BAB I. PENDAHULUAN

Bertambahnya tingkat pendidikan dan partisipasinya dalam berkarir

merupakan faktor-faktor yang menyebabkan lebih banyaknya perempuan yang

menunda kehamilannya dan mencari terapi infertilitas. Fertilitas akan berkurang

sejalan dengan bertambahnya usia. Penurunan ini dihubungkan dengan berkurangnya

jumlah folikel dan menurunnya kualitas oosit (inti folikel) di dalam ovarium, suatu

proses yang disebut sebagai berkurangnya cadangan folikel (ovarian reserve).1,2,3

Tehnik fertilisasi invitro (In-vitro fertilization - IVF) telah memberikan

revolusi dalam terapi infertilitas. Evaluasi mengenai cadangan folikel sangat

diperlukan bagi pasien yang akan menjalani program tersebut. Hasil evaluasi ini

sering digunakan untuk memberikan konseling mengenai potensi reproduksi dan

dalam membuat keputusan. Sebagai contoh, pasien dengan cadangan folikel yang

sangat berkurang dan memiliki kesempatan sangat kecil untuk menjadi hamil

sebaiknya diberikan konseling untuk tidak berpartisipasi dalam program IVF. Selain

itu, evaluasi ini bertujuan untuk menentukan pasien-pasien yang dapat menjalani

program IVF dengan oositnya sendiri dan mengenali pasien-pasien yang akan

memerlukan protokol hiperstimulasi ovarium terkontrol yang lebih agresif.4,5,6

Pada saat ini terdapat bermacam-macam cara untuk mengevaluasi cadangan

folikel. Metode ini ada yang bersifat pasif seperti pengukuran kadar FSH basal pada

siklus hari ketiga, kadar inhibin B pada fase folikuler, kadar estradiol serum, hormon

anti Muelleri dan hitung folikel antral dengan menggunakan ultrasonografi (USG).

Sedangkan beberapa metode yang bersifat aktif di antaranya adalah clomiphene

citrate challenge test (CCCT), gonadotropin-releasing hormone agonist stimulation

tes (GAST), dan exogenous follicle stimulating hormone ovarian reserve test

(EFORT).5,6

Sejak adanya program IVF, kadar FSH basal telah digunakan secara luas

untuk mengevaluasi cadangan folikel. Beberapa peneliti berpendapat bahwa

konsentrasi FSH basal pada siklus hari ketiga memenuhi kriteria parameter yang ideal

untuk memperkirakan cadangan folikel oleh karena pengukurannya yang mudah,

tidak bersifat invasif, murah dan memiliki nilai prediktif yang baik. Untuk

meningkatkan nilai prognostiknya dalam menilai ovarian reserve kadar FSH basal

sering digunakan bersama-sama dengan parameter lainnya seperti kadar estradiol dan

inhibin B serta hitung folikel antral dengan USG. 6,7

1

Pada tulisan ini akan dibahas sebuah tinjauan mengenai cadangan folikel

(ovarian reserve), berbagai macam cara untuk menilai dan aplikasi klinisnya.

Tinjauan ini akan dititik beratkan pada pemeriksaan kadar FSH basal pada

perempuan dengan usia reproduksi untuk menilai cadangan folikelnya.

2

BAB II. CADANGAN FOLIKEL (OVARIAN RESERVE)

Cadangan folikel yang disebut juga sebagai ovarian reserve didefinisikan

sebagai jumlah folikel yang terdapat di dalam ovarium dan kualitas oosit di dalamnya.

Cadangan folikel menggambarkan jumlah oosit (inti folikel) dengan kualitas yang

bagus yang masih ada di dalam ovarium.7

Seluruh folikel yang dimiliki oleh seorang perempuan sudah terbentuk

sebelum mereka dilahirkan. Persediaan ini mulai berkurang sebelum lahir dan terus

berlanjut hingga menopause. Pada usia gestasi 20 minggu embrio manusia memiliki

kurang lebih tujuh juta folikel. Pada saat lahir terdapat kira-kira 1 juta folikel

primordial yang akan berkurang menjadi sekitar 500.000 pada saat pubertas. Pada

keadaan normal, folikel yang mengalami ovulasi hanya berjumlah kira-kira 400 buah

selama hidup seseorang. Hilangnya folikel-folikel tersebut lebih disebabkan karena

atresia (dengan apoptosis atau kematian sel yang terprogram sebagai mekanisme

seluler penyebabnya) bila dibandingkan dengan perkembangan yang kemudian diikuti

ovulasi.7,8

Dengan bertambahnya usia, cadangan folikel pada seorang perempuan akan

berkurang yang disebabkan oleh kehilangan folikel primordial oleh karena proses

apoptosis dan bukan oleh karena ovulasi. Aspek terpenting dari berkurangnya

cadangan folikel adalah saat terjadinya yang sangat bervariasi. Beberapa penelitian

epidemiologi menunjukkan bahwa 10% dari populasi akan mengalami infertilitas

pada awal usia 30 tahunan yang disebabkan oleh berkurangnya cadangan folikel.

Hampir seluruh perempuan dengan cadangan folikel yang berkurang tidak memiliki

faktor resiko untuk kehilangan folikel secara dini dan masih memiliki siklus

menstruasi yang normal sehingga mereka sama sekali tidak menyadari keadaan ini.4,7

Kecepatan berkurangnya folikel primordial ini bergantung pada usia dan

paling nyata didapatkan pada saat perkembangan fetus. Sejak usia pubertas hilangnya

folikel terjadi dengan kecepatan yang kurang lebih sama yaitu sekitar 1000 setiap

bulannya.9 Pada saat menjelang menopause folikel akan berkurang secara cepat.

Faddy, dkk menunjukkan bahwa peningkatan kehilangan ini diawali pada saat jumlah

folikel mencapai jumlah kurang lebih 25.000. Jumlah ini dicapai pada usia sekitar 37

hingga 38 tahun. Penuaan reproduksi pada perempuan disebabkan oleh penipisan

jumlah folikel ovarium dengan sekitar 1000 folikel yang tersisa pada saat menopause

(Gambar 1).10,11

3

Gambar 1. Berkurangnya jumlah folikel menurut Faddy dkk dan proses reproduksi

yang berhubungan. Diambil dari [11].

Folikel primer merupakan folikel yang beristirahat, berukuran kurang lebih 50

µm, dikelilingi oleh lapisan yang terdiri dari membran basal, sel-sel granulosa yang

berbentuk kubus dan sel-sel teka. Folikel sekunder atau folikel yang berkembang,

disebut juga sebagai folikel antral berukuran kurang lebih 200 µm. Pada folikel antral

ini terdapat pembentukan antrum yang berisi cairan. Folikel tersier atau folikel Graaf

merupakan folikel yang sudah matang, berukuran kira-kira 500µm-20 mm, dengan

lapisan epitel folikel dan rongga antrum yang berkembang dan pada inti selnya

terdapat tonjolan yang berasal dari sel-sel epitel folikel yang disebut sebagai kumulus

ooforus. Hingga terbentuknya folikel dominan, folikel-folikel tersier akan menghilang

pada hari ke 7-14. Setelah ovulasi akan terbentuk korpus luteum. Dengan adanya

kehamilan, korpus luteum akan membentuk progesteron. Bila tidak terjadi kehamilan,

korpus luteum akan mengalami regresi dan meninggalkan jaringan parut di ovarium

yang disebut sebagai korpus albikans (Gambar 2).8

4

Gambar 2 . Pematangan folikel. Diambil dari [8].

Mayoritas dari folikel manusia ditakdirkan untuk mengalami atresia. Hanya

folikel yang dapat memberikan respons terhadap stimulasi FSH akan memasuki

stadium akhir perkembangan dan berovulasi. Peranan FSH pada perkembangan

folikel awal masih belum jelas, sedangkan perkembangan folikel akhir bergantung

pada FSH. Kadar FSH yang meningkat pada peralihan fase folikuler (disebut juga

sebagai fase proliferasi) dan luteal menyebabkan perkembangan dari sekelompok

folikel. Pada siklus dengan ovulasi yang normal, sebuah folikel akan mencapai

diameter lebih dari 8 mm dan memproduksi estradiol dengan konsentrasi yang tinggi.

Sebagai respons dari umpan balik negatif dari meningkatnya kadar estradiol dan

inhibin, kadar FSH akan jatuh pada fase folikuler akhir. Folikel dominan yang telah

meningkatkan sensitivitasnya terhadap jatuhnya kadar FSH akan terus berkembang.

Sedangkan folikel-folikel lainnya akan mengalami atresia setelah jatuhnya kadar FSH. 11

Folikel dengan siklus yang terjadi secara spontan pada wanita usia 22-34

tahun berkembang dengan kecepatan 2-6 mm setiap harinya dan ovulasi telah

dilaporkan terjadi pada folikel dengan diameter rata-rata 16-27 mm. Zelesnik dan

Hiller12 berpendapat bahwa folikel yang mengalami pematangan menjadi kurang

bergantung terhadap terhadap FSH. Adanya reseptor LH pada sel-sel granulosa akan

memungkinkan mereka berespons terhadap LH. Folikel-folikel yang kurang matang

lainnya dengan sel-sel granulosa yang memiliki kekurangan reseptor LH tidak akan

5

terlindungi dari jatuhnya FSH. Pada saat ini hipotesis ini belum teruji oleh karena

preparat FSH dan LH yang murni belum tersedia untuk digunakan pada manusia.13

Dalam penelitiannya, Sullivan dkk mendapatkan bahwa calon folikel dominan

akan terus berkembang walaupun terjadi penurunan konsentrasi FSH oleh karena

mereka memperoleh kapasitas untuk berespons terhadap LH. Dengan demikian hal ini

mengindikasikan bahwa induksi aromatase yang dimediasi oleh FSH dan reseptor LH

pada sel-sel granulosa merupakan komponen yang penting dari proses seleksi folikel.

Dengan mendapatkan aromatase, folikel yang matang memproduksi estradiol yang

menghambat sekresi FSH. Pada waktu yang bersamaan induksi reseptor LH yang

bersamaan memungkinkan calon folikel dominan untuk terus berkembang walaupun

konsentrasi FSH sudah jatuh. 13,14

Proses folikulogenesis di dalam ovarium dibagi dalam beberapa fase (Gambar

3):8

Fase folikel (hari 1-14) : Fase folikuler ditandai sebagai jumlah hari dari

mulainya menstruasi hingga dan meliputi hari dengan puncak serum LH.

o Hari 1-5 : Proliferasi

o Hari 5-11 : Seleksi dari sebuah folikel dominan. Selanjutnya folikel-

folikel lainnya akan menghilang melalui proses yang disebut sebagai

apoptosis atau kematian sel

o Hari 11-15 : Terdapat sebuah folikel dominan, pembentukan folikel

Graaf yang menghasilkan estradiol

Ovulasi (hari ke 14) : Ovulasi terjadi 8-10 jam setelah peningkatan maksimal

LH

Fase luteal (hari 15-28)

o Segera setelah ovulasi, folikel yang ruptur berkembang menjadi

korpus luteum yang memproduksi progesteron.

o Di bawah pengaruh HCG korpus luteum diubah menjadi korpus

luteum kehamilan.Bila tidak terjadi konsepsi (tidak terdapat pengaruh

HCG), dalam waktu 14 hari korpus luteum akan menghilang

(luteolisis).

6

Gambar 3. Siklus Menstruasi. Diambil dari [8].

Usia dan kadar FSH mempengaruhi angka kelahiran namun dengan cara yang

berbeda. FSH merupakan prediktor yang lebih baik dalam menentukan jumlah folikel

yang dapat diinduksi untuk berkembang dengan penggunaan gonadotropin dan angka

pembatalan. Di lain pihak, usia merupakan prediktor yang lebih baik untuk angka

implantasi embrio dan angka terjadinya abortus. 15

Gambar 4. Hubungan antara usia dan FSH basal dengan angka kelahiran 15

Penurunan fertilitas sehubungan dengan usia pada umumnya diakibatkan oleh

penurunan kualitas oosit yang ada di dalam folikel. Selama proses penuaan jumlah

keseluruhan folikel yang ada dalam ovarium akan berkurang, sebagaimana jumlah

folikel antral yang tersedia untuk menjadi folikel dominan pada fase luteal akhir di

dalam siklus menstruasi. Konsep yang saat ini berlaku mengenai proses penuaan

7

ovarium adalah bahwa penurunan jumlah folikel di refleksikan dengan penurunan

inhibin secara cepat yang menyebabkan hilangnya pengendalian terhadap FSH. Kadar

FSH kemudian akan meningkat dan mempercepat perkembangan folikel. Perempuan

dengan usia di awal 40 tahunan memiliki folikel-folikel yang besar dengan sel-sel

granulosa yang lebih sedikit namun memproduksi estradiol yang lebih banyak bila

dibandingkan dengan sel-sel granulosa pada perempuan yang berusia lebih muda.14,16

Dalam penelitiannya, Santoro, dkk melaporkan bahwa perkembangan

folikulogenesis pada perempuan dengan usia lebih dari 45 tahun berjalan dengan lebih

lambat. Walaupun siklus dimulai dengan folikel yang lebih besar, mereka cenderung

untuk mengovulasikan folikel yang lebih kecil bila dibandingkan dengan perempuan

yang berusia 22-34 tahun. Secara tidak langsung penemuan ini menunjukkan adanya

kerusakan pada stadium lanjut dari perkembangan folikel antral pada perempuan

dengan usia yang lebih lanjut. Faktor pertumbuhan seperti IGF-II didapatkan

berkurang pada cairan folikel dari perempuan dengan usia reproduksi lanjut dan IGF I

yang bersirkulasi juga didapatkan berkurang. Stadium lanjut dari folikulogenesis lebih

bergantung pada gonadotropin, terutama terhadap LH. Adanya defisit dari faktor

perkembangan, yang bekerja sama dengan gonadotropin dalam menstimulasi folikel

memegang peranan dalam memperlambat pertumbuhan folikel. Alternatif lainnya

adalah bahwa folikel pada pasien-pasien dengan usia reproduksi yang lebih lanjut

memiliki vaskularisasi yang lebih buruk sehingga kurang dapat menerima sinyal

gonadotropin yang bersirkulasi.14

Variasi dari usia menopause disebabkan oleh perbedaan yang besar dalam

populasi folikel primordial pada saat kelahiran. Jumlah folikel primordial lebih

menentukan waktu menopause daripada usia itu sendiri. Variasi yang besar dalam

usia menopause disebabkan oleh variasi dalam laju kehilangan folikel primordial

(belum ada bukti mengenai hal ini) atau oleh variasi yang besar dalam jumlah folikel

primordial yang ada saat lahir, dimana sudah ada bukti histologis yang baik mengenai

hal ini.17

Berkurangnya cadangan folikel dihubungkan dengan kelompok usia tertentu

yang memiliki siklus menstruasi yang teratur namun ovarium dan folikelnya memiliki

kemampuan yang menurun untuk menghasilkan kehamilan. Usia rata-rata menopause

di Amerika Serikat adalah 51,3 tahun. Secara keseluruhan hanya sedikit kehamilan

yang dapat terjadi setelah usia 43 tahun, bahkan dengan IVF. Pada umumnya

perempuan dengan cadangan folikel yang berkurang memiliki siklus ovulatoar yang

8

teratur dan kadar FSH dan estrogen dalam batas yang normal bila diperiksa secara

acak. Oleh karena itu, infertilitas yang didapatkan 8 tahun sebelum menopause

diasumsikan sebagai bukti yang tidak langsung dari hasil disfungsi oosit. Pasien-

pasien dengan cadangan folikel yang berkurang memiliki beberapa karakteristik

seperti interval siklus yang memendek, adanya uban yang muncul secara dini, adanya

riwayat menopause dini dalam keluarga dan meningkatnya kadar progesteron pada

siklus hari ke 21.18

Hasil penilaian dari cadangan folikel seperti FSH basal, CCCT dan hitung

folikel antral merupakan prediktor yang baik dari kuantitas sel-sel telur yang dapat

diinduksi untuk berkembang. Untuk kualitas dari folikel-folikel tersebut, usia

merupakan prediktor yang lebih baik. Angka keberhasilan IVF pada perempuan di

atas usia 40 tahun masih rendah walaupun mereka masih mempunyai cadangan folikel

yang baik dengan jumlah folikel yang banyak. Pada usia ini kuantitas tidak dapat

menggantikan kualitas. Sebaliknya, perempuan dengan usia yang lebih muda dengan

cadangan folikel yang terbatas dapat memiliki angka keberhasilan yang baik

walaupun mereka memiliki jumlah folikel yang terbatas, oleh karena folikel itu

sendiri memiliki potensi yang tinggi. Di sini kualitas lebih bermakna daripada

kuantitas. Dengan demikian, berkurangnya cadangan folikel sebaiknya tidak

digunakan sebagai kriteria eksklusi pada perempuan dengan usia yang lebih muda

muda oleh karena secara keseluruhan mereka masih memiliki angka kehamilan yang

memuaskan, walaupun risiko kegagalannya meningkat. Pada perempuan dengan usia

di atas 40 tahun, hasil tes cadangan folikel tidak akan menenangkan karena kualitas

ovarium yang berkurang akan membatasi kesempatan untuk keberhasilan kehamilan

berapapun jumlah folikel yang ada.15

Adanya fakta bahwa perempuan dengan usia lebih lanjut yang menerima oosit

dari donor yang lebih muda menegaskan bahwa penurunan kehamilan sehubungan

dengan usia pada umumnya dihubungkan dengan kualitas oosit. Beberapa teori telah

dirumuskan untuk menerangkan penurunan kualitas oosit sehubungan dengan usia.19

Pada hipotesis garis produksi, kualitas oosit telah ditentukan pada masa fetus dan

oosit yang kurang rentan terhadap nondisjunction akan diovulasikan terlebih dahulu,

sehingga oosit dengan kualitas yang lebih buruk akan diovulasikan kemudian. Teori

yang lainnya mengasumsikan akumulasi kerusakan sejalan dengan usia yang

diakibatkan oleh beberapa mekanisme yang diajukan, seperti peningkatan bertahap

pada stress oksidatif di dalam sel. Oleh karena kualitas tampaknya kurang terganggu

9

pada pasien dengan FSH yang meningkat, teori yang terakhir tampaknya sesuai

dengan hasil yang didapatkan dalam penelitian yang dilakukan oleh van Rooij dkk,

bila dibandingkan dengan teori yang pertama. Pada pasien yang lebih muda, oosit

mereka memiliki waktu yang lebih sedikit untuk mengakumulasi kerusakan dan

kualitasnya lebih terjaga.2

10

BAB III. BEBERAPA CARA UNTUK MENILAI CADANGAN FOLIKEL

(OVARIAN RESERVE)

Hiperstimulasi ovarium terkontrol merupakan suatu prosedur yang tidak dapat

dipisahkan dari program IVF. Cara ini bertujuan untuk memanen oosit dari ovarium

sebanyak-banyaknya dengan menggunakan obat-obat induksi ovulasi. Pasien dengan

respons ovarium yang buruk didefinisikan sebagai pasien yang menghasilkan kurang

dari 4 oosit yang matang pada saat dilakukannya prosedur tersebut. Definisi ini

diambil oleh karena untuk angka fertilisasi rata-rata dari IVF sebesar 50-60%

diperlukan paling sedikit 4 oosit untuk mendapatkan sedikitnya 2 embrio yang

merupakan jumlah yang diinginkan untuk ditransfer kepada pasien.6

IVF membutuhkan waktu dan biaya yang besar serta memberikan stress bagi

pasien. Tantangan yang berat bagi tim IVF adalah memprediksi secara prospektif

pasien pasien yang akan memberikan respons ovarium yang buruk dan memberikan

konseling yang tepat bagi pasien-pasien yang memiliki potensi untuk IVF.

Oleh karena usia saja bukan merupakan prediktor yang terpercaya, beberapa

metode telah dikembangkan untuk mengevaluasi cadangan folikel pada pasien-pasien

yang datang ke klinik infertilitas. Beberapa cara yang bersifat pasif adalah dengan

mengukur kadar FSH basal, estradiol, inhibin, hormon anti Muelleri dan hitung

folikel antral dengan menggunakan USG. Sedangkan metode yang bersifat aktif

diantaranya adalah CCCT, GAST dan EFORT.5 Pada metode yang bersifat aktif

diperlukan intervensi medis dan pasien memerlukan kunjungan rumah sakit yang

lebih banyak. Pada CCCT kepatuhan pasien sangat diperlukan oleh karena adanya

klomifen sitrat yang harus diminum selama 5 hari berturut-turut.6

Usia rata-rata menopause adalah 51 tahun. Sedikitnya 10% perempuan

mengalami menopause alamiah sebelum usia 45 tahun dan 1 % sebelum usia 40

tahun. Itulah sebabnya mengapa beberapa perempuan yang mengalami “penuaan

ovarium dini”, yaitu sekitar 10% memerlukan evaluasi di awal usia 30 tahunan

sebelum memulai protokol stimulasi ovarium apapun. Hampir seluruh tes cadangan

folikel yang ada mencerminkan jumlah folikel yang tersisa di dalam ovarium secara

tidak langsung. Hingga saat ini penilaian kualitas oosit secara langsung belum dapat

dilakukan.20-31

III. A. Penilain cadangan folikel secara pasif

11

III. A.1. Kadar FSH dan LH

Pada awal siklus mentruasi terdapat sedikit peningkatan FSH dalam waktu

yang singkat kemudian terjadi penurunan dan peningkatan kembali hingga

pertengahan siklus. Konsentrasi maksimal terjadi pada saat ovulasi dan terdapat

penurunan setelah ovulasi. FSH menyebabkan pertumbuhan folikel sekunder dan

tersier. Penglepasan FSH dihambat oleh inhibin yang berasal dari sel-sel granulosa.

FSH menstimulasi pertumbuhan folikel. Bersama LH, FSH juga berperan dalam

pembentukan estrogen pada fase folikuler (Gambar 5). 8,16

Sejak awal siklus menstruasi, LH memiliki kadar yang mendatar hingga

pertengahan siklus. Peningkatan yang lebih tajam terjadi sesaat sebelum ovulasi yang

disebut juga sebagai puncak LH pra ovulasi dan akan menurun setelah terjadinya

ovulasi (Gambar 5). 8,16

Tabel 1. Kadar normal FSH dan LH 8

Kadar Normal (mIU/ml)

FSH LH

Pubertas 2-3 10

Fase folikuler 2-10 3-15

Fase ovulasi 8-20 8-20

Fase luteal 2-8 2-8

Post menopause > 20 20-100

12

Gambar 5. Kadar FSH dan LH dalam silkus menstruasi 8

Dalam penelitiannya yang melibatkan 246 perempuan sehat yang berusia

antara 13 dan 52 tahun, Medeiros mendapatkan bahwa kadar FSH meningkat secara

dini bahkan pada mereka yang berusia di bawah usia 20 tahun. Perempuan yang

berusia di atas 40 tahun memiliki kadar FSH 2 hingga 3 kali lebih tinggi daripada

perempuan yang berusia di bawah 15 tahun (8,21,9 vs 22,010 mIU/ml). Kadar

FSH rata-rata pada usia 26-35 tahun adalah 10 mIU/ml. Pada usia 40-46 tahun

didapatkan kadar FSH rata-rata sebesar 17 mIU/ml. Selain itu Medeiros juga

mendapatkan adanya korelasi positif antara usia kronologis dan kadar FSH.

Peningkatan kadar FSH yang cepat setelah usia 35-40 tahun terjadi secara

eksponensial. Sedangkan konsentrasi LH didapatkan menetap secara konstan selama

usia reproduksi dan tidak menunjukkan adanya korelasi dengan usia. Kadar FSH > 10

atau 15 mUI/ml pada fase folikuler awal telah dihubungkan dengan hasil reproduksi

yang buruk (Gambar 6).22

13

Gambar 6. Hubungan antara usia dan kadar FSH22

Kadar FSH hari ketiga dengan atau tanpa kadar estradiol merupakan tes yang

paling sering digunakan dalam mengukur cadangan folikel. Pengukuran kadar FSH

basal memerlukan pengukuran serum tunggal FSH pada fase folikuler awal dari siklus

menstruasi pada hari ke 2, 3, 4 atau 5. Secara tradisional para klinisi mengandalkan

hasil tes FSH pada hari ketiga untuk menganalisa fungsi ovarium. Walaupun

demikian, oleh karena FSH hanya sedikit berfluktuasi pada hari kedua hingga hari

kelima, tes tersebut tidak harus dilakukan pada hari ketiga. FSH basal dan jumlah

folikel antral tidak berbeda pada perempuan yang subur dan tidak subur.3,13,23,24

14

Validitas dari skrining FSH bergantung pada saat diambilnya sampel. Waktu

yang dianggap tepat adalah pada saat kadar estrogen dalam sirkulasi mencapai titik

nadirnya, yaitu sekitar hari ketiga. Dalam keadaan ini kadar estradiol yang meningkat

mungkin dapat menekan kadar FSH kembali ke tingkat yang normal bahkan bila

pasien memiliki cadangan folikel yang berkurang. Baru-baru ini Licciardi dkk

menentukan bahwa peningkatan dalam kadar estradiol hari ketiga dihubungkan

dengan penurunan respons ovarium dan angka kehamilan.25

Titik potong untuk FSH bergantung pada tes laboratorium yang digunakan.

Hingga awal tahun 90-an uji komersial umumnya melaporkan kadar FSH dua kali

lipat dibandingkan yang umum digunakan pada saat ini. Titik potong kadar FSH yang

digunakan di tahun 90-an adalah 20 mIU/ml dan pada saat ini titik potong yang

digunakan adalah 10 mIU/ml. Cadangan folikel yang abnormal sebelumnya dapat

diketahui dengan kadar FSH di atas 25 mIU/ml, saat ini batas tersebut adalah di atas

15 mIU/ml. 15

Sebuah penelitian retrospektif terbesar saat ini dengan 758 siklus IVF pada

441 pasien menunjukkan penurunan angka kehamilan yang jelas dengan

meningkatnya konsentrasi FSH basal. Kadar FSH hari ketiga di atas 15 mIU/ml

menunjukkan penurunan yang bermakna dalam angka kehamilan. Kehamilan pada

kadar FSH di atas 25 mIU/ml sangat jarang dijumpai. Pasien dengan konsentrasi FSH

basal yang kurang dari 15 mIU/ml memiliki kehamilan yang berlanjut sebanyak 17%.

Kadar FSH yang meningkat secara moderat yaitu antara 15 dan 24,9% berhubungan

dengan angka kehamilan sebesar 9,3%. Kehamilan sebanyak 3,6% didapatkan pada

pasien dengan kadar basal 25 mIU/ml. Sebuah penelitian lanjutan pada institusi yang

sama dengan 1.478 siklus IVF juga menunjukkan bahwa kadar basal FSH

memberikan nilai prognostik yang lebih baik dalam angka kehamilan dan angka

pembatalan bila dibandingkan dengan usia kronologis.5

Oleh karena kadar FSH meningkat dengan usia maka akan didapatkan variasi

antar siklus. Perempuan di akhir usia 40 tahunan akan memiliki cadangan folikel

(ovarian reserve) yang berkurang namun dapat memiliki kadar FSH basal yang

normal. Sebagai contoh, tiga orang pasien yang berusia 29, 39 dan 49 dengan kadar

FSH basal normal yang identik tidak memiliki potensi reproduksi yang sama.25

Seperti yang diharapkan, usia merupakan faktor prediksi yang paling baik untuk

keberhasilan IVF. Walaupun demikian, kombinasi dari usia > 40 tahun dan

peningkatan kadar basal FSH sebelumnya meramalkan keluaran yang cukup buruk.27

15

Pengukuran tunggal FSH hari ketiga mungkin tidak mencerminkan cadangan

folikel yang sesungguhnya. Bila pengukuran menghasilkan peningkatan FSH, maka

hasil ini sebaiknya dikonfirmasi pada siklus selanjutnya. Walaupun demikian

interpretasi dari fluktuasi ini masih merupakan kontroversi. Di antara pasien dengan

suatu seri nilai FSH hari ketiga yang meliputi sedikitnya satu tes dengan peningkatan

FSH akan memberikan respons yang rendah terhadap induksi ovulasi. Analisis

lainnya menunjukkan bahwa pasien dengan nilai FSH yang tinggi dan rendah pada

beberapa siklus merupakan responder yang rendah selama IVF. Beberapa peneliti

lainnya memiliki anggapan yang berbeda mengenai fluktuasi hasil FSH tersebut.

Pasien dengan kadar FSH yang relatif rendah dapat mengikuti program IVF atau

terapi fertilitas lainnya pada siklus tersebut. Data awal yang ada menunjukkan bahwa

bila FSH kembali ke kadar yang “normal” setelah setelah peningkatan hasil yang

abnormal pada bulan sebelumnya, angka terjadinya konsepsi untuk IVF adalah

kurang lebih 35% dari pasien dengan usia di bawah 40 tahun.23

Pada siklus dimana nilai FSH yang tinggi dan rendah pada pasien yang sama

dalam siklus yang berbeda tidak menunjukkan adanya perbedaan dalam kualitas

stimulasi, jumlah oosit yang dapat diambil atau angka fertilitas. Walaupun demikian

terdapat hal yang menarik yaitu seluruh pasien pada kelompok ini merupakan

responder yang rendah pada kedua siklus tersebut. Data ini menunjukkkan bahwa

pada saat pasien

memiliki variabilitas dalam konsentrasi FSH basal, maka mereka telah mempunyai

penurunan dalam cadangan folikelnya.25

Adanya potensi fluktuasi yang besar dari siklus ke siklus merupakan salah satu

kelemahan dalam penggunaan FSH basal untuk menilai cadangan folikel. Hal ini

banyak didapatkan pada pasien-pasien dengan cadangan folikel yang berkurang.

Penelitian yang dilakukan oleh Brown dkk menunjukkan bahwa bila pasien berusia di

bawah 40 tahun dan memiliki kadar FSH basal lebih dari 20 mIU/ml, maka

kemungkinannya untuk mendapatkan kadar abnormal di atas 20 mIU/ml pada siklus

selanjutnya hanyalah 15%. Bila pasien berusia lebih dari 40 tahun kemungkinannnya

untuk mendapatkan nilai abnormal meningkat menjadi 75%.5

Dua penelitian telah menunjukkan pentingnya kadar FSH basal yang

berfluktuasi dalam menentukan prognosis IVF. Scott dkk meneliti 28 pasien yang

menjalani IVF dengan peningkatan kadar FSH pada satu siklus dan nilai yang normal

pada siklus lainnya. Pengukuran dari keluaran respons ovarium terhadap stimulasi,

16

jumlah oosit yang dapat diambil dan angka fertilisasi di antara kedua siklus ini tidak

berbeda. Dengan menghiraukan nilai FSH, pasien dikatakan memiliki respon yang

buruk pada kedua siklus tersebut. Hal ini menunjukkan bahwa pasien yang memiliki

nilai FSH yang berfluktuasi akan memiliki ovarian reserve yang berkurang. Sebuah

penelitian selanjutnya di tahun 1996 melaporkan angka kehamilan pada pasien-pasien

IVF sehubungan dengan jumlah nilai FSH basal abnormal yang didapat. Bila nilai

FSH pada siklus IVF lebih dari 20 mIU/ml, maka tidak didapatkan adanya kehamilan.

Pada pasien dengan “nilai normal” yaitu kurang dari 20 mIU/ml dan tidak didapatkan

adanya peningkatan nilai sebelumnya , maka akan didapatkan angka kehamilan

sebesar 16,5%. Bila FSH memiliki nilai yang normal dan adanya riwayat satu

peningkatan nilai sebesar 20 mIU/ml maka angka kehamilan akan turun menjadi

5,6%. Nilai FSH 25 mIU/ml tidak akan menghasilkan kehamilan.5,25

Sementara FSH basal pada hari ke 2 hingga ke 5 dari siklus menstruasi

berfluktuasi dari siklus ke siklus, kita dapat membedakan tiga fase:15

1. Hingga waktu dimana persediaan folikel menjadi terbatas, FSH basal

tidak pernah meningkat.

2. Bila telah terjadi menopause maka FSH basal selalu meningkat.

3. Pada fase pergantian, FSH kadang kadang meningkat dan kadang

kadang normal. Selama fase ini fertilitas akan berkurang berapapun

kadar FSH selama siklus tersebut. Beberapa penelitian telah

menunjukkan bahwa respons ovarium dan angka kehamilan pada

siklus dengan FSH yang normal adalah tidak normal bila siklus

sebelumnya menunjukkan adanya FSH yang abnormal.

Oleh karena kadar FSH basal dapat meningkat oleh karena penyebab lain

selain berkurangnya infertilitas, FSH basal dalam penatalaksanaan infertilitas hanya

dapat digunakan sebagai tes penapis. Terutama pada perempuan usia muda, diagnosis

dari berkurangnya cadangan folikel sebaiknya tidak hanya didasarkan pada kadar FSH

basal saja. Tes ini tidak sesuai untuk populasi yang lebih muda, oleh karena kecilnya

frekuensi dari menurunnya cadangan folikel pada kelompok ini.28 Informasi tambahan

mengenai cadangan folikel sesungguhnya berasal dari respon ovarium terhadap

hiperstimulasi ovarium dengan gonadotropin. Pada kasus respons yang buruk pada

pasien dengan FSH basal yang meningkat, pasien dapat dikatakan memilki cadangan

folikel yang berkurang.29

17

cadangan f sehubungan dengan usia dan kadar FSH basal merupakan salah

satu dari variabel prediktif yang paling penting dari keberhasilan IVF. Walaupun

demikian, metode yang terbaik untuk evaluasi cadangan folikel masih bersifat

kontroversial. Kadar FSH basal yang terlepas dari usia masih diperdebatkan dengan

hebat. Beberapa peneliti menegaskan bahwa kadar FSH hari ketiga merupakan

prediktor yang lebih unggul bila dibandingkan dengan usia, sedangkan peneliti

lainnya tidak menemukan bukti untuk mendukung skrining rutin untuk kadar FSH

basal.30

El-Thoukhy, dkk31 berargumentasi bahwa usia muda tidak memberikan

perlindungan efek samping dari cadangan folikel yang berkurang. Kadar FSH basal

hari ketiga tidak hanya dihubungkan dengan respons yang rendah, namun juga dengan

kualitas oosit yang jelek. Pasien yang lebih muda dengan FSH yang tinggi secara

signifikan memiliki oosit, embrio yang ada dan dapat ditransfer dengan jumlah yang

lebih sedikit. Namun mereka memiliki angka kehamilan dan kelahiran yang yang

lebih tinggi secara signifikan dan angka abortus yang lebih rendah bila dibandingkan

dengan pasien dengan usia yang lebih lanjut dengan FSH normal.32

III. A.2. Ultrasonografi

Jumlah folikel yang tinggal dalam ovarium secara nyata dapat menjadi ukuran

yang cukup bagi potensi fertilitas seorang perempuan. Jumlah folikel dalam ovarium

yang terlihat dengan ultrasonografi atau volume ovarium dapat memberikan

gambaran dari jumlah folikel yang ada dalam ovarium. Volume dari kedua ovarium

dapat dihitung dengan menggunakan rumus /6(panjang x lebar x tinggi) yang dapat

disederhanakan menjadi 0,526 x panjang x lebar x tinggi. Jumlah folikel antral yang

kecil yang terlihat dengan ultrasonografi berkurang dengan bertambahnya usia.

Jumlah folikel kecil tersebut sebelum terapi IVF tampaknya berhubungan dengan

jumlah oosit yang didapatkan pada aspirasi folikel dalam terapi IVF.5,16

Hitung folikel antral telah menjadi alat yang terus digunakan dalam evaluasi

cadangan folikel pada perempuan usia reproduksi. Folikel antral didefinisikan sebagai

sebagai folikel Graaf awal yang berukuran 2-10 mm, berbentuk bulat hingga oval

yang dapat ditangkap oleh USG. Hal ini menggambarkan kelompok folikel yang

menanti rekrutmen dan stimulasi selanjutnya dari gonadotropin. Jumlah folikel antral

yang dihitung dalam tiap ovarium dapat digunakan untuk melengkapi kadar FSH

dalam penilaian cadangan folikel.30 Jumlah folikel ini yang dapat dilihat dengan

18

ultrasonografi transvagina yang dilakukan pada fase folikuler awal dan volume

ovarium rata-rata telah menunjukkan korelasi dengan respons untuk usaha induksi

ovulasi.19

Pada beberapa situasi para klinisi tidak dapat melihat kedua ovarium kanan

dan kiri. Hal ini dapat disebabkan oleh beberapa faktor seperti habitus tubuh pasien,

ketidaknyamanan, feses di dalam kolon maupun lokasi dari ovarium yang jauh dari

panjang fokus dari transduser transvagina maupun transabdominal. Pada situasi

seperti ini, secara klinis akan sangat membantu bila kita dapat mengetahui apakah

hitung folikel antral pada satu ovarium berkorelasi dengan dengan hitung folikel

antral pada sisi kontra lateralnya. Dalam penelitiannya dengan 41 pasien yang berusia

antara 20-42 tahun yang menjalani program IVF, Chow dkk tidak mendapatkan

adanya perbedaan yang bermakna antara jumlah folikel antral pada ovarium kiri dan

kanan.33

Dalam pemeriksaan ini, ultrasonografi transvaginal lebih unggul bila

dibandingkan dengan USG transabdominal oleh karena lokasi transduser vagina yang

lebih dekat ke ovarium. Hasilnya adalah meningkatnya resolusi dan kualitas gambar

yang lebih baik, dapat dihindarkannya kesulitan bila pasien memiliki lemak abdomen

yang tebal serta ketidaknyamanan akan penuhnya kandung kemih.34

Para peneliti sebelumnya telah mendapatkan bahwa ukuran ovarium akan

berkurang sejalan dengan bertambahnya usia, tanpa memperhatikan apakah wanita

tersebut pernah melahirkan. Peneliti lainnya mendapatkan bahwa semakin kecil

volume ovarium, maka semakin besar dosis obat-obat penyubur yang diperlukan

untuk menstimulasi ovarium. Belum dapat dipastikan apakah yang merupakan

indikator yang lebih baik untuk cadangan folikel, ukuran ovarium atau jumlah folikel.

Makin banyak folikel yang ada, maka jumlah telur yang dapat diambil selama siklus

terapi akan menjadi lebih banyak lagi.23

Dalam suatu penelitian dengan 162 sukarelawan wanita yang sehat dengan

fertilitas yang normal dan siklus menstruasi yang teratur, didapatkan bahwa jumlah

dari folikel antral yang berukuran antara 2 dan 10 mm dalam fase folikuler awal dari

siklus menstruasi yang dievaluasi dengan menggunakan ultrasonografi transvagina

memiliki korelasi yang terbaik dengan usia kronologis.17

Saat ini perhatian telah diberikan kepada kemungkinan penggunaan faktor-

faktor morfologis seperti volume ovarium dan jumlah folikel yang terlihat oleh USG

sebelum stimulasi dengan FSH sebagai indeks dari fungsi ovarium. Walaupun

19

demikian, data yang ada menyarankan agar faktor-faktor ini akan menjadi sangat baik

bila digunakan bersama-sama dengan tes laboratorium.35

Jumlah folikel antral merupakan pertanda basal cadangan folikelyang terbaik

pada saat ini dalam hal memprediksi respons yang buruk terhadap IVF. Bila

diperlukan ketepatan yang maksimal dalam konseling, tes endokrin, terutama FSH

dan inhibin B sebaiknya tidak ditinggalkan oleh karena akan memberikan informasi

prediktif tambahan terhadap jumlah folikel antral.

Volume ovarium dihubungkan dengan jumlah folikel sebelum stimulasi,

namun tidak dengan jumlah oosit. Jumlah folikel kecil sebelum stimulasi ovarium

merupakan prediktor keluaran yang lebih baik daripada volume ovarium maupun usia

saja. Konsentrasi FSH basal serum pada siklus hari ketiga sebagai indikator tunggal

memiliki nilai prediktif yang lebih baik daripada usia saja. Jumlah folikel pada

permulaan siklus menggambarkan fungsi cadangan folikel yang sebenarnya.36

Volume ovarium rata-rata pada perempuan infertil adalah lebih kecil.

Penelitian ini mendukung asosiasi langsung yang kuat antara volume ovarium rata-

rata dan cadangan folikel yang masih ada. Agar volume ovarium dapat digunakan

sebagai pengganti ukuran jumlah folikel primordial yang masih ada, evaluasi harus

dilakukan pada saat tidak menggunakan kontrsepsi hormonal oleh karena kontrasepsi

hormonal mengurangi volume dari kedua ovarium pada seluruh fase siklus

menstruasi. 17

20

III. A.3. Kadar Inhibin B pada fase folikuler.

Inhibin merupakan polipeptida dimerik yang meliputi inhibin A dan inhibin B.

Keduanya dipercaya sebagai produk dari sel-sel granulosa. Inhibin A disekresi secara

dominan pada fase luteal dan inhibin B disekresi secara dominan pada fase proliferasi.

Inhibin A mungkin disekresi oleh folikel dominan oleh karena kadarnya meningkat

segera setelah peningkatan konsentrasi estradiol pada fase folikuler akhir. Inhibin B

disekresi oleh kelompok folikel yang sedang berkembang. Oleh karena itu ia

menggambarkan jumlah folikel-folikel pre antral dan folikel-folikel antral di dalam

ovarium yang berkorelasi dengan cadangan folikel. 28

Inhibin B merupakan hormon ovarium yang menghambat penglepasan FSH.

Walaupun dapat ditemukan pada perempuan yang berovulasi, hormon ini biasanya

tidak dijumpai pada perempuan pasca menopause. Pada tahun 1932 para peneliti

memperkirakan bahwa terdapat regulator steroid dari sekresi FSH dan pada tahun

1976 hipotesis ini telah dikonfirmasi. Inhibin B mungkin merupakan pertanda yang

berguna untuk penilaian cadangan folikel oleh karena kadarnya berfluktuasi selama

siklus menstruasi dan berkurang pada perempuan yang berusia di atas 35 tahun.

Sebuah pusat penelitian mendapatkan bahwa bila kadar inhibin B hari ketiga kurang

dari 45 pg/mL, respons terhadap terapi fertilitas akan lebih rendah dan angka

pembatalan akan lebih tinggi. Selain itu jumlah oosit yang dapat diambil akan lebih

sedikit dan angka kehamilan berkurang secara bermakna bila dibandingkan dengan

subyek dengan nilai inhibin B hari ketiga yang lebih besar atau sama dengan 45

pg/mL. Sebagai usaha untuk memperluas kemampuan diagnostik inhibin B, beberapa

peneliti telah mengusulkan untuk menggunakan tes ini sebagai komponen

ekperimental dari CCCT. 23

Kadar FSH serum pada hari ketiga menawarkan penilaian secara tidak

langsung terhadap cadangan folikel. Inhibin B menawarkan penilaian yang lebih

langsung karena ia diproduksi oleh sel-sel granulosa. Berkurangnya ovarian reserve

dapat diilustrasikan oleh penurunan yang signifikan dari kadar serum inhibin B

sebelum meningkatnya kadar FSH serum pada hari yang sama.37

FSH basal merupakan pertanda respon ovarium yang lebih baik bila

dibandingkan dengan inhibin B dan usia. Kadar inhibin B pada siklus hari ketiga

dapat digunakan untuk mengukur cadangan folikel secara langsung dan konsentrasi

yang kurang dari 45 pg/ml dihubungkan dengan respons estradiol yang lebih rendah

dan jumlah oosit yang lebih sedikit. Inhibin B merupakan prediktor yang lebih baik

21

untuk pembatalan IVF bila dibandingkan dengan usia. Walaupun beberapa laporan

telah mengkonfirmasi bahwa inhibin B dapat meningkatkan alat yang ada pada saat

ini untuk mengukur cadangan folikel, masih diperlukan data yang lebih banyak

sebelum kadar tertentu dari inhibin B dapat dipergunakan secara rutin dalam praktek

klinik. Uji rutin inhibin B tidak direkomendasikan secara universal oleh karena

kurangnya penelitian yang ada secara luas dan terpercaya serta tidak adanya

keseragaman dalam data yang dilaporkan.4,19,23

II. A. 4. Kadar estradiol (E2)

Nilai prognostik tambahan dari kadar estradiol basal dalam memprediksi

keluaran IVF masih merupakan suatu perdebatan. Nilai estradiol basal bermanfaat

dalam penapisan respons ovarium yang buruk pada nilai FSH yang “normal”. Kadar

estradiol yang tinggi dapat menekan FSH ke dalam interval yang “normal” bahkan

pada pasien dengan cadangan folikel yang berkurang. Kehamilan tidak akan terjadi

pada kadar E2 > 75 pg/ml dan kehamilan tertinggi didapatkan pada kelompok E2

dengan kadar yang kurang dari 30 pg/ml.5

Pada populasi pasien IVF tanpa terapi awal supresi GnRH agonis, estradiol

dan FSH hari ketiga dibandingkan dengan keluaran reproduksi. Para peneliti

mendapatkan bahwa walaupun dengan nilai FSH yang kurang dari 20 mIU/ml,

kehamilan tidak akan terjadi bila kadar estradiol hari ketiga lebih besar dari 75 pg/mL.

Hasil ini didukung oleh peneliti lainnya yang mendapatkan keluaran yang lebih baik

untuk perempuan yang ber- usia 38-42 tahun bila estradiol hari ketiga bernilai kurang

dari 80 pg/mL dan FSH menunjukkan nilai yang normal. Dari penelitian ini

tampaknya evaluasi dari estradiol dan FSH merupakan prediktor yang lebih baik

untuk menilai cadangan folikel daripada hanya menggunakan salah satu pengukuran

tersebut. 23

Pada perempuan usia 25 – 50 tahun dengan siklus menstruasi yang teratur

tidak ditemukan perbedaan dalam kadar basal estradiol. Sebuah penelitian lainnya

tidak menemukan adanya hubungan antara kadar basal estradiol dan angka kehamilan.

Nilai kadar estradiol pada hari ketiga dalam memprediksi cadangan folikel masih

diperdebatkan.28

22

III. A. 5. Kadar Progesteron

Penurunan cadangan folikel juga telah dihubungkan dengan fase folikuler

yang pendek, lonjakan LH yang lebih awal dan peningkatan progesteron secara dini.

Pada awalnya dipikirkan bahwa pengukuran progesteron merupakan alat yang

berguna untuk skrining ovarium. Walaupun demikian, pengukuran estradiol dan

progesteron harian yang dilakukan pada sukarelawan dengan siklus yang berovulasi

tidak menunjukkan perbedaan dalam estradiol maupun progesteron sebagai fungsi

usia. Para peneliti telah mengubah perhatiannya dari analisa progesteron “statis”

menjadi penelitian pola progesteron di dalam konteks uji dinamis. Dalam seting

tersebut beberapa peneliti mendapatkan kadar progesteron yang tinggi (1,1 ng/mL)

pada hari ke 10 CCCT dihubungkan dengan fase folikuler yang pendek, berkurangnya

cadangan folikel dan berkurangnya potensi untuk menjadi hamil.37

III. A. 6. Hormon Anti Muelleri (Anti Muellerian Hormone – AMH)

Hormon anti Mulleri merupakan anggota dari keluarga transforming growth

factor yang terlibat dalam proses regresi duktus Muelleri pada masa perkembangan

fetus laki-laki. Pada perempun hormon anti Muelleri diproduksi oleh sel-sel

granulosa. Hormon ini dilibatkan dalam transisi dari folikel primordial yang

beristirahat ke folikel yang berkembang dan pada pengambilan folikel-folikel yang

sensitif terhadap FSH pada stadium antral awal. Kadar hormon anti Muelleri akan

menurun dengan bertambahnya usia. Oleh karena hormon ini hanya diproduksi oleh

oleh folikel-folikel yang berkembang, kadar serum ini digunakan sebagai pertanda

dari . Semakin tinggi kadar serum AMH pada fase folikuler awal akan dihubungkan

dengan semakin tingginya jumlah oosit yang dapat diambil dalam IVF.28

Pada sebuah penelitian prospektif dengan 119 pasien yang menjalani IVF,

kadar serum AMH mempunyai korelasi yang sangat tinggi dengan jumlah folikel

antral dan oosit yang dapat diambil. Jumlah folikel antral menunjukkan potensi yang

paling tinggi untuk memprediksi respons ovarium yang buruk di antara pertanda

ovarian reserve lainnya. Kadar serum hormon anti Mulleri hampir dapat disamakan

dengan jumlah folikel antral namun lebih baik daripada kadar FSH basal dan inhibin

B. Selama siklus menstruasi kadar AMH menunjukkan fluktuasi yang rendah.

Pengukuran kadar AMH dalam sirkulasi merupakan pertanda penuaan ovarium yang

menjanjikan, namun saat ini belum berguna dalam menganalisa ovarian reserve. 28,37

23

III. B. Penilain ovarian reserve secara aktif

III. B.1. Clomiphene citrate challenge test (CCCT)

Clomiphene citrate challenge test (CCCT) pada awalnya digunakan oleh

Navot, dkk pada tahun 1987 sebagai alat untuk menganalisa cadangan folikel pada

pasien-pasien yang berusia 35 tahun atau lebih. Beberapa penelitian selanjutnya

menambahkan bahwa CCCT merupakan prediktor ovarian reserve yang lebih

terpercaya bila dibandingkan dengan FSH basal saja dalam memprediksi respons

terhadap stimulasi ovarium dan dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang

memerlukan donor oosit. Metode ini sangat berharga dalam membuka tabir pasien-

pasien yang memberikan respons yang buruk terhadap stimulasi ovarium yang tidak

dapat dideteksi oleh FSH basal saja. Lebih jauh lagi, hasil tes yang abnormal

dihubungkan dengan menurunnya angka kehamilan. 5,6,35

CCCT merupakan evaluasi endokrin yang bersifat provokatif mengenai

ovarian reserve pada pasien-pasien dengan infertilitas yang tidak dapat diterangkan

dan memiliki fungsi ovarium yang normal. Hasil CCCT yang abnormal memiliki

korelasi dengan keluaran IVF yang buruk. Sejalan dengan meningkatnya usia

reproduksi terdapat peningkatan dalam insidens CCCT yang abnormal. Pasien-pasien

dengan usia reproduksi yang lanjut dengan hasil CCCT yang normal memiliki angka

kehamilan yang lebih kecil dari IVF bila dibandingkan dengan pasien-pasien yang

lebih muda. Penemuan ini mengusulkan bahwa nilai prediksi relatif dari hasil yang

abnormal pada CCCT bergantung pada usia pasien.30

Pada tes ini pasien diberikan klomifen sitrat dengan dosis 100 mg setiap

harinya pada silkus hari ke lima hingga ke 9. Kadar FSH diukur sebelum dan sesudah

periode pemakaian klomifen sitrat, yaitu pada hari ke 3 dan 10. Kadar estradiol

diperiksa pada hari ketiga. Pada kasus dimana ovarium memberikan respons secara

tepat, peningkatan FSH yang bergantung pada klomifen sitrat akan ditekan oleh

pengeluaran estradiol dan inhibin B dari folikel-folikel yng berkembang. Dengan

berkembangnya folikel, pasien pasien dengan fungsi ovarium yang normal akan

memproduksi kadar inhibin dan estradiol yang cukup untuk untuk menekan produksi

FSH sebelum siklus hari ke 10. Walaupun kadar FSH hari ketiga telah digunakan

sebagai ukuran dari respons terapi infertilitas, CCCT dianggap sebagai indikator yang

lebih sensitif untuk ovarian reserve. Tidak adanya supresi FSH menunjukkan adanya

penurunan cadangan folikel. 21,22,32

24

Tes klomifen sitrat yang normal didefinisikan sebagai kadar FSH hari ketiga

dan kesepuluh yang kurang dari 9,6 mIU/mL. Nilai antara 10 dan 15 mIU/ml

dianggap menengah dengan kemungkinan adanya kehamilan namun dengan angka

yang lebih rendah dan memerlukan protokol stimulasi yang lebih agresif pasien

dengan nilai FSH hari ketiga atau hari ke 10 yang lebih dari 17 mIU/ml jarang

menjadi hamil dan memiliki tingkat abortus yang lebih tinggi.5

Dalam penelitiannya dengan 353 pasien yang menjalani IVF, Yanushpolsky

mendapatkan bahwa kadar FSH hari ke 10 yang lebih dari 10 mIU/ml, tanpa

menghiraukan nilai hari ketiga, memberikan prediksi ovarian reserve buruk. Hal ini

ditunjukkan dengan berkurangnya angka keberhasilan IVF pada pasien dengan usia

kurang dari 40 tahun. Berkurangnya angka keberhasilan ini tidak berarti bahwa

kehamilan tidak dapat dicapai oleh pasien yang berusia kurang dari 40 tahun dengan

hasil CCCT yang abnormal. Penelitian ini tidak dapat mengidentifikasi nilai batas

FSH dimana kehamilan tidak mungkin terjadi dan menunjukkan adanya kehamilan

pada pasien dengan hasil CCT yang abnormal. Mereka menganjurkan bahwa CCCT

sebaiknya dilakukan perempuan yang berusia kurang dari 40 tahun yang akan

menjalani IVF. 30

CCCT memiliki ketepatan hingga 94% dalam mendeteksi pasien dengan

ovarian reserve yang berkurang yang mungkin tidak terdeteksi dengan kadar basal

FSH. Walaupun demikian CCCT yang normal tidak selalu memprediksi keberhasilan

terapi IVF. Walaupun CCCT menghasilkan nilai yang normal masih terdapat

kemungkinan adanya penurunan fertilitas sehubungan dengan usia. Kekurangan lain

dari metode ini adalah adanya kemungkinan variasi antar siklus pada nilai FSH hari

ke 10. 5

Dalam penelitiannya Hendrik dkk menunjukkan bahwa penggunaan CCCT

memiliki kemampuan yang baik untuk memprediksi respons yang buruk pada IVF.

Metode ini juga memiliki nilai tambahan di atas FSH basal saja, bila digunakan

sebagai tes yang berulang. Walaupun demikian, bila ketepatan prediksi dan akurasi

klinis dari CCCT dibandingkan dengan model FSH dan hitung folikel antral basal,

tampaknya CCCT (baik dilakukan satu kali maupun berulang) tidak jauh lebih baik

bila dibandingkan dengan model basal saja. Hal ini tidak membenarkan penambahan

beban pada pasien dan dokter dengan melakukan sebuah tes CCCT. Oleh karena itu

penggunaan CCCT tidak dianjurkan sebagai prediktor dari keluaran IVF (baik dalam

hal respons maupun kehamilan). Walaupun peningkatan kadar FSH hari ketiga dan ke

25

10 telah dihubungkan dengan kegagalan pada pasien yang berusia lebih dari 40 tahun,

belum ada penelitian yang meneliti hubungan ini pada pasien yang lebih muda.6,34

III.B.2. Tes stimulasi GnRH agonis ( GnRH agonist stimulation test - GAST)

Penggunaan GnRH agonis dosis tinggi dengan dosis tunggal maupun berulang

dapat mengakibatkan pengeluaran LH dan FSH dari pituitari secara masif dan

bersifat sementara. Sebagai respons dari hal tersebut ovarium akan meningkatkan

produksi estradiol dalam waktu 24 jam. Pola kuantitatif dari peningkatan estradiol ini

dianggap sebagai ukuran dari cadangan folikel oleh karena dapat menggambarkan

jumlah folikel yang dapat direkrut pada stadium awal dari fase folikuler.21

Penelitian-penelitian saat ini menunjukkan bahwa GAST memberikan

informasi tambahan selain yang diberikan oleh usia dan FSH basal dalam

memprediksi respons ovarium pada terapi IVF. Oleh karena respons estradiol sangat

berhubungan dengan jumlah folikel antral di dalam ovarium dan jumlah folikel

berkorelasi baik dengan usia maka GAST terbukti dapat mengidentifikasi stadium

yang lebih awal dari perempuan dengan usia yang mulai lanjut dan menawarkan

kemungkinan-kemungkinan untuk strategi terapi pada pasangan-pasangan infertil. 21

GnRH agonis (seperti Lupron) pada awalnya meningkatkan E2 dan kemudian

akan sangat menekan FSH dan LH. Keadaan ini kadang-kadang disebut sebagai

“flare-effect”. Lebih dari satu dekade yang lalu , dikatakan bahwa ovarian reserve

yang rendah dapat dideteksi dengan mengevaluasi perbedaan-perbedaan dalam kadar

LH, FSH dan estradiol setelah penggunaan GnRH pada IVF. Pendekatan ini

kemudian diformulasikan sebagai alat diagnostik yang dikenal sebagai GnRH-a

stimulation test atau GAST.23

Kadar serum estradiol diukur setelah pemberian GnRH agonis pada siklus hari

kedua hingga ketiga, yang akan menyebabkan peningkatan sementara dalam sekresi

pituitari FSH dan LH. Respons estradiol cepat terhadap GnRHa mungkin dapat

dihubungkan dengan ovarian reserve yang lebih baik. 31

Tujuan GAST adalah untuk mengevaluasi perubahan perubahan dalam

estradiol pada hari kedua dan ketiga setelah penggunaan leuprolid asetat (Lupron).

Pasien dengan peningkatan estradiol yang lebih besar memiliki angka kehamilan yang

lebih tinggi. Pola estradiol yang dapat timbul pada GAST ini adalah:

1. Peningkatan estradiol dengan segera yang kemudian menurun pada hari ke 4

2. Peningkatan estradiol secara lambat dengan penurunan sebelum hari ke enam

26

3. Peningkatan estradiol yang persisten

4. Tidak ada respon estradiol setelah pemberian GnRH agonis

Angka kehamilan klinis untuk kelompok tersebut adalah sangat berbeda, yaitu 46%,

38%, 16% dan 6% pada masing-masing kelompok 1 hingga 4.23

Metode ini memiliki nilai prognostik yang terbatas dalam membedakan

pasien-pasien dengan ovarian reserve yang normal dan berkurang. Penelitian-

penelitian terakhir menunjukkan bahwa GAST memiliki sensitivitas dan ketepatan

yang paling kecil bila dibandingkan dengan tes ovarian reserve lainnya. Oleh karena

preparat yang mahal dan meliputi injeksi dan pemeriksaan darah yang berulang kali,

GAST tidak digunakan secara luas dalam praktek klinik.5,23

III. B. 3. The exogenous FSH ovarian reserve test (EFORT)

Pada awalnya metode ini dikembangkan untuk meningkatkan nilai prediksi

dari FSH hari ketiga pada stimulasi ovarium yang dilakukan pada pada program IVF.

Pada tes ini, setelah pengukuran kadar basal FSH dan estradiol, dilakukan injeksi FSH

300 IU pada hari ketiga. Penilaian respons estradiol dilakukan dalam 24 jam

kemudian. Kadar E2 30 pg/ml memberikan prediksi respon yang baik pada siklus

IVF selanjutnya.5,28

Kwee, dkk membandingkan nilai prediktif dari FSH basal, CCCT dan

EFORT pada keluaran dari dari stimulasi ovarium dalam terapi IVF dan

menyimpulkan bahwa EFORT merupakan tes endokrin yang terbaik untuk

memprediksi ovarian reserve. 38

Beberapa tes basal seperti FSH hari ketiga, estradiol, hitung folikel dan

pengukuran volume ovarium tidak dapat memperkirakan perkembangan folikel pada

pasien pasien yang memiliki resiko rendah untuk berkurangnya ovarian reserve.

Beberapa metode tersebut mungkin berguna untuk memprediksi keluaran dari

stimulasi ovarium dan karakteristik perkembangan pada pasien-pasien dengan resiko

tinggi (usia lebih dari 35 tahun, kegagalan konsepsi dan perkembangan folikel yang

sedikit pada induksi ovulasi sebelumnya).20

Tes-tes yang ada memiliki nilai yang tinggi pada pasien-pasien dengan

ovarian reserve yang berkurang, namun pada pasien-pasien infertil yang masih muda

validitas dari tes-tes tersebut masih diperdebatkan. Pada kelompok pasien ini cara

terbaik untuk mengukur ovarian reserve adalah hitung folikel antral yang memiliki

27

hubungan yang tinggi dengan dengan jumlah oosit yang masih ada di dalam ovarium. 20

Secara ideal, pertanda serum yang efektif dan penilaian USG untuk menilai

ovarian reserve dapat memberikan penatalaksanaan yang sesuai bagi pasien-pasien

yang memiliki respons ovarium yang buruk. Dengan demikian usaha untuk

melakukan siklus IVF yang berulang dan sia sia dapat dihindarkan pada kandidat

yang buruk. Selain itu, penatalaksanaan yang agresif dari kandidat IVF yang memiliki

cadangan folikel yang berkurang dapat dilakukan secara lebih awal. Kemungkinan

kehamilan yang realistis harus didiskusikan dengan pasien. Pertanda yang mendeteksi

berkurangnya ovarian reserve tidak selalu harus berhubungan dengan kemungkinan

untuk mendapatkan kehamilan. Usia saja merupakan prediktor ovarian reserve yang

umum pada populasi yang luas. Kombinasi dari beberapa metode yang sudah

dijelaskan sebelumnya sebaiknya digunakan untuk penapisan pasien-pasien dengan

subfertilitas sebelum memasuki terapi IVF. Pada saat ini kombinasi dari FSH basal,

estradiol, kadar inhibin B dan hitung folikel antral dengan menggunakan USG dapat

memberikan nilai prognostik yang terbaik untuk keluaran IVF di masa yang akan

datang.5

Salah satu cara penapisan pasien yang dapat digunakan adalah dengan

menggabungkan nilai FSH basal, LH, estradiol dan hitung folikel antral dengan

menggunakan USG. CCCT digunakan secara selektif pada pasien dengan kadar FSH

basal yang menunjukkan nilai “normal” kurang dari 10 mIU/ml namun dicurigai

memiliki ovarium yang berkurang. Oleh karena pusat-pusat IVF mempunyai berbagai

macam keahlian, alat USG dan pertanda serum ovarian reserve memiliki variasi

dalam siklus yang berbeda, setiap pusat IVF harus menentukan metode dan rentang

nilai yang prediktif untuk respons ovarium yang buruk bagi pasien-pasiennya. Skema

di bawah ini merupakan salah satu cara untuk mengidentifikasi pasien-pasien yang

akan memberikan respons ovarium yang buruk yang digunakan pada salah satu pusat

IVF di India.5

28

Gambar 7. Ikhtisar Penilaian Ovarian Reserve5

29

BAB IV. PROFIL KADAR FSH BASAL

Kadar FSH hari ketiga telah digunakan secara rutin untuk menilai ovarian

reserve pada program IVF. Beberapa peneliti berpendapat bahwa metode ini dapat

memenuhi kriteria parameter ideal untuk memprediksi ovarian reserve oleh karena

pengukurannya yang dapat dilakukan dengan mudah, tidak bersifat invasif, murah dan

memiliki nilai prediksi yang baik. Namun demikian, walaupun FSH diukur secara

rutin pada banyak pusat IVF, perdebatan masih didapatkan pada perannya dalam

memprediksi ovarian reserve. 39

Pada saat ini telah terdapat beberapa tes ovarian reserve lainnya dengan

akurasi prediksi yang mungkin lebih baik untuk keluaran IVF, seperti CCCT, GAST,

inhibin B basal dan ultrasonografi kuantitatif. Namun demikian, jumlah penelitian

dari beberapa metode tersebut masih terbatas bila dibandingkan dengan jumlah

penelitian yang melaporkan performa prediksi dari FSH basal. 39

Nilai prediksi positif dari kadar FSH basal adalah tinggi pada wanita di atas

usia 40 tahun oleh karena tingginya prevalensi infertilitas. Pada wanita yang lebih

muda dengan angka kehamilan yang lebih tinggi, nilai prediksi positif akan lebih

rendah dengan tes yang abnormal dan hampir seluruh wanita dengan kadar FSH yang

meningkat akan salah diidentifikasi untuk tidak memiliki kesempatan untuk menjadi

hamil dengan IVF.31

Dalam penelitiannya mengenai kadar serum inhibin B, FSH dan usia sebagai

prediktor keluaran ART, Creus dkk melaporkan bahwa FSH basal dan usia

merupakan predikor keberhasilan yang lebih unggul bila dibandingkan dengan inhibin

B. Konsentrasi FSH basal merupakan predikor angka pembatalan yang lebih baik bila

dibandingkan dengan usia, akan tetapi usia merupakan predikor kehamilan yang lebih

kuat.6

FSH basal dan CCCT merupakan dua jenis metode yang paling sering

digunakan dalam skrining ovarian reserve pada populasi infertil. Dibandingkan

dengan FSH basal, CCCT memerlukan biaya lebih dari dua kali lipat dan

dihubungkan dengan ketidaknyamanan yang lebih besar serta efek samping yang

potensial untuk pasien. Disamping pengeluaran yang diperlukan untuk 10 tablet (50

mg) klomifen sitrat, CCCT memerlukan pemeriksaan darah pada dua waktu yang

berbeda. Lebih jauh lagi, CCCT dihubungkan dengan beberapa efek samping yang

mengganggu, seperti flushing vasomotorik (10,4%), distensi abdomen/pelvis (5,5%),

30

mual/muntah (2,2%), ketidaknyamanan payudara 2,1%), gangguan visual (1,5%),

sakit kepala (1,3%) dan perdarahan abnormal uterus (1,3%).3

Selama ini terdapat hipotesis bahwa CCCT lebih baik bila dibandingkan

dengan kadar basal FSH untuk memprediksi keluaran terapi infertilitas karena

pemeriksaan kadar FSH dilakukan sebanyak dua kali. Klomifen sitrat memberikan tes

provokatif yang dapat mendeteksi pasien yang mungkin tidak terdeteksi oleh skrining

basal FSH saja. Walaupun demikian, hipotesis ini masih belum terbukti dan masih

belum jelas bahwa tes yang satu lebih baik daripada tes lainya dalam memprediksi

keluaran terapi pada populasi infertil. 3

Dalam satu penelitian meta analisis yang dilakukan oleh Jain, dkk telah

dibuktikan bahwa basal FSH dan CCCT memiliki nilai yang sama dalam

memprediksi kemampuan untuk mencapai kehamilan pada wanita yang menjalani

terapi infertilitas. Sensitifitas dan spesifisitas dari FSH basal adalah 6,6% dan 25,9%.

Sedangkan sensitifitas dan spesifisitas untuk CCCT adalah 25,9% dan 98,1%. Dengan

salah satu dari tes tersebut, hasil yang abnormal akan mengkonfirmasi bahwa

kehamilan tidak akan terjadi dengan terapi (oleh karena nilai prediksi positif yang

tinggi), namun hasil yang normal tidak berguna (oleh karena nilai prediksi negatif

yang rendah). Sensitifitas dari FSH basal dan CCCT adalah rendah namun dapat

ditingkatkan tanpa mengorbankan spesifisitasnya. Penambahan kadar E2 basal akan

meningkatkan sensitifitasnya. sebagai contoh, FSH basal yang “normal” dapat

menjadi negatif palsu oleh karena E2 yang meningkat dapat menekan kadar FSH.

Sensitifitas dapat ditingkatkan lebih lanjut dengan mengulang tes yang “normal” pada

siklus selanjutnya oleh karena FSH basal dan E2 sering berfluktuasi dari normal

menjadi tidak normal pada siklus menstruasi selanjutnya.3

Pada penelitian dengan meta analisis tersebut disimpulkan bahwa basal FSH

dan CCCT adalah sama dalam memprediksi kemampuan dalam mencapai kehamilan

klinis pada pasien yang menjalani terapi infertilitas. Dengan kadar FSH maupun CCT,

hasil yang normal tidak berguna, namun hasil yang abnormal akan mengkonfirmasi

bahwa kehamilan tidak akan terjadi dengan terapi. FSH basal lebih diutamakan

daripada CCCT oleh karena lebih sederhana, lebih murah dan bebas dari potensi efek

samping dari klomifen sitrat. 3

Sebuah penelitian meta analisis yang dilakukan oleh Bansci, dkk menunjukkan

bahwa peran FSH basal dalam memprediksi respons ovarium yang buruk adalah

31

sedang, sedangkan dalam memprediksi tidak adanya kehamilan adalah buruk. FSH

sebaiknya tidak dianggap sebagai tes yang rutin dalam memprediksi keluaran IVF. 39

Dengan adanya data-data yang bertentangan sehubungan dengan kadar basal

FSH, diperlukan adanya standar penggunaan metode ini dan penentuan populasi yang

sesuai. Metode ini tidak sesuai untuk populasi yang lebih muda oleh karena

rendahnya frekuensi dari berkurangnya ovarian reserve pada kelompok ini. Performa

statistik dari dari tes ini mirip dengan tes lainnya yang rutin digunakan dalam bidang

obstetri seperti triple screening test untuk sindroma Down. Metode ini menggunakan

profil estriol, HCG dan AFP dalam sirkulasi maternal untuk meghitung kemungkinan

adanya kelainan setelah penyesuaian terhadap usia. Hasil dari skrining triple tersebut

dilaporkan sebagai rasio dan didasarkan pada pengamatan bahwa kelainan ini terjadi

dengan frekuensi yang lebih tinggi pada populasi dengan usia yang lebih lanjut. 40

Dapatkah kita mengunakan triple screening test sebagai model dari aplikasi

klinis kadar FSH basal? Probabilitas respons ovarium yang buruk dapat dilaporkan

sebagai rasio kemungkinan yang didasarkan pada kadar FSH basal, yang kemudian

disesuaikan dengan usia. Performa dari FSH basal mungkin dapat ditingkatkan

dengan menambahkan kadar inhibin ataupun hormon-hormon lainnya untuk membuat

profil ovarian reserve yang berkurang. 40

Pada saat ini terdapat data-data yang bertentangan berkenaan dengan kadar

FSH basal. Untuk itu diperlukan cara-cara yang lebih akurat untuk memprediksi

cadangan folikel. Penelitian-penelitian yang lebih intensif mengenai manfaat metode-

metode yang baru seperti CCCT, GAST, hormon anti Muelleri, inhibin B akan

mengevaluasi penggunaan klinisnya. Sementara itu, kita dapat memanfatkan

penggunaan FSH basal dengan sebuah cara yang baru dan lebih baik. Hal ini meliputi

penggunaan metode lainnya secara bersama-sama untuk meningkatkan nilai

prognostiknya dan penyesuaian usia. 40

32

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN

1. Penurunan fertilitas sehubungan dengan usia disebabkan oleh berkurangnya

cadangan folikel (ovarian reserve) yaitu menipisnya jumlah folikel primordial

dan menurunnya kualitas oosit.

2. IVF merupakan suatu terobosan bagi terapi infertilitas yang membutuhkan

waktu dan biaya yang besar serta memberikan stress bagi pasien. Penilaian

ovarian reserve diperlukan untuk memprediksi pasien pasien yang akan

memberikan respons ovarium yang rendah dan memberikan konseling yang

tepat bagi pasien yang memiliki potensi untuk IVF.

3. Metode penilaian ovarian reserve ini ada yang bersifat pasif seperti kadar FSH

basal, inhibin B, penggunaan USG,dll. Sedangkan metode yang bersifat aktif

adalah CCCT, GAST dan EFFORT.

4. Kadar FSH hari ketiga telah digunakan secara rutin untuk menilai ovarian

reserve pada pasien-pasien yang akan menjalani terapi IVF. Beberapa peneliti

berpendapat bahwa metode ini memenuhi kriteria parameter ideal untuk

memprediksi ovarian reserve.

5. Sebuah penelitian meta-analisis menunjukkan bahwa FSH basal dan CCCT

memiliki nilai yang sama dalam memprediksi kemampuan untuk mencapai

kehamilan pada wanita yang menjalani terapi infertilitas. FSH basal juga lebih

unggul daripada inhibin B.

6. Walaupun banyak data yang menunjukkan manfaat dari FSH hari ketiga

namun juga masih banyak didapatkan kontroversi di dalamnya. Untuk itu

diperlukan penelitian-penelitian yang lebih intensif mengenai manfaat metode-

metode yang baru seperti CCCT, GAST, hormon anti Muelleri, inhibin B.

Sementara itu, kita dapat memanfatkan penggunaan FSH basal dengan cara

yang baru dan lebih baik. Hal ini meliputi penggunaan metode lainnya secara

bersama-sama untuk meningkatkan nilai prognostiknya dan penyesuaian usia.

33

BAB VI. DAFTAR PUSTAKA

1. Affandi B. Age and Fertility. Dalam makalah yang disampaikan pada seminar

Meet the Expert in ART pada tanggal 15 Januari 2005 di aula FKUI Jakarta.

2. Van Rooij LA, et al. Women older than 40 years of age and those with

elevated follicle stimulating hormone levels differ in poor respons rate and

embryo quality in in vitro fertilization. Fertil Steril 2003;79(3): 482-8.

3. Jain T, Soules MR, Collins JA. Comparison of basal follicle stimulating

hormone versus the clomiphene citrate challenge test for ovarian reserve

screening. Fertil Steril 2004;82(1): 180-5.

4. Creus M, et al. Day 3 serum inhibin B and FSH and age as predictors of

assisted reproduction treatment outcome. Hum Reprod 2000(11);15:2341-6.

5. Schmidt DW, Benadiva CA. Defining the poor ovarian response before

controlled ovarian hyperstimulation. In: Allahbadia G, Basuray R, editors. The

art and science of assisted reproductive techniques (ART), Jaypee Brothers

Medical Publishers (P) Ltd, New Delhi-India, 2003:34-46.

6. Hendriks DJ, et al. Repeated clomiphene citrate challenge testing in the

prediction of outcome in IVF: a comparison with basal markers for ovarian

reserve. Hum Reprod 2005; 20(1):163-9.

7. Tremellen KP, Kolo M, Gilmore A, Lekamge DN. Anti-muellerian hormone

as a marker of ovarian reserve. Australian and New Zealand Journal of

Obstetrics and Gynaecology 2005;45:20-4.

8. Die geschlechtsspezifische Entwicklung und ihre Stoerungen. In: Buehling KJ,

Friedmann. Intensivekurs : Gynaekologie und Geburtshilfe , Urban & Fischer

Verlag, Muenchen, 2004: 1-74.

9. Macklon NS, Fauser BCJM. Follicle stimulating hormone and advanced

follicle development in human. Archives of Medical Research 2001;32:595-

600.

10. Faddy, dkk. Dikutip dari : De Bour EJ, et al. A low number of retrieved

oocytes at in vitro fertilization treatment is predictive of early menopouse.

Fertil and Steril 2002; 77(5): 978-85.

11. Te Velde ER, Pearson PL. The Variability of Female Reproductive Aging.

Hum Reprod Update 2002; 8(2): 141-54.

34

12. Zelesnik dan Hiller. Dikutip dari : Sullivan MW, Stewart-Akers A, Krasnow

JS, Berga S, Zeleznik AJ. Ovarian response in women to recombinant follicle

stimulating hormone and luteinizing hormone: A role for LH in the final stage

of follicular maturation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism

1999;81(1):228-32.

13. Sullivan MW, Stewart-Akers A, Krasnow JS, Berga S, Zeleznik AJ. Ovarian

response in women to recombinant follicle stimulating hormone and

luteinizing hormone: A role for LH in the final stage of follicular maturation.

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999;81(1):228-32.

14. Santoro N, et al. Impaired folliculogenesis and ovulation in older reproductive

aged women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism

2003;88:5502-9.

15. Toner JP. Ovarian reserve, female age, and the chance for successful

pregnancy.

16. Weibliches Hormonsystem. In: Stauber M, Weyerstahl T. Gynaekologie und

Geburtshilfe, Thieme, Muenchen, 2001:78-93.

17. Wallace WH, Kelsey TW. Ovarian reserve and reproductive age may be

determined from measurement of ovarian volume by transvaginal sonography.

Hum Reprod 2004;19(7):1612-7.

18. Hicks ABT, Fox MD, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Freeman MF. Clinical

characteristics of patients with abnormal clomiphene citrate challenge test. Am

J Obtet Gynecol 2003;189(2):348-352.

19. Pal L, Santoro N. Age-related decline in fertility. Endocrinol Metab Clin N

Am. 2003 ; 32:669-88.

20. Ergur AR, Tutuncu L, Dundar O, Yergok YZ. Basal ovarian reserve tests do

not estimate follicular development in stimulated cycles of young infertile

patients. International Congress Series 2004;1271:26-9.

21. Broekmans FJ, Scheffer GJ, Bancsi LFJMM, Dorland M, Blankenstein MA,

Velde ER. Ovarian reserve tests in infertility practice and normal fertile

women. Maturitas 1998; 30:205-14.

22. De Medeiros SF, Assi PE, de Medeiros. Gonadotropin dynamics during

reproductive life. International Journal of Gynecology and Obstetrics

2004;87:24-8.

23. Perloe M. Determining ovarian reserve. OBGYN.net publication.

35

24. Yih MC, Spandorfer SD, Rosenwaks Z. Egg production predicts a doubling in

vitro fertilization pregnancy rates even within defined age and ovarian reserve

catagories. Fertil and Steril 2005;83(1):24-9.

25. Sharara FI, Scott RT, Seifer DB. The detection of diminished ovarian reserve

in infertile women: AJOG Review. Am J Obstet Gynecol 1998;179(3):804-

812.

26. Scott RT. Diminished ovarian reserve and access to care. Fertil and Steril

2004;81(6):1489-92.

27. Roberts JF, Spandofer S, fasouliotis SJ, Kashyap S, Rosenwaks Z. Taking a

basal follicle-stimulating hormone history is essential before initiating in vitro

fertilization. Fertil Steril 2005;Vol 83(1):37-41.

28. Bukulmez O, Arici A. Assessment of ovarian reserve. Fertility 2004:231-7.

29. Van Rooij, et al. The limited value of follicle-stimulating hormone as a test for

ovarian reserve. Fertil Steril 2004;81(6):1496-7.

30. Yanushpolsky EH, Hurwitz S, Tikh E, Racowsky C. Predictive usefulness of

cycle day 10 follicle-stimulating hormone level in a clomiphene citrate

challenge test for in vitro fertilization outcome in women younger than 40

years of age. Fertil Steril 2003;80(1):111-115.

31. El Thoukhy. Dikutip dari: Abdalla H, Thum MY. An elevated basal FSH

reflects a quantitative rather than qualitative decline of the ovarian reserve.

Hum Reprod 2004;19(4):893-8.

32. Abdalla H, Thum MY. An elevated basal FSH reflects a quantitative rather

than qualitative decline of the ovarian reserve. Hum Reprod 2004;19(4):893-8.

33. Chow GE, Criniti AR, Soules MR. Antral follicle count and serum follicle-

stimulating hormone levels to assess functional ovarian age. American College

of Obstetricians and Gynecologist 2004;104(4):801-4.

34. Lass A, Brinsden P. The role of ovarian volume in reproductive medicine.

Hum Reprod Update1999;5(3):256-66.

35. Csemiczky G, Harlin J, Fried G. Predictive power of clomiphene citrate

challenge test for failure of in vitro fertilization treatment. Acta Obstet

Gynecol Scand 2002;81:954-61.

36. Tomas C, Nuojua-Huttunen S, Martikainen H. Pretreatment transvaginal

ultrasound examination predicts ovarian responsiveness to gonadotrophins in

in-vitro fertilization. Hum Reprod1997;12(2):220-3.

36

37. Seifer DB, et al. Women with declining ovarian reserve may demonstrate a

decrease in day 3 serum inhibin B before a rise in day 3 follicle-stimulating

hormone. Fertil Steril1999;72(1):63-5.

38. Kwee J, McDonell J, Schats R, Lambalk CB, Schoemaker. Intercycle

variability of ovarian reserve tests: results of a prospective randomized study.

Hum Reprod 2004;19(3):590-5.

39. Bancsi LFJMM, Broekmans FJM, Mol BWJ, Habbemma JDF, te Velde ER.

Performance of basal follicle-stimulating hormone in the prediction of poor

ovarian response and failure to become pregnant after in vitro fertilization: a

meta-analysis. Fertil Steril 2003;79:1091-100

40. Wolff EF, Taylor HS. Value of the day 3 follicle-stimulating hormone

measurement. Fertil Steril2004;81(6):1486-8.

37