrrii.O anumit reactivitate individual determinat genetic, ca i intervenia unor factori de ordin social pot motiva, de asemenea, dependena. Morfina, heroina, alcoolul, barbituricele, benzodiazepinele, cocaina, amfetamina au potenial mare de dependen psihic; pentru canabinoide, tutun i cafea potenialul este relativ mic.

Administrarea repetat a unor medicamente sau toxice poate dezvolta tolerana i dependena fizic. Procesul este favorizat de prezena continu a unei concentraii mari de substan activ la nivelul esuturilor. Fenomenul prezint specificitate chimic i /sau farmacodinamic. Tolerana i dependena sunt ncruciate, pentru diferitele opioide de tip morfinic sau pentru alcool, barbiturice i n parte pentru benzodiazepinele tranchilizante.

Tolerana apare mai ales pentru efectele centrale cu caracter subiectiv, mai puin pentru cele periferice. Doza letal este modificat diferit n funcie de categoria de substane, crete mult pentru opioide, este puin sau total modificat pentru alcool, barbiturice i benzodiazepine. Dup oprirea administrrii, sensibilitatea normal revine n cteva zile. Ca mecanism, tolerana are obinuit o semnificaie farmacodinamic, se dezvolt progresiv procese adaptative de sens contrar interveniei medicamentului sau toxicului respectiv. Uneori contribuie i interferene de ordin farmacocinetic, ndeosebi creterea procesului de inactivare metabolic, de exemplu prin autoinducia enzimatic produs de barbiturice.

Bolnavul care a folosit repetat morfin sau alte opioide asemntoare, barbiturice, benzodiazepine, buturi alcoolice, prezint la ntreruperea administrrii un sindrom characteristic, sindromul de abstinen, care marcheaz dependena fizic, oblignd la continuarea administrrii. Sindromul de abstinen difer pentru diversele categorii de substane capabile de a dezvolta dependen; se descriu de exemplu un sindrom de abstinen propriu opioidelor, altul de tip alcool-barbiturice. Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse celor produse de medicamentele sau toxicele respective. Aceasta sugereaz c n cursul administrrii repetate se dezvolt fenomene adaptative contrare, care ramn fr contrapondere la ntreruperea administrrii. Sindromul de abstinen este mai grav n cazul substanelor cu aciune intens i de durat relativ scurt, cum sunt morfina sau heroina. Antagonitii specifici, de exemplu naloxona n cazul morfinei, administrai la persoanele dependente declaneaz repede un sindrom de abstinen sever, datorit mpiedicrii aciunii caracteristice a drogului respectiv.

Dintre substanele cu potenial mare de toleran i dependen fizic sunt morfina, barbituricele, benzodiazepinele i alcoolul; potenialul este mic pentru amfetamine, canabinoide, tutun i cafea.

Psihotoxicitatea, cea de a patra caracteristic a dependenei, se manifest prin tulburari de comportament, uneori cu caracter psihotic. Acestea apar n condiiile folosirii ndelungate i abuzive de doze mari de barbiturice i alcool, amfetamine, cocain.

Tratamentul dependenei este foarte dificil datorit ntreptrunderii celor trei factori etiopatogenici: medicament psihotrop, teren psihic, condiii sociale favorizante. Sunt necesare, n primul rnd, msuri profilactice: aciuni educative, folosirea judicioas a medicamentelor cu risc, reglementri riguroase privind asemenea substane (cunoscute n legislaia noastr sub denumirea de ,,stupefiante). Tratamentul curativ se face n condiii de spitalizare, sub supraveghere. Pot fi utile, dup caz: medicamente psihotrope, care nltur fenomenele psihice favorizante ale dependenei, substane care atenueaz sindromul de dependen (de exemplu metadona pentru morfin sau heroin), substane care provoac aversiune (cum este disulfiramul n cazul intoxicaiei alcoolice).

Studii toxicologiceIntoxicaiile acute reprezint la ora actual o veritabil problem de sntate datorit indicilor de morbiditate i mortalitate n continu cretere peste tot n lume. n SUA, n 2004, intoxicaia medicamentoas a reprezentat a doua cauz dup accidentele de trafic. n Frana, dup autori diferii, s-a constatat c mortalitatea imputabil unui accident terapeutic poate varia de la 1% la 14%, punndu-se problema caracterului evitabil al evenimentului. Evaluarea real este extrem de dificil datorit metodologiilor specifice a sistemelor de nregistrare a maladiilor care difer n funcie de zona geografic.Includerea medicamentului ntre cauzele etiologice devine tot mai pregnant deoarece exist dou traiectorii distincte de abordare: 1) efectele imputabile direct agentului farmacoterapic; 2) elementele secundare modului de utilizare a substanei medicamentoase.

n faa unei intoxicaii asistarea victimei presupune urmtorii pai:

a) stabilirea diagnosticului; b) evaluarea gravitii; c) instituirea terapiei complexe simptomatice, evacuatorii / decontaminante, antidotice; d) determinarea necesitii msurilor preventive.

Pentru a putea afirma diagnosticul de intoxicaie sunt necesare datele anamnestice coroborate cu tabloul clinic, investigaiile de laborator, inclusiv analiza toxicologic, iar n unele cazuri diverse teste diagnostice i terapeutice. Ideal ar fi ca toate aceste elemente s fie n concordan cu toxicul / medicamentul i cu doza ingerat.

Intoxicaiile din tentativele criminale: apanajul organismelor specializate de anchet n care unitatea medical este o verig foarte important.

Simptomatologia este, n general, extrem de variat depinznd direct de natura toxicului / medicamentului i poate afecta toate aparatele i sistemele organismului uman. Investigaiile biologice, prin anomaliile decelate, pot avea o real importan diagnostic permind suspicionarea unei anumite clase de substane, fiind o reflectare direct a efectelor toxice, uneori foarte utile att n plan evaluativ ct i terapeutic.

Analiza toxicologic are cert un mare impact diagnostic, prognostic, terapeutic i medico-legal. Ea trebuie focalizat de clinician pe baza datelor tabloului clinic. n urgen, analiza toxicologic cantitativ este indispensabil atunci cnd condiioneaz strategia terapeutic: administrarea antidotului, a chelatorului, a dozelor repetitive de crbune activat, instituirea epurrii extrarenale (de exemplu: intoxicaia cu paracetamol, salicilai, digitalice, fenobarbital, litiu, fier, metanol, etilenglicol, metale). n practic exist 4 situaii:

1. Intoxicaie cert cu substan cunoscut i simptomatologie concordant cu toxicul i doza;

2. Intoxicaie cert cu substan cunoscut dar cu tablou clinic neconcordant cu toxicul i doza;

3. Intoxicaie sigur dup context dar cu toxic necunoscut;

4. Simptomatologie evocatoare pentru o posibil etiologie toxic n absena contextului i a altor date.

Evaluarea gravitii este o etap fundamental pentru c ea determin strategia terapeutic i de supraveghere. Sunt implicai numeroi factori: toxicul i mecanismul su de aciune, criteriile clinice i paraclinice, tipul de intoxicaie, elemente de vulnerabilitate individual, asocierea diverselor substane (de exemplu, medicamente psihotrope cu etanol) i prezena co-morbiditilor.

Din punct de vedere terapeutic, n mod clasic, exist 4 piloni: tratamentul simptomatic, evacuator, epurator i antidotic. Preluarea unui caz de intoxicaie acut comport cu prioritate aplicarea terapiei simptomatice pentru c se realizeaz monitorizarea parametrilor vitali, precum i a bilanului clinico-biologic iniial cu aplicarea n cazul etiologiilor incerte a testelor diagnostico-terapeutice (de exemplu, glucoz, Flumazenil, Naloxon).

Intoxicaiile medicamentoase reprezint o problematic extrem de complex, avnd implicaii multiple de ordin medical, socio-economic i etico-moral, care datorit extinderii alarmate a cazurilor, necesit o atenie amplificat din partea tuturor celor angajai n actul terapeutic.

Incidena intoxicaiilor n populaia general este dificil de estimat datorit urmtoarelor cauze: majoritatea intoxicaiilor se produc la domiciliu, gravitatea lor nu impune ntotdeauna prezentarea i internarea ntr-o secie specializat, manifestrile clinice sunt atribuite altor boli sau sunt dificil de difereniat de alte afeciuni prezente la acelai pacient. Intoxicaiile reprezint 5-10 % din cauzele internrilor n seciile de terapie intensiv.

Cile de ptrundere a toxicelor n organism sunt: ingestie (75-80%), percutan, ocular, inhalator (fiecare cu aproximativ 5%), parenteral (sub 1%). Cazurile acute reprezint 90% din totalul intoxicaiilor, cele accidentale fiind prezente n aceeai proporie.

Medicamentele sunt implicate n aproximativ 55% din intoxicaiile acute severe la adult i n 50% din cele pediatrice grave. Intoxicaiile accidentale medicamentoase sunt rezultatul autoadministrrii i autodozrii neinformate a medicamentelor, erorilor n prescrierea acestora de ctre medic, n dozarea lor de ctre asistente, prini, vrstnici, n prepararea i eliberarea medicamentelor de ctre farmaciti. Cele mai frecvente cauze de intoxicaii intenionate sunt consumul abuziv de alcool sau droguri i tentativele de suicid. La adult, cel mai frecvent sunt incriminate (n ordine descresctoare a frecvenei) n cazurile acute grave asocierile polimedicamentoase, etanolul, drogurile de abuz, anxioliticele, monoxidul de carbon, asocierea alcool-medicamente, barbituricele, compuii organofosforici, benzodiazepinele, ciupercile necomestibile i antidepresivele, iar la copil substanele caustice, benzodiazepinele, distonocalmul, etanolul, antidepresivele triciclice, barbituricele, derivaii de petrol, ciupercile necomestibile, drogurile de abuz, paracetamolul. Intoxicaiile copilului difer de cele ale adolescentului i adultului prin: caracterul mai frecvent accidental, depistarea mai precoce, toxicitatea mai mare la copil a aceleiai substane, cantitile ingerate de obicei mai mici, lipsa frecvent a condiiilor patologice supraadugate, rspuns favorabil la tratament i capacitate de recuperare mai mare. Mortalitatea este semnificativ mai mic la copii (0,5-2 %) fa de aduli (aproximativ 5%). Medicamentele care determin cel mai frecvent mortalitate n intoxicaiile acute sunt: analgezicele, antidepresivele, agenii cardiovasculari, sedative/hipnotice/antipsihotice, anticonvulsivantele, antiastmaticele, antihistaminicele, medicamentele coninnd fier (mai ales la copii).

Toxicologia analitic a medicamentelorIn concentraie mare, medicamentele sunt toxici organici nevolatili extrai de regul n mediu acid. Derivaii acidului salicilic se izoleaz din mediul acid cu solveni organici.

n terapeutic se utilizeaz: salicilatul de sodiu, salicilatul de metil (Saliform), acidul acetilsalicilic (Aspirina), salicilamida (Salizol).

Salicilatul de sodiu, salicilamida i acidul acetilsalicilic sunt pulberi albe cristaline, cu gust uor acid. Salicilatul de sodiu este uor solubil n ap, acidul acetilsalicilic este greu solubil n ap (1%), dar solubil n solveni organici. Salicilamida este solubil n ap la fierbere i n solveni organici. Salicilatul de metil este un lichid uleios, incolor, cu miros aromatic, insolubil n ap, solubil n alcool.

Etiologia otrvirii. Intoxicaiile acute au loc cel mai frecvent cu aspirin. ntrebuinarea ndelungat i abuziv a derivailor salicilici poate genera fenomene de intoxicaie cronic.

Intoxicaiile voluntare (sinucideri) se produc cu aspirin, cu mare frecven, n Europa i America i cu salicilat de metil n unele regiuni din Africa i Asia.

Intoxicaiile accidentale propriu-zise, survin la copii, reprezentnd pn la 15% din intoxicaiile medicamenoase n unele ri i se produc mai ales cu aspirin efervescent.

La copil, accidentele terapeutice sunt mai frecvente i mai grave i se explic prin particularitile morfo-funcionale ale rinichiului la copil, care determin o eliminare mai lent i mai labil. Totodat, chiar doze normale de aspirin pot provoca salicilemii crescute la febrili i deshidratai, din cauza scderii fluxului sanguin i a pH-ului urinar, cu ncetinirea eliminrii renale.

Derivaii salicilici sunt absorbii pe toate cile. Pe cale digestiv, absorbia are loc n stomac i n primul segment din intestinul subire, cnd salicilaii se gsesc sub form neionizat, liposolubil, putnd strbate membranele celulare. n intestin, salicilaii sunt ionizai la pH alcalin, iar reabsorbia este mpiedicat. n acest mod se explic frecvena redus a eroziunilor mucoasei intestinale, precum i mai buna tolerare a aspirinei tamponate.

n snge, ionul salicilat circul sub form liber i sub form legat de proteinele plasmatice, ambele forme fiind n echilibru dinamic.

Dup absorbie, ionul salicilat este distribuit rapid n toate esuturile i lichidele organismului, traversnd i bariera placentar. Hidroliza derivailor salicilici, cu excepia salicilamidei care nu sufer hidroliz, are loc n plasm i ficat. Ionul salicilic este responsabil de majoritatea aciunilor farmacologice, totui unele efecte ale aspirinei se datoresc capacitii sale de a acetila proteinele.

Acidul salicilic se metabolizeaz prin: conjugare la COOH cu acidul glucuronic i cu glicocolul i la OH cu acidul glucuronic i ntr-o mai mic msur, oxidare la nucleu cu formare de acid gentizic.

Salicilamida este conjugat cu acidul glucuronic i n mici cantiti oxidat la nucleu, similar acidului salicilic.

Eliminarea renal este relativ lent i are loc prin filtrare glomerular i reabsorbie tubular a ionului salicilat i prin secreie tubular a derivailor conjugai. Eliminarea este favorizat de alcalinizarea urinei datorit reducerii reabsorbiei tubulare; alcalinizarea, are i avantajul creterii eliminrii fraciunii libere, difuzibile a salicilailor.

Mecanismul de aciune

Aciunea antipiretic-analgezic, antiinflamatoare-antireumatic a derivailor salicilici i recomand n algii de diferite origini, stri febrile, reumatism articular (acut i cronic), stri inflamatorii diverse.

Aciunea analgezic a medicamentelor de tip aspirin se explic prin deprimarea SNC, cu ridicarea pragului de percepere a durerii, fr a afecta cortexul i a modifica psihismul, ca analgezicele de tip morfin.

Aciunea antipiretic se realizeaz prin influenarea centrului termoregulator, rezultnd o pierdere crescut a temperaturii corporale prin vasodilataie cutanat i stabilindu-se un echilibru ntre producerea i pierderea cldurii echilibru dereglat n strile febrile.

Aciunea antiinflamatoare, se realizeaz n mare msur prin inhibarea prostaglandinelor i congenerilor acestora; acelai mecanism st la baza capacitii de antiagregant plachetar al aspirinei datorit creia este utilizat n tratamentul i prevenirea bolilor tromboembolice.

a) Prostaglandine, prostacicline, tromboxani

Prostaglandinele (PG) sunt compui biologici activi, care conin un ciclopentan i provin din acizii polinesaturai cu 3, 4, 5 duble legturi i 20 de atomi de carbon, ca acidul arahidonic.

Dup natura acidului gras polinesaturat, PG se divid n seriile 1, 2, 3, seria 2 provenind de la acidul arahidonic, precursorul PG cel mai abundent la om. Dup structura ciclului pentanic, PG se divid n seriile A, B, C, D, E, F numite i prostaglandine primare.

Acizii grai polinesaturai rezult prin scindarea fosfolipidelor din membranele celulare sub aciunea fosfolipazei A2 activat de hormoni vasoactivi ca kinina. Prostaglandinele s formeaz prin conversia acestor acizi grai polinesaturai, cu apariia intermediar a endoperoxizilor ciclici (-OOH n C15) sub aciunea ciclooxigenazei (prostaglandin sintetazei).

Capacitatea esuturilor de a converti acizii grai nesaturai n PG variaz ntre 1% i 75%, dar ciclooxigenaza (PG sintetaza) este prezent n toate esuturile.

Prostaglandinele nu sunt depozitate n esuturi, ci sunt eliberate imediat dup sintetizare, ca rspuns la diferii stimuli.

Degradarea enzimatic a PG se realizeaz rapid prin patru modaliti, cea mai important fiind oxidarea la ceton n C15 sub aciunea prostaglandin-15 hidroxi-dehidrogenazei (PGDH), cu formare de compui cu slab activitate biologic.

Printre inhibitorii sintezei PG se nscriu i agenii antiinflamatori nesteroizici de tip aspirin. Ei inhib eliberarea PG din diverse esuturi, ca urmare a blocrii sintezei prin inhibarea ciclooxigenazei (PG sintetazei).

Proprietatea de a inhiba aceast enzim este oarecum specific agenilor antiinflamatori de tip aspirin, deoarece enzima nu este inhibat nici de corticoizii puternic antiinflamatori, nici de iyomeri ai acidului salicilic lipsii de efect terapeutic. Inhibiia determinat de aspirineste de tip competitiv ireversibil, n interreacia cu centrul catalitic al enzimei intrnd n prima etap gruparea acetil, iar n etapa urmtoare, salicilatul eliberat prin metabolizarea aspirinei.

Doza toxic de derivai salicilici prezint mari variaii individuale. Doze de 3 g/zi pot determina fenomene toxice, n timp ce doze de 10 g/zi pot fi bine suportate. Doza toxic este considerat 15 20 g aspirin la adult i 0,15 g/kg la copil. Doza letal de aspirin este apreciat la 20 30 g, dar se citeaz cazuri care au supravieuit dup ingerarea a 60 g i chiar 130 g aspirin. Salicilatul de metil este cel mai toxic dintre derivaii salicilici: 4 ml (4,7 g) pot determina moartea unui copil.

Printre reaciile adverse se nscriu manifestrile:

digestive: greuri, vrsturi, anorexie, iritaia mucoasei gastrointestinale cu producerea hemoragiilor digestive prin mecanisme diferite;

neuropsihice i neurosenzoriale: euforie, bun dispoziie, agitaie psihomotorie, cefalee, tremurturi, datorate excitrii cortexului i a centrilor subcorticali, prin efect direct determinat de concentrarea salicilatului n celula nervoas i prin efect indirect, urmare a epuizrii rezervelor de glucoz din esutul cerebral: hipoacuzie, zgomote n urechi, datorate congestiei i hemoragiei la nivelul aparatului cochlear i a timpanului; reducerea cmpului vizual, viziune colorat, consecinele vasoconstriciei vaselor retiniene;

alergice: erupii cutanate, edeme, febr, n general benigne. La un numr restrns de persoane, pot aprea, la cteva minute dup ingerarea unei singure pastile de aspirin, fenomene de intoleran (hipersensibilitate) ca rinit cu secreie apoas abundent, edem angioneurotic, urticarie, hipotensiune, colaps vasomotor.

Alte reacii adverse constau n perturbare de:

Metabolisme: interferarea n metabolismul energetic cu decuplarea fosforilrii oxidative i scderea sintezei compuilor macroergici (ATP) cu multiple consecine, ca: alterarea permeabilitii membranare dependent de cantitatea de energie; scderea sintezei glutaminei, glicogenului care necesit ATP; creterea compensatorie a glicolizei aerobe, a crei energie oxidativ, transformat n energie caloric, se pierde prin tegumente. Derivaii salicilici perturb i metabolismul glucidic, prin scderea cantitii de glicogen hepatic i muscular; inhibarea neoglucogenezei hepatice i creterea folosirii glucozei n esuturile periferice, determin hipoglicemie.

Coagulare: scderea hemostazei plachetare, prin inhibarea PG sintetazei, determin interzicerea aspirinei i medicamentelor similare la pacienii cu afeciuni hepatice grave, hipoprotrombinemie, deficien n vitamina K, hmofilie, deoarece pot rezulta hemoragii. Din acelai motiv, tratamentul cu aspirin trebuie oprit cu o sptmn naintea unei intervenii chirurgicale. De asemenea, trebuie inut seama de faptul c utilizarea aspirinei n timpul tratamentelor de lung durat cu anticoagulani orali poate declana sngerri ale mucoasei gastrointestinale.

SimptomatologieIntoxicaia acut cu aspirin i salicilat de sodiu se manifest prin:

Tulburri digestive: vrsturi, arsuri epigastrice, diaree, melen;

Modificarea echilibrului acido bazic: n faza iniial a intoxicaiei, salicilatul stimuleaz centrii respiratori bulbari, determinnd hiperventilaie i polipnee cu alcaloz respiratorie prin eliminare crescut de CO2, la care se adaug alcaloz metabolic provocat de vrsturi. Pentru compensarea alcalozei, rinichiul elimin mari cantiti de bicarbonai de sodiu i potasiu. n intoxicaia grav, salicilatul deprim centrii respiratori bulbari, provocnd hiperventilaie cu acidoz respiratorie prin retenie de CO2, la care se adaug acidoz metabolic determinat de acumularea de acizi organici (datorit inhibrii dehidrogenazelor din ciclul Krebs) i de acizi fosforici i sulfuric (datorit insuficienei renale). Ionul solicitat nu contribuie prin el nsui la acidoz, deoarece concentraia sa ionic este slab chiar la doze toxice. n cazul salicilatului de metil, metanolul eliberat prin hidroliz nu contribuie la agravarea acidozei, deoarece este n cantitate mic. n schimb, prin blocarea oxidrilor celulare de ctre metanol, aprarea organismului mpotriva acidozei din intoxicaia salicilic este sczut.

Tulburri hidroelectrolitice (evideniate prin ionogram) : deshidratare extracelular (pierdere de ap prin hiperventilaie, hipersudoraie, eliminare renal crescut) ; hipernatriemie; hipopotasemie ( prin eliminarea K+ n urin sub form de bicarbonai i prin scderea reabsorbiei sale, datorit alterrii renale).

Tulburri vegetative: vasodilataie cutanat cu transpiraii i hipertermie;

Tulburri neurosenzitive: cefalee, ameeli, surditate trectoare, scderea acuitii vizuale, fotofobie, agitaie, delir, uneori halucinaii vizuale i auditive, com cu midriaz sau mioz.

Pot aprea complicaii: insuficien renal acut, edem pulmonar acut, hemoragii digestive. Moartea poate surveni prin colaps cardiovascular.

Intoxicaia cu salicilat de metil, survenit n special la copii, nu difer mult de intoxicaia cu aspirin. Caracteristice sunt tulburrile nervoase, hiperpneea, hiperpirexia.

n intoxicaia cu acid salicilic, predomin manifestrile digestive, datorate aciunii iritante locale a acidului salicilic.

Determinarea salicilailor i derivailor si

Izolare. Produsul de analizat care conine derivai ai acidului salicilic se aciduleaz cu acid clorhidric 10% i apoi se extrage de dou ori cu cte 10 ml de eter etilic. Extractele eterice reunite se filtreaz pe Na2SO4 anhidru, se evapor la sec. Reziduul se reia cu ap distilat i se fac reacii de identificare pentru acidul salicilic.

Salicilatul de metil poate fi izolat prin antrenare cu vapori de ap.

Izolare din lichide gastrice (spltur stomacal, coninut stomacal).

25 ml lichid gastric se aciduleaz cu acid tartric la pH 4-5 i se extrage de dou ori cu 15 ml eter etilic conform metodei Stas-Otto-Ogier. Extractele eterice reunite se filtreaz pe Na2SO4 anh., i se pun la evaporare pe sticle de ceas pentru reaciile de identificare.

Izolare din urin. Se aciduleaz 25 ml urin cu 1 ml acid sulfuric 10% (pH 2-3) i se extrag de 2 ori cu 15 ml eter etilic. Extractele eterice reunite se filtreaz pe sulfat de sodiu anh. i se evapor la sec pentru identificare.

Izolare din corpuri delicte (resturi de medicamente). Produsul de analizat se pulverizeaz sau se suspend n ap, dup care se aciduleaz cu acid clorhidric 10% pn la pH 4-5 i se extrag de 2 ori cu 15 ml eter etilic sau dicloretan. Extractele eterice reunite sunt filtrate pe sulfat de sodiu anh. i se evapor la sec, pentru identificare.

Izolarea din snge (plasm). 10 ml snge (2 ml plasm) se aciduleaz cu 0,5 ml acid clorhidric 20% i se extrage de 2 ori cu 15 ml dicloretan. Extractul organic filtrat pe sulfat de sodiu anh. se evapor la sec pentru identificare. Pentru punerea n eviden a ionului salicilic se poate face o prealabil hidroliz alcalin.

Identificare.Teste preliminare:

Urina: 1. La 1 ml urin se adaug 3 picturi clorur feric 5% (proaspt preparat) cnd apare o coloraie violet n prezena ionului salicilic.

2. La 1 ml urin se adaug 5 ml Reactiv Trinder, o coloraie violet indic prezena ionului salicilic. Reacia este foarte sensibil.

Urin i snge: 0,5 ml urin sau plasm se trateaz cu 4,5 ml soluie azotat feric 0,55% n acid azotic 0,04N. Apariia unei coloraii violete proporional cu concentraia soluiei indic prezena ionului salicilic.

Reacii de culoare:

1. Soluia de analizat tratat cu Fe Cl 3 5% (proaspt preparat) d o coloraie violet, n mediu acid, care nu dispare la adugare de alcool etilic.

Reacia se poate executa i pe hrtie de filtru.

2. Soluia de analizat tratat cu ap de brom, formeaz un precipitat alb de tribrom derivat.

3. La nclzirea pe B.M. a reziduului de acid salicilic conc. se formeaz salicilat de metil cu miros caracteristic.

4. Reacia Jasisseu: se dizolv reziduul la cald cu 2-3 ml de ap distilat, se adaug 3-4 picturi nitrit de sodiu 10% , 2 picturi acid acetic glacial i o pictur sulfat de cupru 10%. Se fierbe 2 minute, cnd apare o coloraie roie n prezena aspirinei sau a acidului salicilic.

5. Reacia cu reactiv Trinder se poate efectua direct n urin sau pe reziduu.

La 1 ml urin (eventual diluat 1/5) se adaug 5 ml reactiv Trinder cnd apare o coloraie violet. Fenotiazinele interfer ns numai la concentraii mari.

Cromatografie n strat subire. Reziduul se dizolv n cteva picturi aceton i se spoteaz pe o plac cromatografic activat. Se poate face spotarea direct cu urin. Ca sistem de migrare se folosete: acid acetic glacial: benzen: eter etilic: metanol (1,8:12:6:0,1) sau amoniac conc. : n-butanol : ap (3,3 : 10 : 6,6).

Revelarea se face prin pulverizare cu soluie clorur feric 5% (proaspt preparat). Se obin spoturi colorate n violet i Rf diferite n funcie de compusul prezent n prob (acidul acetilsalicilic, ct i metaboliii si, acidul salicilic i acidul gentizic).

Dozarea spectrofotometric (Metoda Manuelle).Ionul salicilat formeaz cu ionul feric un complex de culoare violet clorimetrabil la = 540 nm.

Reactiv Trinder: 20 g clorur mercuric se aduc ntr-un pahar Berzelius cu 425 ml ap i se nclzete pn la dizolvare. Dup rcire se adaug 20 g azotat feric cristalizat cu 9 molecule de ap i 60 ml acid clorhidric normal. n final se completeaz cu ap distilat pn la 500 ml. Se pstreaz timp ndelungat n sticle brune. Clorura mercuric adugat are rolul de a precipita proteinele, care se separ prin centrifugare sau filtrare. Reactivul poate fi folosit i pe snge.

Soluia etalon stoc: se cntresc 0,2320 g salicilat de sodiu i se dizolv n 100 ml ap distilat (1 ml = 2 mg acid salicilic).

Soluia etalon de lucru: se dilueaz 20 ml soluie stoc I la 100 ml, cu ap distilat (1 ml = 400 g). Se adaug cteva picturi de cloroform pentru conservare.

Modul de lucru. La 1 ml urin (eventual diluat) sau 1 ml 1 c.r. se adaug 5 ml reactiv Trinder, se agit puternic, se centrifugheaz. Se citete extincia supernatantului, la un spectrofotometru, = 540 nm n cuva de 1 cm fa de o prob de referin fr salicilat.

Curba de etalonare este cuprins ntr 100 i 400 g/prob. Se calculeaz factorul de pant mediu i apoi concentraia probei n g.

Scara etalon:

Reactivul

Eprubeta1 2 3 4 5 6 (M)

soluie etalon

(1 ml =400 g)

conc. g

Ap distilat

Reactiv Trinder

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 -

80 160 240 320 400 -

0,8 0,6 0,4 0,2 - 1,0

5,0

Agitare: 10' repaus

= 540 nm

Calcul

Rezultatele se exprim n mg /100 ml snge sau mg /litru urin.

mg acid salicilic mg /100 ml snge = C/10

mg acid salicilic /1000 ml urin = C

n care "C" este concentraia n g de acid salicilic.

Interpretarea rezultatelor. n intoxicaiile acute cantitatea de acid salicilic gsit n snge variaz ntre 20 i 100 mg%. Cantiti mai mari de 100 mg% arat o intoxicaie salicilic foarte grav. n intoxicaii, cantitile de acid salicilic prezente n urin variaz ntre 1-4 mg/ml funcie de diurez i tratament. n tratamente, salicilemia este de 5-20 mg%; n intoxicaii acute uoare 25 - 50 mg%, iar n formele grave 50 - 100 mg%. Concentraia letal este de 160 mg%.

Dozarea acidului salicilic n lichide gastrice. n cazul ingerrii de acid acetilsalicilic, reacia cu reactiv Trinder este negativ sau slab pozitiv fr o hidroliz prealabil n mediul alcalin.Se iau n lucru 10 ml lichid gastric se adaug 10 ml ap distilat i 1 ml hidroxid de sodiu 40% . Se nclzete pe sit 5 minute. Se rcete la curent de ap rece dup care se ia 1 ml hidrolizat, se adaug 4 ml ap distilat i se aduce la pH 5 cu acid clorhidric 10 %. Se agit i se continu apoi lucrul ca la urin.

Medicamente derivate de la anilin

Substanele care conin un nucleu benzenic au, n principiu, activitate antipiretic. Deosebit de activ este anilina ns toxicitatea sa, conferit de grupa NH2, o exclude din terapeutic. Acetanilida (antifebrina), C6H5-NHCOCH3, cel mai vechi analgezic-antipiretic (1886) a fost de asemenea abandonat din cauza toxicitii.

Derivaii de anilin analgezici-antipiretici sunt fenacetina (acetofenetidina) i paracetamolul (acetaminofenul).

Fenacetina i paracetamolul sunt pulberi albe, cristaline, inodore, insipide sau cu gust uor amar (paracetamolul). Sunt puin solubile n ap, solubile n alcool i cloroform.

Etiologia intoxicaiilor. Intoxicaia acut se datoreaz absorbiei masive n scop de sinucidere sau prin confuzie. Intoxicaia cronic este urmarea absorbiei zilnice i ndelungate a produsului sau a formelor sale medicamentoase.

Derivaii de anilin sunt absorbii rapid i complet din tractul gastrointestinal, apoi distribuii uniform n toate esuturile. Fenacetina este metabolizat prin dezetilare la paracetamol i mai puin, prin dezacetilare, urmat de 2-hidroxilare la p-fenetidin, respectiv 2-hidroxifenetidin i de asemenea, prin hidroxilare la nucleu, cu formare de hidroxifenacetin. Toi metaboliii sunt conjugai cu acid glucuronic sau sulfuric.

Conjugarea paracetamolului cu glutationul este cantitativ nensemnat, ns asigur inactivarea intermediarului reactiv, toxic, de tip chinonimin, produs prin N-hidroxilare. n doze excesive de paracetamol, are loc depleia rezervelor de glutation, astfel nct intermediarul toxic nu mai este inactivat prin conjugare, ci formeaz legturi covalente cu constituienii hepatocitului, rezultnd alterarea acestuia.

Inductorii enzimatici de tip fenobarbital intensific activitatea oxidazelor cu funcii mixte microzomiale, crescnd procentul de metabolit toxic i mrind hepatotoxicitatea paracetamolului.

Fenacetina este analgezic, antipiretic i sedativ, iar paracetamolul are aciune antipiretic superioar fenacetinei. Paracetamolul este antiinflamator, dar numai n doze superioare celor necesare pentru analgezice. Aciunea antiinflamatorie redus, lipsa de iritare gastric i neinfluenarea timpului de sngerare corespund cu slaba capacitate de a inhiba prostaglandinele.

Reaciile adverse mai frecvente sunt urmtoarele:

Alergice: erupii cutanate, hipertermie, n general benigne i trectoare, cu excepia dermatitei exfoliative; subiecii hipersensibili la salicilai manifest alergie i la derivaii de anilin;

-Neuropsihice: euforie, impresie de ameliorare a oboselii i a cefaleei, fapt pentru care reparatele cu fenacetin sunt adesea ingerate fr o indicaie terapeutic expres i care constituie un pericol prin mascarea surmenajului renal;

-Renale: tratamentul ndelungat (reumatism) poate determina nefropatia prin abuz de analgezice. Leziunea primar este o necroz papilar urmat de nefrit cronic interstiial;

-Methemoglobinizante i hemolitice: fenacetina determin apariia methemoglobinei (MetHb), sulfhemoglobinei, cianozei, anemiei hemolitice numai la doze mari. n administrare cronic, nu apar astfel de manifestri deoarece MetHb nu se cumuleaz, ci trece n hemoglobin prin mecanismele normale ale organismului. ntruct o doz unic de 2 g fenacetin la adult transform numai 1-3% din Hb total n MetHb, methemoglobinemie determinat de doze terapeutice de fenacetin sau paracetamol nu se exprim clinic. n intoxicaia acut sau n abuzul cronic, methemoglobinemia poate contribui la toxicitatea general.

-Hepatice: dup o doz unic de 10-15 g de paracetamol (25 g este doza letal), apare necroz centrolobular urmat de fibroz, dar fr ciroz; cauza este metabolitul reactiv care, n cazul depirii capacitii de conjugare cu grupri SH formeaz legturi covalente cu constituenii hepatocitului. Fenacetina nu este hepatotoxic, dei principalul su metabolit este paracetamolul, deoarece cantitatea acestuia nu depete capacitatea de inactivare a sistemelor de conjugare. Acest mecanism de producere a hepatotoxicitii a determinat cercetri pentru gsirea unui antidot n intoxicaia cu paracetamol i s-a ajuns la concluzia c:

-cisteamina (-mercaptoetilamina) previne instalarea leziunilor hepatocelulare dac este aplicat n doze adecvate i destul de curnd dup intoxicaie (10 ore). Cisteamina ar aciona prin inhibarea oxidrii microzomiale - deci oprirea formrii metabolitului toxic -,prin detoxicarea metabolitului nociv datorit gruprilor sale SH libere sau ca precursor al glutationului. Cisteamina nu este ns lipsit de oarecare toxicitate;

-N- acetilcisteina este mai eficace i mai puin toxic dect cisteamina. Aciunea sa se bazeaz pe hidroliza rapid la cistein. Trebuie ns ca administrarea s fie precoce (n primele 16 ore de la intoxicaie), iar n cursul tratamentului s nu se administreze adsorbani (crbune activ) i purgativ, deoarece acetia inactiveaz antidotul.

Simptomatologie. Dei paracetamolul este principalul metabolit al fenacetinei, manifestrile din intoxocaiile cu cele dou medicamente sunt diferite. Intoxicaia acut cu fenacetin se caracterizeaz prin tulburri: nervoase: ameeli, vjituri n urechi, hipotermie, somnolen, com profund; circulatorii: hipotensiune, puls mic, tahicardie; methemoglobinizante i hemolitice: cianoz, modificri sanguine.

Nefropatia fenacetinic apare numai n intoxicaia cronic, dup tratament ndelungat cu o cantitate total de peste 5-6 kg fenacetin. Intoxicaia acut cu paracetamol se desfoar n trei etape: n prima etap apar greuri, vrsturi, transpiraii, stare de ru general, somnolen; n etapa a doua (24-36 ore de la ingerare), fenomenele din prima etap dispar; n etapa a treia (36-48 ore), se instaleaz hepatita toxic (hepatomegalie, dureri, icter), urmate de forme grave de com hepatic i moarte; n cazuri rare apare insuficiena renal i insuficien miocardic.

n intoxicaia acut cu fenacetin, se realizeaz: spltur gastric cu suspensie de crbune activat, urmat de purgativ; diurez osmotic forat; tratarea methemoglobinemiei, hipotermiei, hipoxiei, ocului.

n intoxicaia cu paracetamol, se recurge la: spltur gastric (ct mai precoce) cu suspensie de crbune activat sau colestiramin; eventual, unul dintre antidoturile recent experimentate (N-acetilcistein, cisteamin); tratament simptomatic.

Toxicologie analitic a medicamentelor derivate de anilinIzolare. Fenacetina se izoleaz din mediu uor acid sau alcalin iar paracetamolul din mediu acid, cu solveni organici. Izolare din urin, snge: se aciduleaz la pH 5-6 cu acid acetic 5%, 20 ml urin (2 ml ser) i se extrag de dou ori cu cte 50 ml eter (cloroform). Extractele organice reunite sunt repartizate n trei capsule i evaporate la sec pe baie de ap. Reziduul dintr-o capsul este tratat cu 2 ml HCl 20% i hidrolizat pe B.M. la fierbere, apoi se adaug 10 ml ap i se filtreaz.

Identificare. Reacii de culoare:

1. Reacia cu H2SO4 i acetaldehid: reziduul din capsul este tratat cu 1 ml H2SO4 i 4-5 picturi acetaldehid, cnd apare o culoare roie.

2. Reacia indofenolului: la 2 ml filtrat, se adaug o pictur de fenol 1% i 2-3 picturi soluie de hipobromit, cnd apare o culoare roie-nchis, care n mediul alcalin trece n albastru.

3. Reacia de diazotare i cuplare: la 2 ml filtrat se adaug 0,5 ml HCl 10%, 0,1 ml NaNO2 1%, se agit, se las n repaus 10 minute, se adaug 2 ml uree 10%, se agit i dup 10 minute, se adaug 0,2 ml NED 0,1%, cnd apare o culoare violet.

4. Reacia cu FeCl3: 10 ml urin se trateaz cu 1 ml FeCl3 1% (proaspt preparat), cnd se obine o culoare roie virnd n brun.

Dozare. Metoda colorimetric (reacia indofenolului): dup hidroliz acid, din fenacetin i metabolitul su urinar N-acetilparaaminofenol, rezult paraaminofenol, care n prezena fenolului i a hipobromitului formeaz indofenolReactivi: HCl 4 N; NaOH 0,2 N; Fenol soluie apoas 1% proaspt preparat; Soluie apoas de hipobromit de sodiu: se amestec 3 ml ap de brom saturat cu 20 ml soluie Na2CO3;

Soluie etalon: se cntresc 0,1 g fenacetin i se aduc cu ap la 200 ml (1 ml = 0,5 mg). Modul de lucru: ntr-o eprubet gradat se iau 1 ml urin, 1 ml ap distilat i 4 ml HCl 4 N. Se fierbe pe baie de ap la 1000C timp de 45 minute. Se rcete i se aduce la 10 ml cu ap distilat. Din aceast soluie-hidrolizat de urin- se ia 1 ml, se adaug 8 ml NaOH 0,2 N, 1 ml fenol 1% i 1 ml soluie hipobromit. Se las la ntuneric 30 minute, apoi se citete extincia n cuv de 1 cm la =630 nm fa de o prob oarb. n condiii identice se execut o scar etalon cu concentraii cuprinse ntre 100-500 g/prob (0,2-1 ml soluie etalon completat la 1 ml cu ap distilat).

Determinarea meprobamatului

Izolare. Meprobamatului se izoleaz din soluie apoas acid cu solveni organici(eter, diclormetan, cloroform). Se mai poate izola i din mediu neutru i alcalin la pH = 10.

Izolare din mediu acid cu eter. Se aciduleaz 20 ml urin (lichide gastrice), ntr-o plnie de separare, cu acid clorhidric concentrat pn la pH = 4 i extrage de dou ori cu cte 2o ml eter. Extractele eterice reunite sunt splate cu 20 ml ap distilat, filtrate pe sulfat de sodiu anhidru i evaporate la sec. Izolarea din mediu acid cu diclormetan sau cloroform. 10 ml urin (2 ml ser) se aciduleaz la pH 4 cu acid clorhidric concentrat i se extrage ntr-o plnie de separare cu 20.30 ml diclormetan (agitnd 10-15 minute). Se separ faza organic, se spal de dou ori cu cte 15 ml ap distilat. Faza organic este filtrat pe sulfat de sosiu anhidru i se evapor la sec.

Izolarea din mediul alcalin cu diclormetan sau cloroform. 10ml urin (2 ml ser) se alcalinizeaz la pH 10 cu amoniac 10% se extrage de dou ori cu cte 20 ml cloroform. Extractele reunite se spal cu 20 ml ap distilat, se filtreaz pe sulfat de sodiu anhidru i se evapor la sec.

Identificare. 1. Reacii de culoare i fluorescen prin reacia Nadeau- Sobolewski: se trateaz reziduul cu 0,3 ml ap distilat, cu civa cristale de hidrochinon i 3 ml acid sulfuric concentrat, cnd apare n maxim 5 minute, prin expunere n lumin U.V. (366 nm), o fluorescen roz-oranj. n cazul extractului din lichidul gastric este obligatorie meninerea soluiei timp de 15 minute pe baie de ap la100 C.

Reacia cu acid sulfuric: se nclzete reziduul pe baia de ap cu acid sulfuric concentrat, timp de 10 minute, cnd prin expunere n lumina UV (366 nm) se observ o fluorescen alb - verzuie, caracteristic.

Reacia Hyndrickx: se reia reziduul cu 1,5 ml aceton, la care se adug imediat 0,1 ml acid sulfuric concentrat. Se agit cu o baghet pentru a uura dizolvarea i omogenizarea. Se adaug 0,1 ml furfurol 1% n aceton (preparat extemporaneu) i se imprim capsulei o uoar micare de rotaie. Se las n repaus cteva minute cnd apare pe pereii capsulei i deasupra fazei lichide, un inel discontinuu, intens colorat violet. Nu se iau n considerare inelele verzi, brune sau cenuii.

Identificare din forme farmaceutice: pulverizeaz comprimatul i se trituraz cu 5 ml alcool. Se filtreaz; 2 ml filtrat se evapor la sec ntr-o capsul de sticl. Se rcete. Se adaug 2 ml para-di-meti-benzaldehid 10% n acid sulfuric concentrat (preparat extemporaneu). Se omogenizeaz cnd apare o culoare galben. Se menine capsula 3 minute pe baia de ap la fierbere, cnd apare culoarea vireaz la rou. Se rcete n ap cu ghea i se adug cu pictura, 2 ml ap distilat rcit la ghea cnd culoarea tece n albastru violet.

Cromatografie n strat subire.Faza staionar: silicagel G Merck. Faza mobil: a. ciclohexan: etanol (8 : 2 v/v); b. cloroform: metanol (9 : 1 v/v); c. metanol : amoniac 12 N (9 : 1 v/v); d. n butanol : amoniac (9 : 1 ).Proba de analizat : reziduul se dizolv n 0, 2 0,5 ml metanol. Martorul: meprobamat de metanol.

Revelarea: uscarea cromatoplcii 15 minute la 70 C i pulverizarea cu furfurol 1% n aceton (preparat extemporaneu) apoi cu acid sulfuric 4 % n aceton. Apar spoturi violete, ns n reacie interfer fenotiazinele.

Pulverizarea cu hidrochinon 2% n acid sulfuric concentrat i uscare 20 30 minute 70 C, apoi expunere la UV cnd apar spoturi fluorescente, roz.

Determinarea medicamentelor pe baz de para-aminofenol

Izolare. Fenacetina se izoleaz din mediuu uor acid sau alcalin, iar paracetamolul din mediu acid , cu solveni organici (eter etilic, diclor etan i cloroform).

1. Izolare din urin i snge: se aciduleaz 20 ml urin (2 ml ser) cu acid acetic 5% la pH 5-6 i se extrag de dou ori cu cte 50 ml cloroform (eter). Extractele organice reunite sunt repartizate n capsule i evaporate la sec. Reziduul obinut este tratat cu 2 ml acid clorhidric 20% i hidrolizat pe baia de ap, la fierbere, timp de 15 minute. se adaug 10 ml ap i se filtreaz. Identificarea se execut att reziduu, ct i pe filtrat sau direct pe urin.

B. Identificare1. Reacii de culoare- Fenacetinaa. Test preliminar: se adaug la 2 ml urin acidulat cu acid clorhidric 10%, 3 picturi nitrat de sodiu 1% i 3 picturi soluie alfa-naftol 1% n hidroxid de sodiu 10% (preparat proaspt). n prezena paracetamolului- metabolit al fenacetinei se dezvolt o culoare roie.

b. Reacia cu clorur feric: se adaug la 2 ml filtrat o pictur de fenol 1% i 2-3 picturi de hipoclorit de sodiu 5% sau cloramin B 4%, cnd apare o culoare roie- violet, care n mediu alcalin trece n albastru.

d. Reacia cu acid sulfuric i acetaldehid: se trateaz reziduul cu 1 ml acid sulfuric concentrat i 4-5 picturi acetaldehid cnd se dezvolt o culoare roie.

c. Reacia indofenolului: se adaug la 2ml filtrat o pictur de fenol 1% i 2-3 picturi de picturi de hipoclorit de sodiu 5% sau cloramin B 4%, cnd apare o culoare roie-violet, care n mediu alcalin trece n albastru.

d. Reacia cu acid sulfuric i acetaldehid: se trateaz reziduul cu 1 ml acid sulfuric concentrat i 4-5 picturi acetaldehid cnd se dezvolt o culoare roie.

e. Reacia de diazotare i cuplare: se adaug la 2ml filtrat, 0,5 ml acid clorhidric 10% i 0,1 ml nitrat de sodiu 1%. Se agit i se las n repaus 10 minute, dup care se adaug 2 ml uree 10%, se agit i dup 10 minute se adaug 0,2ml N-naftiletilendiamin (NKD) 0,1% cnd apare oculoare violet. Reacia se preteaz i pentru dozare.

f. Reacia cu bicromat: se trateaz 1 ml filtrat cu 2-3 picturi bicromat de potasiu 5%, cnd se dezvolt o culoare roi ribinie. n aceleai condiii, acetaldehida d o culoare galben, care vireaz n verde.

- Paracetamola. Reziduul reluat cu 2-3 picturi clorur feric 1% d o culoare verde-albastr.

b. Reziduul tratat cu acid clorhidric 10% pentru hidroliz acid, d la adugare de bicromat 5% o culoare violet ce nu trece n rubiniu (reacia de difereniere de fenacetine).

c. Reziduul tratat cu 1-2 picturi acid sulfuric concentrat i 1-2 picturi alcooletilic, degaj la fierbere, un miros specific de acetat de etil.

d. Reziduul tratat cu reactiv Liebermann (0,6 g azotit de potasiu 10 ml acid sulfuric conc.) se obine o culoare galben.

2. Identificarea din corp delict (resturi de medicamente)Se fierbe 0,1 g substan cu 1 ml acid clorhidric concentrat timp de 3 minute. Se dilueaz la 10 ml cu ap, se rcete, se filtreaz i se adaug o pictur bicromat de potasiu 0,1 N. n prezena fenacetinei apare o culoare violet, care trece n rou-rubiniu, iar n prezena paracetamolului, se dezvolt lent o culoare violet care nu vireaz n rou.

3. Cromatografia n strat subire (tehnica Bologh)La 25 ml urin se adaug 10 g clorur de sodiu (pentru obinerea extragerii) i se aduce cu hidroxid de sodiu 10% la pH 9. Se extrage de 3 ori cu cte 30 ml eter cu adaus de 1,5% alcoolizoamilic. Fazele eterice se evapor la sec. Se reia reziduul cu 1 ml etanol. Se spoteaz 10 g din soluia etanolic, alturi de martori soluii etenolice de fenacetin, paracetamol, p-fenetidin. Sistemul de migrare folositeste: cloroform : benzen : aceton (65 : 10 : 25). Revelarea se ealizeaz prin: expunere 10 minute la vapori de iod, apoi pulverizarea cu iodur de potasiu soluie 10% n amidon, cnd apare spoturi albastre violet; pulverizare cu soluie clorur feric fericianur de poasiu (3 g : 0,15 g dizolvate n 30 ml ap), cnd apar spoturi albastre violet pe fond albastru deschis. Rf-urile sunt: 0,81fenacetin; 0,41 paracetamol; 0,91 p-fenetidin.

Pentru diferenierea fenacetinei de fenazon, aminofenazon, acetanilid, se folosete unsistem de migrare; aceton : cloroform (1 : 9). Relevarea se realizeaz prin pulverizarea cu clorur feric 5% n aceton; dup nclzire uoar, apar spoturi roii-violet pe fond galben.

C. Dozarea

Metoda spectrofotometric (reacia indofenolului)

Principiu:

Dup hidroliz acid, din fenacetin i paracetamol (metabolitul su urinar) rezult p-aminofenol, care n prezena fenoluluii a hipocloritului, formeaz indofenolul de culoare albastr ce se spectrofotometreaz la = 550 nm n cuva de 1 cm fa de martor.

Reactivi:

1. Acid clorhidric 4 N

2. Hidroxid de sodiu 0,2 N

3. Fenol soluie apoas 1 % (proaspt preparat)

4. Soluie apoas de hipoclorit de sodiu (se amestec 3 ml ap de clor saturat cu 20 ml soluie carbonat de sodiu (2,2 g carbonat de sodiu anhidru la 20 ml ap).

5. Soluie standard: se aduc 0,1 g fenacetin la 200 ml cu ap .

1 ml = 500 g fenacetin.

Modul de lucru

ntr-o eprubet gradat se iau: 1 ml urin, 1 ml ap i 4 ml acid clorhidric 4 N. De fierbe pe baia de ap la 100C timp de 45 minute i se aduce cu ap la 100 ml. Din aceast soluie hidrolizat de urin se ia 1 ml, se adaug 8 ml hidroxid de sodiu 0,2N, 1 ml fenol 1% i 1 ml hipoclorit. Se las la ntuneric 30 minute. Se citete extincia la spectrofotometru, la = 630 nm, n cuva de 1 cm, fa de un martor.

Curba de etalonare se ntocmete ntre 100 i 500 g/prob.

Eprubeta

Reactivi(ml) 1 2 3 4 5 6(M)

Standard de lucru 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 -

500 g/fencetin/ml 100 200 300 400 500 -

Ap distilat 0.8 0.6 0.4 0.2 - 1.0

Acid clorhidric 4N4.0

Se fierbe 45 pe BM. Se rcesc

Hidroxid de sodiu 0.2N1.0-agitare

Fenol 1%1.0-agitare

Hiploclorit de sodiu1.0-agitare, 30 minute la ntuneric

Extincia =630nm

Valoarea extinciei pentru prob se raporteaz la curba etalon, apoi se nmulete cu 10 (deoarece s-a lucrat cu 1/10 din prob) obinndu-se concentraia C a fenacetinei n g/prob.

CalculRezultatele se exprim n mg fenacetin/litru urin.

mg fenacetin/litru urin = C

n care:

C = concentraia fenacetinei, n g.

Bibliografie

Cotru, M. Toxicologie-principii generale, Ed. Junimea, Iai, 1978.

Cotru, M. Toxicologia substanelor organice, Bucureti, Ed. Ministerul Industriei Chimice,

1985.

Cotru, M., Proca, M. Toxicologie analitic, Bucureti, Ed. Medical, 1988.

Cotru, M., Popa, L., Stan, T., Preda, N. Toxicologie, Bucureti, Ed. Didactic i pedagogic,

1991.

Dnil, G., Cotru, M., Nechifor, M. Ghid de date toxicologice, Bucureti, Ed. Medical, 1984.

Drochioiu, G., Mangalagiu, I., Dru, I. Elemente de teorie i practic toxicologic, Iai, Ed.

Demiurg, 2001.

Drochioiu, G., Mangalagiu I., Dru I. Biochimie general, Iai, Ed. Demiurg, 2002.

Gofi, E., Ionic, F. Toxicologia medicamentului, Craiova, Ed. Medical Universitar, 2007.

Ionescu, D., Drgan, S., Dehelean, C. Elemente de toxicologie a medicamentului, Timioara,

Ed. Mirton, 2007.

Stroescu, V. Farmacologie, Bucureti, Ed. Big All, 1999.

Voicu, V. Toxicologie clinic, Bucureti, Ed. Albatros, 1997.

PGE2

Acid arahidonic

PAGE 201

_1306685307.cdx

_1306685417.cdx

_1380985015.unknown

_1306682592.cdx

_1306682796.cdx

_1306683505.cdx

_1306671488.cdx