of 58/58
BAB I. PENDAHULUAN Bertambahnya tingkat pendidikan dan partisipasinya dalam berkarir merupakan faktor-faktor yang menyebabkan lebih banyaknya perempuan yang menunda kehamilannya dan mencari terapi infertilitas. Fertilitas akan berkurang sejalan dengan bertambahnya usia. Penurunan ini dihubungkan dengan berkurangnya jumlah folikel dan menurunnya kualitas oosit (inti folikel) di dalam ovarium, suatu proses yang disebut sebagai berkurangnya cadangan folikel (ovarian reserve). 1,2,3 Tehnik fertilisasi invitro (In-vitro fertilization - IVF) telah memberikan revolusi dalam terapi infertilitas. Evaluasi mengenai cadangan folikel sangat diperlukan bagi pasien yang akan menjalani program tersebut. Hasil evaluasi ini sering digunakan untuk memberikan konseling mengenai potensi reproduksi dan dalam membuat keputusan. Sebagai contoh, pasien dengan cadangan folikel yang sangat berkurang dan memiliki kesempatan sangat kecil untuk menjadi hamil sebaiknya diberikan konseling untuk tidak berpartisipasi dalam program IVF. Selain itu, evaluasi ini bertujuan untuk menentukan pasien-pasien yang dapat menjalani program IVF dengan oositnya sendiri dan mengenali pasien-pasien yang akan memerlukan protokol hiperstimulasi ovarium terkontrol yang lebih agresif. 4,5,6 Pada saat ini terdapat bermacam-macam cara untuk mengevaluasi cadangan folikel. Metode ini ada yang bersifat pasif seperti pengukuran kadar FSH basal pada siklus hari ketiga, kadar inhibin B pada fase folikuler, 1

Ovarian Reserve - Lengkap

  • View
    39

  • Download
    1

Embed Size (px)

DESCRIPTION

aaa

Text of Ovarian Reserve - Lengkap

III

BAB I. PENDAHULUAN

Bertambahnya tingkat pendidikan dan partisipasinya dalam berkarir merupakan faktor-faktor yang menyebabkan lebih banyaknya perempuan yang menunda kehamilannya dan mencari terapi infertilitas. Fertilitas akan berkurang sejalan dengan bertambahnya usia. Penurunan ini dihubungkan dengan berkurangnya jumlah folikel dan menurunnya kualitas oosit (inti folikel) di dalam ovarium, suatu proses yang disebut sebagai berkurangnya cadangan folikel (ovarian reserve).1,2,3Tehnik fertilisasi invitro (In-vitro fertilization - IVF) telah memberikan revolusi dalam terapi infertilitas. Evaluasi mengenai cadangan folikel sangat diperlukan bagi pasien yang akan menjalani program tersebut. Hasil evaluasi ini sering digunakan untuk memberikan konseling mengenai potensi reproduksi dan dalam membuat keputusan. Sebagai contoh, pasien dengan cadangan folikel yang sangat berkurang dan memiliki kesempatan sangat kecil untuk menjadi hamil sebaiknya diberikan konseling untuk tidak berpartisipasi dalam program IVF. Selain itu, evaluasi ini bertujuan untuk menentukan pasien-pasien yang dapat menjalani program IVF dengan oositnya sendiri dan mengenali pasien-pasien yang akan memerlukan protokol hiperstimulasi ovarium terkontrol yang lebih agresif.4,5,6 Pada saat ini terdapat bermacam-macam cara untuk mengevaluasi cadangan folikel. Metode ini ada yang bersifat pasif seperti pengukuran kadar FSH basal pada siklus hari ketiga, kadar inhibin B pada fase folikuler, kadar estradiol serum, hormon anti Muelleri dan hitung folikel antral dengan menggunakan ultrasonografi (USG). Sedangkan beberapa metode yang bersifat aktif di antaranya adalah clomiphene citrate challenge test (CCCT), gonadotropin-releasing hormone agonist stimulation tes (GAST), dan exogenous follicle stimulating hormone ovarian reserve test (EFORT).5,6

Sejak adanya program IVF, kadar FSH basal telah digunakan secara luas untuk mengevaluasi cadangan folikel. Beberapa peneliti berpendapat bahwa konsentrasi FSH basal pada siklus hari ketiga memenuhi kriteria parameter yang ideal untuk memperkirakan cadangan folikel oleh karena pengukurannya yang mudah, tidak bersifat invasif, murah dan memiliki nilai prediktif yang baik. Untuk meningkatkan nilai prognostiknya dalam menilai ovarian reserve kadar FSH basal sering digunakan bersama-sama dengan parameter lainnya seperti kadar estradiol dan inhibin B serta hitung folikel antral dengan USG. 6,7

Pada tulisan ini akan dibahas sebuah tinjauan mengenai cadangan folikel (ovarian reserve), berbagai macam cara untuk menilai dan aplikasi klinisnya. Tinjauan ini akan dititik beratkan pada pemeriksaan kadar FSH basal pada perempuan dengan usia reproduksi untuk menilai cadangan folikelnya. BAB II. CADANGAN FOLIKEL (OVARIAN RESERVE)

Cadangan folikel yang disebut juga sebagai ovarian reserve didefinisikan sebagai jumlah folikel yang terdapat di dalam ovarium dan kualitas oosit di dalamnya. Cadangan folikel menggambarkan jumlah oosit (inti folikel) dengan kualitas yang bagus yang masih ada di dalam ovarium.7

Seluruh folikel yang dimiliki oleh seorang perempuan sudah terbentuk sebelum mereka dilahirkan. Persediaan ini mulai berkurang sebelum lahir dan terus berlanjut hingga menopause. Pada usia gestasi 20 minggu embrio manusia memiliki kurang lebih tujuh juta folikel. Pada saat lahir terdapat kira-kira 1 juta folikel primordial yang akan berkurang menjadi sekitar 500.000 pada saat pubertas. Pada keadaan normal, folikel yang mengalami ovulasi hanya berjumlah kira-kira 400 buah selama hidup seseorang. Hilangnya folikel-folikel tersebut lebih disebabkan karena atresia (dengan apoptosis atau kematian sel yang terprogram sebagai mekanisme seluler penyebabnya) bila dibandingkan dengan perkembangan yang kemudian diikuti ovulasi.7,8

Dengan bertambahnya usia, cadangan folikel pada seorang perempuan akan berkurang yang disebabkan oleh kehilangan folikel primordial oleh karena proses apoptosis dan bukan oleh karena ovulasi. Aspek terpenting dari berkurangnya cadangan folikel adalah saat terjadinya yang sangat bervariasi. Beberapa penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa 10% dari populasi akan mengalami infertilitas pada awal usia 30 tahunan yang disebabkan oleh berkurangnya cadangan folikel. Hampir seluruh perempuan dengan cadangan folikel yang berkurang tidak memiliki faktor resiko untuk kehilangan folikel secara dini dan masih memiliki siklus menstruasi yang normal sehingga mereka sama sekali tidak menyadari keadaan ini.4,7

Kecepatan berkurangnya folikel primordial ini bergantung pada usia dan paling nyata didapatkan pada saat perkembangan fetus. Sejak usia pubertas hilangnya folikel terjadi dengan kecepatan yang kurang lebih sama yaitu sekitar 1000 setiap bulannya.9 Pada saat menjelang menopause folikel akan berkurang secara cepat. Faddy, dkk menunjukkan bahwa peningkatan kehilangan ini diawali pada saat jumlah folikel mencapai jumlah kurang lebih 25.000. Jumlah ini dicapai pada usia sekitar 37 hingga 38 tahun. Penuaan reproduksi pada perempuan disebabkan oleh penipisan jumlah folikel ovarium dengan sekitar 1000 folikel yang tersisa pada saat menopause (Gambar 1).10,11 Gambar 1. Berkurangnya jumlah folikel menurut Faddy dkk dan proses reproduksi yang berhubungan. Diambil dari [11].Folikel primer merupakan folikel yang beristirahat, berukuran kurang lebih 50 m, dikelilingi oleh lapisan yang terdiri dari membran basal, sel-sel granulosa yang berbentuk kubus dan sel-sel teka. Folikel sekunder atau folikel yang berkembang, disebut juga sebagai folikel antral berukuran kurang lebih 200 m. Pada folikel antral ini terdapat pembentukan antrum yang berisi cairan. Folikel tersier atau folikel Graaf merupakan folikel yang sudah matang, berukuran kira-kira 500m-20 mm, dengan lapisan epitel folikel dan rongga antrum yang berkembang dan pada inti selnya terdapat tonjolan yang berasal dari sel-sel epitel folikel yang disebut sebagai kumulus ooforus. Hingga terbentuknya folikel dominan, folikel-folikel tersier akan menghilang pada hari ke 7-14. Setelah ovulasi akan terbentuk korpus luteum. Dengan adanya kehamilan, korpus luteum akan membentuk progesteron. Bila tidak terjadi kehamilan, korpus luteum akan mengalami regresi dan meninggalkan jaringan parut di ovarium yang disebut sebagai korpus albikans (Gambar 2).8

Gambar 2 . Pematangan folikel. Diambil dari [8].Mayoritas dari folikel manusia ditakdirkan untuk mengalami atresia. Hanya folikel yang dapat memberikan respons terhadap stimulasi FSH akan memasuki stadium akhir perkembangan dan berovulasi. Peranan FSH pada perkembangan folikel awal masih belum jelas, sedangkan perkembangan folikel akhir bergantung pada FSH. Kadar FSH yang meningkat pada peralihan fase folikuler (disebut juga sebagai fase proliferasi) dan luteal menyebabkan perkembangan dari sekelompok folikel. Pada siklus dengan ovulasi yang normal, sebuah folikel akan mencapai diameter lebih dari 8 mm dan memproduksi estradiol dengan konsentrasi yang tinggi. Sebagai respons dari umpan balik negatif dari meningkatnya kadar estradiol dan inhibin, kadar FSH akan jatuh pada fase folikuler akhir. Folikel dominan yang telah meningkatkan sensitivitasnya terhadap jatuhnya kadar FSH akan terus berkembang. Sedangkan folikel-folikel lainnya akan mengalami atresia setelah jatuhnya kadar FSH. 11

Folikel dengan siklus yang terjadi secara spontan pada wanita usia 22-34 tahun berkembang dengan kecepatan 2-6 mm setiap harinya dan ovulasi telah dilaporkan terjadi pada folikel dengan diameter rata-rata 16-27 mm. Zelesnik dan Hiller12 berpendapat bahwa folikel yang mengalami pematangan menjadi kurang bergantung terhadap terhadap FSH. Adanya reseptor LH pada sel-sel granulosa akan memungkinkan mereka berespons terhadap LH. Folikel-folikel yang kurang matang lainnya dengan sel-sel granulosa yang memiliki kekurangan reseptor LH tidak akan terlindungi dari jatuhnya FSH. Pada saat ini hipotesis ini belum teruji oleh karena preparat FSH dan LH yang murni belum tersedia untuk digunakan pada manusia.13

Dalam penelitiannya, Sullivan dkk mendapatkan bahwa calon folikel dominan akan terus berkembang walaupun terjadi penurunan konsentrasi FSH oleh karena mereka memperoleh kapasitas untuk berespons terhadap LH. Dengan demikian hal ini mengindikasikan bahwa induksi aromatase yang dimediasi oleh FSH dan reseptor LH pada sel-sel granulosa merupakan komponen yang penting dari proses seleksi folikel. Dengan mendapatkan aromatase, folikel yang matang memproduksi estradiol yang menghambat sekresi FSH. Pada waktu yang bersamaan induksi reseptor LH yang bersamaan memungkinkan calon folikel dominan untuk terus berkembang walaupun konsentrasi FSH sudah jatuh. 13,14

Proses folikulogenesis di dalam ovarium dibagi dalam beberapa fase (Gambar 3):8 Fase folikel (hari 1-14) : Fase folikuler ditandai sebagai jumlah hari dari mulainya menstruasi hingga dan meliputi hari dengan puncak serum LH.

Hari 1-5 : Proliferasi

Hari 5-11 : Seleksi dari sebuah folikel dominan. Selanjutnya folikel-folikel lainnya akan menghilang melalui proses yang disebut sebagai apoptosis atau kematian sel

Hari 11-15 : Terdapat sebuah folikel dominan, pembentukan folikel Graaf yang menghasilkan estradiol

Ovulasi (hari ke 14) : Ovulasi terjadi 8-10 jam setelah peningkatan maksimal LH

Fase luteal (hari 15-28)

Segera setelah ovulasi, folikel yang ruptur berkembang menjadi korpus luteum yang memproduksi progesteron.

Di bawah pengaruh HCG korpus luteum diubah menjadi korpus luteum kehamilan.Bila tidak terjadi konsepsi (tidak terdapat pengaruh HCG), dalam waktu 14 hari korpus luteum akan menghilang (luteolisis).

Gambar 3. Siklus Menstruasi. Diambil dari [8].Usia dan kadar FSH mempengaruhi angka kelahiran namun dengan cara yang berbeda. FSH merupakan prediktor yang lebih baik dalam menentukan jumlah folikel yang dapat diinduksi untuk berkembang dengan penggunaan gonadotropin dan angka pembatalan. Di lain pihak, usia merupakan prediktor yang lebih baik untuk angka implantasi embrio dan angka terjadinya abortus. 15

Gambar 4. Hubungan antara usia dan FSH basal dengan angka kelahiran 15Penurunan fertilitas sehubungan dengan usia pada umumnya diakibatkan oleh penurunan kualitas oosit yang ada di dalam folikel. Selama proses penuaan jumlah keseluruhan folikel yang ada dalam ovarium akan berkurang, sebagaimana jumlah folikel antral yang tersedia untuk menjadi folikel dominan pada fase luteal akhir di dalam siklus menstruasi. Konsep yang saat ini berlaku mengenai proses penuaan ovarium adalah bahwa penurunan jumlah folikel di refleksikan dengan penurunan inhibin secara cepat yang menyebabkan hilangnya pengendalian terhadap FSH. Kadar FSH kemudian akan meningkat dan mempercepat perkembangan folikel. Perempuan dengan usia di awal 40 tahunan memiliki folikel-folikel yang besar dengan sel-sel granulosa yang lebih sedikit namun memproduksi estradiol yang lebih banyak bila dibandingkan dengan sel-sel granulosa pada perempuan yang berusia lebih muda.14,16Dalam penelitiannya, Santoro, dkk melaporkan bahwa perkembangan folikulogenesis pada perempuan dengan usia lebih dari 45 tahun berjalan dengan lebih lambat. Walaupun siklus dimulai dengan folikel yang lebih besar, mereka cenderung untuk mengovulasikan folikel yang lebih kecil bila dibandingkan dengan perempuan yang berusia 22-34 tahun. Secara tidak langsung penemuan ini menunjukkan adanya kerusakan pada stadium lanjut dari perkembangan folikel antral pada perempuan dengan usia yang lebih lanjut. Faktor pertumbuhan seperti IGF-II didapatkan berkurang pada cairan folikel dari perempuan dengan usia reproduksi lanjut dan IGF I yang bersirkulasi juga didapatkan berkurang. Stadium lanjut dari folikulogenesis lebih bergantung pada gonadotropin, terutama terhadap LH. Adanya defisit dari faktor perkembangan, yang bekerja sama dengan gonadotropin dalam menstimulasi folikel memegang peranan dalam memperlambat pertumbuhan folikel. Alternatif lainnya adalah bahwa folikel pada pasien-pasien dengan usia reproduksi yang lebih lanjut memiliki vaskularisasi yang lebih buruk sehingga kurang dapat menerima sinyal gonadotropin yang bersirkulasi.14

Variasi dari usia menopause disebabkan oleh perbedaan yang besar dalam populasi folikel primordial pada saat kelahiran. Jumlah folikel primordial lebih menentukan waktu menopause daripada usia itu sendiri. Variasi yang besar dalam usia menopause disebabkan oleh variasi dalam laju kehilangan folikel primordial (belum ada bukti mengenai hal ini) atau oleh variasi yang besar dalam jumlah folikel primordial yang ada saat lahir, dimana sudah ada bukti histologis yang baik mengenai hal ini.17

Berkurangnya cadangan folikel dihubungkan dengan kelompok usia tertentu yang memiliki siklus menstruasi yang teratur namun ovarium dan folikelnya memiliki kemampuan yang menurun untuk menghasilkan kehamilan. Usia rata-rata menopause di Amerika Serikat adalah 51,3 tahun. Secara keseluruhan hanya sedikit kehamilan yang dapat terjadi setelah usia 43 tahun, bahkan dengan IVF. Pada umumnya perempuan dengan cadangan folikel yang berkurang memiliki siklus ovulatoar yang teratur dan kadar FSH dan estrogen dalam batas yang normal bila diperiksa secara acak. Oleh karena itu, infertilitas yang didapatkan 8 tahun sebelum menopause diasumsikan sebagai bukti yang tidak langsung dari hasil disfungsi oosit. Pasien-pasien dengan cadangan folikel yang berkurang memiliki beberapa karakteristik seperti interval siklus yang memendek, adanya uban yang muncul secara dini, adanya riwayat menopause dini dalam keluarga dan meningkatnya kadar progesteron pada siklus hari ke 21.18Hasil penilaian dari cadangan folikel seperti FSH basal, CCCT dan hitung folikel antral merupakan prediktor yang baik dari kuantitas sel-sel telur yang dapat diinduksi untuk berkembang. Untuk kualitas dari folikel-folikel tersebut, usia merupakan prediktor yang lebih baik. Angka keberhasilan IVF pada perempuan di atas usia 40 tahun masih rendah walaupun mereka masih mempunyai cadangan folikel yang baik dengan jumlah folikel yang banyak. Pada usia ini kuantitas tidak dapat menggantikan kualitas. Sebaliknya, perempuan dengan usia yang lebih muda dengan cadangan folikel yang terbatas dapat memiliki angka keberhasilan yang baik walaupun mereka memiliki jumlah folikel yang terbatas, oleh karena folikel itu sendiri memiliki potensi yang tinggi. Di sini kualitas lebih bermakna daripada kuantitas. Dengan demikian, berkurangnya cadangan folikel sebaiknya tidak digunakan sebagai kriteria eksklusi pada perempuan dengan usia yang lebih muda muda oleh karena secara keseluruhan mereka masih memiliki angka kehamilan yang memuaskan, walaupun risiko kegagalannya meningkat. Pada perempuan dengan usia di atas 40 tahun, hasil tes cadangan folikel tidak akan menenangkan karena kualitas ovarium yang berkurang akan membatasi kesempatan untuk keberhasilan kehamilan berapapun jumlah folikel yang ada.15

Adanya fakta bahwa perempuan dengan usia lebih lanjut yang menerima oosit dari donor yang lebih muda menegaskan bahwa penurunan kehamilan sehubungan dengan usia pada umumnya dihubungkan dengan kualitas oosit. Beberapa teori telah dirumuskan untuk menerangkan penurunan kualitas oosit sehubungan dengan usia.19 Pada hipotesis garis produksi, kualitas oosit telah ditentukan pada masa fetus dan oosit yang kurang rentan terhadap nondisjunction akan diovulasikan terlebih dahulu, sehingga oosit dengan kualitas yang lebih buruk akan diovulasikan kemudian. Teori yang lainnya mengasumsikan akumulasi kerusakan sejalan dengan usia yang diakibatkan oleh beberapa mekanisme yang diajukan, seperti peningkatan bertahap pada stress oksidatif di dalam sel. Oleh karena kualitas tampaknya kurang terganggu pada pasien dengan FSH yang meningkat, teori yang terakhir tampaknya sesuai dengan hasil yang didapatkan dalam penelitian yang dilakukan oleh van Rooij dkk, bila dibandingkan dengan teori yang pertama. Pada pasien yang lebih muda, oosit mereka memiliki waktu yang lebih sedikit untuk mengakumulasi kerusakan dan kualitasnya lebih terjaga.2BAB III. BEBERAPA CARA UNTUK MENILAI CADANGAN FOLIKEL (OVARIAN RESERVE)Hiperstimulasi ovarium terkontrol merupakan suatu prosedur yang tidak dapat dipisahkan dari program IVF. Cara ini bertujuan untuk memanen oosit dari ovarium sebanyak-banyaknya dengan menggunakan obat-obat induksi ovulasi. Pasien dengan respons ovarium yang buruk didefinisikan sebagai pasien yang menghasilkan kurang dari 4 oosit yang matang pada saat dilakukannya prosedur tersebut. Definisi ini diambil oleh karena untuk angka fertilisasi rata-rata dari IVF sebesar 50-60% diperlukan paling sedikit 4 oosit untuk mendapatkan sedikitnya 2 embrio yang merupakan jumlah yang diinginkan untuk ditransfer kepada pasien.6

IVF membutuhkan waktu dan biaya yang besar serta memberikan stress bagi pasien. Tantangan yang berat bagi tim IVF adalah memprediksi secara prospektif pasien pasien yang akan memberikan respons ovarium yang buruk dan memberikan konseling yang tepat bagi pasien-pasien yang memiliki potensi untuk IVF.Oleh karena usia saja bukan merupakan prediktor yang terpercaya, beberapa metode telah dikembangkan untuk mengevaluasi cadangan folikel pada pasien-pasien yang datang ke klinik infertilitas. Beberapa cara yang bersifat pasif adalah dengan mengukur kadar FSH basal, estradiol, inhibin, hormon anti Muelleri dan hitung folikel antral dengan menggunakan USG. Sedangkan metode yang bersifat aktif diantaranya adalah CCCT, GAST dan EFORT.5 Pada metode yang bersifat aktif diperlukan intervensi medis dan pasien memerlukan kunjungan rumah sakit yang lebih banyak. Pada CCCT kepatuhan pasien sangat diperlukan oleh karena adanya klomifen sitrat yang harus diminum selama 5 hari berturut-turut.6Usia rata-rata menopause adalah 51 tahun. Sedikitnya 10% perempuan mengalami menopause alamiah sebelum usia 45 tahun dan 1 % sebelum usia 40 tahun. Itulah sebabnya mengapa beberapa perempuan yang mengalami penuaan ovarium dini, yaitu sekitar 10% memerlukan evaluasi di awal usia 30 tahunan sebelum memulai protokol stimulasi ovarium apapun. Hampir seluruh tes cadangan folikel yang ada mencerminkan jumlah folikel yang tersisa di dalam ovarium secara tidak langsung. Hingga saat ini penilaian kualitas oosit secara langsung belum dapat dilakukan.20-31III. A. Penilain cadangan folikel secara pasif

III. A.1. Kadar FSH dan LH Pada awal siklus mentruasi terdapat sedikit peningkatan FSH dalam waktu yang singkat kemudian terjadi penurunan dan peningkatan kembali hingga pertengahan siklus. Konsentrasi maksimal terjadi pada saat ovulasi dan terdapat penurunan setelah ovulasi. FSH menyebabkan pertumbuhan folikel sekunder dan tersier. Penglepasan FSH dihambat oleh inhibin yang berasal dari sel-sel granulosa. FSH menstimulasi pertumbuhan folikel. Bersama LH, FSH juga berperan dalam pembentukan estrogen pada fase folikuler (Gambar 5). 8,16

Sejak awal siklus menstruasi, LH memiliki kadar yang mendatar hingga pertengahan siklus. Peningkatan yang lebih tajam terjadi sesaat sebelum ovulasi yang disebut juga sebagai puncak LH pra ovulasi dan akan menurun setelah terjadinya ovulasi (Gambar 5). 8,16Tabel 1. Kadar normal FSH dan LH 8Kadar Normal (mIU/ml)

FSHLH

Pubertas 2-310

Fase folikuler2-103-15

Fase ovulasi 8-208-20

Fase luteal2-82-8

Post menopause> 2020-100

Gambar 5. Kadar FSH dan LH dalam silkus menstruasi 8Dalam penelitiannya yang melibatkan 246 perempuan sehat yang berusia antara 13 dan 52 tahun, Medeiros mendapatkan bahwa kadar FSH meningkat secara dini bahkan pada mereka yang berusia di bawah usia 20 tahun. Perempuan yang berusia di atas 40 tahun memiliki kadar FSH 2 hingga 3 kali lebih tinggi daripada perempuan yang berusia di bawah 15 tahun (8,2(1,9 vs 22,0(10 mIU/ml). Kadar FSH rata-rata pada usia 26-35 tahun adalah 10 mIU/ml. Pada usia 40-46 tahun didapatkan kadar FSH rata-rata sebesar 17 mIU/ml. Selain itu Medeiros juga mendapatkan adanya korelasi positif antara usia kronologis dan kadar FSH. Peningkatan kadar FSH yang cepat setelah usia 35-40 tahun terjadi secara eksponensial. Sedangkan konsentrasi LH didapatkan menetap secara konstan selama usia reproduksi dan tidak menunjukkan adanya korelasi dengan usia. Kadar FSH > 10 atau 15 mUI/ml pada fase folikuler awal telah dihubungkan dengan hasil reproduksi yang buruk (Gambar 6).22

Gambar 6. Hubungan antara usia dan kadar FSH22

Kadar FSH hari ketiga dengan atau tanpa kadar estradiol merupakan tes yang paling sering digunakan dalam mengukur cadangan folikel. Pengukuran kadar FSH basal memerlukan pengukuran serum tunggal FSH pada fase folikuler awal dari siklus menstruasi pada hari ke 2, 3, 4 atau 5. Secara tradisional para klinisi mengandalkan hasil tes FSH pada hari ketiga untuk menganalisa fungsi ovarium. Walaupun demikian, oleh karena FSH hanya sedikit berfluktuasi pada hari kedua hingga hari kelima, tes tersebut tidak harus dilakukan pada hari ketiga. FSH basal dan jumlah folikel antral tidak berbeda pada perempuan yang subur dan tidak subur.3,13,23,24

Validitas dari skrining FSH bergantung pada saat diambilnya sampel. Waktu yang dianggap tepat adalah pada saat kadar estrogen dalam sirkulasi mencapai titik nadirnya, yaitu sekitar hari ketiga. Dalam keadaan ini kadar estradiol yang meningkat mungkin dapat menekan kadar FSH kembali ke tingkat yang normal bahkan bila pasien memiliki cadangan folikel yang berkurang. Baru-baru ini Licciardi dkk menentukan bahwa peningkatan dalam kadar estradiol hari ketiga dihubungkan dengan penurunan respons ovarium dan angka kehamilan.25Titik potong untuk FSH bergantung pada tes laboratorium yang digunakan. Hingga awal tahun 90-an uji komersial umumnya melaporkan kadar FSH dua kali lipat dibandingkan yang umum digunakan pada saat ini. Titik potong kadar FSH yang digunakan di tahun 90-an adalah 20 mIU/ml dan pada saat ini titik potong yang digunakan adalah 10 mIU/ml. Cadangan folikel yang abnormal sebelumnya dapat diketahui dengan kadar FSH di atas 25 mIU/ml, saat ini batas tersebut adalah di atas 15 mIU/ml. 15Sebuah penelitian retrospektif terbesar saat ini dengan 758 siklus IVF pada 441 pasien menunjukkan penurunan angka kehamilan yang jelas dengan meningkatnya konsentrasi FSH basal. Kadar FSH hari ketiga di atas 15 mIU/ml menunjukkan penurunan yang bermakna dalam angka kehamilan. Kehamilan pada kadar FSH di atas 25 mIU/ml sangat jarang dijumpai. Pasien dengan konsentrasi FSH basal yang kurang dari 15 mIU/ml memiliki kehamilan yang berlanjut sebanyak 17%. Kadar FSH yang meningkat secara moderat yaitu antara 15 dan 24,9% berhubungan dengan angka kehamilan sebesar 9,3%. Kehamilan sebanyak 3,6% didapatkan pada pasien dengan kadar basal 25 mIU/ml. Sebuah penelitian lanjutan pada institusi yang sama dengan 1.478 siklus IVF juga menunjukkan bahwa kadar basal FSH memberikan nilai prognostik yang lebih baik dalam angka kehamilan dan angka pembatalan bila dibandingkan dengan usia kronologis.5Oleh karena kadar FSH meningkat dengan usia maka akan didapatkan variasi antar siklus. Perempuan di akhir usia 40 tahunan akan memiliki cadangan folikel (ovarian reserve) yang berkurang namun dapat memiliki kadar FSH basal yang normal. Sebagai contoh, tiga orang pasien yang berusia 29, 39 dan 49 dengan kadar FSH basal normal yang identik tidak memiliki potensi reproduksi yang sama.25 Seperti yang diharapkan, usia merupakan faktor prediksi yang paling baik untuk keberhasilan IVF. Walaupun demikian, kombinasi dari usia > 40 tahun dan peningkatan kadar basal FSH sebelumnya meramalkan keluaran yang cukup buruk.27Pengukuran tunggal FSH hari ketiga mungkin tidak mencerminkan cadangan folikel yang sesungguhnya. Bila pengukuran menghasilkan peningkatan FSH, maka hasil ini sebaiknya dikonfirmasi pada siklus selanjutnya. Walaupun demikian interpretasi dari fluktuasi ini masih merupakan kontroversi. Di antara pasien dengan suatu seri nilai FSH hari ketiga yang meliputi sedikitnya satu tes dengan peningkatan FSH akan memberikan respons yang rendah terhadap induksi ovulasi. Analisis lainnya menunjukkan bahwa pasien dengan nilai FSH yang tinggi dan rendah pada beberapa siklus merupakan responder yang rendah selama IVF. Beberapa peneliti lainnya memiliki anggapan yang berbeda mengenai fluktuasi hasil FSH tersebut. Pasien dengan kadar FSH yang relatif rendah dapat mengikuti program IVF atau terapi fertilitas lainnya pada siklus tersebut. Data awal yang ada menunjukkan bahwa bila FSH kembali ke kadar yang normal setelah setelah peningkatan hasil yang abnormal pada bulan sebelumnya, angka terjadinya konsepsi untuk IVF adalah kurang lebih 35% dari pasien dengan usia di bawah 40 tahun.23

Pada siklus dimana nilai FSH yang tinggi dan rendah pada pasien yang sama dalam siklus yang berbeda tidak menunjukkan adanya perbedaan dalam kualitas stimulasi, jumlah oosit yang dapat diambil atau angka fertilitas. Walaupun demikian terdapat hal yang menarik yaitu seluruh pasien pada kelompok ini merupakan responder yang rendah pada kedua siklus tersebut. Data ini menunjukkkan bahwa pada saat pasien

memiliki variabilitas dalam konsentrasi FSH basal, maka mereka telah mempunyai penurunan dalam cadangan folikelnya.25Adanya potensi fluktuasi yang besar dari siklus ke siklus merupakan salah satu kelemahan dalam penggunaan FSH basal untuk menilai cadangan folikel. Hal ini banyak didapatkan pada pasien-pasien dengan cadangan folikel yang berkurang. Penelitian yang dilakukan oleh Brown dkk menunjukkan bahwa bila pasien berusia di bawah 40 tahun dan memiliki kadar FSH basal lebih dari 20 mIU/ml, maka kemungkinannya untuk mendapatkan kadar abnormal di atas 20 mIU/ml pada siklus selanjutnya hanyalah 15%. Bila pasien berusia lebih dari 40 tahun kemungkinannnya untuk mendapatkan nilai abnormal meningkat menjadi 75%.5Dua penelitian telah menunjukkan pentingnya kadar FSH basal yang berfluktuasi dalam menentukan prognosis IVF. Scott dkk meneliti 28 pasien yang menjalani IVF dengan peningkatan kadar FSH pada satu siklus dan nilai yang normal pada siklus lainnya. Pengukuran dari keluaran respons ovarium terhadap stimulasi, jumlah oosit yang dapat diambil dan angka fertilisasi di antara kedua siklus ini tidak berbeda. Dengan menghiraukan nilai FSH, pasien dikatakan memiliki respon yang buruk pada kedua siklus tersebut. Hal ini menunjukkan bahwa pasien yang memiliki nilai FSH yang berfluktuasi akan memiliki ovarian reserve yang berkurang. Sebuah penelitian selanjutnya di tahun 1996 melaporkan angka kehamilan pada pasien-pasien IVF sehubungan dengan jumlah nilai FSH basal abnormal yang didapat. Bila nilai FSH pada siklus IVF lebih dari 20 mIU/ml, maka tidak didapatkan adanya kehamilan. Pada pasien dengan nilai normal yaitu kurang dari 20 mIU/ml dan tidak didapatkan adanya peningkatan nilai sebelumnya , maka akan didapatkan angka kehamilan sebesar 16,5%. Bila FSH memiliki nilai yang normal dan adanya riwayat satu peningkatan nilai sebesar 20 mIU/ml maka angka kehamilan akan turun menjadi 5,6%. Nilai FSH 25 mIU/ml tidak akan menghasilkan kehamilan.5,25Sementara FSH basal pada hari ke 2 hingga ke 5 dari siklus menstruasi berfluktuasi dari siklus ke siklus, kita dapat membedakan tiga fase:151. Hingga waktu dimana persediaan folikel menjadi terbatas, FSH basal tidak pernah meningkat.

2. Bila telah terjadi menopause maka FSH basal selalu meningkat.

3. Pada fase pergantian, FSH kadang kadang meningkat dan kadang kadang normal. Selama fase ini fertilitas akan berkurang berapapun kadar FSH selama siklus tersebut. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa respons ovarium dan angka kehamilan pada siklus dengan FSH yang normal adalah tidak normal bila siklus sebelumnya menunjukkan adanya FSH yang abnormal.

Oleh karena kadar FSH basal dapat meningkat oleh karena penyebab lain selain berkurangnya infertilitas, FSH basal dalam penatalaksanaan infertilitas hanya dapat digunakan sebagai tes penapis. Terutama pada perempuan usia muda, diagnosis dari berkurangnya cadangan folikel sebaiknya tidak hanya didasarkan pada kadar FSH basal saja. Tes ini tidak sesuai untuk populasi yang lebih muda, oleh karena kecilnya frekuensi dari menurunnya cadangan folikel pada kelompok ini.28 Informasi tambahan mengenai cadangan folikel sesungguhnya berasal dari respon ovarium terhadap hiperstimulasi ovarium dengan gonadotropin. Pada kasus respons yang buruk pada pasien dengan FSH basal yang meningkat, pasien dapat dikatakan memilki cadangan folikel yang berkurang.29

cadangan f sehubungan dengan usia dan kadar FSH basal merupakan salah satu dari variabel prediktif yang paling penting dari keberhasilan IVF. Walaupun demikian, metode yang terbaik untuk evaluasi cadangan folikel masih bersifat kontroversial. Kadar FSH basal yang terlepas dari usia masih diperdebatkan dengan hebat. Beberapa peneliti menegaskan bahwa kadar FSH hari ketiga merupakan prediktor yang lebih unggul bila dibandingkan dengan usia, sedangkan peneliti lainnya tidak menemukan bukti untuk mendukung skrining rutin untuk kadar FSH basal.30El-Thoukhy, dkk31 berargumentasi bahwa usia muda tidak memberikan perlindungan efek samping dari cadangan folikel yang berkurang. Kadar FSH basal hari ketiga tidak hanya dihubungkan dengan respons yang rendah, namun juga dengan kualitas oosit yang jelek. Pasien yang lebih muda dengan FSH yang tinggi secara signifikan memiliki oosit, embrio yang ada dan dapat ditransfer dengan jumlah yang lebih sedikit. Namun mereka memiliki angka kehamilan dan kelahiran yang yang lebih tinggi secara signifikan dan angka abortus yang lebih rendah bila dibandingkan dengan pasien dengan usia yang lebih lanjut dengan FSH normal.32III. A.2. Ultrasonografi

Jumlah folikel yang tinggal dalam ovarium secara nyata dapat menjadi ukuran yang cukup bagi potensi fertilitas seorang perempuan. Jumlah folikel dalam ovarium yang terlihat dengan ultrasonografi atau volume ovarium dapat memberikan gambaran dari jumlah folikel yang ada dalam ovarium. Volume dari kedua ovarium dapat dihitung dengan menggunakan rumus (/6(panjang x lebar x tinggi) yang dapat disederhanakan menjadi 0,526 x panjang x lebar x tinggi. Jumlah folikel antral yang kecil yang terlihat dengan ultrasonografi berkurang dengan bertambahnya usia. Jumlah folikel kecil tersebut sebelum terapi IVF tampaknya berhubungan dengan jumlah oosit yang didapatkan pada aspirasi folikel dalam terapi IVF.5,16

Hitung folikel antral telah menjadi alat yang terus digunakan dalam evaluasi cadangan folikel pada perempuan usia reproduksi. Folikel antral didefinisikan sebagai sebagai folikel Graaf awal yang berukuran 2-10 mm, berbentuk bulat hingga oval yang dapat ditangkap oleh USG. Hal ini menggambarkan kelompok folikel yang menanti rekrutmen dan stimulasi selanjutnya dari gonadotropin. Jumlah folikel antral yang dihitung dalam tiap ovarium dapat digunakan untuk melengkapi kadar FSH dalam penilaian cadangan folikel.30 Jumlah folikel ini yang dapat dilihat dengan ultrasonografi transvagina yang dilakukan pada fase folikuler awal dan volume ovarium rata-rata telah menunjukkan korelasi dengan respons untuk usaha induksi ovulasi.19Pada beberapa situasi para klinisi tidak dapat melihat kedua ovarium kanan dan kiri. Hal ini dapat disebabkan oleh beberapa faktor seperti habitus tubuh pasien, ketidaknyamanan, feses di dalam kolon maupun lokasi dari ovarium yang jauh dari panjang fokus dari transduser transvagina maupun transabdominal. Pada situasi seperti ini, secara klinis akan sangat membantu bila kita dapat mengetahui apakah hitung folikel antral pada satu ovarium berkorelasi dengan dengan hitung folikel antral pada sisi kontra lateralnya. Dalam penelitiannya dengan 41 pasien yang berusia antara 20-42 tahun yang menjalani program IVF, Chow dkk tidak mendapatkan adanya perbedaan yang bermakna antara jumlah folikel antral pada ovarium kiri dan kanan.33

Dalam pemeriksaan ini, ultrasonografi transvaginal lebih unggul bila dibandingkan dengan USG transabdominal oleh karena lokasi transduser vagina yang lebih dekat ke ovarium. Hasilnya adalah meningkatnya resolusi dan kualitas gambar yang lebih baik, dapat dihindarkannya kesulitan bila pasien memiliki lemak abdomen yang tebal serta ketidaknyamanan akan penuhnya kandung kemih.34

Para peneliti sebelumnya telah mendapatkan bahwa ukuran ovarium akan berkurang sejalan dengan bertambahnya usia, tanpa memperhatikan apakah wanita tersebut pernah melahirkan. Peneliti lainnya mendapatkan bahwa semakin kecil volume ovarium, maka semakin besar dosis obat-obat penyubur yang diperlukan untuk menstimulasi ovarium. Belum dapat dipastikan apakah yang merupakan indikator yang lebih baik untuk cadangan folikel, ukuran ovarium atau jumlah folikel. Makin banyak folikel yang ada, maka jumlah telur yang dapat diambil selama siklus terapi akan menjadi lebih banyak lagi.23

Dalam suatu penelitian dengan 162 sukarelawan wanita yang sehat dengan fertilitas yang normal dan siklus menstruasi yang teratur, didapatkan bahwa jumlah dari folikel antral yang berukuran antara 2 dan 10 mm dalam fase folikuler awal dari siklus menstruasi yang dievaluasi dengan menggunakan ultrasonografi transvagina memiliki korelasi yang terbaik dengan usia kronologis.17

Saat ini perhatian telah diberikan kepada kemungkinan penggunaan faktor-faktor morfologis seperti volume ovarium dan jumlah folikel yang terlihat oleh USG sebelum stimulasi dengan FSH sebagai indeks dari fungsi ovarium. Walaupun demikian, data yang ada menyarankan agar faktor-faktor ini akan menjadi sangat baik bila digunakan bersama-sama dengan tes laboratorium.35

Jumlah folikel antral merupakan pertanda basal cadangan folikelyang terbaik pada saat ini dalam hal memprediksi respons yang buruk terhadap IVF. Bila diperlukan ketepatan yang maksimal dalam konseling, tes endokrin, terutama FSH dan inhibin B sebaiknya tidak ditinggalkan oleh karena akan memberikan informasi prediktif tambahan terhadap jumlah folikel antral.

Volume ovarium dihubungkan dengan jumlah folikel sebelum stimulasi, namun tidak dengan jumlah oosit. Jumlah folikel kecil sebelum stimulasi ovarium merupakan prediktor keluaran yang lebih baik daripada volume ovarium maupun usia saja. Konsentrasi FSH basal serum pada siklus hari ketiga sebagai indikator tunggal memiliki nilai prediktif yang lebih baik daripada usia saja. Jumlah folikel pada permulaan siklus menggambarkan fungsi cadangan folikel yang sebenarnya.36

Volume ovarium rata-rata pada perempuan infertil adalah lebih kecil. Penelitian ini mendukung asosiasi langsung yang kuat antara volume ovarium rata-rata dan cadangan folikel yang masih ada. Agar volume ovarium dapat digunakan sebagai pengganti ukuran jumlah folikel primordial yang masih ada, evaluasi harus dilakukan pada saat tidak menggunakan kontrsepsi hormonal oleh karena kontrasepsi hormonal mengurangi volume dari kedua ovarium pada seluruh fase siklus menstruasi. 17III. A.3. Kadar Inhibin B pada fase folikuler.

Inhibin merupakan polipeptida dimerik yang meliputi inhibin A dan inhibin B. Keduanya dipercaya sebagai produk dari sel-sel granulosa. Inhibin A disekresi secara dominan pada fase luteal dan inhibin B disekresi secara dominan pada fase proliferasi. Inhibin A mungkin disekresi oleh folikel dominan oleh karena kadarnya meningkat segera setelah peningkatan konsentrasi estradiol pada fase folikuler akhir. Inhibin B disekresi oleh kelompok folikel yang sedang berkembang. Oleh karena itu ia menggambarkan jumlah folikel-folikel pre antral dan folikel-folikel antral di dalam ovarium yang berkorelasi dengan cadangan folikel. 28

Inhibin B merupakan hormon ovarium yang menghambat penglepasan FSH. Walaupun dapat ditemukan pada perempuan yang berovulasi, hormon ini biasanya tidak dijumpai pada perempuan pasca menopause. Pada tahun 1932 para peneliti memperkirakan bahwa terdapat regulator steroid dari sekresi FSH dan pada tahun 1976 hipotesis ini telah dikonfirmasi. Inhibin B mungkin merupakan pertanda yang berguna untuk penilaian cadangan folikel oleh karena kadarnya berfluktuasi selama siklus menstruasi dan berkurang pada perempuan yang berusia di atas 35 tahun. Sebuah pusat penelitian mendapatkan bahwa bila kadar inhibin B hari ketiga kurang dari 45 pg/mL, respons terhadap terapi fertilitas akan lebih rendah dan angka pembatalan akan lebih tinggi. Selain itu jumlah oosit yang dapat diambil akan lebih sedikit dan angka kehamilan berkurang secara bermakna bila dibandingkan dengan subyek dengan nilai inhibin B hari ketiga yang lebih besar atau sama dengan 45 pg/mL. Sebagai usaha untuk memperluas kemampuan diagnostik inhibin B, beberapa peneliti telah mengusulkan untuk menggunakan tes ini sebagai komponen ekperimental dari CCCT. 23

Kadar FSH serum pada hari ketiga menawarkan penilaian secara tidak langsung terhadap cadangan folikel. Inhibin B menawarkan penilaian yang lebih langsung karena ia diproduksi oleh sel-sel granulosa. Berkurangnya ovarian reserve dapat diilustrasikan oleh penurunan yang signifikan dari kadar serum inhibin B sebelum meningkatnya kadar FSH serum pada hari yang sama.37 FSH basal merupakan pertanda respon ovarium yang lebih baik bila dibandingkan dengan inhibin B dan usia. Kadar inhibin B pada siklus hari ketiga dapat digunakan untuk mengukur cadangan folikel secara langsung dan konsentrasi yang kurang dari 45 pg/ml dihubungkan dengan respons estradiol yang lebih rendah dan jumlah oosit yang lebih sedikit. Inhibin B merupakan prediktor yang lebih baik untuk pembatalan IVF bila dibandingkan dengan usia. Walaupun beberapa laporan telah mengkonfirmasi bahwa inhibin B dapat meningkatkan alat yang ada pada saat ini untuk mengukur cadangan folikel, masih diperlukan data yang lebih banyak sebelum kadar tertentu dari inhibin B dapat dipergunakan secara rutin dalam praktek klinik. Uji rutin inhibin B tidak direkomendasikan secara universal oleh karena kurangnya penelitian yang ada secara luas dan terpercaya serta tidak adanya keseragaman dalam data yang dilaporkan.4,19,23

II. A. 4. Kadar estradiol (E2)

Nilai prognostik tambahan dari kadar estradiol basal dalam memprediksi keluaran IVF masih merupakan suatu perdebatan. Nilai estradiol basal bermanfaat dalam penapisan respons ovarium yang buruk pada nilai FSH yang normal. Kadar estradiol yang tinggi dapat menekan FSH ke dalam interval yang normal bahkan pada pasien dengan cadangan folikel yang berkurang. Kehamilan tidak akan terjadi pada kadar E2 > 75 pg/ml dan kehamilan tertinggi didapatkan pada kelompok E2 dengan kadar yang kurang dari 30 pg/ml.5

Pada populasi pasien IVF tanpa terapi awal supresi GnRH agonis, estradiol dan FSH hari ketiga dibandingkan dengan keluaran reproduksi. Para peneliti mendapatkan bahwa walaupun dengan nilai FSH yang kurang dari 20 mIU/ml, kehamilan tidak akan terjadi bila kadar estradiol hari ketiga lebih besar dari 75 pg/mL. Hasil ini didukung oleh peneliti lainnya yang mendapatkan keluaran yang lebih baik untuk perempuan yang ber- usia 38-42 tahun bila estradiol hari ketiga bernilai kurang dari 80 pg/mL dan FSH menunjukkan nilai yang normal. Dari penelitian ini tampaknya evaluasi dari estradiol dan FSH merupakan prediktor yang lebih baik untuk menilai cadangan folikel daripada hanya menggunakan salah satu pengukuran tersebut. 23

Pada perempuan usia 25 50 tahun dengan siklus menstruasi yang teratur tidak ditemukan perbedaan dalam kadar basal estradiol. Sebuah penelitian lainnya tidak menemukan adanya hubungan antara kadar basal estradiol dan angka kehamilan. Nilai kadar estradiol pada hari ketiga dalam memprediksi cadangan folikel masih diperdebatkan.28III. A. 5. Kadar Progesteron

Penurunan cadangan folikel juga telah dihubungkan dengan fase folikuler yang pendek, lonjakan LH yang lebih awal dan peningkatan progesteron secara dini. Pada awalnya dipikirkan bahwa pengukuran progesteron merupakan alat yang berguna untuk skrining ovarium. Walaupun demikian, pengukuran estradiol dan progesteron harian yang dilakukan pada sukarelawan dengan siklus yang berovulasi tidak menunjukkan perbedaan dalam estradiol maupun progesteron sebagai fungsi usia. Para peneliti telah mengubah perhatiannya dari analisa progesteron statis menjadi penelitian pola progesteron di dalam konteks uji dinamis. Dalam seting tersebut beberapa peneliti mendapatkan kadar progesteron yang tinggi (1,1 ng/mL) pada hari ke 10 CCCT dihubungkan dengan fase folikuler yang pendek, berkurangnya cadangan folikel dan berkurangnya potensi untuk menjadi hamil.37III. A. 6. Hormon Anti Muelleri (Anti Muellerian Hormone AMH)

Hormon anti Mulleri merupakan anggota dari keluarga transforming growth factor ( yang terlibat dalam proses regresi duktus Muelleri pada masa perkembangan fetus laki-laki. Pada perempun hormon anti Muelleri diproduksi oleh sel-sel granulosa. Hormon ini dilibatkan dalam transisi dari folikel primordial yang beristirahat ke folikel yang berkembang dan pada pengambilan folikel-folikel yang sensitif terhadap FSH pada stadium antral awal. Kadar hormon anti Muelleri akan menurun dengan bertambahnya usia. Oleh karena hormon ini hanya diproduksi oleh oleh folikel-folikel yang berkembang, kadar serum ini digunakan sebagai pertanda dari . Semakin tinggi kadar serum AMH pada fase folikuler awal akan dihubungkan dengan semakin tingginya jumlah oosit yang dapat diambil dalam IVF.28

Pada sebuah penelitian prospektif dengan 119 pasien yang menjalani IVF, kadar serum AMH mempunyai korelasi yang sangat tinggi dengan jumlah folikel antral dan oosit yang dapat diambil. Jumlah folikel antral menunjukkan potensi yang paling tinggi untuk memprediksi respons ovarium yang buruk di antara pertanda ovarian reserve lainnya. Kadar serum hormon anti Mulleri hampir dapat disamakan dengan jumlah folikel antral namun lebih baik daripada kadar FSH basal dan inhibin B. Selama siklus menstruasi kadar AMH menunjukkan fluktuasi yang rendah. Pengukuran kadar AMH dalam sirkulasi merupakan pertanda penuaan ovarium yang menjanjikan, namun saat ini belum berguna dalam menganalisa ovarian reserve. 28,37III. B. Penilain ovarian reserve secara aktif

III. B.1. Clomiphene citrate challenge test (CCCT)

Clomiphene citrate challenge test (CCCT) pada awalnya digunakan oleh Navot, dkk pada tahun 1987 sebagai alat untuk menganalisa cadangan folikel pada pasien-pasien yang berusia 35 tahun atau lebih. Beberapa penelitian selanjutnya menambahkan bahwa CCCT merupakan prediktor ovarian reserve yang lebih terpercaya bila dibandingkan dengan FSH basal saja dalam memprediksi respons terhadap stimulasi ovarium dan dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang memerlukan donor oosit. Metode ini sangat berharga dalam membuka tabir pasien-pasien yang memberikan respons yang buruk terhadap stimulasi ovarium yang tidak dapat dideteksi oleh FSH basal saja. Lebih jauh lagi, hasil tes yang abnormal dihubungkan dengan menurunnya angka kehamilan. 5,6,35

CCCT merupakan evaluasi endokrin yang bersifat provokatif mengenai ovarian reserve pada pasien-pasien dengan infertilitas yang tidak dapat diterangkan dan memiliki fungsi ovarium yang normal. Hasil CCCT yang abnormal memiliki korelasi dengan keluaran IVF yang buruk. Sejalan dengan meningkatnya usia reproduksi terdapat peningkatan dalam insidens CCCT yang abnormal. Pasien-pasien dengan usia reproduksi yang lanjut dengan hasil CCCT yang normal memiliki angka kehamilan yang lebih kecil dari IVF bila dibandingkan dengan pasien-pasien yang lebih muda. Penemuan ini mengusulkan bahwa nilai prediksi relatif dari hasil yang abnormal pada CCCT bergantung pada usia pasien.30Pada tes ini pasien diberikan klomifen sitrat dengan dosis 100 mg setiap harinya pada silkus hari ke lima hingga ke 9. Kadar FSH diukur sebelum dan sesudah periode pemakaian klomifen sitrat, yaitu pada hari ke 3 dan 10. Kadar estradiol diperiksa pada hari ketiga. Pada kasus dimana ovarium memberikan respons secara tepat, peningkatan FSH yang bergantung pada klomifen sitrat akan ditekan oleh pengeluaran estradiol dan inhibin B dari folikel-folikel yng berkembang. Dengan berkembangnya folikel, pasien pasien dengan fungsi ovarium yang normal akan memproduksi kadar inhibin dan estradiol yang cukup untuk untuk menekan produksi FSH sebelum siklus hari ke 10. Walaupun kadar FSH hari ketiga telah digunakan sebagai ukuran dari respons terapi infertilitas, CCCT dianggap sebagai indikator yang lebih sensitif untuk ovarian reserve. Tidak adanya supresi FSH menunjukkan adanya penurunan cadangan folikel. 21,22,32Tes klomifen sitrat yang normal didefinisikan sebagai kadar FSH hari ketiga dan kesepuluh yang kurang dari 9,6 mIU/mL. Nilai antara 10 dan 15 mIU/ml dianggap menengah dengan kemungkinan adanya kehamilan namun dengan angka yang lebih rendah dan memerlukan protokol stimulasi yang lebih agresif pasien dengan nilai FSH hari ketiga atau hari ke 10 yang lebih dari 17 mIU/ml jarang menjadi hamil dan memiliki tingkat abortus yang lebih tinggi.5Dalam penelitiannya dengan 353 pasien yang menjalani IVF, Yanushpolsky mendapatkan bahwa kadar FSH hari ke 10 yang lebih dari 10 mIU/ml, tanpa menghiraukan nilai hari ketiga, memberikan prediksi ovarian reserve buruk. Hal ini ditunjukkan dengan berkurangnya angka keberhasilan IVF pada pasien dengan usia kurang dari 40 tahun. Berkurangnya angka keberhasilan ini tidak berarti bahwa kehamilan tidak dapat dicapai oleh pasien yang berusia kurang dari 40 tahun dengan hasil CCCT yang abnormal. Penelitian ini tidak dapat mengidentifikasi nilai batas FSH dimana kehamilan tidak mungkin terjadi dan menunjukkan adanya kehamilan pada pasien dengan hasil CCT yang abnormal. Mereka menganjurkan bahwa CCCT sebaiknya dilakukan perempuan yang berusia kurang dari 40 tahun yang akan menjalani IVF. 30CCCT memiliki ketepatan hingga 94% dalam mendeteksi pasien dengan ovarian reserve yang berkurang yang mungkin tidak terdeteksi dengan kadar basal FSH. Walaupun demikian CCCT yang normal tidak selalu memprediksi keberhasilan terapi IVF. Walaupun CCCT menghasilkan nilai yang normal masih terdapat kemungkinan adanya penurunan fertilitas sehubungan dengan usia. Kekurangan lain dari metode ini adalah adanya kemungkinan variasi antar siklus pada nilai FSH hari ke 10. 5 Dalam penelitiannya Hendrik dkk menunjukkan bahwa penggunaan CCCT memiliki kemampuan yang baik untuk memprediksi respons yang buruk pada IVF. Metode ini juga memiliki nilai tambahan di atas FSH basal saja, bila digunakan sebagai tes yang berulang. Walaupun demikian, bila ketepatan prediksi dan akurasi klinis dari CCCT dibandingkan dengan model FSH dan hitung folikel antral basal, tampaknya CCCT (baik dilakukan satu kali maupun berulang) tidak jauh lebih baik bila dibandingkan dengan model basal saja. Hal ini tidak membenarkan penambahan beban pada pasien dan dokter dengan melakukan sebuah tes CCCT. Oleh karena itu penggunaan CCCT tidak dianjurkan sebagai prediktor dari keluaran IVF (baik dalam hal respons maupun kehamilan). Walaupun peningkatan kadar FSH hari ketiga dan ke 10 telah dihubungkan dengan kegagalan pada pasien yang berusia lebih dari 40 tahun, belum ada penelitian yang meneliti hubungan ini pada pasien yang lebih muda.6,34III.B.2. Tes stimulasi GnRH agonis ( GnRH agonist stimulation test - GAST)

Penggunaan GnRH agonis dosis tinggi dengan dosis tunggal maupun berulang dapat mengakibatkan pengeluaran LH dan FSH dari pituitari secara masif dan bersifat sementara. Sebagai respons dari hal tersebut ovarium akan meningkatkan produksi estradiol dalam waktu 24 jam. Pola kuantitatif dari peningkatan estradiol ini dianggap sebagai ukuran dari cadangan folikel oleh karena dapat menggambarkan jumlah folikel yang dapat direkrut pada stadium awal dari fase folikuler.21Penelitian-penelitian saat ini menunjukkan bahwa GAST memberikan informasi tambahan selain yang diberikan oleh usia dan FSH basal dalam memprediksi respons ovarium pada terapi IVF. Oleh karena respons estradiol sangat berhubungan dengan jumlah folikel antral di dalam ovarium dan jumlah folikel berkorelasi baik dengan usia maka GAST terbukti dapat mengidentifikasi stadium yang lebih awal dari perempuan dengan usia yang mulai lanjut dan menawarkan kemungkinan-kemungkinan untuk strategi terapi pada pasangan-pasangan infertil. 21GnRH agonis (seperti Lupron) pada awalnya meningkatkan E2 dan kemudian akan sangat menekan FSH dan LH. Keadaan ini kadang-kadang disebut sebagai flare-effect. Lebih dari satu dekade yang lalu , dikatakan bahwa ovarian reserve yang rendah dapat dideteksi dengan mengevaluasi perbedaan-perbedaan dalam kadar LH, FSH dan estradiol setelah penggunaan GnRH pada IVF. Pendekatan ini kemudian diformulasikan sebagai alat diagnostik yang dikenal sebagai GnRH-a stimulation test atau GAST.23

Kadar serum estradiol diukur setelah pemberian GnRH agonis pada siklus hari kedua hingga ketiga, yang akan menyebabkan peningkatan sementara dalam sekresi pituitari FSH dan LH. Respons estradiol cepat terhadap GnRHa mungkin dapat dihubungkan dengan ovarian reserve yang lebih baik. 31Tujuan GAST adalah untuk mengevaluasi perubahan perubahan dalam estradiol pada hari kedua dan ketiga setelah penggunaan leuprolid asetat (Lupron). Pasien dengan peningkatan estradiol yang lebih besar memiliki angka kehamilan yang lebih tinggi. Pola estradiol yang dapat timbul pada GAST ini adalah:

1. Peningkatan estradiol dengan segera yang kemudian menurun pada hari ke 4

2. Peningkatan estradiol secara lambat dengan penurunan sebelum hari ke enam

3. Peningkatan estradiol yang persisten

4. Tidak ada respon estradiol setelah pemberian GnRH agonis

Angka kehamilan klinis untuk kelompok tersebut adalah sangat berbeda, yaitu 46%, 38%, 16% dan 6% pada masing-masing kelompok 1 hingga 4.23

Metode ini memiliki nilai prognostik yang terbatas dalam membedakan pasien-pasien dengan ovarian reserve yang normal dan berkurang. Penelitian-penelitian terakhir menunjukkan bahwa GAST memiliki sensitivitas dan ketepatan yang paling kecil bila dibandingkan dengan tes ovarian reserve lainnya. Oleh karena preparat yang mahal dan meliputi injeksi dan pemeriksaan darah yang berulang kali, GAST tidak digunakan secara luas dalam praktek klinik.5,23

III. B. 3. The exogenous FSH ovarian reserve test (EFORT)

Pada awalnya metode ini dikembangkan untuk meningkatkan nilai prediksi dari FSH hari ketiga pada stimulasi ovarium yang dilakukan pada pada program IVF. Pada tes ini, setelah pengukuran kadar basal FSH dan estradiol, dilakukan injeksi FSH 300 IU pada hari ketiga. Penilaian respons estradiol dilakukan dalam 24 jam kemudian. Kadar E2 ( 30 pg/ml memberikan prediksi respon yang baik pada siklus IVF selanjutnya.5,28

Kwee, dkk membandingkan nilai prediktif dari FSH basal, CCCT dan EFORT pada keluaran dari dari stimulasi ovarium dalam terapi IVF dan menyimpulkan bahwa EFORT merupakan tes endokrin yang terbaik untuk memprediksi ovarian reserve. 38Beberapa tes basal seperti FSH hari ketiga, estradiol, hitung folikel dan pengukuran volume ovarium tidak dapat memperkirakan perkembangan folikel pada pasien pasien yang memiliki resiko rendah untuk berkurangnya ovarian reserve. Beberapa metode tersebut mungkin berguna untuk memprediksi keluaran dari stimulasi ovarium dan karakteristik perkembangan pada pasien-pasien dengan resiko tinggi (usia lebih dari 35 tahun, kegagalan konsepsi dan perkembangan folikel yang sedikit pada induksi ovulasi sebelumnya).20Tes-tes yang ada memiliki nilai yang tinggi pada pasien-pasien dengan ovarian reserve yang berkurang, namun pada pasien-pasien infertil yang masih muda validitas dari tes-tes tersebut masih diperdebatkan. Pada kelompok pasien ini cara terbaik untuk mengukur ovarian reserve adalah hitung folikel antral yang memiliki hubungan yang tinggi dengan dengan jumlah oosit yang masih ada di dalam ovarium. 20Secara ideal, pertanda serum yang efektif dan penilaian USG untuk menilai ovarian reserve dapat memberikan penatalaksanaan yang sesuai bagi pasien-pasien yang memiliki respons ovarium yang buruk. Dengan demikian usaha untuk melakukan siklus IVF yang berulang dan sia sia dapat dihindarkan pada kandidat yang buruk. Selain itu, penatalaksanaan yang agresif dari kandidat IVF yang memiliki cadangan folikel yang berkurang dapat dilakukan secara lebih awal. Kemungkinan kehamilan yang realistis harus didiskusikan dengan pasien. Pertanda yang mendeteksi berkurangnya ovarian reserve tidak selalu harus berhubungan dengan kemungkinan untuk mendapatkan kehamilan. Usia saja merupakan prediktor ovarian reserve yang umum pada populasi yang luas. Kombinasi dari beberapa metode yang sudah dijelaskan sebelumnya sebaiknya digunakan untuk penapisan pasien-pasien dengan subfertilitas sebelum memasuki terapi IVF. Pada saat ini kombinasi dari FSH basal, estradiol, kadar inhibin B dan hitung folikel antral dengan menggunakan USG dapat memberikan nilai prognostik yang terbaik untuk keluaran IVF di masa yang akan datang.5Salah satu cara penapisan pasien yang dapat digunakan adalah dengan menggabungkan nilai FSH basal, LH, estradiol dan hitung folikel antral dengan menggunakan USG. CCCT digunakan secara selektif pada pasien dengan kadar FSH basal yang menunjukkan nilai normal kurang dari 10 mIU/ml namun dicurigai memiliki ovarium yang berkurang. Oleh karena pusat-pusat IVF mempunyai berbagai macam keahlian, alat USG dan pertanda serum ovarian reserve memiliki variasi dalam siklus yang berbeda, setiap pusat IVF harus menentukan metode dan rentang nilai yang prediktif untuk respons ovarium yang buruk bagi pasien-pasiennya. Skema di bawah ini merupakan salah satu cara untuk mengidentifikasi pasien-pasien yang akan memberikan respons ovarium yang buruk yang digunakan pada salah satu pusat IVF di India.5

Gambar 7. Ikhtisar Penilaian Ovarian Reserve5BAB IV. PROFIL KADAR FSH BASAL

Kadar FSH hari ketiga telah digunakan secara rutin untuk menilai ovarian reserve pada program IVF. Beberapa peneliti berpendapat bahwa metode ini dapat memenuhi kriteria parameter ideal untuk memprediksi ovarian reserve oleh karena pengukurannya yang dapat dilakukan dengan mudah, tidak bersifat invasif, murah dan memiliki nilai prediksi yang baik. Namun demikian, walaupun FSH diukur secara rutin pada banyak pusat IVF, perdebatan masih didapatkan pada perannya dalam memprediksi ovarian reserve. 39Pada saat ini telah terdapat beberapa tes ovarian reserve lainnya dengan akurasi prediksi yang mungkin lebih baik untuk keluaran IVF, seperti CCCT, GAST, inhibin B basal dan ultrasonografi kuantitatif. Namun demikian, jumlah penelitian dari beberapa metode tersebut masih terbatas bila dibandingkan dengan jumlah penelitian yang melaporkan performa prediksi dari FSH basal. 39

Nilai prediksi positif dari kadar FSH basal adalah tinggi pada wanita di atas usia 40 tahun oleh karena tingginya prevalensi infertilitas. Pada wanita yang lebih muda dengan angka kehamilan yang lebih tinggi, nilai prediksi positif akan lebih rendah dengan tes yang abnormal dan hampir seluruh wanita dengan kadar FSH yang meningkat akan salah diidentifikasi untuk tidak memiliki kesempatan untuk menjadi hamil dengan IVF.31

Dalam penelitiannya mengenai kadar serum inhibin B, FSH dan usia sebagai prediktor keluaran ART, Creus dkk melaporkan bahwa FSH basal dan usia merupakan predikor keberhasilan yang lebih unggul bila dibandingkan dengan inhibin B. Konsentrasi FSH basal merupakan predikor angka pembatalan yang lebih baik bila dibandingkan dengan usia, akan tetapi usia merupakan predikor kehamilan yang lebih kuat.6

FSH basal dan CCCT merupakan dua jenis metode yang paling sering digunakan dalam skrining ovarian reserve pada populasi infertil. Dibandingkan dengan FSH basal, CCCT memerlukan biaya lebih dari dua kali lipat dan dihubungkan dengan ketidaknyamanan yang lebih besar serta efek samping yang potensial untuk pasien. Disamping pengeluaran yang diperlukan untuk 10 tablet (50 mg) klomifen sitrat, CCCT memerlukan pemeriksaan darah pada dua waktu yang berbeda. Lebih jauh lagi, CCCT dihubungkan dengan beberapa efek samping yang mengganggu, seperti flushing vasomotorik (10,4%), distensi abdomen/pelvis (5,5%), mual/muntah (2,2%), ketidaknyamanan payudara 2,1%), gangguan visual (1,5%), sakit kepala (1,3%) dan perdarahan abnormal uterus (1,3%).3

Selama ini terdapat hipotesis bahwa CCCT lebih baik bila dibandingkan dengan kadar basal FSH untuk memprediksi keluaran terapi infertilitas karena pemeriksaan kadar FSH dilakukan sebanyak dua kali. Klomifen sitrat memberikan tes provokatif yang dapat mendeteksi pasien yang mungkin tidak terdeteksi oleh skrining basal FSH saja. Walaupun demikian, hipotesis ini masih belum terbukti dan masih belum jelas bahwa tes yang satu lebih baik daripada tes lainya dalam memprediksi keluaran terapi pada populasi infertil. 3

Dalam satu penelitian meta analisis yang dilakukan oleh Jain, dkk telah dibuktikan bahwa basal FSH dan CCCT memiliki nilai yang sama dalam memprediksi kemampuan untuk mencapai kehamilan pada wanita yang menjalani terapi infertilitas. Sensitifitas dan spesifisitas dari FSH basal adalah 6,6% dan 25,9%. Sedangkan sensitifitas dan spesifisitas untuk CCCT adalah 25,9% dan 98,1%. Dengan salah satu dari tes tersebut, hasil yang abnormal akan mengkonfirmasi bahwa kehamilan tidak akan terjadi dengan terapi (oleh karena nilai prediksi positif yang tinggi), namun hasil yang normal tidak berguna (oleh karena nilai prediksi negatif yang rendah). Sensitifitas dari FSH basal dan CCCT adalah rendah namun dapat ditingkatkan tanpa mengorbankan spesifisitasnya. Penambahan kadar E2 basal akan meningkatkan sensitifitasnya. sebagai contoh, FSH basal yang normal dapat menjadi negatif palsu oleh karena E2 yang meningkat dapat menekan kadar FSH. Sensitifitas dapat ditingkatkan lebih lanjut dengan mengulang tes yang normal pada siklus selanjutnya oleh karena FSH basal dan E2 sering berfluktuasi dari normal menjadi tidak normal pada siklus menstruasi selanjutnya.3

Pada penelitian dengan meta analisis tersebut disimpulkan bahwa basal FSH dan CCCT adalah sama dalam memprediksi kemampuan dalam mencapai kehamilan klinis pada pasien yang menjalani terapi infertilitas. Dengan kadar FSH maupun CCT, hasil yang normal tidak berguna, namun hasil yang abnormal akan mengkonfirmasi bahwa kehamilan tidak akan terjadi dengan terapi. FSH basal lebih diutamakan daripada CCCT oleh karena lebih sederhana, lebih murah dan bebas dari potensi efek samping dari klomifen sitrat. 3Sebuah penelitian meta analisis yang dilakukan oleh Bansci, dkk menunjukkan bahwa peran FSH basal dalam memprediksi respons ovarium yang buruk adalah sedang, sedangkan dalam memprediksi tidak adanya kehamilan adalah buruk. FSH sebaiknya tidak dianggap sebagai tes yang rutin dalam memprediksi keluaran IVF. 39Dengan adanya data-data yang bertentangan sehubungan dengan kadar basal FSH, diperlukan adanya standar penggunaan metode ini dan penentuan populasi yang sesuai. Metode ini tidak sesuai untuk populasi yang lebih muda oleh karena rendahnya frekuensi dari berkurangnya ovarian reserve pada kelompok ini. Performa statistik dari dari tes ini mirip dengan tes lainnya yang rutin digunakan dalam bidang obstetri seperti triple screening test untuk sindroma Down. Metode ini menggunakan profil estriol, HCG dan AFP dalam sirkulasi maternal untuk meghitung kemungkinan adanya kelainan setelah penyesuaian terhadap usia. Hasil dari skrining triple tersebut dilaporkan sebagai rasio dan didasarkan pada pengamatan bahwa kelainan ini terjadi dengan frekuensi yang lebih tinggi pada populasi dengan usia yang lebih lanjut. 40 Dapatkah kita mengunakan triple screening test sebagai model dari aplikasi klinis kadar FSH basal? Probabilitas respons ovarium yang buruk dapat dilaporkan sebagai rasio kemungkinan yang didasarkan pada kadar FSH basal, yang kemudian disesuaikan dengan usia. Performa dari FSH basal mungkin dapat ditingkatkan dengan menambahkan kadar inhibin ataupun hormon-hormon lainnya untuk membuat profil ovarian reserve yang berkurang. 40Pada saat ini terdapat data-data yang bertentangan berkenaan dengan kadar FSH basal. Untuk itu diperlukan cara-cara yang lebih akurat untuk memprediksi cadangan folikel. Penelitian-penelitian yang lebih intensif mengenai manfaat metode-metode yang baru seperti CCCT, GAST, hormon anti Muelleri, inhibin B akan mengevaluasi penggunaan klinisnya. Sementara itu, kita dapat memanfatkan penggunaan FSH basal dengan sebuah cara yang baru dan lebih baik. Hal ini meliputi penggunaan metode lainnya secara bersama-sama untuk meningkatkan nilai prognostiknya dan penyesuaian usia. 40

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN

1. Penurunan fertilitas sehubungan dengan usia disebabkan oleh berkurangnya cadangan folikel (ovarian reserve) yaitu menipisnya jumlah folikel primordial dan menurunnya kualitas oosit.

2. IVF merupakan suatu terobosan bagi terapi infertilitas yang membutuhkan waktu dan biaya yang besar serta memberikan stress bagi pasien. Penilaian ovarian reserve diperlukan untuk memprediksi pasien pasien yang akan memberikan respons ovarium yang rendah dan memberikan konseling yang tepat bagi pasien yang memiliki potensi untuk IVF.3. Metode penilaian ovarian reserve ini ada yang bersifat pasif seperti kadar FSH basal, inhibin B, penggunaan USG,dll. Sedangkan metode yang bersifat aktif adalah CCCT, GAST dan EFFORT.

4. Kadar FSH hari ketiga telah digunakan secara rutin untuk menilai ovarian reserve pada pasien-pasien yang akan menjalani terapi IVF. Beberapa peneliti berpendapat bahwa metode ini memenuhi kriteria parameter ideal untuk memprediksi ovarian reserve.5. Sebuah penelitian meta-analisis menunjukkan bahwa FSH basal dan CCCT memiliki nilai yang sama dalam memprediksi kemampuan untuk mencapai kehamilan pada wanita yang menjalani terapi infertilitas. FSH basal juga lebih unggul daripada inhibin B.

6. Walaupun banyak data yang menunjukkan manfaat dari FSH hari ketiga namun juga masih banyak didapatkan kontroversi di dalamnya. Untuk itu diperlukan penelitian-penelitian yang lebih intensif mengenai manfaat metode-metode yang baru seperti CCCT, GAST, hormon anti Muelleri, inhibin B. Sementara itu, kita dapat memanfatkan penggunaan FSH basal dengan cara yang baru dan lebih baik. Hal ini meliputi penggunaan metode lainnya secara bersama-sama untuk meningkatkan nilai prognostiknya dan penyesuaian usia.

BAB VI. DAFTAR PUSTAKA

1. Affandi B. Age and Fertility. Dalam makalah yang disampaikan pada seminar Meet the Expert in ART pada tanggal 15 Januari 2005 di aula FKUI Jakarta.

2. Van Rooij LA, et al. Women older than 40 years of age and those with elevated follicle stimulating hormone levels differ in poor respons rate and embryo quality in in vitro fertilization. Fertil Steril 2003;79(3): 482-8.

3. Jain T, Soules MR, Collins JA. Comparison of basal follicle stimulating hormone versus the clomiphene citrate challenge test for ovarian reserve screening. Fertil Steril 2004;82(1): 180-5.

4. Creus M, et al. Day 3 serum inhibin B and FSH and age as predictors of assisted reproduction treatment outcome. Hum Reprod 2000(11);15:2341-6.

5. Schmidt DW, Benadiva CA. Defining the poor ovarian response before controlled ovarian hyperstimulation. In: Allahbadia G, Basuray R, editors. The art and science of assisted reproductive techniques (ART), Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd, New Delhi-India, 2003:34-46.

6. Hendriks DJ, et al. Repeated clomiphene citrate challenge testing in the prediction of outcome in IVF: a comparison with basal markers for ovarian reserve. Hum Reprod 2005; 20(1):163-9.

7. Tremellen KP, Kolo M, Gilmore A, Lekamge DN. Anti-muellerian hormone as a marker of ovarian reserve. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2005;45:20-4.

8. Die geschlechtsspezifische Entwicklung und ihre Stoerungen. In: Buehling KJ, Friedmann. Intensivekurs : Gynaekologie und Geburtshilfe , Urban & Fischer Verlag, Muenchen, 2004: 1-74.

9. Macklon NS, Fauser BCJM. Follicle stimulating hormone and advanced follicle development in human. Archives of Medical Research 2001;32:595-600.

10. Faddy, dkk. Dikutip dari : De Bour EJ, et al. A low number of retrieved oocytes at in vitro fertilization treatment is predictive of early menopouse. Fertil and Steril 2002; 77(5): 978-85.

11. Te Velde ER, Pearson PL. The Variability of Female Reproductive Aging. Hum Reprod Update 2002; 8(2): 141-54.

12. Zelesnik dan Hiller. Dikutip dari : Sullivan MW, Stewart-Akers A, Krasnow JS, Berga S, Zeleznik AJ. Ovarian response in women to recombinant follicle stimulating hormone and luteinizing hormone: A role for LH in the final stage of follicular maturation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999;81(1):228-32.

13. Sullivan MW, Stewart-Akers A, Krasnow JS, Berga S, Zeleznik AJ. Ovarian response in women to recombinant follicle stimulating hormone and luteinizing hormone: A role for LH in the final stage of follicular maturation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999;81(1):228-32.

14. Santoro N, et al. Impaired folliculogenesis and ovulation in older reproductive aged women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003;88:5502-9.

15. Toner JP. Ovarian reserve, female age, and the chance for successful pregnancy.

16. Weibliches Hormonsystem. In: Stauber M, Weyerstahl T. Gynaekologie und Geburtshilfe, Thieme, Muenchen, 2001:78-93.17. Wallace WH, Kelsey TW. Ovarian reserve and reproductive age may be determined from measurement of ovarian volume by transvaginal sonography. Hum Reprod 2004;19(7):1612-7.

18. Hicks ABT, Fox MD, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Freeman MF. Clinical characteristics of patients with abnormal clomiphene citrate challenge test. Am J Obtet Gynecol 2003;189(2):348-352.19. Pal L, Santoro N. Age-related decline in fertility. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003 ; 32:669-88.20. Ergur AR, Tutuncu L, Dundar O, Yergok YZ. Basal ovarian reserve tests do not estimate follicular development in stimulated cycles of young infertile patients. International Congress Series 2004;1271:26-9.21. Broekmans FJ, Scheffer GJ, Bancsi LFJMM, Dorland M, Blankenstein MA, Velde ER. Ovarian reserve tests in infertility practice and normal fertile women. Maturitas 1998; 30:205-14.22. De Medeiros SF, Assi PE, de Medeiros. Gonadotropin dynamics during reproductive life. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2004;87:24-8.

23. Perloe M. Determining ovarian reserve. OBGYN.net publication.24. Yih MC, Spandorfer SD, Rosenwaks Z. Egg production predicts a doubling in vitro fertilization pregnancy rates even within defined age and ovarian reserve catagories. Fertil and Steril 2005;83(1):24-9.25. Sharara FI, Scott RT, Seifer DB. The detection of diminished ovarian reserve in infertile women: AJOG Review. Am J Obstet Gynecol 1998;179(3):804-812.26. Scott RT. Diminished ovarian reserve and access to care. Fertil and Steril 2004;81(6):1489-92.

27. Roberts JF, Spandofer S, fasouliotis SJ, Kashyap S, Rosenwaks Z. Taking a basal follicle-stimulating hormone history is essential before initiating in vitro fertilization. Fertil Steril 2005;Vol 83(1):37-41.28. Bukulmez O, Arici A. Assessment of ovarian reserve. Fertility 2004:231-7.29. Van Rooij, et al. The limited value of follicle-stimulating hormone as a test for ovarian reserve. Fertil Steril 2004;81(6):1496-7.30. Yanushpolsky EH, Hurwitz S, Tikh E, Racowsky C. Predictive usefulness of cycle day 10 follicle-stimulating hormone level in a clomiphene citrate challenge test for in vitro fertilization outcome in women younger than 40 years of age. Fertil Steril 2003;80(1):111-115.31. El Thoukhy. Dikutip dari: Abdalla H, Thum MY. An elevated basal FSH reflects a quantitative rather than qualitative decline of the ovarian reserve. Hum Reprod 2004;19(4):893-8.32. Abdalla H, Thum MY. An elevated basal FSH reflects a quantitative rather than qualitative decline of the ovarian reserve. Hum Reprod 2004;19(4):893-8.33. Chow GE, Criniti AR, Soules MR. Antral follicle count and serum follicle-stimulating hormone levels to assess functional ovarian age. American College of Obstetricians and Gynecologist 2004;104(4):801-4.34. Lass A, Brinsden P. The role of ovarian volume in reproductive medicine. Hum Reprod Update1999;5(3):256-66.35. Csemiczky G, Harlin J, Fried G. Predictive power of clomiphene citrate challenge test for failure of in vitro fertilization treatment. Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:954-61.36. Tomas C, Nuojua-Huttunen S, Martikainen H. Pretreatment transvaginal ultrasound examination predicts ovarian responsiveness to gonadotrophins in in-vitro fertilization. Hum Reprod1997;12(2):220-3.37. Seifer DB, et al. Women with declining ovarian reserve may demonstrate a decrease in day 3 serum inhibin B before a rise in day 3 follicle-stimulating hormone. Fertil Steril1999;72(1):63-5.

38. Kwee J, McDonell J, Schats R, Lambalk CB, Schoemaker. Intercycle variability of ovarian reserve tests: results of a prospective randomized study. Hum Reprod 2004;19(3):590-5.39. Bancsi LFJMM, Broekmans FJM, Mol BWJ, Habbemma JDF, te Velde ER. Performance of basal follicle-stimulating hormone in the prediction of poor ovarian response and failure to become pregnant after in vitro fertilization: a meta-analysis. Fertil Steril 2003;79:1091-10040. Wolff EF, Taylor HS. Value of the day 3 follicle-stimulating hormone measurement. Fertil Steril2004;81(6):1486-8.

EMBED Visio.Drawing.11

PAGE 37

_1178469249.vsdFSH Jumlah folikel

Usia Kualitas oosit

Jumlah embrio yang baik

Angka kelahiran

_1178236139.vsdPenilaian Dasar Ovarian Reserve

Kadar E2 dan FSH hari ketigaVolume Ovarium, hitung Folikel Antral (AFC)

NormalFSH < 10E2 < 75

Hasil yang meragukan

Berkurangnya Ovarium reserve FSH > 10E2 > 75

FSH > 25

Donor oosit atau adopsi

Volume Ovarium dari ovarium terkecil < 3 cm3

CCCT

Volume Ovarium dari ovarium terkecil > 3 cm3

Jumlah AFC4-10

Protokol Agonis Fase Luteal

AFC > 15

ProtokolDosis Rendah

FSH hari 10 yang normal< 9.6 mIU/ml

FSH abnormal> 17 mIU/ml

FSH peralihan10-15 mIU/ml

Jumlah AFC